Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения

Поддубный, Олег Юрьевич

Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Поддубный, Олег Юрьевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Астрахань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения»

Автореферат диссертации на тему "Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения"

На правах рукописи ,

ПОДДУБНЫЙ ОЛЕГ ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С КАРБАМАТНОЙ ФУНКЦИЕЙ РЕАКЦИЕЙ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 ид? 20:2

Астрахань - 2012

005015431

Работа выполнена на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Рябухин Юрий Иванович

(Астраханский государственный

технический университет, зав. кафедрой общей, неорганической и аналитической химии)

доктор химических наук, профессор Гончаров Владимир Ильич (Ставропольская государственная медицинская академия, профессор кафедры общей и биологической химии)

Ведущая организация: Московский государственный

университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

Защита диссертационной работы состоится «16» марта 2012 г. в 12 00 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, корпус 2, ауд. 201.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «14»февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор технических наук, профессор

' Каратун О.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка региоселективных методов синтеза новых скаффолдов биологически активных веществ, в особенности спирогетероциклов, на основе реакций циклоприсоединения является одной из проблем современной органической химии. Молекулы спирогетероциклов имеют жесткую пространственную структуру, что повышает потенциальную возможность их связывания с биомишенями. Реакции [3+2]-циклоприсоединения с участием симметричных диполярофилов (малеимида, эфиров фумаровой и малеиновой кислот), а так же с арилиденов, в отличие от несимметричных электронодефицитных диполярофилов протекают, как правило, однозначно, что определяется совпадением электронных и пространственных эффектов. В то же время, проблемы региоселективности [3+2]-циклоприсоединения к несимметричным диполярофилам, а также синтеза и применения новых 1,3-диполей и диполярофилов с карбаматной функцией остаются исследованными в недостаточной степени.

В связи с этим, изучение поведения полифункциональных производных Ы-арилкарбаматов, содержащих алкенильный и алкинильный фрагменты с получением новых азотсодержащих гетероциклических соединений, в том числе спирогетероциклических, в условиях реакции [3+2]-циклоприсоединения, является актуальной задачей.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении региоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения оксидов нитрилов, азометин-илидов, азометинов, азометин-Ы-оксидов, диазоалканов к производным Ы-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами, исследование строения, свойств и направлений возможного практического применения синтезированных соединений.

Настоящая диссертационная работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения диазоалканов, М-илидов азотистых оснований, оксидов нитрилов, азометин-илидов и азометин-Ы-оксидов к производным М-арилкарбаматов, содержащим двойные и тройные связи, а также к родственным соединениям и выявлены специфические особенности протекания реакций.

Выявлено влияние электронных факторов и особенностей структуры 1,3-диполя на регионаправленность циклоприсоединения в изученных реакциях.

Установлены закономерности региоселективности

циклоприсоединения к метил N- {4-[2-(2-окхо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-илиден)ацетил]фенил}карбамату азометиновых илидов, генерированных из замещенных по бензольному кольцу изатинов или нингидрина и аминокислот (L-пролина, саркозина).

Показана возможность региоселективного циклоприсоединения азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, к метил N-{4-[2-(2-okco-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату при органокатализе L-пролином с получением новых спиропирролидинов.

Найдено, что циклоприсоединение N-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3#-2-бензазепина к аллил-И-фенилкарбамату протекает регио-и стереоспецифично.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза азотистых гетероциклов с карбаматной функцией представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают высоким потенциалом биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что карбаматные производные изоксазолина, изоксазолидина и спиропирролидинов проявляют высокую антимикробную и противогрибковую активность.

Автор защищает:

- региоселективность и закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием производных N-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами;

- синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией;

- новые азотистые гетероциклы, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всерос. конф. по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009), I междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, 2009), IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии» (Астрахань, 2010), VII Всерос. конф. с молодежи, науч. школой «Химия и медицина, орхимед-2009» (Уфа, 2009),

ХЬУ1 Всерос. конф. по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2010), Весерос. научно-метод. конф. с междунар. участием «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования, поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010), III междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2009), II междунар. конф. РХО им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010), IV междунар. науч. конф. «Современные аспекты химии гетероциклов» (С.-Петербург, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 5 статей в журнале, включенном в перечень ВАК, 17 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 130 наименований, 34 рисунков, 9 таблиц, 74 схем. Приложение содержит 27 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических ¡У-шшдов к метил 1Ч-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату

Синтез спирогетероциклических систем, включающих структурные фрагменты природных алкалоидов, является одной из важных проблем органической химии. Одним из наиболее эффективных методов образования С-С связей являются реакции [3+2]-циклоприсоединения.

Согласно литературным данным в реакциях [3+2]-циклоприсоединения к некоторым несимметричным диполярофилам, в частности к 3-[(£)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонам, определяющими факторами региоселективности могут быть не только сильные пространственные, но и незначительные электронные факторы, а также отдаленные заместители, например, в азометиновых илидах. Региоселективность циклоприсоединения различных 1,3-диполей к Ы-арилкарбаматам с олефиновым и ацетиленовым фрагментами исследована в недостаточной степени. Изучение региоселективности реакций

диполярофилов с карбаматной функцией в реакциях с различными 1,3-диполями позволит разработать синтетические подходы к получению новых сложно построенных азагетероциклических соединений, обладающих значительным потенциалом биологической активности.

Из функциональных производных М-арилкарбаматов, представляющих интерес в качестве диполярофильного компонента реакции, значительный интерес представляют карбаматы с алкенильным и алкинильным фрагментами.

С целью синтеза новых биологически активных соединений с карбаматной функцией в данной работе изучены реакции метил {4(3 )-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов с

диазометаном, фенил- и дифенил-диазометанами, этилдиазоацетатом, оксидами бензонитрилов, !Ч-илидами азотистых оснований, азометиновыми илидами, азометин-Ы-оксидами, азометинами, а также некоторых циклических и ациклических азометшг-Ы-оксидов с аллил- и пропаргил-производными Ы-фенилкарбаматов. Метил Ы-{4(3)-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил]фенил} карбаматы получены

альдольно-кротоновой конденсацией индол-2,3-диона с метил(4(3)-ацетилфенил)карбаматом в присутствии диэтиламина в абсолютированном этаноле с последующей дегидратацией продукта конденсации при нагревании в ледяной уксусной кислоте в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты.

3-[(£)-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолиноны представляют собой диполярофилы, в которых отсутствует совпадение электронных и пространственных факторов, что не позволяет прогнозировать регионаправленность в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. Анализ электронных эффектов показывает, что электронная плотность смещена к бензоильному фрагменту, в то время как пространственный фактор оказывает действие в противоположном положении кратной связи со стороны индолинонового фрагмента халкона.

Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение илида, генерированного из бромида фенацилизохинолиния (2) под действием триэтиламина, к карбамату (1) протекает региоспецифично с образованием спиросоединения (3) с выходом 73%.

Структура 3'-бензоил-5'-(4'-метоксикарбоксамидофенил)спиро[(индолин-2-он-3,1'-1 ',2',3', 106'-тетрагидропирроло[2', 1 ']изохинолин)-2'-ил]метанона (3) подтверждается данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

ИНСО,Ме

Вг

МНСО,Ме

3 (73%)

В то же время циклоприсоединение в аналогичных условиях к диполярофилу (1) илида, генерированного из бромида фенацилпиридиния (4), приводит к получению метил 4-(2-бензоил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-3-илкарбонил)фенилкарбамата (5) с выходом 78%.

ЫНСО,Ме

СН,СОРИ

МеО,СНЫ

Вг

СН2С12 - СНС13 Еиы

СОРЬ

Структура соединения (5) подтверждена ИК и ЯМР'Н спектрами.

Реакция, вероятно, протекает с образованием промежуточного адцукта [3+2]-циклоприсоединения, который в условиях проведения реакции подвергается раскрытию пятичленного азагетероцикла и последующей рециклизации с отщеплением пиридина.

Циклоприсоединение 1^-илидов, генерированных из хлорида 4-нитробензилизохинолиния (6) и бромида 2-фенил-3#-пиридо[1,2,3-(1,е]хиноксалин-4-ония (7) под действием триэтиламина, к соединению (1) протекает также региоспецифично с образованием соответствующих спиросоединений 8, 9.

" + СН2С6Н4-Ы02-р С1- 6

ЫНСО,Ме

'2'

СН2С1,-СНС1.

8 (65%)

'з

Е13М

МНС02Ме

Р11 7

9 (62%)

Отсутствие в спектрах ЯМР 'Н соединений 3,5,8,9 сигналов других возможных изомеров свидетельствует о региоспецифичности и высокой диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того факта, что регионаправленность процесса циклоприсоединения 1\т-илидов азотистых оснований к метил М-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату (1) определяется

пространственным фактором.

1.2. Циклоприсоединение азометин-илидов к метил М-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату

Известно, что обработка Ы-замещенных а-аминокислот аренкарбальдегидами приводит к образованию

высокореакционноспособных азометин-илидов, которые вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами.

С целью изучения степени общности этой реакции она была распространена нами на дицианоэтены (10а-г), а также на этил 2-циано-З-(3,4-диметоксифенил)акрилат (1 Од).

Установлено, что трехкомпонентные гетероциклизации этенов (10а-г) с 1-пролином и карбонильными соединениями (11а-г) при кипячении в

толуоле, а акрилата (Юд) с саркозином и изатином при кипячении в диоксане приводят соответственно к замещенным 1-арилтетрагидро-1#-пирролизин-2,2(3//)-дикарбонитрилам (12а-г) и этил 3" -циано-4'-(3,4-диметоксифенил)-1'-метил-2-оксоспиро[индолин-3,2'-пирролидин]-3'-карбоксилату (13). Согласно спектрам ЯМР 'н соединений 12,13 циклоприсоединение протекает региоспецифично.

123-г (78-89%) 13 (65%)

Юд, Н=С02Е(, Аг=3,4-(МеО)2С6Нз; 12, Аг=РЬ, Я=СЫ, Я'=Н (а), Аг=4-С1СбН4, Я=СМ, Я'=3-РЬОС6Н4 (б), А1=4-МеОС6Н4, Я=СИ, К'=2,4-С1С6Н3 (в), Аг=4-Ме2ЫС6Н4, Я=СИ (г), 1Г=3,4-(МеО)2С,;Н3 (д)

В развитие исследований по синтезу биологически активных соединений с карбаматной функцией изучены закономерности трехкомпонентных реакций с участием метил Ы-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил} карбамату (1).

Известно, что характер продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения гетероароматических 1Ч-илидов к 3-[(£)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден]индолин-2-онам, нестабилизированных азометин-илидов к (£)-2-арилиден(фурфурилиден)-1-тетралонам зависит как от природы диполярофилов, так и экспериментальных условий проведения реакций.

Ранее показано, что 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илидов к (2'-) или (Е-) оксиндолиденацетофенонам является стереоспецифическим процессом, а его региоселективность существенно зависит от условий проведения реакций.

Синтез новых функционализированных производных пирролидина важен с точки зрения создания библиотеки пептидомиметиков.

* Бегоу А.В., КаПзеу У.й., А1ехапс1гоу Уи. А., Оо^ивЫп Р.М. Ям. СЪет. Ви11, Ш. ЕЫ. 2005, 54,2432.

Спиропирролидины проявляют широкий спектр биологической активности и среди них найдены соединения с антимикробной, противоопухолевой и антибиотической активностью, а также ингибиторы рецепторов МК-1 человека.

В этой связи представлялось важным вовлечение в 1,3-диполярное циклоприсоединение новых 3-[(£)-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолинонов, в частности содержащих карбаматную функцию. Не менее важным, с нашей точки зрения, является изучение проблемы сохранения регионаправленности циклоприсоединения при вовлечении в трехкомпонентный синтез других Ы-замещенных а-аминокислот и карбонильных соединений.

Нами установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение к карбамату с электронодефицитным алкенильным фрагментом (1) азометин-илидов, генерированных при термическом взаимодействии изатина и а-аминокислот (саркозина и Ь-пролина), протекает региоспецифично с образованием спиросоединений (14,15). Процесс осуществляли нагреванием эквимолярных количеств реагентов в смеси 2-пропанол - вода (3 : 2, по объему) в течение 8 ч.

Структура спиросоединений (14, 15) подтверждена ИК и ЯМР 'Н спектрами. В спектрах ЯМР 'Н соединений (14, 15) наряду с индольным фрагментом присутствуют сигналы протонов пирролидинового фрагмента.

В спектрах ЯМР 'Н спиросоединений (14, 15) протон при атоме углерода, несущем бензоильную группу, проявляется соответственно в виде триплетного и дублетного сигнала в области 4.10 и 5.40 м.д.

В спектре ЯМР 'Н соединения (15) наряду с другими сигналами присутствует два триплетных сигнала двух протонов группы МСІЬ при 2.53 и 2.67 м.д. (./ 8.8 Гц), квартетный сигнал одного протона группы 1\'СН при 4.64 м.д. и дублетный сигнал при 5.40 м.д., обусловленный протоном группы СНО. Эти данные согласуются с описанными в литературе параметрами спектров региоизомеров аналогичного строения.

В случае образования региоизомера альтернативной структуры, образующемся при сия-эюо-присоединении диполярофила к 1,3-диполю, протон при атоме углерода, несущего ароильную группу, должен наблюдаться в спектре ЯМР 'Н в виде синглетного сигнала, а протоны группы ЫСНг - в виде триплетного и квартетного сигналов. Отсутствие в спектре ЯМР 'Н спиросоединения 15 сигналов даже следовых количеств других возможных изомеров свидетельствует в пользу высокой диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

С целью изучения регионаправленности циклоприсоединения азометин-илида, генерированного из другого карбонильного соединения, нами осуществлена трехкомпонентная реакция карбаматного диполярофила (1), саркозина и нингидрина. Процесс осуществляли кипячением эквимолярной смеси реагентов в водном метаноле в течение 24 ч. Установлено, что взаимодействие протекает региоспецифично с образованием спиросоединения (16), которое образуется в результате реализации ош-эндо-присоединения диполярофила к 1,3-диполю.

/Р ННСО,Ме

С6Н4ЫНС02Ме-р

МеШСН,со,н

16(72%)

Структура соединения (16) подтверждена спектром ЯМР 'Н. Образование 1,3-диполя in situ из нингидрина и саркозина может быть представлено следующим образом.

о + MeNHCHjCOOH-

Н,0

Процесс генерирования азометин-илида включает конденсацию карбонильного соединения с а-аминокислотой и последующее декарбоксилирование образующихся аддуктов.

С целью выяснения влияния положения заместителя в изатине на регионаправленность циклоприсоединения изучено поведение в трехкомпонентной реакции 5-хлоризатина, 5,7-диметилизатина и 5-метил-7-хлоризатина. Установлено, что циклоприсоединение азометин-илида, генерированного из 5-хлоризатина, как и в случае незамещенного изатина протекает как син-эндо-присоединение и приводит к получению спиросоединения 17. В то же время в случае применения 5,7-диметилизатина и 5-метил-7-хлоризатина наблюдается син-экзо-присоединение азометин-илида к соединению (1), что, вероятно, обусловлено пространственным фактором. В случае спиросоединений (18, 19) наблюдается иной характер проявления протонов пирролидинового цикла. Так, в спектре спиросоединения (18) протоны ЇЧСН2 группы проявляются в виде триплетного (2.53 м.д.) и квартетного (3.54 м.д.) сигналов, протон группы ЫСН в виде дублетного сигнала (4.62 м.д.), а протон группы СНО - в виде синглетного сигнала (5.05 м.д.). Аналогичный характер проявления указанных протонов наблюдается в спектре ЯМР !Н соединения 19.

Полученные экспериментальные данные подтверждают факт влияния заместителя в положении 7 изатина независимо от его электронной природы на регионаправленность циклоприсоединения, обеспечивая син-э/оо-присоединение соответствующего азометин-илида.

1.3. Изучение реакций метил 1Ч-{4(3)-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамагов с диазометаном, фенилдиазометаном, дифенилдназометаном и этилдиазоацетатом

Изучено взаимодействие метил Ы-{4(3)-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов (1,20) с диазометаном, этилдиазоацетатом, фенилдиазометаном и дифенилдназометаном.

Известно, что взаимодействие диазометана с экзоциклическими непредельными кетонами, например арилиденпроизводными инданона, флавона, тетралона, хроманона и тиохроманона приводит к спиропиразолинам, которые под действием кислот при комнатной температуре перегруппировываются в более стабильные 2-пиразолины. В то же время присоединение диазометана к З-ароилметилениндол-2-ону происходит при комнатной температуре с элиминированием азота и образованием спиро[циклопропан-1,3'(ЗЯ)индол]-2'(1'#)-она.

Взаимодействие соединения (1) с диазометаном проводили в системе растворителей хлороформ - диэтиловый эфир. Процесс осуществляли путем выдержки реакционной массы при 0 + - 1 °С и при комнатной температуре. Установлено, что при пониженной температуре реакция практически не происходит. При выдерживании при комнатной температуре наблюдается выделение азота и изменение окраски реакционной массы.

На основании изучения структуры продукта реакции методами ИК, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии и масс-спектрометрии установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение приводит к образованию 3-(4'-метоксикарбониламинофенил)карбонилспиро[циклопропан-1,3'(3#)индол] -2'(17/)-она (21). В спектре ЯМР 13С наряду с другими сигналами присутствует сигнал спироатома С4 при 8 81.10 м.д.

Установлено, что этилдиазоацетат не реагирует с соединениями (1,20) в системе растворителей хлороформ - диэтиловый эфир при 0 -г -1 °С в течение 24 ч. В то же время проведение реакции при комнатной температуре сопровождается выделением азота.

Дифенилдиазометан и фенилдиазометан не реагируют с соединениями (1,20) при комнатной температуре в хлороформе, однако при проведении реакции в диметилформамиде также наблюдается выделение азота.

РИ О

NN00,Ме

МНС0,Мв

22 (13%)

25 (85%)

Изучение структуры выделенных продуктов реакций методами ИК, ЯМР Н спектроскопии показало, что взаимодействие приводит к получению соответствующих спиросоединений с циклопропановым фрагментом (21-25).

Таким образом, соединения (1,20) в отличие от других а,Р-ненасыщенных кетонов реагируют с диазосоединениями с образованием спиро[циклопропан-1,3'(ЗЯ)индол]-2'(1 'Я)-онов.

1.4. Взаимодействие метил 1Ч-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1#-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамата с ]Ч-оксидами бензонитрилов

Циклоприсоединение Ы-оксидов бензонитрилов к а,р-ненасыщенным кетонам исследовано в незначительной степени. Сообщалось о региоселективном циьслоприсоединении

этоксикарбонилформонитрилоксида к 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)индол-2-онам с образованием спирооксиндолов, причем содержание одного из региоизомеров не превышало 3% . Описано циклоприсоединение к 3-[(£)-2-оксофенилэтилидеи]-2-индолинону Ы-оксида 3,4-

диметоксифенилкарбонитрила, генерированного из 3,4-

диметоксибензальдоксима при действии хлорамина Т, протекающее региоспецифично.

Нами изучено 1,3-диполярное циклоприсоединение N-оксида 3,4-диметоксифенилкарбонитрила, генерированного in situ из 3,4-диметоксибензальдоксима при действии тригидрата

безолсульфонилхлорамида натрия, к соединению (1) при кипячении смеси реагентов в этаноле в течение 3 ч.

Реакция протекает в этом случае региоспецифично в соответствии с направлением поляризации реагентов с образованием 3'-(3,4-диметоксифенил)-4'-(4-метоксикарбониламинофенил)карбонил-4'#-спиро [индол-3,5'-[1,2]изоксазол]-2(1#)-она (26) с выходом 35%.

Структура спиросоединения (26) подтверждается данными ИК, ЯМР 'н спектроскопии, масс-спектрометрии. Положение сигналов в спектре ЯМР 'Н согласуются с описанными в литературе параметрами спектров региоизомеров аналогичного строения. Попытки ввести в реакцию с соединением (1) оксимы с элекроноакцепторными заместителями (4-Вг, 4-NO2), а также оксим «-анисового альдегида к успеху не привели, что, вероятно, связано с пониженной реакционной способностью образующихся in situ соответствующих N-оксидов бензонитрила.

В то же время кипячение соединения 1 с оксимами алифатических альдегидов в этаноле в присутствии хлорамина Б приводит к получению с хорошими выходами соответствующих спироизоксазолинов (27,28).

ЫНС02Ме

9 К

ксн=и-он

РНвСуШаСІ, ЕЮН, Д

МеО,СЫ

27(65%), 28 (72%)

R=Me (27), СН(Ме)2 (28)

С целью изучения реакционной способности карбаматных диполярофилов в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 14-оксидов гетарилкарбонитрилов исследовано циклоприсоединение Ы-оксида, генерированного из 4-амино-М-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоилхлорида под действием водного раствора гидрокарбоната натрия, к пропаргил-М-фенилкарбамату (29). Установлено, что реакция [3+2]-циклоприсоединения протекает региоспецифично с образованием [3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-5-изоксазолил]метил-Н-фенилкарбамата (30) с выходом 89%.

Структура соединения (30) подтверждена ИК, ЯМР !Н, масс-спектрами.

С целью расширения ряда изоксазолинов и изоксазолов, содержащих атом галогена в бензольном кольце при атоме С3 и являющихся потенциальными антогонистами фибриногенового рецептора, а также выявления влияния природы галогена на проявляемую активность, нами изучено циклоприсоединение к диполярофилам с карбаматной функцией (29,31) фторзамещенных бснзонитрил-М-оксидов, генерированных из соответствующих оксимов под действием бензолсульфонилхлорамида натрия. Установлено, что как в случае бром- и хлорзамещенных бензонитрил-1Ч-оксидов реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения протекает региоспецифично с образованием соответствующих 3,5-дизамещенных изоксазолов (32,33) и изоксазолинов (34-36).

нпи

NN.

ch=noh

nhco,ch,r

29, 31

PhSOjNNaCI, EtOH, Д

32,33 (76-82%) ^^F

nhco2ch

R=C=CH (29) R=CH=CH2 (31)

34-36 (Уе-ЭЬУо)

3-F (32,35), 4-F (33,36), 2-F (34)

Структура соединений (32-36) подтверждена методами ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

По программе PASS прогнозируется, что фторпроизводные 3,5-дизамещенных изоксазолинов (32-36) в отличие от их бром- и хлорзамещенных аналогов могут являться антогонистами апоптоза.

1.5. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил 1Ч-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов

[3+2]-Циклоприсоединение является эффективным методом синтеза пятичленных азагетероциклов, в том числе производных пролина, которые обладают широким спектром биологической активности. Синтетическими предшественниками производных пролина могут являться азометины, легко получаемые из альдегидов и эфиров первичных а-аминокислот. Применение кислот Бренстеда в качестве катализаторов 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к несимметричным электронодефицитным алкенам изучено в меньшей степени по сравнению с кислотами Льюиса. В качестве диполярофилов в этих превращениях исследовались N-метилмалеинимид, N-фенилмалеинимид, диметиловые эфиры малеиновой и фумаровой кислот.

Нами изучено 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил N-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-илиден)ацетил]фенил} карбамату (1)

азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты (37) и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты (38) в присутствии L-пролина (20 мол.%). Хорошо известно, что эта циклическая а-аминокислота эффективно катализирует реакции, протекающие через

иминиевые и енаминовые интермедиаты и является эффективным органокатализатором различных процессов. В рассматриваемом случае важна кислотность аминокислоты и последующая ассоциация с 1,3-диполем. Взаимодействие а-аминокислоты с азометином приводит к генерации азометинового илида посредством протонирования иминиевого атома азота и депротонирования а-положения азометина. Электростатические и другие виды взаимодействий сопряженного основания энантиомерно чистой кислоты Бренстеда с азометинилидом позволяют предположить возникновение асимметрического наведения последующего 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Установлено, что взаимодействие азометинилидов, генерированных из иминоэфиров (37,38), с метил М-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-Ш-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматом (1) в метиленхлориде при комнатной температуре не происходит в течение пяти суток. В то же время кипячение реагентов в толуоле в течение 8 ч приводит к образованию рацемических спиропирролидинов (39, 40) с выходом 75-79%.

37-40, Я=Н, Я'=Ей (*=Р'=Ме

Структура соединений (39,40) подтверждена ИК, ЯМР *Н, 13С и масс-спектрами.

Образование одного из возможных региоизомеров подтверждается спектрами ЯМР 'Н, 13С, а также сопоставлением характеристик спектров соединений (39,40) с приведенными в литературе данными для соединений аналогичного строения.

1.6. Региоселективное 1,3-диполярное циклоприсоединение ациклических и циклических азометин-1Ч-оксидов к аллил-!Ч-фенилкарбамату

Изоксазолидиновое ядро является структурным фрагментом многих биологически активных веществ. Среди производных изоксазолидинов найдены соединения, проявляющие противоопухолевую, антималярийную,

противомикробную и анти-Н1У активность. Хорошо известна способность изоксазолидинового цикла раскрываться с образованием аминоспиртов, которые могут служить ценными строительными блоками для конструирования как природных, так и синтетических биологически активных соединений. В этой связи синтез новых производных изоксазолидинов представляется актуальной задачей.

Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-И-оксидов (41-44) к аллил-И-фенилкарбамату (31) протекает региоспецифично с образованием соответствующих карбаматных производных изоксазолидинов (45-48).

Структура изоксазолидинов (45-48) подтверждена ИК, ЯМР 'Н.

В спектре ЯМР 'Н соединения (48) протон На проявляется в виде дублета дублетов при 5.63 м.д., а два диастереомерных протона Нь также проявляются в виде двух дублетов дублетов при 2.69 и 3.22 м.д. Характер проявления этих протонов и их положение в спектре согласуется с литературными данными спектров веществ аналогичного строения.

1,3-Диполярное циклоприсоединение к диполярофилу 31 азометин-М-оксида 44 осуществляли также без растворителя в присутствии ионной жидкости хлорида 1-бутил-З-метилимидазолия посредством выдержки реакционной массы при 70 °С в течение 15 мин.

*Азометин-Ы-оксиды (41, 42, 49) для исследований предоставлены к.х.н., доц. кафедры органической химии РУДН Зубковым Ф.И. (Получены окислением соответствующих вторичных аллиламинов надвольфрамовой кислотой в водно-ацетоновой среде).

шсо2сн2сн=сн.

"СН2ОСОМНР11

[Ьт1т]С1,70 ОС 15 мин

Установлено,

что

2-оксо-2'-фенилспиро[индолин-3,3'-

изоксазолидин]-5'-ил)метил фенилкарбамат (48) в данных условиях образуется с выходом 47%.

Ранее на кафедре органической и фармацевтической химии АГУ было показано, что взаимодействие аллил-К-фенилкарбамата (31) с Ы-оксидом 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-3#-2-бензазепина (49) в отличие от Диоксида 4,5-дигидро-5-метил-3#-спиро[бенз-2-азепин-3,Г-циклогексана] протекает с образованием одного стереоизомера.

Установление молекулярной структуры продукта реакции на основании данных спектров ЯМР 'Н и ЫОЕ5У не представлялось возможным. В этой связи нами предпринято изучение пространственного строения продукта реакции методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов очень небольшого размера с использованием синхротронного излучения. Установлено, что реакция циклоприсоединения приводит к получению [5,7,7-триметил-5-этил-1,2,5,6,7,11Ь-гексагидроизоксазоло[3,2-а][2]бензазепин-2-ил]метил фенил карбамата (50). В результате реакции образуются два новых асимметрических центра (С-ПЬ, С-2).

50 (79%)

* Автор признателен д.х.н., проф. Троянову С.И. (МГУ) за помощь в установлении молекулярной структуры изоксазолидина (50).

Диастереоселективность реакции контролирует пространственная удалённость наиболее объёмных заместителей при атомах С-11Ь и С-5 в переходном состоянии (Еі-5 г/ис-ориентирован по отношению к Н-11Ь).

Кристалл соединения 50 представляет рацемат и состоит из энантиомерных пар со следующей относительной конфигурацией хиральных центров: гас-2£*,5£*,11Ь£*.

Ниже на рисунке 1 представлена молекулярная структура изоксазолидина (50).

Рис. 1. Молекулярная структура изоксазолидина (50) по данным PC А (изображена одна из двух кристаллографически независимых молекул).

Попытки циклоприсоединения нитрона 49 к диполярофилу 1 при варьировании условий проведения реакции не привели к успеху, что, вероятно, обусловлено значительным пространственным фактором, проявляемым со стороны бензазепинового цикла нитрона.

Таким образом, на примере карбамата 31 показано, что небольшие различия в стерическом объёме заместителей в положении 3 нитронов бенз-2-азепинового ряда радикально повышают диастереоселективность [3+2]-циклоприсоединения к ним алкенов.

2. Изучение биологической активности синтезированных соединений

В целях поиска возможных направлений практического использования полученных соединений осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS. Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех новых соединений с вероятностью превышающей 70%. Выявлены соединения, которые имеют достаточно

высокую вероятность наличия (Ра) противоопухолевой (рак легких) (5457%), антиконвульсивной (63-70%) активности, некоторые из них являются потенциальными нейропептидными агонистами (74-87%).

Изучена антимикробная активность карбаматных производных изоксазолина 26, изоксазолидина 45, 46, 50, спиросоединений 3,14,16 в отношении музейных штаммов Staphilococcus aureus 209 и Е. coli 0-18, а также противогрибковая активность производных 45, 46, 50 в отношении Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans. Среди синтезированных соединений найдены вещества, проявляющие фунгицидное действие в концентрации 200-640 мкг/мл и фунгистатическое действие - 100-320 мкг/мл.

** Изучение антимикробной активности соединений проводили на кафедре биотехнологии и микробиологии АГУ (Астрахань). Изучение противогрибковой активности соединений проводилось в Астраханской государственной медицинской академии под руководством д.м.н., проф. Дегтярева О.В.

Выводы

1. Проведено комплексное исследование региоселективности реакций циклоприсоединения к ТЧ-арилкарбаматам с алкенильным и алкинильным фрагментами окисей бензонитрилов, алкилдиазометанов, азометин-илидов, азометип-М-оксидов, И-илидов азотистых оснований, азометинов и выявлено влияние пространственных, электронных факторов и удаленных заместителей на регионаправленность процессов.

2. Разработан метод получения спиропирролидинов по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к метил 1^-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, при катализе Ь-пролином.

3. [3+2]-Циклоприсоединение Ы-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗЯ-2-бензазепина к аллил-Ы-фенилкарбамату протекает регио- и стереоспецифично с образованием единственного диастереоизомера (5,7,7-триметил-5-этил-1,2,5,6,7,11Ь-гексагидроизоксазоло[3,2-а][2]бензазепин-2-ил)метил^-фенилкарба мата, молекулярная структура которого изучена методом РСА

4. Регионаправленность циклоприсоединения к метил М-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату гетероароматических Ы-илидов определяется пространственным фактором.

5. При наличии электронодонорного или электроноакцепторного заместителя в положении 7 изатина, участвующего в генерировании азометиновых илидов, реализуется процесс син-экзо-присоединения к метилК-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил]фенил} карбамату с образованием бис-спиропродуктов с 1,3 расположением спироузлов, в то время как при отсутствии в этом положении заместителя вследствие син-энЭо-присоединения образуются бис-спиропродукты с 1,2 расположением спироузлов.

6. Диазоалканы присоединяются к метил 1Ч-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматам в отличие от других а,р-ненасыщенных кетонов с выделением азота и образованием спиро[циклопропан-1,3 '(ЗЯ)индол]-2'( 1 'Н)-онов.

Основное содержание диссертации изложено в работах

1. Великородов A.B., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. Изучение некоторых реакций конденсации метил К-(4-ацетилфенил)карбамата // ЖОрХ. —

2010. - Т. 46. - Вып. 7. - С. 975-979.

2. Носачев С.Б., Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Тырков А.Г. Реакция 2-арил-1,1-дицианоэтенов с L-пролином и альдегидами // ЖОрХ. - 2010. — Т. 46. - Вып. 5. -С. 683-686.

3. Великородов A.B., Поддубный О.Ю., Кривошеев О.О., Титова О.Л. Трехкомпоиентный синтез спиросоединений с карбаматной функцией // ЖОрХ. —

2011. - Т.47. - Вып. 3. - С. 409-411.

4. Великородов A.B., Поддубный О.Ю., Куанчалиева А.К., Кривошеев О.О. Синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. — Вып.12. — С. 1816-1819.

5. Великородов A.B., Поддубный О.Ю., Ионова В.А., Титова О.Л. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил М-4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)ацетил]фенилкарбамату некоторых азометинов // ЖОрХ. — 2011. - Т.47. - Вып. 10. - С. 1566-1567.

6. Великородов A.B., Поддубный О.Ю. Синтез новых азотсодержащих гетероциклов с карбаматной функцией и изучение их биологической активности. // Матер. IV международн. науч. конф. «Современные аспекты химии гетероциклов» / Под ред. В.Г. Карцева. - М.: 1CSPF, 2010. - С. 239-242.

7. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Кривошеев О.О. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к некоторым электронодефицитным олефинам. // Тез. докл. Всерос. конф. по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания института органической химии им. Н.Д. Зелинского. - Москва, 2009. - С. 343.

8. Великородов A.B., Поддубный О.Ю., Кривошеев О.О., Ковалев В.Б. Синтез функционально замещенных азагетероциклов по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов II Матер, междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск, 2009. — С. 287.

9. Великородов A.B., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. Изучение некоторых реакций конденсации метил М-(4-ацетилфенил)карбамата И Матер. IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». — Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2010. — С. 20-26.

10. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Кривошеев О.О. Синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией // Матер. IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». - Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2010. - С.84-88.

11. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Куанчалиева А.К. Конденсация изатина с метил Ы-(4-ацетилфенил)карбаматом // Тез. докл. VII Всерос. конф. с молодежи, науч. школой «Химия и медицина, орхимед-2009». — Уфа: Гилем, 2009. - С. 246247.

12. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Кривошеев О.О. Синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией // Тез. докл. XLVI Всерос. конф. по

проблемам математики, информатики, физики и химии. — Москва, РУДН, 2010. — С. 75.

13. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Титова О.Л., Сухенко JI.T., Дегтярев О.В. Трехкомпонентный синтез физиологически активных спиросоединений с карбаматной функцией // Матер. Весерос. научно-метод. конф. с междунар. участием «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования, поиск новых физиологически активных веществ». — Воронеж: Воронежский гос. унт, 2010.-С. 296-299.

14. Ковалев В.Б., Великородов A.B., Поддубный О.Ю. Синтез новых карбаматных производных изоксазола и изоксазолина // Матер. III междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов». — Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2009. — С. 39-42.

15. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Кривошеев О.О. Изучение реакций замещенных в ядре бензилиденмалононитрилов с азометинилидами, генерированных из аренкарбальдегидов и а-аминокислот // Там же, с. 59-61.

16. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Ионова В.А. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил М-4-[2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-илиден)ацетил]фенилкарбамату азометина, генерированного из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты //Тез. докл. II междунар. конф. РХО им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов». — Москва, 2010. — С. 331-332.

17. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Шитоева Е.В., Титова O.JI. Реакции метил {4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбама-тов с диазоалканами // Тез. докл. II междунар. науч. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Железноводск, 2011. - С. 117.

18. Поддубный О.Ю., Великородов A.B. Катализируемое L-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил {4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов // Матер. V междунар. научно-практической конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». — Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2011. - С. 29-33.

19. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Зубков Ф.И., Троянов С.И. Молекулярная структура продукта 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗН-бензазепина к аллил-Ы-фенилкарбамату // Матер. V междунар. научно-практической конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». — Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2011. — С. 33-34.

20. Поддубный О.Ю., Великородов A.B. Изучение регионаправленности трехкомпонентных реакций синтеза спиросоединений с карбаматной функцией // Матер. V междунар. научно-практической конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». — Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2011. - С. 35-36.

21. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Зубков Ф.И., Троянов С.И. Изучение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗЯ-бензазепина к аллил-1^-фенилкарбамату // Матер. Всерос. науч. конф. «Успехи синтеза и комплексообразования». — Москва, РУДН, 2011. — С. 116.

22. Великородов A.B., Поддубный О.Ю., Куанчалиева А.К. Синтез азагетероциклических соединений с карбаматной функцией // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 4 т. Т. 1. Фундаментальные проблемы химической науки: тез. докл. - Волгоград: ИУНЛ ВолгГТУ, 2011 — С. 147.

Заказ № 2521. Тираж 100 экз. Уч.-изд.-л. 1,6. Усл.-печ. л. 1,4.

Издательский дом «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 Тел. (8512) 48-53-47 (отдел маркетинга), 48-53-45 (магазин), 48-53-44, факс: (8512) 48-53-46. E-mail: asupress@yandex.ru

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Поддубный, Олег Юрьевич, Астрахань

61 12-2/365

АСТРАХАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ПОДДУБНЫЙ ОЛЕГ ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С КАРБАМАТНОЙ ФУНКЦИЕЙ РЕАКЦИЕЙ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

На правах рукописи

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., профессор Великородов А.В.

Астрахань - 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Введение 3

Глава 1. Электронодефицитные и электроноизбыточные алкены в реакциях 1,3-Диполярного циклоприсоединения

(литературный обзор)

1.1.Реакции 1,3-диполярных соединений

с ненасыщенными альдегидами, кетонами и хинонами 7

1.2. Циклоприсоединение 1,3-диполярных соединений к электронодефицитным и

электронообогащенным винильным соединениям 14

1.3. [3+2]-Циклоприсоединение к ненасыщенным

производным карбоновых кислот 19

1.4. Реакции [3+2]-циклоприсоединения к олефинам,

содержащим различные электроноакцепторные заместители 36

при двойной связи

1.5. Карбаматы как диполярофилы в реакции [3+2]-циклоприсоединения 38 Глава 2. Синтез азотистых гетероциклов с карбаматной функцией реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения

(обсуждение результатов)

2.1. Синтез диполярофилов и их характеристика 45

2.2.Трехкомпонентный синтез спиросоединений с карбаматной функцией 49

2.3. Изучение регионаправленности циклоприсоединения азометин-илидов к некоторым электронодефицитным олефинам 60

2.4. 1,3-Диполярное циклоприсоединение некоторых илидов

к метил-К-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-илиден)ацетил]

фенил }карбам ату 63

2.5. Изучение реакций метил Ы-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро -1Я-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамата с диазоалканами 67

2.6. Изучение 1,3-диполярного циклоприсоединения И-оксидов

бензо- и алкилкарбонитрилов к диполярофилам с карбаматной функцией 70

2.7. Катализируемое Ь-пролином 1,3-диполярное циклоприсоединение к метил-^'- {4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-

3/7-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату некоторых азометинов 75

2.8. Изучение реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения

некоторых азометин-Ы-оксидов к карбаматным диполярофилам 78

2.9. Изучение противомикробной и противогрибковой активности

новых азагетероциклических соединений с карбаматной функцией 85

Глава 3. Экспериментальная часть 88

Выводы 114

Приложение 116

Список литературы 144

Введение

В связи с этим, изучение поведения полифункциональных производных М-арилкарбаматов, содержащих алкенильный и алкинильный фрагменты с получением новых азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях реакции [3+2]- циклоприсоединения, является актуальной задачей.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении региоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения оксидов нитрилов, азометин-илидов, азометинов, азометин-К-оксидов, диазоалканов к производным М-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами, исследование строения, свойств и направлений возможного практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна.

Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения диазоалканов, Ы-илидов азотистых оснований, оксидов нитрилов, азометин-илидов и азометин-ТчГ-оксидов к производным ]ЧГ-арилкарбаматов, содержащим двойные и тройные связи, а также к родственным соединениям и выявлены специфические особенности протекания реакций.

Установлены закономерности региоселективности

циклоприсоединения к метил М-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-Э-илиден)ацетил]фенил} карбамату азометиновых илидов, генерированных из замещенных по бензольному кольцу изатинов или нингидрина и аминокислот (Ь-пролина, саркозина).

Показана возможность региоселективного циклоприсоединения азометинов, генерированных из этилового эфира 2-(бензилиденамино)уксусной кислоты и метилового эфира 2-(фенилметилиденамино)пропановой кислоты, к метил ]Ч-{4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбамату при органокатализе Ь-пролином с получением новых спиропирролидинов.

Найдено, что циклоприсоединение !Ч-оксида 3,5,5-триметил-3-этил-4,5-дигидро-ЗЯ-2-бензазепина к аллил-М-фенилкарбамату протекает регио-и стереоспецифично.

Автор защищает:

- региоселективность и закономерности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием производных И-арилкарбаматов с алкенильным и алкинильным фрагментами;

- синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией;

- новые азотистые гетероциклы, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью.

образования, поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010), III междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2009), II междунар. конф. РХО им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010), IV междунар. науч. конф. «Современные аспекты химии гетероциклов» (С.-Петербург, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Глава 1

Электронодефицитные и электроноизбыточные алкены в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения

(литературный обзор)

Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения являются важным методом конструирования пятичленных гетероциклов и, прежде всего, азотсодержащих гетероциклических соединений. В настоящем литературном обзоре ограничимся рассмотрением реакций различных 1,3-дипольных соединений к диполярофилам с электронодефицитным и электроноизбыточным олефиновым фрагментом.

1.1. Реакции 1,3-диполярных соединений с ненасыщенными альдегидами, кетонами и хинонами

Карбонильная группа, находящаяся в сопряжении с С=С связью алкенов, обеспечивает достаточно эффективную активацию этого диполярофила в реакциях [3+2]-циклоприсоединения различных 1,3-диполярных соединений.

В реакциях асимметрического 1,3-диполярного циклоприсоединения различных нитронов 1 к акролеину 2, протекающих с высокой или хорошей энантиоселективностью с получением соответствующих изоксазолидинов 4 (схема 1), успешно использован хиральный (8,8) бис-Т1(1У) содержащий катализатор 3 [1]. Так, взаимодействие нитрона (1, Ви) с акролеином 2 в присутствии 10 мол.% катализатора 3 в дихлорметане при - 40 °С приводит к получению соответствующего эндо-циклоаддукта 4 с энантиомерной чистотой 97 %.

Схема 1

10 мол.% 3

Вп

ЫаВН4

СН9С19, ЕЮН

(3,Б)-3

Предложены высоко диастерео- и энантиоселективные реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-((£)-2'-алкеноил)-1,3-оксазолидин-2-онов к нитронам, катализируемые титансодержащим катализатором [2]. При этом был исследован ряд катализаторов Т1Х2-ТАОООЬ (ТАОООЬ -

дифенилгидроксиметил), их влияние на скорость и диастерео-энантиоселективности в реакции циклоприсоединения алкенов к нитронам. Хорошо известна способность этих катализаторов ускорять реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкенов к нитронам, приводящим преимущественно к экзо-изомеру изоксазолидинов с оптической чистотой ее до 60%. Если атом хлора катализатора заменяют более объемным лигандом, например тозилатом, то э«до-изомер получается с диастереоселективностью более 90%. Синтетические аспекты нового метода продемонстрированы с помощью серии реакций, в которых диастереоселективность и энантиоселективность, как правило, были более

Витон с сотрудниками [3] обнаружили, что кислоты Льюиса [СрМ(В1РНОР-Р)][8ЬР6], координированные с металлом (М = Ре, Яи),

лиганд

а,а,а',а'-тетраарил-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-

90%.

катализируют реакцию [3+2]-циклоприсоединения нитронов 5 к ос,Р-ненасыщенным альдегидам 6 с получением хиральных изоксазолидинов 7 (схема 2) с энантиомерной чистотой от 75 до 96%.

Схема 2

вьрк

/ о

(С6н5)2^

Ре-.

р;с6н5)2

РЬ

/ О

N ,

I '

О -

+ Ме.

ХНО

РЬ 1_=акролеин СЭ1. (5%)

2,6-лутидин (5%)

СИ7С1„ - 20 °С

92% (96% ее) 7

Стереохимия основного энантиомера согласуется с эндо-подходом молекулы нитрона к связи С=С еналя.

В работе [4] предложена реакция циклоприсоединения хинолинийилидов (9а-г) к халконам с индолиноновым фрагментом (8в-д). В результате был синтезирован ряд спиросоединений (10) (схема 3). Если учитывать только электронные факторы процесса, то должна реализовываться структура (11)- Однако стерические факторы оказываются доминирующими в этом процессе, которые объясняют образование аддуктов (10). Этот факт для соединения (10а) подтверждается РСА.

Схема 3

Аг(НеЦ

8в-д

9а-г

10а-г

8 Аг(Ш) 9 X 10 Аг(Нй) X

в РЬ а 4-С1С6Н4 а РИ 4-С1С6Н4

г 3-ру б Ме б 3-ру Ме

д 4-ру в (Ж в 4-ру ОЕ1

г Ш2 г Р Ъ ЫН2

Участвующие в реакции ангаи-феницилхинолинийилид (9) и Ъ-[(Е)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден]индолин-2-он (8) образуют промежуточный анти-эндо-комплекс В, который определяет пространственное положение заместителей в конечном продукте.

При использовании в качестве 1,3-диполей арилкарбамоилметилхинолинийилидов получали смесь стереоизомеров. Полностью замещённый активированный олефин - 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1#-3-индлилиден)малононитрил - не взаимодействует в качестве диполярофила с фенацилхинолинийилидами.

Сухотиным с сотр. работе [5] предложен способ получения тетрагидроспиропирроло[2,1-я]фтализинов (14а-г) взаимодействием

арилиденов (12а-в) с бромидами фталазиния (13а,б) в присутствии избытка Е13Н в МеСМ (схема 4).

Схема 4

12а-в

13а,б

14а-г Я

12 Я 13

а 4-ОМе а

Я2 14 Я1 (Ж а 4-ОМе

С®

б 4-МеОС6Н4 б 3,4-(ОМе)2 (Ж

в 4-Ы02

в 4-Ы02 (Ж г 4-ОМе 4-МеОС6Н4

Замена 2-этоксикарбонильной группы в (13а) на 4-метоксифенацильную группу в бромиде (136) существенно снижает выход аддукта (14д) по сравнению с (4а) и приводит к образованию значительного количества смолистых веществ. В случае бромида бензгидрилоксикарбонилметилфталазиния вообще не удалось выделить продукт циклоприсоединения [5].

В статье [6] описано [3+2]-циклоприсоединение азометинилида, полученного по реакции аминокислоты саркозина (17) с кетонами, изатином (20), нингидрином (19) и ацетинафтохиноном (18), с (£)-3-фурфурилиден-4-хроманоном (15), (£)-2-фурфурилиден-1-тетралоном (16), содержащем экзоциклическую двойную связь, при этом продуктами реакции являлись соответствующие диспирогетероциклы (21-32) (схема 5).

Схема 5

Предложен простой и удобный путь синтеза трициклической системы хромено[4,3-&]пирролидина (33,34) из производных Бейлиса-Хилмана (схема 6), включающего замещение, образование in situ имина, декарбоксилирование и [3+2]-циклоприсоединение [7].

Схема 6

ОМе ° 33

R=H, 4-Ме, 4-Et, 4-Рг-/, 4-F, 2-CI, 4-CI

но

чМе

Д, 5 ч

К'=Н, 3,4-(ОМе)2, 3-С1, 4-С1, 2,4-С12

Румынские ученые [8] реакцией [3+2]-циклоприсоединения халконов 35 к диазометану в эфире синтезировали соответствующие пиразолы 36 (Я=Н, ОМе, N02) с выходами 56-72% (схема 7).

Схема 7

Ви4

1-Ви

но

СН2Ы2

Наиболее хорошо изучен металлокомплексный катализ в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения [9-12].

Установлено, что комплекс титана с 2,2'-дигидрокси-1,Г-бинафтилатом катализирует реакцию асимметрического 1,3-диполярного циклоприсоединения а-замещенных акролеинов к алкилдиазоацетатам [13]. По этой методике были получены хиральные 2-пиразолины 37 (схема 8), содержащие четвертичный стереогеный центр с высокой степенью энантиоселективности (ее от 95% и более).

Схема 8

Я2

ТьВ1Ы01_а1е

5-10 мол.%

СНО СН2С12

КЮ2С

СНО

Осуществлен синтез производных пиразола реакцией азотсодержащих 1,3-диполей с а,|3-ненасыщенными эпоксикетонами [14].

Установлено, что [3+2]-циклоприсоединение карбонилилидов, генерированных разложением 5- и г-карбонил-а-диазокетонов (38), катализируемое родиевым катализатором, к и-хинону происходит (схема 9) с образованием продуктов присоединения как по связи С=0, так и по связи С=С (39) [15].

Схема 9

\=о о=Оо

\=0 Ph2(02CC6H4CI)4 о

о-ксилол л

N2 О

38 39

Соотношение продуктов зависит от растворителя, катализатора, были найдены оптимальные условия для предпочтительного образования обоих продуктов. Продукты С=С присоединения - нафтохиноны - применяются при сборке антрахиноновых противоопухолевых агентов.

1.2. Циклоприсоединение 1,3-диполярных соединений к электронодефицитным и электронообогащенным винильным соединениям

Очень широко в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения в качестве активированных диполярофилов используют винильные соединения (винилсульфоны, нитроэтены, винилгалогениды и др.).

Монофторированные индолизины (42), бензоИиндолизины (45) и 4#-пирроло[1,2-а] бензимидазолы (46) синтезированы [16] с умеренными выходами посредством 1,3-диполярного циклоприсоединения фторированных винилтозилатов (40а) к N-илидам пиридиния, изохинолиния и бензимидазолиния, полученных in situ из

соответствующих ониевых солей (схема 10). Установлено, что указанные ТМ-илиды реагируют с 2,3,3-трифтор-1-пропенилтозилатом (406), с получением продукта формилирования индолизинов и их производных с умеренными выходами. Процесс осуществляли нагреванием смеси диполярофила (40а), ониевой соли (41), карбоната калия и триэтиламина в ДМФА при 70°С в течении 24 часов.

Схема 10

Р2С=СНОТз +

41 ^

К2С03 / Е^Ы РМР / 70 °С

? +

40а 41 К 42а 42б

При 11з ф Н была получена смесь 6- и 8-замещённых индолизинов (40а, 426) с различным соотношением. В этих же условиях соли изохинолиния (41), бензимидазолиния (44) реагировали с диполярофилом (40а) с образованием, соответственно, фторированных бензо[с/]индолизинов (45) и 4#-пиролло-[1,2-а]-бензимидазолов (46) (схема 11). Вероятный механизм реакции представлен на схеме 12.

Схема 11

Р2С=СНОТз +

40а

К2С03 / Е^Ы ОМР / 70 °С

Р2С=СНОТз

40а

К2С03 / Е^Ы РМР / 70 °С

РЬ 44

РИ

Схема 12

основание

40а

TsO

COPh

4COPh

426

COPh

F COPh 436

1,3-Диполярное циклоприсоединение N-илидов пиридиния, изохинолиния или бензимидазолиния, генерированных in situ из соответствующих галидов в присутствии основания, к 2,2-дифторовинилтозилату (40а), приводит к интермедиату, который ароматизируется пос�