Синтез, химические свойства и биологическая активнсть индолсодержащих гетероароматических систем (пирролофенантридины, пирролофенантрен, пирролоантрахиноны, индоло(индолино)-акридины и -фенантридины) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р.Г6 '.ОД

Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева

На правах рукописи

БУЯНОВ ВЛАДИМИР НИКИТОВИЧ

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ИНДОЛСОДЕРЖАЩИХ

ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ СИСТЕМ (ПИРРОЛОФЕНАНТРИДИНЫ, ПИРРОЛОФЕНАНТРЕН,

ПИРРОЛОАНТР лИНОНЫ, ИНДОЛО (ИНДОЛИНО)-АКРИдИНЫ И -ФЕНАНТРИДИНЫ)

(02.00 03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва — 1994

Работа выполнена на кафедре органической химии Российского химико-технологического университета им. Д. И. Менделеева.

Научный консультант — доктор химических наук, профессор Н. Н. Суворов.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки и техники РСФСР Б. И- Степанов; доктор химических наук, профессор М. Н. Преображенская; доктор химических наук, профессор В. Г. Гранин.

Ведущая организация — Университет дружбы народов.

Защита состоится £/ Сцс.п\л _ 1994 г.

час, в ауд>еа*»у».о . на заседании специализированного совета Д 053.34.07 в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева (125047, Москва, А-47, Миусская пл., д. 9).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре университета-

Автореферат разослан ^ слмг^ 1994 г

Ученый секретарь специализированного совета

Д 053.34.07

Е. П. БАБЕРКИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РА Б 011!

Актуальность тецц к цепь рзботы. Синтез иозьк полагетероэроаатн-чеиких систеи с цельа поиска среди их производных высокоэЗДектизннх декврсгвеиних препаратов, проьда всего противоопухолевых н аитипоИко-цических орэдстз, является важной задачей органической хинин. ОсоЗое иосто среди них занимают цкдолсодеркацав праазводякв, многие из зотэ-рцх успешно применяются з цедицинской практика (алкалоиды - злдапти-иим, винкристпн, вннбласти.ч; антибиотик - ыи^оиацйн и т.д.)» а такяо бенао^фензнтрндиновио алкалоиды (.¡гагаронин). В зтзц плане несомненный интерес представляет гетероциклы, содщ-.ааще одновременно 5Г-адек-троноизбиточний пиррольный и ¡^-электродефицитииИ (пиридиновый) цакгш, что делает их чрезвычайно интересными как с точки-зрения изучения реакционной способности, так и для целей синтеза на их основа новых биологически акт 1вних соединении,

В соответствии с эт;ш главной цель» настоящего исследования является разработка препаративных ыетодов получении, изучение химических озойств и биологической активности ранее неизвестных полигетероароыа-тнческих систеи, содернащ: индодьныи фрагмент: пирроло^ензятридяно®, пирролорензнтринов (дибенз:,идолов), налоиндоддионоэ (пирродознтрахи-ионов), индолил(индолшп1л)якрндинов и ивдолил(индолг.н;1л)^енантрадиаов. Такпи образом автор защищает научное направление - синтез и изучение индолсодоркацих конденсированных систец, способных к взаимодействии о ДНК, ■ " • •

Настоящая диссертационная работа выполнена в соответствии с координационно плзион АН СССР по тонкоау органическому синтезу на 1981-1985 гг, направление 2.II, заданна 4.1.1. ("Изыскание обдих рациональных путей синтеза органических соединений о заданной структурой и направленной ¿изиологическоЛ активностьв"), приказ У.ивузэ СССР Й 1302 от 28.07.1982 г, » регистрации 80050731 от 25.06.33 г. Теиа так!е координировалась АН СССР и Государственным коиитотои Совета Министров СССР по науке и техника по проблеме 0.10,18, задание Об, этап Н 1г7 "Разработка методов синтеза конденсированных гетероциклических систем, содорнащих индольныз цикл»: бензиндолн, пирролонндолы, индолоиндолы...." п планом научно-исследовательских работ по направлению "Синтетическая органическая хинин" (тонкий органический синтез) - 2.II, на 1906-1990 г.г. АН СССР. Код 2.11,2.4. "Синтез гетероциклических соединений".

Научная новизна. Разработан препаративный ыетод получения вици-нальных метилнитроуензнтридинов - ключевых соединений а синтезе изо-нерних ипрропоЬенантридинов, йпермю синтезированы новые тетрнцикаи-

1 I

« •

чсскио конденсированные пндолсодормцие гетероароыэтпческио системы и предложены препаративное способы получения: ЗН-пирроло[3,2-с] 1Н-пирроло[2,3-а]- л ЗН-пирроло[3,2-а] Фенантридинов, 1Н-пирроло[^$с-«внтренв, Н8фто[2,3-е]иидоп-б,11-диоН8 и нафто[2,3-/] ;шдол-5,10-ди-онп(пирроловктрохинонов)й ток тс 1пдолийзиино(иидолинилвыино)произ-водних вкрвдино и Фенантрздина, у которых связь кндольного(индоли-пового) н экридниовогоСфьнзнтридинового) колец осуществлена но за счет конденсации, а чгчеэ 8и:шогруппу в пятой положении индола(ии-долина) или непосредственно чероэ его пяррояышй азот с 9-полоквнием акридина или 6-положеииеи фенонтрпдина. Впервые получена пптро-3-ин-долсульфохлорпды я на ех оспово - различные нитроиндолсульфакиды в ВКИНОИНДОЛСУЛЬ.* р!г:дц,

Изучены химические свойства пирроло[а]- и пирроло[с] Фенантриди-нов, пирроло[£]фенантрвна, нвфтоиндоадиоиов(пирролоантрахинонов) и 9<-(Ы-индолйл)акридино. Исследованы реакции электрофильного замещения (ВильсыэЯера, Нвинихэ, азосочетания, для некоторых гетероцик-лов - ваилиров пп'я, сульфохлорированпл и яитрозировэник), о для пир-роло$вн8нтрвдинов и реакции нуклгСильного замещения (ашширование по Чичибабину).

Показано, что в пирролофечпнтридинах аннелированные индольние и изохпнолинь?ле цикли в значительной мера сохраняет свое автономность, что проявляется в преимущественно!! направлении элект ^ильных реакций в _/5-полодсние индольного, в нуклеофильных в «¡.-положение изохинолинового ядра молекулы.

Установлено, что реакционная способность п .зролофенантридивов в реакциях Нзньихо и ВильсиаЯеря Слизка к реакционной способности пирролохкнс*.:!иов, а в реакции со слабыии электрофилаик - соляии диа--зош'Я - несколько ниже трициклических аналогов. Реакционная способность з ш'рролоГа]- и пирроло^с] фенантридиноз в реакции Чичибэби-на практичг.ч"..! одинакова и несколько ниже, чей у пирголохинолг.лов.

Покаа-но, что 1Н-пнррор[§]фснантрси в отличие с■ индола и анг: -яярних бензиндолов з реакции оцетилирвения и Втьсиэйера с ыетилацетачпдои образует счесъ 2- •! 3-ацетильных производных. Кинетическими мсследозонш:-:!: ».ало установлено, чуо реакционная способность пирроио[д]фелантрено в реакции азосочетания близка к реакционной способности индоле и заметно випе, чей у ангулярных бензиндолог.

Установлено, что склонность на|;тоипдолдионов к электро^льноиу заыещенкз заметно ниже, чей у индола, но значительно выше, чем у пирролоакридииь•и пирролофчнотиазиндиоксидо.

Показано, что нвфтоиндплдип^и при взаимодействии с злорсуль'?-

• •

ноеой кислотой ведут сеоп по разному: линейныЛ пирролоантиах.шон образует, как и нитроиндолм, сул:4охдорид, а ангудшрнин - 1,1-л»хло{>-наФто[2,3-е] оксиндол-б.П-дноп. С судьФур.:лхлор«ои (1 молем) нги>то~ нндоддиони реагируют с образованной ./З-хлорлрокззодных, а о избиткои хлорируадого агента лрезрачаютсн в ^-дихлорокоиндоли.

Осуществлено гликознлиролание на^тоиндолннднонов. АигулнрниН К-тетра-О-ацгтнл-_/ь-&-глЕкоп,!ранозианзфтоиндол:шдиоц путец дегидрирования ¡1 дезацстнлирования сил превращен о -О-глааопира-нозил)нафто[^,3-е] индол-6,И-дион.

Практическая значимость диссертационно.! рзбрти состоит, прежде всего, в разработке препаративных методов синтеза новых конденсированных индоксодераащих гетероароматических систем с цс.::.п поиска биологически активных соединений.

Среди аиитезировчнных соединений выявлены вещества о высокоН противоопухолевой (1^-(11-ацетил-51-индолинил)аииноакрид,!н) и анти-лейкеиическоИ (9-(]1-Н-индолил)икрндин) активностью, некоторое производные 1Н-иирроло[з]фенантреиа проявляет пестициднуа активность. Среди полученных соединена выявлена туберкуломатическан и антибактериальная активности.

Дичнил вклад автора. В диссертационной работе обаблены и обобщены научные результат, полученные рично автором, аспирантами и соискателями под ого руководством и а соавторства, еоставизиие новое научное направление.

Автор внранаот глубокую признательность быьиим аспирантам -Р.Юпрэвиетовой, Ё.Н.БаберкиноЛ, С.Л.ВоробьеноД, И.Е.Самойловой, А.Х.МЛандурУ. Н.Т.Чаганава; с.н.с. Л.Н.Куркоьской за помощь при интерпретации ЛА1Р спектров, с.н.с. Н.К.ГенкиноЙ - за поиощь при проведении кинетических исследований, с.н.с. М.М.Вигдорчику - глокози-лирования, про!'. Т.С.Са;оноьой и с,;;.с. Ю.А.Ершовой за изучение противоопухолевое активности многих соединений, лро-1'. Н.И.Фадеевой за изучение взаимодействия с ДНК ряда веществ.

Апробация работы. Отдельные части диссертационной работы были доложены из I н 11 Всесоюзных конференциях по хин.:-:, биохимии и фармакологии производных индола (1586 и I99¿ г.г., г. Юн.чпеи), и Всесоюзной конференции по хии.;и азотсодержащих гетероцикл:. <оских соединений ('%7, ИовоспОир(ж),Х1У Менделеевском сьезде по общей и прикладной химии (1У89, Ташкент), ХУ11 Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединении серы" (1'9Й9, Тбилиси), 1У Московской конференции молодых учены:; по химии и химической технологи (1991, Москва), Межвузовской конференции "Научные оснопц

• •

оовдонив х-.шиотераповгичоских средств" (1993, Екатеринбург).

Структура я объем диссертации. Диссертация состоит из введвпип, трех ртзделсп и выводов с обции объеиои страниц У/ё (в той число:35 тзблпц и 15* рисупкоь), списка цитируеыоЯ литературы из 337 наииено-вэний.

В шзрвои разделу приведены литературные данные по кекоторш наиболее известии кондсноироваяннн полициклаческии соединении, вззп-чолействухявх с ДИК, пропцуществеино по принципу инторкокяцки. В чптырех главах второго раздела, поовпцонаого обсуждению собственна ^опультотоз, излогепи даш;цо по синтезу и изучению хииичосках сроЯств е биологической активности впервые полученвих гетероароыо'п; • т^ккх спстеи я их пронзводпше. Третий раздел содержит зкеперикгн-течн'ую часть.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

СИНТЕЗ I! ИЗУЧЕНИЕ Х1ШЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПОЛИГЕТЕРОАРОИАТИЧЕСКИХ СЙСТЕЦ, СОДЕРЖАЩИХ ИНДОЛЬНЫЙ вРАГИЕН Т*

С целью пояска повых лекарственных препаратов и прееде воего •фптяроопуголовнх п ентилейконячвеких средств, наш) осуществлен сип-:чз и гэучопы хлнячеокие п биологические свойстве следующих клячевыя структур:

Строение всех полученных соединений строго доказано данными Ж,Я.ЧР спектроскопии и маос-спехтроуетраи. Подробные табличные данные при ведены в диссертации. Здесь з.е они описаны фрагментарно.

Г 163 соси,

1. с.штеэ пиррол ошинтридинов

Для получения изомерных пирропо^енаитрздинов (1-3) били наполь-* зованы 2 схемы: достраивание к ухо готовой феиаитридииовай оииеио пиррольного ядра по методу Лемгрубера-Баччо и классически»! способ синтеза индольных структур по реакции Э.Эисшра.

1.1. Синтез пирроло^еношридинов по иыпду Леигрубера-Баччо*

При синтезе по методу Лиигрубера-Баччо в качестве исходных соединений использовались вицинольные иетилнитроренантридины (5а-з).Последние были наии получена нитрованием нетилйенэнтрвдшшн (4а-в) дц-инцеИ ННО3 в конц. ^50,. При этом Х-нитро-г-метил^.енангридин (26)' был получен з качества единственного продукта из г-матилфенантридина

*3десь и ^алее выходи продуктов приведет! в скобках рядом о его номером структурной формулы.

(¿¡б). 3-Цетйл-4-нигро- я 1-иегил-2-нптроФенаптридинн (5а) и (5в) бы-г.и получены нитропзнк^ы сиеси 1-мешл- и З-ыетипфекантридянов (<1в) с (4з). В качестве побочных продуктов образовывались 1-ш:тра-3-метии-¿ензлтридин (I?) и 1-цетнд-4-иигрофено1!тридин (18).

Подучсшше мотилнитрофенентрадины (Ба-в) конденсацией с диэтид-■ сцетолеи дииетидфорашгида (ДЭАДОА)бьш превращены в соответствующие рнакины (15-21), которые 1ез выделения в условиях восстановительной циклизации била переведены в пкрролофенантридины (1-3). При зтон из З-аетягМ-китро- п 1-иитр0-2-цетилфенвн,гр;1ди:10в были г.овдчеаы -3-[2*"(Ы-т:рр0лвдш!л)вшшл]-4-пигр01>0110птридлн (22) п ¿-¡^-(Ы-ппр-ГСиТлднкиг^ЕниллЗ-Т-ннтроропанто'идкп (23).

Однако синтезировать 1-[2*-(Ы-п::рролидиш<л)в1шил}-2-китрсфенЕн-йрпдки (24) паи ни удалось, вследствие полного осмолевкп исходных продуктов в условиях дэнпсЯ реакции. Оптимальные условия образования еквуинов (22) и (23) следующие: соотношение исходного метилнитрофо-поптркдино, ДЭДДи*й и пирролидипо в колях 1:3, температура - 90-100°С враня - 2-4 чосв.

Прп исследования восстановительной циклизации было установлено, что ваилучпие результаты получаптсл при использовании активированной нанковой пыли в ледпиоП уксусной кислоте. Было показано, что уыепь-генке количества цинковой пыли н сокращение времени ведут к образование наряду с ппрролофенвнтридинвми (2) и (3) и их Ы-гадроксипро-нзводаых (39) п (40). Последние восстанавливаются далее 3*/СН3СООН до соответствующих пиррг Фепантридияов.

4с-з

23 (65-)

22 (70Г^

?

5 а—зз

об?

зз (зо,;

ча: '(б: чв:

5а: 5о: 5б:

а1=СН3;

%=с»з;

Й^ЫО,; Я2=СК5; В3=5^Н

%=СГ{3; £2=Ы02-, Н3=Н;.=-Н

00-

Ск^

\3 __I чо аад)

1,2. Синтез ЗН-пкрроло[5,2-а]Фвн8нтридина по реакции Э.Фишера

Походный в данной методе синтеза (3) является 2-анкнофенантри-дин, который диавотированиен был превращен в хлорид 2-фенантридия-дназоння. Восстановлением последнего ЭпСТ^/НО! был подучен хлорид 2-фенантридилгидразино, который взаимодействие« с пирозинпградзой кислотой был переведен в ее 2-фенантридилгидр8вон.

Осуществить индояизацив гидразона удалось только при использовании сввжепрокаленного 2пС}2 в токе аргона при 210~250°С. Однако выход (3) составил только 5%. Использование других цикдизуюдих агентов не привело к положительному результату.

Таким образом, в качестве препаративного способа получения пир-ролофенантридинов (1-3) мояет быть рекомендован метод Лемгруберп-Бз-'

40.

1.3. Исследование строения синтезированных пкрропо+снантридинов

Изсс-слсктроыетричес:'.:с г •'следования показали, что интенсивные п.'яя тлея/л¡рных ионов пирроьо&енантридииов (1-3) - [¡¿+] 218 и Ы-гкдроксипройзводннх (39,40) - [ы+] 234 соответствуют их расчетный кочокуаярлыи кассой, а характер дальнейшей '[рагисятоции, подтвержденный цетветобальныии перехидош;^ не противоречит предлагаешь структурам.

Л спектры пчрроло^епантридинов: 3200 си-1 для соединения (I), ЗЛО cif* для пирроло^енантридинз (2) и 3120 си-* дчя гетероцякла (3), (N-H, вазелиновое масло).

В ИК спектрзх Ы-гидроксипирроло^енпнтридпнов (39,40), отсутствует полосы поглощения свободных групп ОН, хотя она четко проявляется у 1-гидроксиилдояов при 3900-3100 си"1. Однако, в нашем случае наблпдзется сироквя, средней интенсивности полоса поглощения в области 2750-2300 си"1 для (39) и 2800-2400 си-1 для (40), наличие которой, ее iopua и интенсивность говорят о розиожнок существовании ди-иерной солевой >опв7ной структуры.

Наряду с этик ?. пирроло^енантридинах (1-3,39,40) ииеются полосы поглощения а области 1620-1*20 см"1 (С=С и C=N аром.).

В спектрах пирроло^ензитрндинов (1-3,39,40) ныептся полосы поглоаенип, характерные для индола, j :и числе и интенсивная полоса з области 210-235 н1«. Из ряду с эт/.и наблюдается интенсивная поноса поглощения 287-295 ни (для 2 и 3) а 254 ни 286 ни (для 1).В J0 сгсктра 1Н-пирроло[2,3-aj ¿енантрпдина присутствует такхе полоса в области 332 ни.

С-нтоз пгррэг.^енвн'-опдиноЕ (1-3) по Л'.лгрубеку-Еоччо с достро-ивэн-еи пиррсчь'того ^рогьвнта к готовгчу фенентридиновоиу ядру из соответствую;!/? вгх-л^.ичы-. ыетилнитрелроизводных позволяет однозначно судить о xjpnKi'spa со"..мнения пиррольногэ и 1 онзнг^^динового пгслов иогедулы. Данные суиктров ШР убедительно подтверждают з-i ^ В спектрах ЯЫР "Н пир'-оло^енвнтридииов (1-3) стыыП слабэпольныЛ сигнал принадлежит протонам группы NH индолы.'оИ части чолскулы, а- и ,/3-прзтоны п;:ррол»,ных фрагментов представляет г Ли.', триплет и ду?л>-; дублетов (для соединения (I) КССВ 7^ 2=2»i,;* Гц» 7i 3=2'1't Ги'(7г 3~ 3,05 Гц; для соединения (2) KCCb/j 2=2,76 Гц; ^',=1,68 Гц; 3,20 Гц; для соединения (3) KCGbi7I'2=2,92 Гц; ^'5=1,93 =

2,93 Гц), Сигналы протонов Ы. -углгродных otovob пиридинового *рзг-нентз иолекули представляют сэбг>!' синглет <г:'"мческиЯ сдвиг для соединения (I) (5=9,38 и.д.; дл-1 соединения (2) 6=9,20 !-'. л.; длч ':<?•

единения (3).$"=9,23 и.д.). Между протонами Н10 и Н11 в пирролофе-нантридине (I) обнаруживается характерное ортовзаимодействие (КССБ /ю ц=8«41 Гц)« 410 Убедительно свидетельствует о сочленении пир-рольного и фенантридиновогс ядра по положению 3 и 4 фенантридинв.

Для пирролофенантридинов (2) и (3) между протонами Н^ и Нэ также обнаруживается характерное орто-взаимодействио (КССВ ^^ 5=8,55 Гц для соединения (2) и КССВ 4 5=8,77 Гц для соединения (5), что • убедительно свидетельствует о сочленении пиррольного и фенантридинового циклов по положению I и 2 фенантридина.

1.4. Химические свойства синтезированных пирролофенантридинов

Полученные нами пирролофенантридинн (1-3) сочетают в своей молекуле (/Г-электроноизбыточную (пиррольный фрагмент) и (/Г-электроно-дефицитную (пиридиновый фрагмент) гетероароматические системы, которые можно рассматривать также и как конденсированные структуры, состоящие из индола и изохинолинн. Это обусловливает возможность вступления пирролофенантридинов чан в реакции электрофильного замещения по пиррольному ядру, так и реакции нуклеофильного замещения.по пиридиновому циклу.

Поэтому для пирролофенантридинов (1-3), били изучены наиболее характерные для кндольного ряда реакции электрофильного замещения (Вильсмайера, азосочэтания, Манниха), з Т8кне типичная для пиридин-содераацих систем реакция нуклеофильного замещения - аминирование по Чичибабину. Проведено сравнение поведения пирролофенантридинов с реакционной способностью и:: трициклических аналогов - пирролохино-линов - в этих реакциях.

Для изучения противоопухолевой и антилейке^пческой активности пирролофенантридинов были синтезированы различные их соли - гидрохлориды, метилйодиды и метосульфаты.

1.4.1. Реакции электрофильного замещения

1,4.1.1. Реакция Вильсмайера

Проведение реакции Вильсмайера в ряду пирролофенантридинов требует достаточно жестких условий.

Оптимальными параметрами реакции являются: молярные соотношения пирролофенантридинов (1-3), хлорокиси фосфора и Ы^-дичетилфорц-амида 1:2,2:21 при 70°С. При более высоких температурах выходы альдегидов (47-49) резко снижаются за счет осмоления.

В результате реакции Вильсмайера из соединения (Т.-З) были полу-

чены 1-$ормил-ЗН-пирроло[3,2-с]-, 3-$ормил-1Н-пирроло[2,3-а] - и 1-формил-ЗН-Ш!рроло[3,2-а]фенантридины (47), (48) и (49).

1-3

Таким образом пирролофенантридины, судя по выходам и температурному рениму, по своей реакционной способности близки к пирролохи-нолинаи.

1.4.1.2. Реакция азосочстания

При изучении азосочетания пирролофенаптридинов (1-3) в качестве диззосоставляюцих мы выбрали хлориды фенилдиэзония и п-нитрофе-нглдиазония. Пирролофенантридины (1-3) с хлоридом фенилдиазония в реакцию азосочетания не вступают, а с /?-иитрофенилдиазоннйхлоридоы в водно-диоксановсм рзстворе при рН 7 удалось выделить соответствуп-

Онт;шальнэя температура азосочетания для пирропофензнтридииа (I) - 10-15°С, а для пирроло[8]фенонтридинов - 20-25°С.

Проводя сравнение выхода.азопродукта (5Э) к его аналога, полученного в аналогичных условиях из 1Н-п:;рроло [3,2-й]хинолина, можно отметить некоторое уменьшение) реакционной способности (I) по сравнению с пирролохинолином. По-видимому, это связано с более высоко!! чувствительностью реакции азосочетания дг, .е к относительно неболь-

шиы изменениям алектронной пяотнэстп з молекуле. Сравнение реакционной способности в данной реакции пирроло|а|фензнтридшов с Ш-пирро- > ло[2,3-^изохиног!1Ном показывает, что последний тзнхе вступает в ре- ' акцию азосочетаняя только с хлоридом' п-нлтрофзнилдиазопия, но обра- ■ зуот азопродукт с более низкам выходом (^2-45%).

I» '1.1.3, Реакция ¡¿ашшхэ

При аминоме'гилироЕанйи пирропофзнаитрлдинов и их четвертичных солей з качестве электр;,£апьного реагента исполъзовплвсь как спесь Цзнниха (динетигаиин, фораэяьдегид, уксусная кислота), тан и кристаллический реагент Мзнниха [С^ЩСН^] В обоих случаях ами-пометилирозание (I) привод»? к образовании 1-Ы,Ы-двметиламиноие-тил-ЗН-яирроло[3,2-с]фенаптрад1;на (53) с выходами 80-85;'.

Исследуя условия и возможности прозедеяия реакции Макниха для Ешрроло[в] фенпятридинов (2) и (3) мы обнаружили, что по своей реакционной способности они резко отличаются друг от друга. Если пирро-яофенантридин (2) при действии на него реагента Манниха с количест-вешша выходом образует аминометильиое прсиаводное (57), то для изомерного ему соединении (3) осуществить реакцию Манниха как в классическом варианте, так и с кристаллическим реагентом Манниха нам не удалось, по-видимому, из-за стерических препятствий, вызванных взаимным влиянием водорода в полокении II и объемным вминометилируищим эгентои. г р

Действием кристаллического реагента Манниха на йодметилаты пир-ролофенантридинов (1-2) были получены соответствующие гидрохлориды оснований 1,'шшиха с выходами 85 и 82;» соответственно.

1.4,2. Реакции нуклеофипъпого замещения

Исследование поведения пирролофенаитридинов (1-3) в реакции актирования по Чичибабину показало, что нирроло[з]- а :шрроло[с]фе-нантридины но качественном уровне по своей реакционной способности

очонь ("¡лизки.

1-3

i

KNHz

\

ы

n

ъ

NHZ

59 (80(5)

60 (73f0

61 (807.)

При этом ЗН-пирроло [3,2-с]фенантридин с избытком амида калия в жидком аммиаке образует 5-ашшопроизводное (59), а пирроло[а]фе-нантридины (2) и (3) с KNI^ в ксилоле превращаются в соответствующие 7-аминопроизводные (60) и (61}.

Противоопухолевые и антилейкемические свойства пирролофенантри-динов (55,56,59а,62-69) исследовались в лаборатории противоопухолевых средств ЦХЛС-ВШШИ с.u.c. Ершовой Ю.А. (зав.лабораторией проф. Т.С.Сафонова). ■

Активность изучалось па белых нелинейных крысах-самцах с исходной массой тела II0-I20 г с перевиваемой саркомой йенсенэ и карциномой Уокера и на мышах линии Р^с исходной массой ?.и-22 г с лнмфо-лейкозаыи L-I2I0 и Р-388 по методике принятой во ВН11ХФИ.

Среди исследованных пирролофенантридинов наибольшей противоопухолевой активностью обладает метилсульфат 6-метил-ЗН-пирроло[3,2-а] феналтридиния (68), вызывающий торможения роста опухоли на 55% при дозе препарата 40 мг/кг, что заметно выше, чем у О-метилфагаронина

1.5. Биологические свойства

(34?,).

66

68

Наибольшей'антилейкемической активностью обладает'при дозе препарата 25 мг/кг Иодид 6-к'зтил-111-шфроло[2,3-а]фйН8Н5:р1даш!я (66), узеличиваадий среднюю продошпелыгоеть евзни на 36^ з отиспеииг линфолейкоза. Ь-1210, Остальные соединения били изяез эчтнвни.

2. СИНТЕЗ II СВОЙСТВА 1Н-11/Е-РОЛО[д']ч)ЕНАНТРЕИД (4,5,6,7-ДЖЗНЗиНДОЛЛ)

Цель данного рзздепа: рззр&ботзть препаративный изтод синтеза родоначальника новой индолсодерязцей системы т-нирроЕо^фенпнтье-, на(4,5,6,7-дибенэш!дола), исследовать его реакционную способность 1! сравнении с индолом и онгуляртши бензиидолаии.

'2.1. Синтез 1Н-пирропо[д]фен8Итрена

Классическим способом синтеза кндплышх систем лвлнятся реакппп Э.Фииерз часто в сочзташш с реакцией Даэплз-Клингеюна. Наин били опробованы оба эти метода.

При получении ХН-пирроло [д]фенйнтраяа исходным продуктом как в первой, так и зо второй схемах синтоээ используется 9-Феяантрнлаиин (71). Пирролофенантрен (80) был получен конденсацией гидрохлорида 9-фенантрилгидразина (73) с пировиноградно!') кислотой и ее отилоени эфиром через соответствующие гидразонн (75) и (76), которое индодн-зацией по Фишеру превращались в 2-карбокси- и 2-атоасикарбонил-1Н-пи-рроло(д]фенантрони (79) и (78). Дскарбоксилированиец кислоты (79) был получен конечный Ш-пирроло [^¿юнангрен (30) с выходом 4Э;" зз расчете на исходный 9-4-екантриламин. Целевой продукт (80) был также попучзн сочетанием хлорида Э-фенэнтрилдивзония (72) с метилацето'ук-оусмш зфирои по реакции Джэппа-Клангецояа с последующей циклизацией обрвзущегося азоэфирэ (74). Выход (30) в расчете на исходный амия здесь составил лишь Ъ%

®9 См*

-Л--соосгн3

т> „ 74

5пссг,гнсе сн3

¡1

*

75 (90/о)

75 (БЗГО

COOCzHs

78 (71%)

76

79 (92Я

80 (84,3$)

Наиболее эффективными средствами индолязвции 9-фенантрилгкдра-зонов (75) и (76) оказались &$лры полифосфорной кислоты (ЭПФК) и раствор HCl в абс. С2Н50Н (15-20$)..Гидразон эфира (76) циклиэуется значительно легче и с большим выходом. Спиртовэ-целочной гидролиз э!нра (78) и декарбоксилкрование кислоты (79) в токе аргона при 270-280°С протекают с высокими выходами. Таким образом, на основе реакции э.'^ншера нами разработан удобный препаративный метод получения нсеого гетероциклэ - 1й-пиррояо[д]Фенантрена.

2.2. Спектральная характеристика 1Н-пирроло[д]фенантрена

В масс-спектре 1К-п,1рр')по[д]1ензнтрена (80) имеется интенсивный плк молекулярного [;она [а"*] 217, что точно соответствует расчет-кой молекулярной uscce. Схема распада (80) принципиально не отличается от распедз самого индола.

У4> спектр (80) в спирте напоминает спектр 6,7-бензиндола, от-ш:чзясь ЛИГ5 наличием максимума в области 292 ни, таи, где у 6,7-¿еизян/эла имеется плечо, и :ву:. максимумов небольшой интенсивности .

о'зйэст:: 3'i5 и 361 чу. У£ спектр, снятый в менее полярном растворителе, становится более структурированным и длиноволновые максимумы претерпевают нез.'отор^и гипсохрзмн'л1 сдвиг, что свидетельствует об имоще:,: место ЗГ+7/*№реходе.

Спектр флуоресценции (80) сильно смещен в область длиных волн по срзы'снпй со -¡пактрок индолч, п основной максимум практически со£П8Д110т с максимуцо:/ испускания i,7-бензиндолз (го 361 им). Однако в спектре пирролойеи&нтрена пдогяся и дополнительные максимумы при 383 у: 415 ни.

В спектре фосфоресценции (83) имеется три максимума, положение которых совпадает с положением : акс:;мумот в спектре индола (437,444,

464 ни и 438, 448, 465 ни соответственно).

На основании полученных спектров поглощения и пкшиисцешыи были рассчитаны энергии первого синглотного и первого трпллетного состояний, которые составляют ЗЗЗ.Зб'Ю"3 п 254,28*Да/иояь <вО,1 и 60,9 ккал/моль) соотватствеино, что очень близко к соответствумцим значениям для ангулярных бензиндолов.

ЛК спектр 1Н-пирроло[д]фенантреиа (вазелиновое масло п СНСЬ): валентные колебании ЫН проявляются при 3420 и 3490 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н-пирроло [^¿енантрена отнесение сигналов протонов проводилось путем сравнения со спектра«',: знгулярних бензин-долов. Сигнал протона Н1 (группы N11) находится в няакопольной области спектра (11,98 а.д.). Сигнал протона Н проявляется■в наиболее высокопольной области спектра (6,93 к.д.). Характер данного сигнала имеет мультиплетную структуру, что обусловлено спин-спиновым взаимодействием с протонами II и Н"1. Сигнал протона Н2 (7,26 «.д.) представляет собой триплет, причем, следует отметать, что сигналы Н'- я й" протонов практически совпадают с аналогичными сигналами соответствующих протонов бензиндолов.Празильпость отнесения сигналов протонов Н2 и Н3 пирроло£енантренз подтверждается также спектрами соответствующих его замененных, где эти сигналы отсутствуют.

Сигналы протонов н\ Н5, Н6, Н7, Н8, Н9, Н , ¡г1 в незамеченной 1Н-пирроло [д].5ензнтрене представляет собой дез 4-х спиновых сигнала АВСД, которые налагаются друг на друга.

Сигналы протонов и', Н и Н11 были идентифицированы путей сравнения спектров незамещенного и замененного пирролофенантрена.

2.3. Химические свойства Ш-пирроло^д^е^зитренэ

С целью исследования химических свойств нами были изучены характерные для индолов реакции электрофильного замещения и осуществлен синтез некоторых аналогов биологически важных индолышх производных - гетороауксина и трпптаыина.

2.3.1. Реакция Ызннпха

Дли пнрроло^енонтрена (80) реакция Манниха была проведена с дп-метиламнном, пиперидином \\ мозолином, причем все эти превращения протекают легко п с почти количественный выходом (96-98$).

Как п следовало окидать, реакция пминометилирогания идет строго по ^З-нолояению индолышго фрагмента.

80

а: Х=СН?; б: Х-0

81

а,0

2.3.2. Реакция ззосочетэния

При исследовании данной реакции для 1Н-пирроло ¡д]феязитр5нэ в качество диваосоставлящих пэии были выбраны хлориды фенивдиазоиия, п.-хлор- и п-нигрофенипдиазония, а азосочетание проводилось в зод-но-диокозновоа р.-.стлоре при р1! среды 5-6. Он хороио сочетается со всеми тремя диазосоставлявцици с выходами азопродуктов (83а-в) 56, 68 и 96% соответственно.

То что Ш-пирродо{§]феиантрен в отличие от ангудярных бензиядо-лоз вполне удовлетворительно вступает в реакции с фенилдиазонийхло-ридои, отражает, по-видимому, различия в относительной электронной плотности, которая оказывает решающее влияние на протекание этой реакции, что характерно дли эзосочетания в ароматической ряду.

80

а: Р-Н; б: &=С1;

83 в-з

Л ля идт.эс глубокого изучения процесса нами бшш проведены кипе-си ческии исследования взаимодействия пирролофенантрена (80) с тетра-фторбс-рэтада п-;.лор- и м-нитрофенилдлззпния.

Проводя сравнения реакционной способности пирролофенантрена.ин-дол'), 4,5- и 6,7-Сензкидолов в реакции взосочетения следует отметит*, что хот-1 первоначальное сочленение индольного цикла с бензольным ядром в положении 4-5 или 6-7 вызыззет заметное уменьшение реакционной .способности бензиндолов в сравнении с индолом, введение в индольную систему второго бензольного цикла не только не понижает его реакционной способности,'но, наоборот, повышает. Таким образом, 1Н-пирро-лэ^]йенантрен(4,5,б,7-дибензиндол) по с:.зей реакционной способности

17 .

является скорее фзяактрзнпиррольной, чей днбензиндодьной аистемо»'-,

2.3.3. Реакция ацияировашш

Проведенные нами исследования по ацетнлировакив 1Н-пирроло [']|Фе-нантрена уксусным ангидридом показали, что дзнизя рзакция в ряду гшр-ролофенантрена протекает отлично как от индола, так и ангулярных бенс-индолов. 3 результате изучения данного процесса из реакционной мессы были выделены н идентифицированы 3-аце?ил-1Н-пирроло[д]фенантреп (ь<>) и 2-ацетпл-1Н-ппрроло [г^фензнтрен (85).

•Несколько неожиданное образование 2-ацетильного производного ■(85), не имеющее аналогии ни в ряду индола, ни ангулярных бепапндо-лов не является результатом миграция ацетильной группы из пэло::енля 3 в положение*2 в процессе реакции, что было подтверждено на?,¡и нагреванием заведомого образца З-ацетил-М-пирродо[д]фензнтрена с .уксусный ангидридом з течение 30 часов (условия апеллирования пирролофеиаит-рена), при котором миграция ацетильной группы не наблюдается.

84 85 (19%)

Образование 2-ацетилпирролофенэнтрена (85), по-видимому, мокно объяснить достаточно высокой стабильностью катиона (86)

катиона (87) (отсюда п большш выход З-ацетильного производного) все же, вследствие сохранения сопряженной д:,^ешшьной группировка, достаточно высоки п различие в их стабильности значительно меньше, чем у соотлатствугавдх 6"-,:о1,шлексов г ряду как самого индола, так и ангулярных бензиндолов, что обусловливает протекание реакции апеллирования по второму и третьему поло-г.анпям пырролофенантремового цикла.

Такым образам 1/о:,;но ..■онстатировзть, что "мягкие" глектро^нлы атакуют ¡¡екпючптгм.но третье ыо&одомб пирролофенантрена, а .-¡олае "ж( от к ;г" пр ||>о,->1Т к обратная::!.) снеси продуктов зэаеоския по второ-

■ и третьему втоаэи ппрролышго Фрагмента молекулы.

. .,..-2.3.4. Реакция Вильсмайера При проведении реакции Вияьсквйера в ряду пирролофенаптрена (80) в классической варианте, 1-фориилпроизводное (91а) образуется с .85$ Еыходоа, а.З-бенэоильноэ производное (916), полученное взаимодействие« (80) о К,Ы-динетплбзнзанидом и РОЙ3 с 62% выходом.

80

Росе3

СН&С0МСНз)%

РОЩ

сок

91 0,6 СОСИэ

84 (172)

н

85 (IОТ*)

сосн3

а: В=Я; б: К=06Н5 Несколько слоанее протекает реакция Вильснайера в случае Ы,Ы~ димстилацетамадв. Лз реакционной массы были выделены З-ацетильное производное (54) (17$) я 2-оцетильное производное (85) с выходом 10%.

2.3.5. Реакция нитрозирования

При взаимодействии 1Н-пирроло[^]фепантреио с азотистой кислотой в муравьиной кислоте обрззовывэетсп такае как в случае Вензиндолов только один продукт - 3-оксимино-2-(1Н-пирроло[§]фенвнтрил-3)пир-ролино [д]фенантрен (97).

>нон

НПО,

97 ( 94/-;.

Продукт нитрозирования (97) аналогичен по строению продукту нитрозирования 6,7-бензиндола.

2.4. Синтез 1Н-пирроло[д]фенантренил-3-уксусной кислоты и 3-(2*-аминоэтил)-1Н-пирроло[д]фе-

нантрена

В целях поиска новше биологически активных соединений было решено синтезировать и изучить биологически' свойства пирролофенантре-

новых аналогов гагвроауасана и траптаыина.

2,4.1. Синтез 1Н-пйрроао[д]фенэнтреннл-3-у?ссуснса кислоты (4,5,6,7-дибензиндопия-З-уксуснои . кислоты)

Синтез 1Н-пирроло [^Фенентреннн-З-уксусиоЙ кволоты (98) наци бил осуществлен двумя методами: нагреванием пирропофенантрана (80) в присутствии щелочного катализаторе.в автоклаве с ионохлоруксусной кислотой при 250°С и циклизацией 9-фепантрилгидразона 2-ввтогдутаро-вой кислоты (99).

.снгсрон

98 (а» 14)^)

jymwi нооссоснгсн2сооу

71

72

73

снгсн2соон

hCt,CzH50H

98 (86?.).

-I) 4 COO И

99 (92;;)

_^ is.-^CHZC0QCZHS ,.KOH

H 100 (3C$)

Циклизация 9-фенпнтрилгидравона 2-кетоглутароЕОЙ кислоты (99) была осуществлена при использовании спиртового раствора HCl. Выход эфира (100) составил 30%, при этом как видно из схемы синтеза, происходит декарбоксилирование 2-кэрбоновой кислоты и этерификация пир-ролофенантренилуксусной кислоты до эфира (100). Гидролиз эфира (193) спиртовой щелочью приводит к образованию практически чистой кислоты (98).

2.4.2. Синтез 4,Ь,б,7-дибензтриптаиина

Синтез 3-(2^-аминоэтил)-1Н-пирроло[д]фенантрена (1053 был осу-' ществлен нами при использовании 2-(3-фталимидопроплл)оцетоуксусного эфира по схеме:

.СО

С 6 HV-CO J I -

71-

72

С OCH,

CO ^^

у/W/Ate Ь ^ ^

101 (95%)

СООЯ

■M

сн2сИуЫнсо-с6^

N^4 coo« 8

103 (91%)

C00C2W5

102 (62%)

COv.

fcT "

•N-H

снгсн2т2

104 (6870

105 (70/,)

Гидрозоц (101) был получен сочетанием соли диазония (72) с этиловым эфиром л-ацетил-5-фталимидовалериановой кислоты в присутствии CH^COONa, при pH 5-6. Циклизация (101) была осуществлена 15-20% спиртовым раствором HCl. Кислота (103) была пол.учепз гидролизом эфира (102) спиртовой щелочью. При нагревании (103) в токе аргона при температуре 280-320°С образуется 3-(2*-фталимидоэтил)-ХН-пирролоГ<^ -денантрен (104). Снятие фталимидной защиты аминогруппы гидразингидра-том в спиртовом растворе протекает гладко и заканчивается образованием пирролэфенантрплэтчлэминэ (Ю5).

2.5. ¡.лологическпе свойства некоторых производных 1Н-пирролоГд]фенантрена

h¿которые из синтезированных нами производных 1Н-пирроло[£1фе-иантрвнл оыли исследованы в ЦХЛС-ВШ1ХФИ, BUXLXC3P и Институте Биофизики Mo. /¡спытзния показали, что 2-корбокси-1Н-пирроло£д]фенантрен (7S) по своей Фунгицидной активности близок к эталону (тетраметил-тиура'лдксульфид) н проявляет среднюю активность против возбудителей серой гнили винограда. 3-(4*-Хлор.=енилэзо)-1Н-пирролоГд]фензнтрен (?5с5> обладает средней бактерицидной активностью. Аналог гетероауксн-

.. . 21

н.а - 1Н-пирроло£с)]фенантрзнил-3-у;ссусная кислота (58)-проязллет незначительную ростстиаулирующуп активность и высокуа гербицпднуп.Соединения (83а,б; 91а, 79, 93) обладают слабой, туберк.улостатической активностью. 3-(2*-Аминоэтил)-1Н-пирроло[ЭДфенантрен проявляет слабую радиозащитную активность.

3. СИНТЕЗ II СВОЙСТВА НЛФТО [2,3-е]ИНДОЛ-6,И-ДИОНА И НЛФТ0[2,3-ЛиНДОЛ-5,Ю-ДИОНА (ПИРРОЛОАНТРАХИНОНОЗ)

Целью настоящего разделз является синтез ангулярного и линейного пирролоантрэхипонов, исследование их химических и биологических свойств. Интерес к подобным структура« в последнее время высок, т.к. среди как производных индола, так и производных антрахипона найдено много лекарственных средств, в том .числе и противоопухолевых и анти-лейкенических (эллиптицин, адриамицин, митоксвнтрон и др.).

3.1. Синтез наФто|2,3-е|индол-6,1Х-диона и нафто]2,3-^ |индол-5,10-дионэ

Синтез нзфтоиндолдионов монет быть осуществлен либо классической реакцией Э.Фишера из соответствующих алтрахинонилгидразонов,либо по реакции Фриделп-Крэфтса с использованием фталевого ангидрида и Ы-ацетплиндолина. Обе вышеназванные 'реакции были опробованы с целью разработки препзративного метода синтеза нафто[с]-. и нафто[5"] индол-дионов (пирролознтрахинонов).

Нафтоиндоадиоиы были получены циклизацией по Э.фишеру 2-антра-хинонилгидразонз этилового эфира пировиноградной кислоты, синтезированного сочетанием антрахинонилдиазопийхлоридэ с метилэцетоуксусныы эфиром по реакции Днэппа-Клингемана.

При использовании в качестве катализатора хлорида цинка нафто-индолдионы были получены с суммарным выходом 8% ij соотнопением ангулярного и линейного изомеров 3:1. Применением в качестве конденсирующего агента 1№С были получены эфиры 2-карбоновых кислот с общим выходом ?-9?o (соотношение продуктов 3:1). В препаративных количествах хромзтографнческим методом из смеси был выделен лишь энгулярный 2-этокспкарбпнилнпфтоиндолдион. Гидролизом ангулярного эфира-была получена кчелота с 77% выходом, декербоксилирование которой приводит к на?то[2,3-е]пндол-6,П-диону с 43% еыходом. Нафто[2,3-/]индол-5,1о-дц-он бил выделен перекристаллизацией из спирта смеси ангулярного и линейного продуктов, полученной гидролизом смеси 2-этоксикорбонилнафто-индоядионов с последующим декарбоксилироваиием смеси соответствующих кислот. 'Лз сказанного ясно, что реакция Э.Фипера для синтеза нафтоин-долдионов (117а) и (120) в качестве препаративного метода их получе-

гг -

ния на может быть рекомендована. . - .

- Второй'метод (реакция Фридекя-Крафтеа), примененный нами для . получения (117а) и (120), дал неизмеримо лучшие результаты. Его мое ко представить следующей схемой:

Взаимодействием фталБвого ангидрида с N-ацетилиндолином в расплаве смеси NaCI/AICIj. при 1800С' получены Ы-ацетилнафтоиндолин-дионч (127) и (128), гидролиз которых в HCl дал нафтоиндолиндионы (129) и (130) практически с количественными выходами. Дегидрированием последних диоксидом марганца или карбонатом кадмия в иитрометане (этот метод впервые предложен нами) были синтезированы нафтоиндолди-оны (120) и (П7а) с выходами го 90$. При атом суммарный выход соединений (127, 128) составляет 60%, а соотношение линейного и ангу-лнрного изомеров равно 1:1. Таким образом, на основе реакции Фриде-дя-Крафтса'с.использованием простых и легкодоступных исходных реагентов нема был разработан препаративный метод получения нэфто [2,3-е] иидол-6,П-диона и вафто[2,3-/]индол-5,10-диона.

3.2. Спектральная характеристика нафто[2,3-е]кн-дол-6,Н-диона и Н8фто[2,3-/]индол-5,10-диона

В Ж спектрах нафтоиндолдионов (120) и (117а) (вазелиновое мае-

ко) присутствуют интенсивные полосы в области 1600 см~* для ангуляр-ного изомера (120) и в области 1675 си-1 дт линейного нафтоиндолдиона (И7а) (С^О знтрэхинона). Валентные колебания Ы-Н у (120) и (117а) проявляются, как и у индола при ЗЗОО-ЗЗЗО см-1.

Е масс-спектрах соединений (120) и (117а) имеются интенсивные пики молекулярных ионов [м+] 247, соответствующие расчетным молекулярным массам, а характер дальнейшей фрагментации полностью согласуется со структурами нафтоиндолдионов (120) и (117а).

. Спектры УФ нафтоиндолдионов типичны для производных антрахинона, в которых присутствуют электрояодонорнне заместители во втором полоаении.

Спектра ЯМР нафтоиндолдионов (120) и (117а) подтверждают их строение. Сигналы протонсз группы NH парольного фрагмента молекул Проявляются в слабопольной области спектра (11,03 м.д. для онгуляр-ного и 11,21 м.д. для линейного изомеров). Сигналы протонов Н2 расгю-лояены в области 7,76 и 7,78 м.д. для соединений (120) и (117а) соответственно. ./5 -Протоны б гетероцикязх (120) в (117а) имеют сигналы в областп 7,69 и 6,89 м.д. соответственно. Мультпплетная'структура этих сигналов обусловлена спин-спиновым взаимодействием с протонами группы NH и В2, 3=1,93 Гц,^ ,=2,92 Гц, 3=1^83 Тц (для ан-гулярного изомера); 'jit2=2'50 Гц»^2,3=3,29 r4»Jl,3=2^9 Гц (для линейного нафтоиндолдиона). '

Протон Н5 ангулярного гетероцикла имеет сигнал в виде дублета в области 8,12 м.д. с KCCB^s8,57 Гц, а протон Н^ линейного изомера - в виде синглета в области 8.61 м.д. Сигнал протона Н^ ангулярного нафтоиндолдиона проявляется в спектре с химсдвигом 7,93 м.д. (дублет), а протон Н1* линейного нафтоиндолдиона имеет химсдваг 8,41 м.д. (синглет).

Протоны бензольных цикпов соединений (120/ и (П7з) (система АВСД) имеют сигналы в интервале 7,70-8,30 м.д.

3.3. Химические свойства

Нами были изучены для (120) и (117а) характерные реакции элек-трофильного замещения: Манниха, Вильсмайера, азосочетания, ацэтиля-ровзяия, введение сульфохлоридной группы и краме.того,. "были исследованы реакции хлорирования и глюкозилированип.

3.3.1. Реакция Манниха

Было показано, что оба гетероцикла (120) и (117а) достаточно хорошо аминометилируются при взаимодействии- с кристаллическим реагентом Манниха в ДОА при 75°С.

120, II7a © &

I CH2=N(CMj)z C€

Л

© e> CHZNH(CH})Z cc

DOJ

CP " 0 CHzM(ch3)¿ ce

132 (88%)

131 (64%)

3.3.2. Реакция Вииьсызйера

Взаимодействием (120) и (117а) с Ы.Ы-диметилформамидои в присутствии хлорокиси фосфора били получены 1-формилнафто[2,3-е] ин-дол-6,П-дион (133) и 3-фор1зилнэфто[2,3-^]индод-5,10-дион (134).

120, 117 а

HCON(CH3)¿ , P0Ct3

сно

, 133(71%) » 134(68%)

При aîEGU иоиио отметить, что реакция Вильсмайера в ряду нафтоиндол-дионов Протекает труднее, чем для индола.

3,3.3. Реакция ацетилирования

При кипячении в уксусном ангидриде нафтоиндслдпонов (120) и (117а) были получены их N-ацетильные производные (135) и (136).

Индол в указанных условиях образует смесь моно- и диацетильных производных. В условиях реакции Фриделя-Крафтса, в отличие от иидо-лз, нафтоиндолдионы довольно гладко образуют продукты ацетилирования При этом ангулярный нафтоиндолдион (120) образует 1,3-диацетилнэф-то[2,-3-е]индол-6,11-дион (137), о линейный (117а) - 3-ацетилнаф-т о [2,3-/] ипдо л-5,10-дион (138).

' • ' 120, П7а

■соС H,

135 (42%)

N

сося.

120, И7а

СОСИ з

CH^COCSj

сосиэ

137 (44Я м 133 CVS?)

Осуцествчть ацетилироваииа обеих изомеров по Вильсмайору г N, Н-дииетилэцетаиидом нам по удалось.

3.3.4. Реакция озоссчетоияя

При исследовании реакции азосочегзния в ряду лафтенндолдионов з качестве диазосоставлящей был выбран .хлорид п-нитрофопилдиззонея. Оптимальным режимом проведения азосочетания иа^тоиидоддивноз (120) и (П7а) является: соотнояеяия нафтоиндолдиона и п-ннтрофеиияднезо-нийхлорида 1:4.

120, 117а

© 0

n-OzN-CeHfWe

139 (642)

.Hzs-cW^r*

140 (387.)

Качественное сравнение реакционной способности нафтоикдолдионов (120) и (П7а) в реакции озосочетания с пирролоэкридянок, ггекгэызает, что выход эзопродукта (139) значительно выше (бч^), чем соответствующего п-нитрофенилаэопирролоакридина (4С2), а реакционная способность линеЛного иафтоиндола (П7з) л>жтически одинакова с пирроло-

ЧКр!1Д"Н0Ц.

3.3.4. Взаимодействие нафтоиндолдионов с хлор-сульфс.'озой кислотой и сульфурилхлоридои

При этом нами бкло установлено, что при взаимодействии линейного кзфтоиндола (117а) с пятикратным избытком HOSQl>CI-B присутствии NaggO^ образуется З-сульфохлориднафто[2,3-/] индол-5',10-ДИОн(141)(34^ Добавление в реакционную массу тионилхлорида повышало, выход сульфо-хлорида до 63%, последний с диметилзмином легко образует.соответствующий сульфамид (142). Ангулярный нэфтоиндолдион с избытком хлорсуяь-

фоновой кислоты образует 1,1-дихпорнафто [2,3-е]оксиндон-6,П-дион (143).

При действии из (120) и (117а) одного моля сульфурилхлорада были получены ионохлорпроизводные (144) и (146), а при пятикратной избытке сульФурилхюрида - дихлорнафтооксиндолы (143) и (147). Последние гидролизом били превращены в нафтоизатиндиони (145) и (148).

[Ш - !ВД

143 (807.)

ЛОМЩ)

141 (6356)

нозо^се сб^о'Ч

120, 117а

144 (86?,) Л *

142 (81%)

се

146 (86?5)

&олсел С**0"-)

ОН

143 (94?*) О

се

1

се О

о *

145 (75/а)

147 ( 88%) \сн^соон-их0

о

РССС

'О

н 148 (75%)

3,4. Глюкоэилирование нафто[2,3-е]индол-6,П-диона . и иаЗто(2,3-/]индол-5,10-диона

В синтезе П-глкжсзидов нафтоиндолдионов нами был применен "пн-допин-индольный" метод. Так, взаимодействием л-ацетобромглюкозц (149) о нафтоиндолиндионани (129) и (130) в присутствии К.,СО* в д»А били получены 3-Ы-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил->/3-Л-глюко1шринозил)на^-то[2,3-е]индоьин-6,П-дион (151) и 1-Ы-(2,3,4,6-тстра->зцет1;л--/3-?1 -гшзкош:рьнозип)на'и,о[2,3-/]индолчн-5,10-д[1он (153). Наряду с этим иа

реакционной массы были выделены тэкяе исходные (129) и (130) и их М-формилвные производные (150) и (152).

З-Ы-Тотрээцетилглакопиранозилнофтоиндолиндион (131) был дегидрирован до соответствующего индолыгого производного (154), а последний по методу Земп.-зно переведен в 3-Ы-(/3-глвкопир'.'но-зил)нофто[2,3-е]индол-6,11-дион (155).

К сожалению осуществить дегидрирование линейного изомера (Т53) до соответствующего йндольного глюкозидэ нем не удалось :ш диоксидом марганца, ни дициандихлорхинопом

149

к2со3

*сно' 152 (29*)

Л СО Ok coq

К/

153

129 + 149

Кгсоз

ФМф/f

+

оАс

•154 (90/5)

Лсосн2

lJr°J

" Нйс

151 (17«

1QH 155 (84%)

3.5. Биологические свойства некоторых цафхоиидслдиснов Биологические исследования, провзденные в ЦХЛС-ЗНЮЙ>»1, цоказе-лп, что гидрохлориды 1-Ы,Ы-Д1шет11лешшометилнафта12,3~е]индол~6, И-дпоьа (131) и 3-Ы,Ы-д1!метилаиш10метилнафго£2,3-/}индод-5,10-дк-реа (132) обладают слабый противоопухолевым действием (саркома Йен-гена; гораозение роста оп:холи в дозах 20 мг/кг соствьило Зо и 23$ соответственно). Наряду с этим соединение (131) ва 2О/о увеличивает продолжительность,жизни мыией с лифолейкозом (.-1210.

■ 4. СИНТЕЗ И СВОЛСШ Ы-ЙНДОЛЫШ(ИНДСШИНИЛЬШ)-

¡1 ийдол11ЛАг1:;1яо(лкдолиаилАКйНО)про!»ззодных

АКРИДИНА И ФЕНАНТРИД1ША

_Задачей настоящего раздела наших исследований является; синтез 9-(5*-иыдйлид)- и 9-(5*-индоьинил)аминоакрид1шов, 9~ГЫ-индолкд(ин-долини^)]акридинов и б-(51-индолиннл)анинофеиантридинов и 6-[Н~1ш-долид(1шдолинииЗроионтридинов.

4,1, Синтез 9-(5 -индолиния)- и 9-(5*-индо-лил)эииноакридишв и ь-(5*-индолиаил)-и 6-(51-индолил)амино|енант[)Идииов

■ Кипячением в токо аргона 9-хлоракридина (156) и 6-хлорФенактри-дина (162) с 5-аминоиндолином (158) и 5-аминоиндолом (157а,б) били получены соединения (159а,б; 160, 161) и (163).

К совдлени» продукт (164) из-за сильного осиолеиия исходных веществ нам, выделить не удалось.

15б V. - а Л

(61?.) (4ЗД

160 (58;:-)

Я3-сг + 158 —ЦД^ ш ^ 162 сосНз

157а: В2=Н; 1576: В2=50^Ы(СН3)2 159а: В2=Н; 1596: В2=502Ы(СН3)2

4.2. Некоторые сульфамидные производные 9-{5*-индолинил)змяноакридина

..Синтез Э-^-С^-К-сульфвнилййЭиндолипил] аминоакридина (166) был осуществлен эцилированием 9-(5 -1:ндолинил)зминоэкркдинз (161) Н-карбометокснаминобензолсульфохлоридои (165) в кипящем безводном пиридине в атмосфере аргона. Получить соединение (166) традиционным цетодом, т.е. взаимодействием 2-хлорзкридина с соответствующим амином удалось только в следовых количествах.

■ысоасн3

- > I Ы

161 +

165 . 166 СУО^)

Рч - 9-акридил

Осуществить дегидрирование индопинового фрагмента в соединении (166) до пндолмюго, о такке снять карбометоксильн.уи группу ньи не удалось: происходило деструкция с отщеплением сульфаниламидного остатка.

Наряду с эт/м нами были получены неописанные рзпес Х-И-карбо-метоксисульфо',ил-5-аминоиндолии и 1-Н-сульфанил-5-эминоиндолин.

4.5. Синтез 9-(Ы-пндолкнил)- и 9-(Г1-индолил)акрид1шов и б-(Ы-индолииил)- и 6-(Ы-индолил)фенантридцноэ

Синтез соединений (172) и (173) осуществлен кипячением в сухоа пиридине в атмосфере аргона в течение 10 часов ^-хлорахридина и

,30

б-хдорфенантрздииа о иидошшм.

156, 162 ■

Од

Од

я, 172 (5*0)

Ян- 9- вкридна = .6 - фенантридид

ЦЗ 173 (76%) к3

• Соединение (172) дымящей НЫ03 в ледяной уксусной кислоте было превращено с (30% выходом в 9-[11-(51-нитро)индояииил]ак1Щдин (174)

172, 174,-173

СО 175

I

/?3 = 6 - фенаитридид 81- 9 - акридил

СО

176 (73%)

177 (50%)

I

Соединения (172), (173), (174) в токе аргона действием Ы/1О2 были дегидрированы в роответствующие индолыще производные (175-177).

4.4. Химические свойства 9-(Ы-индолил)акридина

4.4.1. Реакция Манниха

. Аминометилирование 9-(Ы-Ш1Долил)акридина (175) удалось осуце-ртвить только с использованием кристаллического реагента Манниха при 95°С и 'продолжительности реакции 10 часов.

Ф, в 175 + НътМсн^се

- 9-акридил

да

СН2Н(СН3)г

178 (15%)

Выход продукта (178)не правы за от 15%. 2то, по-видимому, объясняется пониженной реакционной способностью соединения (175) за счет элеятроноакцепторного влияния акридинового ядра.

4.4.2. Реакция ВильсыэЙера ; .

Взаимодействием 9-(Ы-индолия)акридина (175) с Ы.Ы-диыетил-фориамидом и хлорокисью фосфора (соотноконие реагентов 1,5:2,2:2,1) при 75°С был получен альдегид (179) с 65$ выходом, т.е. пзвкционная способность в данной реакции (175) сравнима с реакционной спосоопо-' стьп пирролофензнтридинов (1-3).

ь

175 »CONICH^ Ocnf^0 179 (65%) pqc(2 ^^ 7 Rf

Rj = 9 - эярпдил

Взаимодействием альдегида (179) с тиосемикарбозидом и гидразя-дом изоникотиновой кислоты были получены соответствующие тиосеми-карбэзон (180) и Ы-изоникотияоилгидрззон (ISI).

4.4.3. Синтез нитро-З-й'аолсульфохлоридов и

9- [11-Ы-(31-суль^ э/лоридо^гнитроУин-долил] зкридина

Лсследуя возможности введения сульф~::лоридной группы в индоль-ное ядро 9-[Ы-(5*-ш;тро)индолил] акридина ми репили подойти к этому вопросу несколько иире - исследовать пути введения с.ульфохлоридной группы в Ji -положение как замещенных в бензольном ядре индолов, так и их конденсированных пслициклических она;. гов (см. нафтоиндолдио-ны), тем более, что до наших исследований 3-;шдэлсульфохлориды не били получены.

' :тро-3-индолсульфохлор:-ды (183э-г) были получены с 85% выходом ваз'/',? действием нятроппдолоз (182а-г) с 4-5 кратным избытком хлор- ' суль;оновэЙ кислотой при комнатной температуре. Оказалось, что при прибавлении HOSO2CI к раствору нитроиндолов в сухом хлороформе выход суль;ох.чорадов (183з-г) не превысил 8-10%.

Глзвни:.ч] продуктами прл этом являются нитро-3-(нитро-2*-индо-л;:н:;л):шдоли (Шз-г).

При обратном прибавлении реагентов, т.е. прибавлением к раство-р.7 хлорсульфоновой кислоты (в CHCI3) в присутствии, сульфата натрия нитроиндолов выходы сульфохлоридов (1ВЗа-г) составили 85$.

182 а-г

02N

<XJ

S02Cír

183 а-г

il í rN0¿

a: 4-N02; б: 5-N02 н SlA^H

в: б-Ы02; г: 7-N02 н m а-г

Аналогично взаимодействием Н-9-акридил-5-нитроиндолэ (176) с хлорсульфоновой кислотой был получен сульфохлорид (185).

176

«OSO¿«

Кг=9-акридил

O.N

ш

N' i

RÍ

soace

185 (61%)

I

'f. Синтез нитроиндолсульфамидов

Взаимодействием сульфохлоридов (183а-г) и (185) с аммиаком п некоторым^ первичными и вторичными аминами были получены сульфамиды (186-190)'о выходами 50-90%,

hnRiRX

183 а-г-

R ЫНг \

"■•-CP'

S02NRiR2

186 а-е

, /—V

SQNHR H . íes а-г'

SQZNX_*

187 а-е

Щэ: Si=K2=HÎ.5-N02 I860; ЙХ=К2=СН3; 5-Ы0-2 Шв: 6-Ы02

I87a: X=C1¡2; 5-N02 1876: Х=0; 5-Ы0£ 187в: Х=СН2; 6-Ы02

T86r: SI=S2=C1I3; 6-H02 1 87г: X=0; 6-Ы02

ТВбд: HI=fi2=H; 7-N02 187д: X=CH2; ?-N02

I86e: Rj=S2=CH3 7-N02 I87c: X=0; 7-N02 188a: К=СН2СН2Ы(С2Н5)2; 5-N02 1881: R=CH2CH2N(G2fl5)2; 6-N02

188b; R=^r~yS0,NH2; Б-ЫС^ I88r: ib^^-S02HH2; б-Ы02

Аналогично акридилиндолышЯ сульфохлорид (185) действием амми-к диметилзмина был превращен в сульфамиды (189) и (190)

185

' 189 (50/,)

.4*

190 (59/5)

Rt~ 9-акридил Ri

'(.4.5. Синтез 5-, 6- к 7-зииносульфэиидоиндолов

Зосстэнозленпем некоторых нитроиндолсульфамидов гидгззингидра-то!' г присутстгла никеля Рения были получены аиияоиндолс4яьфэчидн

илэ-з).

Н н

ч= :-кнг шв: r=n(ch3)2, 5-ын2 7 "Л \

'^з: Л---.Ч > , 5-NH2 I9Ir: R=K О , 5-ЫН2

SO ZR

i 1 Г".: v=u v Л» )р, б-ЫН2 I9Ie: R=N(CII3)2 , 7-KH2

/_Л '—v, '

:Ъ=Ц J , б-ын2 191з: . б-Ш2

'■чхпд;: омччопндолсульфзмидоз (191а-з) составили 45-9С1$.

4.5, Биологические свойства некоторых производных акридина и фенантридинс

Результаты биологических испытаний некоторых производных акридина и фенантриднна, проведенные в ЦХЛС-ВНИХФК, показали, «то наибольшим антилейкомическим аффектом обладают индолыше производные 9-омкноакр«дина, Причем наиболее активным оказался 9-(И-индолил)ик-рпдин (175) - он увеличивает средний .продолжительность жизни мыьой с иик{олеЯкозом Р-ЗБ8 и 1.-1210 при дозе 50 ыг/кг на 86 и 78% соответственно.

Наиболее эффективным средством против солидных опухолей оказался 9г'(1^-ацетил-5^-индолинил)аминоакридин (160). Оа тормозит рост опухоли саркомы йенсена на 18% при дозах 40 мг/кг и 60 цг/кг.

Производные фонаитридина (163, 173, 177) оказались менее аготь-£ими: в дозах 20 мг/кг они вызывают тормоаониа роста саркомы йенсена на 42-55^ и увеличивают продолжительность жизни мышей до 23% с лиифопзйкоэом Р-^388 и Ь -1210 (соединения 163 и 173).

' Изучение влияния этих соединений на репликации ДНК у бактерии Ч,со(<1 по данным проф. Н.И.Фадеевой, показало, что они, а такта пирролофенантридины (и О-ыетилфагаронин как стандарт) подавляют ее, правда в довольно высоких'концентрациях 10-100 мкг/мл, действуя, видимо, по принципу интеркаляции.

»' В. и В О Д Ы

I. Впервые осуществлен синтез и препаративный способ получения "структурных аналогов антилейкемических бензо[с] фзнантридиноыис алкалоидов - ЗН-пирро.тш[3,2-с]-, 1Н-пирроло[2,3-а|^ и ЗН-пирроко(з,2--а] Фенантридкнов - с .исиользованием метода Лемгруберэ-Баччо из соот-вествующих виц-нальных ртрометилфенантридинов. При этом показана возможность образования 1-гидроксипирроио[2,3-а1- и 3-гидроксипирро-ло[3,2-а] фенантридин'ов. ЗН-Пирроло[з,2-а]фенантридин получен такке я по реакции З.Оишера.

'2, Исследована реакция нитрования 1-, 2- и З-метилфенантридииов азотной кислотой в конц, Н^ЭО^ и разработан пропараишшй метод получения 1-м(Зтил-2-нитро-, 'Н-ывтил-1-нитро- и 3-метил-4-китро'^енаптри-дилов. ■■ ■ , ••

.... 3. Изучены химические свойства.пирроло[а]- и пиррояо[с]фенантр.'.-динов, Исследованы основные факторы, определявшие протекание и конечный результат реакций электрофильного замещения (Вильсиайера.иак-шщ), о8осочеи:ани.я) и реакции нуклеофильного замещении (аминировакяе по,Чичкбабину). Полученные дзшшо свидетельствуют о том, что аниели-рдвание в пирролофенантридинах ЭГ-эиектронодефицитного изохииолино-

еого и ТГ-плсктроноизбыточного индольного пиклоз приводят к возникновении едпиой //"-системы, в которой ядра индола и пзохинолпнз сохраняют том не менее значительную индивидуальность, что проявляется в преинуазстзениом направлении электрс1лльных реакций в & -повоазяео индольного, о нуклеофилышх з л-полозеиие изохинолинового фрагмента молекул.

Показано, что реакционная способность плрролофенантридпнов в р-закципх аминсметиллровзнил и формилирования близка к реакционной способности пирролохинолиноз, а в реакции азосочетония - несколько

их хрицлклических аналогов. Реакционная способность пирролоГ-^-п пиррсло[с]фенантридинов в реакции Чичибзбина прзктачесп: одинакова и несколько вине, чем у ппрролохипояинов.

■'+. Впервые осуществлен синтез 1Н-пирроло [д]фенантрзна на основе реакции З.Фишера. Показано, что ноплучпис результаты дзет циклизация Э-фенянтрилгидрэзонз этилплрувота 15-2.0% спиртовым раствзрзч хлорзодорода.

5. Изучены химические свойство лирролофонаптрена и проведено сравнение его реакционной способности с индолом а ангулярншди бенз-индолани: а) установлено, что 1Н-плррояо [г;]фенантрен з отличие от индола и ангулярных бензиндолоз в реакции ацетилирования уксусным ангидридом и'Внльсмайера с М,Ы-д;:четилацста:шдом образует с:лесг-. ?.- и 3-ацетильных производных, что обусловлено сравнительно небольшим различием в электронных плотностях 2-го и.З-его положений исследуемого гетороцикла;

б) показано, что нитрозирование 1Н-пирроло [д]фенантрена протекает отлично от индола и 4,5-бекзиндола, но имеет полную аналогии с 6,7-бензиндолом, приводя к единственному продукту З-окснмико-2-

(1Н-пирроло[д]Фенэнтрил-3)пирролидо£д]фенантре:1у;

в) кинетическими исследованиями ■установлено,'что реакционная способность Ш-пнрроло[д|фепантрена в реакции азосочетанин близка к реакционной способное*, I индола и заметно-выие, чем у .<нг;/лярпых бенз-мндолов.

6. Изучены пути синтеза нзфто[2,3-е]индол-б,11-диона и наф-

то ¡2,3-/]¡:ндол-5,10-дионэ по реакции Э.Фипера из 2-антрзхинонилгид-разэна зтилплрузата и по реакции Фриделя-Крафтса из фталэзого ангидрида и Н-зцетнлиндолина. Последний из них представляет удобный пре-паротпгнаИ метод.

Впервые предлоаон .мягкий ыетод'дегидрирования нафтоиндолиндло-иов в и:'.троыетане в присутствии карбоната кадм/я.

7. Лзучеин химические свойстиз нафтонндо'лди'ишв в ср^вьанлп с индолом л тетрэциклическини лирролоодеркзщкмл системами з реакциях

одектрофияьного замещении (Вильсиайера, Нзшшха, вцилировэн'.:н, азо-сочетиния): а) установлено, что реакционная способность нафтоикдол-дионоз в этих реакциях заметно ниже, чей у индола, но значительно вше, чей у пнрролоакридина и пирролофенотиазиидиоксида;

б) показано, что реакционная способность нефто(2,3-е]иидол-6, П-диона в реакции ацетилирования ацетилхлоридои по реакции Ориделя-Крафтса и в реакции азосочетания выше, чей у нафто[2,3-/]иидол-5, 10-диона.

8. Исследована возможность введения сульфохлоридной группы в нафтоичдолдноны и изучено их взаимодействие с сульфурилхлоридом:

а) установлено, что нафго[2,3-/]индол-5,10-дион при взаимодействии с хлорсульфоновой кислотой образует сульфохлорид. Добавление тионидхдорида в реакционную среду значительно увеличивает виход последнего' ('с 34 до 63%);

б) показано, что нафто[2,3-е]индол-6,П-дион с хлорсульфоновой кислотой образует не сульфохлорид, а 1,1-дихлорнафто[2,3-е]окспн-дсл-6,Х1-дион;

в) исследование реакции хлорирования сульфурилхлоридом показало, что при взаимодействии с 1-м молем сульфурилхлорпда нафтоиндолдионы образуют уЗ-хлорпролзводные, а при избытке хлорирующего агента они превращаются в ^^дихлороксиндолы.

9. Осуществлено "Ы-глюкозилироаание нафтомндолиндиоиов с(-ацето~ .бромглюкозрй в дичетилформамиде., при этом образуются помимо глыкози-дов и Ы-формилыше производные. Ангулярный Ы-тетра-О-ацетил-^З -Я -глвхопираноаилнафтоиндолиндион путем дегидрирования диоксидом марганца, а затем действием ыетилата натрия в метаноле был превращен в 3-1-1-(^З-Р -глюкопиранозия)нафто Г2,3-е]индол-6,П-дион.

10. Осуществлен синтез 9-(5 -индолиниламино(нндоликамино)] акридинов, 6-[5 -индолннилаыи1ш(индолиламино)]фенантрцдинов, 9-[Г -(Н)-ш|долинил(индолил)]акридинов, 6- [1*-(М)-индолинил(индолип)]ч>енантрп-динов и некоторых их производных.

11.'Для 9-(1*-(Ы)-индолил)акридинз осуществлены реакции элект-рофильного замещения (Манниха, Вильсиайера), в результате чего было иокзаано, что'они протекают значительно труднее, чем у индопз.

12. Исследована реакция сульфохлорировашш 9-[11-(К)-(51-нит--рр)индолил]ш:ридина и 4-, 5-, 6- и 7-яитроиндолов, в результате чего было показано; а) 9-)-(5*-Ш1тро)иидолил]окрадин и 4-, 5-, 6-и 7-нктроиндолы при взаимодействии с хлорсульфоновой кислотой в присутствии сульфата натрия превращаются в 9-[11-(Ы)-(31-с.ульфохлори-до-5^~ия,1,ро)индолил]а!;ридкн к нитро-З-индолсульФохлорпды с выходами

' б) взэиысдействпзм полученных нитрооульфохиоридои с аммиаком

и-некоторыми вторичным» аминоии были получены различные ннтросульф-заидн, з восстановлением последних гидрззингидрзтоа в присутствии чине ля Ренеп - аминосульфоиидоиндолн.

13. На основе полученных в процессе проведенных исследований различных гетсроароиатических систем и их производных осуществлен целенаправленный синтез ряда соединений - аналогов веществ с определенной фармакологической направленностью.

14. В результате биологических испытаний з ЦХЛС-ШШХОИ обнаружено, что пирролофенвнтридшш обладают противоопухолевой а внтипой-кемической активностью. Высокую по этим показателям активность проявили 9-(1^-ацетил-51-индолш!ил)аминоакридип и*9-(1*-11-индолил)аяри-дин. Аналогичные производные фенантридина обладают меньшей активностью. Противоопухолевая активность обнаружена и у гидрохлоридов оснований Манниха нафтоиндолдионов.

Установлено токко, что: т

- 3-фенилозо-, 3-(4А-хлорфенил83о)-, 3-формил-, 2-карбокси~1Н-пирроло[д]феипнтрен и 1Н-пирроло[д]фенонтреппл-3-уксусная кислота проявляют туберкулостатическую активность;

- по данным ВНШХС2Р 2-корбокси-1Н-пирропо [д]фензнтрен обладаем фунгицндной активностью на уровне эталона (тетрзметилтиурамдисуль-фид);

- аналог гетгрозуясина - 1Н-пирроло[^}Зеп83тренил-3-уксусная кислота - проявляет высокую гербицаднув активность.

Все эти дэяные показывают перспективность дальнейпего поиска физиологически активных веществ в ряду пирролофенантридинов, пирро-лофенантреяов, пирроловнтрахиноноз, а также Ы-индолил(индол!Шил)зз-нещенных акридинов и фенантридинов.

Основное содержание диссертации изложено з следующих публикациях:

1. Бзберкина Е.П., Ахвледиани Р.Н., Буянов З.Н., Самойлова U.E., Левина Л.II.', Суворов H.H. Пярролофенантридипы. И. Новый метод синтеза 1Н-т!рроло[2,3-с1'фенэнтрид;шз. //S0pX.-I990. Т.26. Бып.г.С. 445-450,

2. Бзберкнна Е.П., Самойлова М.Е., Буянов В.Н., Ахвледиани Р.П.,-Левинз П.л., Безруков И.А., Суворов H.H. Пирролофенантридинн. 1У. Синтез ЗН-пирроло [3,2-cj- и ЗН-пирроло [3,2-а]фенантридинов. Реакционная способность ЗН-пирроло [3,2-с]фенантридина.//Е0рХ.-1991.1.27. Вып. 5. С. IIIO-1II8.

3. Самойлова М.Е., Буянов В.Н., Баберкина Е.П. „Левина И.П. .Суворов H.H. Пирролофенантридкны. У. Синтез 1Н-пирроло[2,3-а]фензптги-дйна.//20рХ.-1992.Т.28.Вып.2.С.414-417.

Ч ■ Сацсйлова U.E., Буянов B.1U, Баберкина E.H., Безруков Id. Д., Суворов H.H. Пирролофенантридшш. Л. Химические свойства 1Н-пирро-ио(2,3-а]Фенантридина и ЗН-пирродо{3,г-д]фенантридинв,/Д0рХ.-1992. Т.28. Вып. С. 831т833.

5. Буянов В.Н., Бобсркина E.H., Самойлова U.E., Ахвледнани Р.Н., Фролова Е.П., Курковская Л.Н., Ершова O.A., Сафонова Т.С.,'Коровин

Б.Б., Суворов H.H. Синтез а противоопухолевые свойства пирролофенап-тридинов*. / Дим.фарм.нурнал.-1994, tel.C. 10-14.

6. Баберкина Е.П., Буянов В.Н., Ахвледиаии Р,Н., Самойлова U.E., Суворов H.H. Новый метод синтеза метнлниароЛенантрадинов и пирро-дофенантридинов.//1У Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Тез.докл.-Новосибирск, 198?. С. 174

7. Баберкина Е.П., Самойлова Ü.E., Буянов В.Н., Суворов H.H. Синтез изомеров пирролофенантридина./Д1У Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тез.докл.-Ташкент, 1989. T.I, C.4QI.

8. Буянов В.Н., Самойлова U.E. .Синтез и некоторые реакции IH-iiis-рроло[2,3-а]фенантридина.//П Всесоюзная конференция по химии, биохимии и Фармакологии производных индола. Тез.докл.-Тбилиси, I99I.C.22.

9. Ершова U.A., Чернов В.А., Баборкина Е.П., Самойлова U.E., Буянов В.Н., Дхвледианц Р.Н,, Сазонова U.U., Фролова Е.П. Биологическая активнооть метилйод(;доь пирролофенантридинов. - Там же. С.90.

10. Буянов В.Н., Жукова U.E., Суворов H.H. Синтез производных пирролофенантридинов.//Научнге основы создания химиотерапевтических оридств. Тез.докл.-Екатеринбург. 1993. C.II-I2.

11. Буянов В.Н., Мирзаметова P.M., Третьякова Л.Г., Ефимова Т.К. Суворов H.Ht Бензиндола. ХУ1. Синтез 4,5,6,7-дибензиндола.//ХГС.-1978. №8. C.I06I-I065,

12.Мирзаметова P.M., Буянов В.Н., Суворов H.H. Бензиндоли.18. Некоторые реакции э^ектрофияьного замещения атомов водорода у 4,5, б,7-дибензиндола.//ХГС.-1979. К;3.С.366-370.

13. Генкин'а Н.К., Мирзаметова P.M., Буянов В.Н., Суворов H.H. Кинетике азосочетанил 4,5,б,7-дибонзиндола./ДОрХ.-1981. Т.ХУП. Выл..3. С. 667.

14. Гадкимурадова P.M., Буянов В.Н., Вагабов il.ll. Исследование реакции ацилйровашш /1,5,6,7-дибензиндола.//Сб. Физико-химические цетоди анализа и контроля производства.-1986. Махачкала. C.I58-IC2.

[5. Мирзаметова P.M., Буянов H.H., Суворов H.H. Синтез 4,5,6, 7-дибензиндола и исследование его химических и физико-химических свойств.//Сб. Синтеа, строение и реакционна)! способность органических соединений.-1981. Черкассы. C.II4-IJ7.

16. Буянов В.Н., Гадяимурздова P.M., Гордеев E.H., Суворов H.H. Синтез 4,5,6,7-дибенз;шдолил-3-уксусноИ кислоты и 4,5,6,7-дибелз-триптамина.//Сб. Физико-химические проблемы химических производств. МХ7И LXX лет. M.:I990. C.I76-I8I.

17. ГадзимурздоБз P.M., Буянов B.II., Вагобов И. В., Суворов H.H. Некоторые реакции в ряду 4,5,б,7-дибо1гзиндола.//1 Всесоюзная конференция по химии, биохимии и Фармакологии производных индола. Тез. докл.-ТЗилиси.-1986. С.46.

18. Гздхимурадовз P.M., Буянов В.Н., Загзбов M.S. Синтез 4,5, 6,7-дибелзтриптзминэ.//П Всесоюзная конференция по химии, биохимии и фармакологии производных индола. Тез. докл^'-Тбилисп.-1991. С. 146.

19. Воробьева С.Л., Буянов В.Н., Левина И.П., Суворов H.H. Ноф-тоиндолы. I. Синтез нзфтоГ2,3-е]индол-4,9-диона и нафто [2", 3-/] м-дол-5,10-диоиа. //ХГС.-1989. til. С. 69-73.

20. Воробьева С. Л., Буянов В.Н., Левина LI. Л., Суворов H.H. HaJ-тоиндоли. 2. Некоторые производные нафто(2,3-е]индол-4,9-диона и

изЬто(2,3-/]индол-5,10-дионз. //ХГС.-1989. IS6. С.783-785.

21. Воробьева С.Л., Буянов В.Н., Левина U.U., Суворов H.H. Наф-тоиндолы. 3. Взаимодействие нэфто[2,3-/]индол-5,10-дионо и нафт-то[2,3-е]индол-4,9-диона с хлорсульфонозой кислотой и сульфурилхло-ридом. //Яурнол ВХО им.Д.И..Менделеева. -IS89. С.129-130.

22. Воробьева С.Л., Буянов В.Н., Суворов Н.Н'. Дегидрирование некоторых производных индолина в индолы. //ХГС.-1991. !,'?5. С. 636-637.

23. Воробьс-ва С.Л., Буянов В.Н., Левина И.'Л., Вигдорчик H.U., Суворов H.H. Нпфтоиндолы. 4. Синтез глюкозидов нафто [2,3-е]индо-лик-б.П-дионз и нафто(2,3-/]иидолин-5,10-диона. /Д0рХ.-1991. Т.27. Вин. 4. С.762-765.

24. Буянов В.Н., Суворов H.H., Воробьева О.Л, БзаинодеЙств:".} н8"гтп[2,3-/]индол-5,10--,,:;она и нафто[2,3-е]индоЛ-4,9-д:пна с хюр-с.'ль^оноро;! кислотой. ,"ХУП Всесоюзная конференция ''Синтез и. реак-:;пончая способность органических соединений сг.зы1'. '.ез. дскл.-Тби...;-C-.I. 191°. ii. 47,

25. Буянов В.П., Сувороз L.H., Воробьева С.Л. Гликозилированио н<?; то [2,3-fi олии-4.9-длонз и нафто [2,индолин-5,10-диона., //XI' :3е:1дс.,:"сгскп1! -"'-зл по о?чсй и п«»иклодноЯ химии. Тез. докл. -Тзп':?|;г. 1529. ('.. i.'n-

26. ЗоргОз.еви О.Л.. Буянов В.Н. Метод дегидрирования нафтоин-дол^чдионов до H'jiT0!:o;w--:;oiir^. //ii Всесоюзная конференция по хи-

«иохйК;'-* '.эрнптогая то,вводных индола. Тез. докл.-Тбзлися. I.'-91. С. 25.

27. Воробьева С.Л., Буянов В.Н. Взаимодействие иафто[2,3-^]ин-дол-5-,10-дионо -и нафто[2,3-е]индол-6,И-дионз с малоншштрилом.-Таи на. С. 154,

28. Адель Хамед Махомед Мондур, Буянов В.Н., Жигачев В.Е., Кур-ковская JI.il., Суворов H.H. Производные индола. I3G. 4-,5-,6- и ?-!Штро-3-индолсульфохлориды и сульфамиды. //ХГС.-1990. telö. C.I34I-1345.

29. .Буянов В.Н., Мандур A.X.U., Чиракадзе О.Г. Некоторые превращения 5- и 6-нитро-З-индопсульфохлоридов. // П Всесоюзная конференция по химии, биохимии и фармакологии производных индоле. Тез. докл,-Тбилиси, 1991, С. 62,

30. Чаганава Н.Т., Буянов В.Н., Ершова Ю.А., Левина И.П., Сафонова Т.С., Суворов H.H. Синтез и противоопухолевые свойства некоторых Ы-сувьфанил-5-аминоакридинов и Э-аминоиндолиииламиноакридп-ноа. // Хим.-фары, журнал. -1991. №8. С. 41-43.

31. Чаганава'Н.Т., Буянов В.И., Суворов H.H., Сафонова Т.О., Ершова С.А. Синтез и противоопухолевая активность некоторых 9-[1*-Ы-индопил]- и 9-[11-Ы-индолирил]акридинов. // Хим.-фарм. журнал.-1991, И2. С. 27-30.

. 32. Чаганава Н.Т., Буянов В.Н., Ершова Ю.А. Синтез цндолцд-9-ашшоакридинов как соединений'с противоопухолевой активностью, // П Всесоюзная конференция по химии, биохимии и фармакологии производных индола. Тез.'д"()кг.-Тбилиси. 1991. С. 166.

33. Чэганева Н,Т., Буянов В,И., Суворов H.H. Синтез некоторых 9-ицдолин^ламинракридинов и К-сульфднид-5-аииноиндолииов, //П Иос-ковчкая конференция- молодых ученых по химии р химической технологии, Тез, докл.-Косква, 1991. Ö.97-9B,