Синтез и антиаритмическая активность производных аминолупинина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

?Г8 оа

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. АКАДЕМИКА САДЫКОВА А. С.

На правах рукописи УДК 542.91:547.!И:551.91

ТУРЕНЙЯЗОВА ДАМЕТКЕН АЙНИЯЗОВНА

„СИНТЕЗ И АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОЛУПИНИНА"

СК1 (93

02.00.10 — бид'органпческая химия, химия природных и физиологически активных веществ.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ташкент — 1996 г.

Работа выполнена в Институте биооргашгееской химии имени академика А- С. Садыкова АН РУз в лаборатории тонкого органического синтеза физиологически активных соединений.

Научные руководители:

— доктор химических наук, академик А. А. Абдувахабоп

— кандидат химических наук, профессор К. У. Утеииязов

Официальные оппоненты: — доктор химических наук,

старший научный сотрудник

И. А. Исраилов — кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Ш. Ю. Псламбеков

Ведущая организация: Ташкентский Государственный Университет-

часов на заседании Специализированного Совета Д 015.21.01 при институте биоорганической химии име|нн академика А. С. Садыкова АН Республики Узбекистан по адресу: 700143, Ташкент, проспект X. Абдуллаева, 83.

С диссертацией мои;по ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии АН РУз.

Автореферат разослан « /Г* » -си^О^Я. ПЯО г.

Защита диссертации состоится

Ученый секретарь специализированного совета, доктор химических наук, проф.

- г-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Возникновение многих разделов фармакологии и создание новых лекарственных средств тесным образом связано с изучением веществ, выделенных из растений. Достаточно вспомнить, что около £5% лекарственных препаратов производится из' растительного сырья. Среди них особое значение имеют растительные основания - алкалоиды. Алкалоиды привлекает внимание исследователей своей физиологической активностью и структурным многообразием. В этом плане значительный практический интерес представляет собой алкалоид лупанин, выделенный то растения АглЬаз1з арЬуНа (Ежевник безлистный), произрастающего на территории Центральной Азии, и его производные. Было выявлено, что производные лупинина обладают местнсанестезирувдим действием, что привело к созданию новых местноанестезирувдих препаратов, например, таких как лупи-каин, превосходящий по своей активности кокаин и новокаин.

В течение последнего десятилетия достигнуты значительные успехи в области поиска и внедрения в медицинскую практику новых антиаритмических средстз.Однако.зто зе означает,что проблема дифференциальной фармакотерапии аритмии близка к разрешению.Особо актуальной проблемой остается поиск фармакологических средств, способных предупреждать и устранять фибрилляцию желудочкоз сердца.

Было показано, что все местноанестезирующие препараты обладают антиаритмическими свойствами, в том числе и производные лупинина. Поэтому поиск высокоэффективных веществ регуляторов такого типа среди производных лупинина является одной из актуадьшк задач биоорганической химии.

Цель работы. Синтез и исследование различных бензоиновых эфи-ров зминолушяина и Ы-(мвтяленхинолизияшил}анилинов с полью поиска среди них эффективных физиологически активных веществ, имвпша определенное превосходство по сравнению с известными препгратзми. К основным задачам исследования относились: разработка методов синтеза, установления строения и конфигурации синтезированных соединений, а также выявление зависимости физиологической активности полученных соединений от их химического строения.

Научная новизна работа. Изучена реакция актирования лупинина, найдены ее оптимальные услогия и показана возможность использования этого метода при синтезе перспективных замещенных эфиров зминолупинина. Кроме того, для выявления оптимальных условий про-

ведения реакции- и увеличения выхода исходного соединения -К-лухшиилфгалшида изучена реакция сочетания хлорлупинина с фга-лимидом калия и натрия. В результате- реакции аминолушнина с хло-равгвдрквами различных-замещенных бензойных, кислот синтезированы соответствундае замещенные бензоиламидолушнины. Взаимодействием хлорлупинина с замещенными анилинами были получены К-(метиленхино-лизидинкл)аш1шны. На основании ПМР-, ИК- и масс- спектров установлено строение всех сЕнтез:фованных соединений. Установлено, что конфигурация хшолкзвдиновой часта молекулы в этих соединениях остается неизменной.

Практическая значимость к ценвость работы. Найдены оптимальные условия реакции аминирования хлорлупинина. Выявлены оптимальные условия проведения реакции и увеличения выхода N-лушнилфтали-мвда. Впервые синтезирован новый класс производных лупиннна с амидной связью и К-(метиленхинолизвдшил)анилинов.

Исследована антиаритмическая активность синтезированных соединений. Среди бензоиловнх эфиров змкнолупинина самым активным оказался хлоргидрат N-ацетил-м-аминобензоилового эфира аминолупи-нина, затем следуют хлоргвдрата: п-аминобензоилового эфира, о-бен-зоаламинобенаоилового эфира, о.-бромбензоилового эфира,п-бромбен-зоилового эфирз аминолушнина. Среди К-(метленхинолизидинил)ани-линов более активным оказался хлоргидрат Ы-лушшы-гд-динитро-внидкна. йзучев механизм действия некоторых бензоилашедолугагнинов и показано, что хлоргидрат о-метилбензоиламидолушнина является более активным ¿локатором быстрых Ка-каналов. Показано, что хлоргидрат о-метклбензоиламидолушнина превосходит по антиаритмкчеекой активности известный препарат новокаинамвд и может быть рекомендован для купирования различных видов нарушения сердечного ритма.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации ежегодно докладывались на Ученых советах Института биоорганической химии имени академика А.£.Садыкова ¿К РУ и на II конференции молодых учеши "Урит-95" 1995г.

Публикация. По теме диссертации опубликовано 7 статей и I тезис доклада.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 5 рисунков. Список цитируемой литературы включает 126 наименований.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, рб-

суадеяня собственных результатов, экспериментальной част, выводов я списка цитируемой литература.

• ' ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Изучение реакции амишровавия лупкнива.

Амииолупинин является ключевым продуктом при синтезе произ-зодных, обладающих широким спектром физиологических свойств. Поэтому нахождение оптимальных условий получения амиволупишша имеет важное теоретическое и фактическое значение.

Известно, что для получения аминов применяются такие методы, как амииирование амидами металлов,' карбонатом аммония и водными растворами аммиака з обычных условиях.

Схему реакции синтеза аминолупишша из хдорлупиниаа различными аминярувдими агентами (амидом лития, карбонатом аммония, 2535-ным раствором аммиака) мозшо представить следующим образом:

. СНД . СН^Нг. •

тнирушии

АГВИТ

>7_/ LlMi: (Щ7Щ

ts ' ЫЦ*.

Ntiy

Используя вышеперечисленные метода синтеза аминолупишша из хлорлупинина при различных молярных соотношениях ' реагентов, продолжительность реакции, при различных температурных, режимах нам удалось получить аыинолупаиин.с низким выходом (таблица I).

Для получения первичных аминов широко применяется метод Faö-ризля, в котором исходными соединениями являются фталимид калия я алкилгалогенидн, образующие N-алкилфталимидн.

По этой методике нами были синтезирована аминолушнин (17) гидролизом соляной кислота Ы-лупинилфгалимвда (III), который был получен взаимодействием фтэлимида калия (ЕП с галогенлупинина'ыи

(I) по следующей схеме: §

■

CHZN | z4

Известно, что Ы-лушиилфталимвд (III) получают взаимодействием бромлупинина с фгалшидом калия в дшеталформамвде. При этом максимальный выход продукта составляет 46,42.

Для внявления оптимальнее условий доведения реакции и увеличения выхода продукта реакции нами изучена реакция сочетания хлор-лупинина с фгалимидом калия и натрия в различных мол ярках соотношениях и продолжительности реакции (таблица 2).

Таблица Ж

Условия реакции синтеза аминолупинина

Исходные реагента Продолжительность, ч. Т,реакции, °С Выход амино- j лупкни-1 на, %

Хлорлупинин ¿МИНИруЕЩ. агент

г моль назв. | г моль

1,87 0,01 амид. лития в бензоле. 0,5 0,023 2 50-55

6 75-78 5,9

дооо —/» — 3 160-170 9,9

— _ — *— 6 13,8 '

-г Я - а --- 17,2

I _. п— в ксилоле — и — """ и— в 8 140И 45 16,5 17,8

— IS 25,1

— к — — — 30 19,1

- 40 15,8

1,37 0,01 2555 раст. акмкакл в ампулах 3,5 0,1 10 130-135 17,0

— 12 22,0

—»» — — — ч — — н— — к — 14 16 — ч — 21,8 24,1

30 22,0

1 ,37 0,01 (Ш4>„003 7,58 0,08 16 45-55 6,0

ш4он . 30 17,0

—- . 40 14,0

45 • 12,5

и продолжительности реакции (таблица 3).

- б -

Таблица JS2.

Зависимость выхода N-лупивилфталимвда от молярных соотношений исходных реагентов, продолжительности реакции и температуры.

Исходные реагенты Продола. ла OVIfTMi Темп. р. Выход, %

хлорлупинин, моль Фталшид К, моль рддКЦДгИ. ^ "г.

I .0,01 0,01 2 120-130 39,0

2 0,01 0,011 2 41,0

3 0,011 0,01 2 45,1

4 0,011 0,01 4 53,1

5 0,011 0,01 б 56,4

б 0,011 0,01 6 130-135 65,1

Т. 0,011 0,01 6 135-140 80,0

8 0,11 0,1 6 60,1

9 0,01 0,01* - 2 120-130 36,1

10 0,01 0,01* 4 39,8

11 0,01 0,01* 4 130-135 44,8

12 0.011 0,01* 5 57,6

13 0,011 0,01* б — 63,2

14 0,011 0,01* б 135-140 65»7

15 0,11 ои* б бб.О

"фталшвд натрия.

Таблица 3.

Зависимость выхода аминолупинина от концентрации HCl и продолжительности реакции.

Исходные•соединения Продолж. реакции, ч. Выход, %

J6 К-лупинилфгалимид,г. HCl,«

I 10 5 4 ' 33,1

2 • — 9 2 39,2

3 4 60,0

4 5 75,1

с — — 6 91,0

6 — 8 95,5

7 le- 8 93,7

В ' — г— se В 92,5

Из таблицы видно, что наибольший выход К-лупишмфталимвда ,(60Д%) наблвдается при использовании хлэрлупинин-фгвлимида калия в молярном соотношении 0,11:0,1 -'при температуре 130-140°С и продолжительности реакции 6 часов.

Далее мы изучали реакцию пиролиза Ы-лушнилфталимвда. Гидролиз проводился соляной кислотой различной концентрации.

Изгтзблицы Ш видно, •что высокий выход аминолупннинз наблюдается при использовании Энного раствора соляной кислоты К-лупинил-фггалимида и продолжительности реакции 6-8 "часов.

Синтез замешенных'бензоиловых зфиров аминолупинина. Исходя, из высокой анестезирующей активности лухшкаина представляло интерес синтезировать производные лушнина с разными замещенными бензойными кислотами, связанными аыкдной связью. В настоящей работе проведен синтез аминолупинина с хлорангидридами бензойных кислот в абсолютном бензоле в присутствии тризтиламкна:

где Н^-СНдЦ); п-Вг(П);. о-ШуШ); о-ОШуШ; о-С1(У):

о-Ег(П); о-СаСбН5(ТХ1); м-гауУШ): М-ОСН3СШ; ы-С1(Х); ы-ВгСХГ); м-.КХ11); ы-1ГОг(ХШ); 2,4-С1(Х2У); 2,4-К0гСХ7);

"СНг^Н. ощсоа. - СН2ННС-СН2-О-<2>

тде Е'=2,4-С1(Ш).

Для достижения максимального выхода продукта реакции требуется кратковременное нагревание смеси после прибавления реагентов. Реакцию можно проводить и без тризтиламина. В этом случае реакционную смесь необходимо нагревать более трех часов, после чего при добавлении поташа из хлоргидрата выделяются основания аииноЕфгра, замешенных бензоиламвдов лупинина. Реакция идет в обоих случаях гладко.

Физико-химпческие характеристики синтезированных соединений приведены в таблице 4.

а -

Таблица * 4

Физико-химические характеристики замещенных бензоиламвдолупининов (I) я "их хлорготратов (II)

ir*' 0

Kll/"

- I II

Соеди-j R нение Т пл.°С Выход,% Т пл.°С хлоргияратов

i п ш гг

V

VI Ш VIH

IX

X

XI

xn хш

XIV

XV

XVI

napa-CHg пара-Вг орто-СНз орто-OCRj орто-CI - орто-Вг орто-СОС^ мета-CEj мета-OGHj мета~С1 мета-Вг мета-J мета-Шг 2,4-С1 ' 2,4-Н0г 2,4-СГ

115-117 146-147 114-116 53-55 48-50 105-106 167-169 87-79 Масло Масло 194-195 Масло Масло 158-И 60 114-116 111-112

0,76 0,82 0,44 0,64 0,77 0,72 0,92 0,54 0,43 0,22 0,76 0,48 0,68 0,33 0,67 0,64

75.3

57.6

65.8 69,0

67.9 69,2 68,0 59,0

78.7 46,6

72.5

85.6

79.0

59.8

73.4

58.1

'Гиг?-** 177-178 143-145 ГИгр.** 178г179 146-147 Гигр.** 142-143 165-167. Тигр." 200-201 Гетр.** Гагр.** Гетр.** Гагр.** 103-105 .

* Феноксиуксусный эфир.

. **Из-за гигроскопичности веществ Тпл. не определены.

Структуры синтезированных- конечных' продуктов подтвержден!! ПМР-, ИК- и масс-спектрами.

В ПМР-спектре о-метоксибензоиамвдолутпгаина в области слабого поля отмечаются два дублета при. 8,10 и 5,84 м.д., два псевдо триплета при 7,27 и 7,00 м.д.с Исходя из хзрактера расщепления сигналов и учета инкрементов заместителей в химические сдвига ароматических протонов, эти. сигналы относятся к .протонам &,» Н.,

Hg и Ej. В области слабого поля при 7,85 м.д. широкий однопротонный синглет принадлежит амвдному протону, фотоны метоксильной группа резонируют при 3,37 и.д. в виде интенсивного триплета. Два иультиплета при 2,71 и 2,45 м.д. принадлежат индивидуальным протонам метиленовой группа экзоциклического заместителя. Их неэквивалентность обусловлена наличием соседнего асимметрического центра при С? и анизотропными свойствами заместителя. Расщепление сигналов связано со спин-спиновями взаимодействиями с Hj. и Ш-протонами, что свидетельствует о замедленной скорости протонного обмена ffi-протонов. ДвухпротояиыИ дублэт при 2,87 м.д. с J 10 Гц принадлежит экваториальным протонам Н^ и Н10в, расположон-ным в а-положении к азоту. Сигналы остальных протонов. резонируют в области "метиленового возвышения" 1,1-2,2 м.д.

ПМР-спектры амидов лупишна (I-III, 7-ХШ) содержат сложный сигнал в области 3,52-3,98 м.д., относящийся к протонам СЯ^-Ii-фрагмента. Сигнала ароматических протонов отмечаются при 7,0-7,8 м.д. В области 7,35-8,84 м.д. отмечается сигнал, принадлежащий NH-протову. Сигналы в области 1,1-2,2 м.д. "принадлежат протонам ХЕНолизидиаового фрагмента. Положения других сигналов зависят от конкретного типа зайестителя и полученные спектры подтврадают строение синтезированных производных амидов лутшниаа.

В ИК-спектре III икается полоса поглощения при частоте 3300 см-1, обусловленная валентными колебаниями груш НН, и полоса поглощения при 1530 см-1, обусловленная деформационными колебаниями ЫН. Составная полоса поглощения с частотами 1630 см"1, 1640 см"1 и с перегибом при 1670 см-1 обусловлена валентными колебаниями С=0 груш. Все указанные полоса поглощения сввдетельствунг о наличии в молекуле III амядннх групп*

Бензольной части молекула III соответствует следующие,полосы поглощения: полосы поглощения при частотах 3020 см"', 3060 см-1, обусловленные валентными колебаниями связи С-Н бензольного кольца; полоса поглощения при частоте 1600-см-1 обусловлена валентными колебаниями углеродного скелета бензольного кольца и плоскостными деформационными колебаниями связей СН бензольного кольца; полосы поглощения при частотах 710 см"', 680 см-1, 640 см-1 обусловлены внеплоскостнши колебаниями связей СН бензольного кольца; большинство полос поглощения между 1200 см"' и 800 см-1 также обусловлены колебаниями бензольной части молекулы III.

Между ИК-спектром III и ИК-спектром TOI нет существенных • различий, т.е. различные положения-групп CEj в бензольной часта* этих молекул не оказывают определенного влияния на электронную структуру бензольной части. В ИК-спектре I все полосы поглощения, . обусловленннё колебаниями бензольной части молекулы еущественнно отличается по сравнению со спектрами III И VIII. Следовательно, в молекулах I группз CIL,, по-ввддаиму, через сопряжение сильно влияет из электронную структуру бензольной части молекул I.

В ИК-спектре IV полосы поглощения, относящиеся к бензольной части молекулы также отличаются по сравнению со спектром III. Значит образование простой эфирной связи с бензольной частью сильно влияет на электронную структуру бензольной части молекул IV.

Полосы поглощения бензольной части в ИК-спектре VII сильно изменены по сравнению со спектром III, т.е. по сравнению с III изменена электронная структура бензольной части молекул VIII.

Полосы поглощения, обусловленные колебаниями бензольной части молекулы VI, мало отличаются от соответствующих полос поглощения, в спектре XI, но в ИК-спектре II указанные полосы поглощения значительно отличаются. Следовательно, в молекуле II атом брома наиболее сильно влияет на электронную структуру бензольной части.

.Если сравнить ИК-спектры. V и ЮТ, то значительные различия между их полосами поглощения, относящиеся к бензольной части этих молекул, также связаны, по-видимому, с позицией атома хлора, связанного с бензольным кольцом.

В ИК-спектре XV по сравнению со спектром III появились сильные, полосы поглощения при частотах 1540 см-' и 1350 см-1, первая из которых обусловлена валентными колебаниями связей й-0, а вторая - валентными колебаниями связей C-N. Эти полосы поглощения свидетельствуют о наличии групп Ш2 в молекулах XV.

Значительно изменились по сравнению со спектром III полосы поглощения, происходящие от колебаний бензольной части молекулы XV. Следовательно, присоединение групп Ж>2 к бензольной части XV сильно повлияло на электронную структуру этой бензольной части.

В масс-спектре соединений VI имеется интенсивный пик молекулярного иона с m/z 362 и наблюдаются интенсивные пики с m/z 167, 152, 138, 137, 136, III, ПО. 97 , 83. Поэтому мы приводим предполагаемую схему масс-спектроскопического распада соединения I-XV в качестве пркаорз:

ю/2 -не ^^ ж/г но

О

ач о^ о.

1*11 # Н1 ^

00 00 •р +

т/г т «А -я*

Рис. I. Схема масс-спектроскопического распада амиаопрозводных лушнина.

Аналогичные пики ионов наблвдаюгся и в спектрах ваших соединений.

Синтез аминобензоиловвх эфиров нмицолушшина.

Аминобензоиловыв эфиры аминолупинина были получены путем этерификации метиловых эфиров соответствующих аминобензиловых кислот с аминолупинином в присутствии каталитического количества натрия в растворе хлорбензола по схеме:

7' +

соосн3

№

ннс-О,

где Н=п-КН2(ХП};о-Шг(ХШ); о-ЖС0СНз(Х1Х>; ы-ШСОСНзСХХ); о-ШЗОС^ХШ; п-Ы(СНэ)г(ХХП).

- 12 -

Физико-химические константы синтезированных соединений приведено в таблице Б.

Таблица * 5

йгаико-химические характеристики аминобензоиловнх эфкров аминолушнина (I) и их хлоргидратов (II).

,__j 0 * _А 0 *

I II ~

* Е Т пл.°С Е1 Выход* Т пл.°С

хл.гидр

хш п-Щ, • 147-149 0,28 59,6 ВЗ-85

XYlii о-НЕ, 217-219 0,44 49,2 ; ,______ ** ГШ'р.

их о-ННСОСНз масло 0,76 47,8 пир.**

за м-ШСО0Вз масло 0,75 71,5 тр.**

XXI о-шсос6в^ масло 0,62 68,6 гигр.

хш п-Я(СН,)г масло 0,67 79,6 тагр.**

L ' .г- L . ■ . ■ L . —i

Строение полученных ашгнобензоилгмвдслустяинов подтверждено ПМР-, ИК-спектрами.

В ШР-спектрах аминобензоиловых э$иров вминолупинина (X7II-XXII) имеется сигнал в ввде мультиплета области 3,7 и.д. (2Н,м) С^-И-фрагмента. Сигналы ароматических протонов наблюдаются при 7,6-7,9 м.д. (4Н,ы). В области 1,1-2,2 м.д. (14Н,м,-СН^) отмечаются сигналы, принадлежащие протонам хинолизидинового фаг-мента. Положения других сигналов зависят от конкретного типа заместителя. Все полученные спектры подтверждает строение синтезированных производных аминолушнина.

В ИК-спектрах ХШ-ХХП имеется такие же полосы поглощения, что и в спектрах I-XVI, подтверждающие наличие амидных групп в бензольной части. В области 2650-2800 см-1 отмечаются полосы поглощения транс-хинолизидиновой системы.

Синтез К-(метиленхинолизидиаы1)анилинов.

Новые N- (метаяенхинолизидинил)анилины были получены взаимо-

действием хлорлушнина с соответствующими произведшая аншшна в присутствии едкого калия (ХХШ.ХХУ-ХХШ) и карбоната калия (ХХХ7,ХХгаз-ХШ) при 120-130°С к продолжительности реакции 1012 ч. по следующей схеме: •

сн,а

где й=-Н(ХХШ); П-СН3СХХИ);. о-ШихШ; п-Шг(Ш1); о-К0£ (ЮС?II); 3,4-СКХХХ); 2,'б-С1-4-Шг(ХЙ1).

Реакционную смесь разбавляли минимальным количеством хлористого метилена и образовавшийся раствор очищали методом колоночной хроматографии на А1203 ( 40/250), элвеит - хлористый метилен. Продукты реакции - К-лупинил-анилян (XXIII), Ы-лупинил-4-кеталаШ|шш (XXI?), К - лушшил-2-ме шл анилин (XXV), К-лупинил-2,4-дихлорашглин (XXIX), й-лушшил-3,4-д:!хл0рахвсл:ш (XXX), Н-лушнкл-2,6-дихлор-4-штроанилин (XXXI) представляет собой густое масло коричневого оттенка,Н-луп2щщ~2,4-даштроая1ишЕ (XXVIII), Н-лупшил-г-нитро-анзшш (ХХ711), Н-лупша!Л-4-ш,проанклин (ХХТ1), - кристаллические вещества коричневого цвета с I пл. 50-52 °С; 85-87 °С; 67-69 °С.

ййзижо-хкшгческие константы синтезированных соединений приведены в таблице 6.

Структуры синтезированных соединений подтверждены ШР- и ЙК-сдектремк. Так, метиленовые -протенк лулшинового кольца й-лухсшил-3,4-дш;л0ран11дина (XXX) резонируют в области 1,1-2,2 ы.д., мультиплетом, аксиальный протон при углероде с-2 и экваториальный протон при углероде С-10 резонируют в области 2,84 м.д. мультиплетом, протошг метаменовой группы при азоте СБ1,-Ы-резонк-руют в области 3,20 м.д. и протон аминогруппы резонирует синглетом при 5,45 м.д. Как известно, протоны ароматического ядра резонирует в слабопольной области от 6,00 и далее м.д. Ароматические фотоны вышэхззлозгенногб амина (XXX) резонирует при 6,54 м.д. (1^), при 7,08 м.д. (1^) и при 6,32 м.д. (Н&) изменение заместителей при пронатическом цикле заметно пе влияет на химические сдекги сигна-лоз протонов лупшпаового кольца.

Таблица йб

Физико-химические характеристики №~(метилешинолизвдинил)гшшшов (I) и их хлорпяратсв (II)

шн/Ъ ы~<П) ,_л " ^ ,_-у- ^

1 нее/-" . -1

1 11

Соеди- ! й Т ПЛ.°с[ Е. | Выход ? пл.0С

1 - | хл.гадр.

нение 1 ! л

XXIII - й ' Масло 0,28 60,г Гагр.**

XXIV пара-СНз Масло 0,24 ' 58,1 173-175

ХХ7 _ срто-Сй, Масло 0,56 52,3 Гагр."

XXVI пара-Ш2 67-69 . 0,61 40,4- Пер.**

ХХШ орто-Ш2 85-87 0,35 35,0 Гетр-"

ХХ7Ш 2,4-К0г 50-52 0,33 47,4 Гигр. **

XXIX .2,4-01 Масло 0,26 65,2 130-132

XXX 3,4-01 Мэслб 0,60 .39,4 187-189

XXXI 2,6-01-4-!% Масло 0,75 32,3 Гигр."

Аятиаритмическая активность бензокловых эфиров амин'олутпшиа! Анткариткическую активность бензоиловых эфиров аминолупинина испытывали на модели аконитииовей фибрилляции желудочков сердца белых беспородных мшей. , •

Результата исследований о-замещенннх бензоиловых эфиров аминолупинина на антяаритмическую* активность при аритмиях, вызванных аконитином, показали, что введение заместителей, т.е. брома и ме-токсильной группы в о-полояеяиэ бензольного кольца беязоиламидо-лупишша, снизало летальность белых мшей на £6%, ' а введениэ Н-бензо.иламино-группы в о-полеяеяие хлоргидрата бензоиламидолутга нина - на 33%. Слабее, чем хлоргидратлупинина оказались хлор гидраты о-хлорбензоиламидолупшина, о-аминобензоиламддолупининз- и Л-ацетал-о-амияобензоиламвдолупиЕина.

Хлоргидрата о-бромбензошимядолупинина, К-бензоид-о-ааино-бензонламвдолупинина предупреждала аконитинсвую фибрилляции у 53%

мышей. При этом латентный период аритмии удлинялся в 25-35 раз по сравнении с контролем, а время гибели от аконитина - 6,0 и 6,5 раза. •

Надо отметать, что при введении хлоргвдрата о-метилбензоила-мидолупинина время гибели животных от аконитина удлинилось в 8,1 раза (16,3±3,4 мин.) по сравнению с контролем, т.е. в 2-1 раза по сравнению с хлоргидратом лупинина. - '

Изучение антиаритмической активности хлоргияратов м-замещен-ных бензоиновых эфиров аминолупинина показало, что хлоргидраты м-метилбензоиламвдолупинина, м-метоксибензоиламидолушнина не предупреждали аконитиновув фибрилляцию желудочков сердца мышей. Однако, при их введении латентный период аритмии удлинялся в 9,3 и 2,8 раза, а время гибели мышей - в 7,5 и 3,9 раза соответственно. Хлоргидрат м-метоксибензоиламвдолупинина снижал летальность белых мышей на 3335 (в 2.1 раза) по сравнению с хлоргидратом лупинина.

Хлоргвдрата м-брсмбензоиламвдолупинина, м-хлорбензоиламвдо-лупинина предотвращали аконитиновую аритмию на 33%. При этом латентный период аритмии удлинялся в 12-13 раз, а время гибели в 1,1-7,1 раза. Хлоргидрат и-Ч5ромбензоиламидолушнина снижал летальность белых мышей от аконитина на 6635. •>

Хлоргидрат Ы-ацетил-м-аминобензоиламвдолушнина предотвращал аконитиновую аритмию на 66%, при этом латентный период удлинялся "в 30 раз, а время гибели в - 4,1 раза.

Изучение хлоргидратов некоторых п- и ди-замещенных бензоила-мидолупининов на антиаритмическую активность показало,что ' хлор-гидраты п-метиЛбензоиламидолупинина, Н,К-дшетал-п-ашнобензоил-амидолуотнина и 2,4-динипробензошгамидолу нинина не предотвращали аконитиновую фибрилляцию у беспородных белых мшей. Хлоргидрат 2,4-динитрсбензоиламидолушнина снижал летальность белых мышей, от аконитина на 33%. При этом латентный период удлинился в 9,3' раза, а хлоргидрат п-метилбензоиламидолупинина удлинял латентный период в 21 раз, хлоргидрат N. И-диметшнп-аминобензоиламвдолупинина в 22 раз. Время гибели в случае последнего соединения удлинялось в среднем в 4,5 раза. '

* Фармакологические исследования проводились в лаборатории фармакологии совместно с канд. мед. наук Мирзаевым Н.А. под руководством доктор мед-, наук, проф. Насирова С.Х.

Хлоргвдраты п-бром'бензоиламвдо лупинина, п_ аминобензоилами-долушнина и 2,4-дихлорфеноксиуксусного эфира аминолушнина предупреждали аритмию сердца на 332. Хлоргвдраты п-аминобензоилами-долутгаина,2,4-дивитробензох1лашш>лушнина и 2,4-дихлорфэноксиук-сусного эфира аминолупинина снижали летальность подопытных животных на 33%.

Хлоргвдраты этих веществ удлиняли латентный период аритмии у белых мышей в 9-51 раза по сравнению с контролем или 1,8-5,2 раза по сравнению с хлоргидратом лупинина. При этом время гибели животных от аконитина удлинилось в 2,5-4,8 раза по сравнению с контролем.

Таким образом,среди замещенных бензоиламвдолупининов наибольшей антиаритмической активностью обладает . хлоргидрат 1?-ацетил-м-аминобензоиламидолушнина, затем хлоргидраты м-бром-, о-бром, Н-ацетил-о-амино-, п-бром,п-амкнобензоилаквдолупининов и 2,4-дихлорфеЕоксиуксусного эфира еминолушшиаа. ■ -

Однако, предотвращая типичную аконитиновую фибрилляцию желудочков сердца, зти вещества на фоне "введения'абсолютно смертельной (для контрольной группы мышей) дозы аконитина вызывали развитие у животных атрйовентикулярных блокад I. II, III степени. Отчего часть животных-табло. Это. свидетельствует ■ о том, что эти производные аминолушнина, подавляя активно аритмогенный субстрат в миокарде, также очень активно' взаимодействует с рецепторами клеток проводящей системы сердца, вызывая блокады.

Антиаритмическая активность некоторых »-(метиленхинолизиди-вил)анилинов. Антиарйтмическую активность некоторых К-(метилен- . -хинолизидинил)анилинов испытывали на модели аконитиновой фибрилляции желудочков сердца белых мышей..

Хлоргидрат лупинина- удлинял латентный период фибрилляции желудочков сердца в 9,7 раза, и время гибели мышей - в 4 раза по сравнению с контролем. Однако, при этом, он не предотвращал развитие фибрилляции. Хдоргвдрат К-лугашил-анилина, К-лупкнил-п- то-лувдина, Н-лупинид-о-толуодина, К-лушнил-л-нктроанклза удлиняли латентный пе- риод аконитиновой фибрилляции в 1,6-7,5 раза, а время гибели 1,75-3,7 раза по сравнению с контролем. Цредупрежде-•ние аритмии при их введении также не наблвдалось. При введении хлоргидрата К-лупинил-п-нитроанилина латентный период фибрилляции удлинялся в 3,2 раза,-а время гибели - в 12 раз по сравнению с

контролем. При этом это вещество предохраняло 34% животных от гибели. На фоне аконитиновой фибрилляции желудочков сердца хлоргэд-рат N-лупинил - 2,4-динктроанилина в отличие от остальных веществ предотвращал аконитиновую фибрилляцию у 33% животных. При этом он полностью предохранял от гибели всех подопытных животных¿ которым вводили аконитин.

Таким образом, в этом ряду веещств наиболее активным оказался хлоргэдрат К-лупинкл-2,4-динитроанилина, содержащий два прото-нированных азота при бензольном кольце. Как известно, активной группой у антиарютиков I класса, согласно электрохимическим исследованиям, является протонированЕШй азот, который реагирует с карбонильной группой рецептора.

Действие некоторых бензоиламвдолупининов на быстрые Ка-кава-лы сердечной мышцы лягушки Roña temporaria*!

Для понимания механизма действия синтезированных наш бензойных производных аминолупинина они были переданы в Институт фи зиологии и биофизики АН РУ. В этом случае преследовались две цели: определить механизм, действия бензоиамидолупининов на трансмембранной потенциал действия (ПД) предсердной мшцы лягушки Кош temporaria, выявить зависимость вызываемого эффекта от структуры испытуемого.соединения.

Для проведения этих экспериментов были выбраны 6 соединений, которые можно четко разделить не две группы: первая груша о-, м-, п-метилзамещешыебензошюмидолушнины (электродонорные заместители) и вторая группа о-, м-, п-бромзамещенные бензоиламидолу-пинивы (электроноакцепторныэ заместители).

Из .данных можно следующее заключение: о-метилбензоиламвдолу-шник является наиболее активным блокатором быстрых, натриевых каналов в исследованном ряду соединений. Положение метлного радикала в бензольном кольце молекулы эффектора играет важную роль в проявлении данной активности (для электронодоноров наибольшая активность, когда СНд группа в о- положении и наименьиая, когда СНз группа в п-положении). Для соединений с электровоакиепторными заместителями такая закономерность не наблвдается.

Существует (для соединений с электронодоворным заместителем)

»* Зги эксперименты выполнены в Институте физиологии и биофизики АН НУ, .проф. Усаановык П.Т. и к.б.н. Маматкадыроным А.

определенная корреляция между блокирующей активностью и временем гибели животных.

'Таким образом, уменьшение амплитуды ПД является общим .для всех исследованных соединений на сердечную клетку, й это действие указывает на большие возможности оценки биологически активных веществ на антизритмическую активность.

Антиаритшиеская активность о-метилбензоиламидолупинива.

Нами исследовано сравнительная антааритмическая активность хлоргидрата о-метилбензоиламидолутанина и новокаинамида на моделях хлоркалышевой, аконитиновой и строфантиновой аритмии.

Данные по изучению антизритмичееких свойстз хлоргидрата с-металбензоиламвдолупкнияа при аргтши, вызванной хлоридом кзль-цяя, показали, что з дозах 10 и 15 мг/кг он предупреждает фибрилляцию желудочков сердца, предотвращает гибель животных на 60-8055. Новокаинамид в дозе 20 мг/кг на 5355» з дозе 30мг/кг 6756 случаев оказывал антифибрилляторное действие.'

Результаты изучения антиаритмических свойств хлоргниратз о-мегапбензоиламкдолупинина при аритмии, вызванной аконитином, показали, что испытуемое соединение в дозах 10 и 15 мг/кг устраняет аритмию у 60-80Ж животных, тогда как новокаинамид з дозах 20 и 30 мг/кг предупреждал гибель зиготных в 50? и 472 случаях.

В стрсфантиновой модели аритмии хлоргпдрат с-метклбензоила-мидолупинша также проявлял азтяариткияескую активность. В дозах 10 и 15 мг/кг этот препарат оказывал профилактическое действие у 80% я Э3% животных, соответственно.

Аятиаритмическая активность новокаинамида пра строфазткновой аритмии гораздо слабее, чем хлоргпдрат о-штилбензоиламидолупини-на. Новокаинамид в дозе 20 а 30 мг/кг повышал устойчивость животных к строфантановой аритмии только на 805 и 87%, соответственно.

Таким образом ,хлоргздрат о-метилбензошшмидолупкнкнэ превосходит по антиаритмической активнее™ новокаинамид к может быть рекомендован для купирования различных видов ааруиения сердечного ритма.

Исследование алкалоида лупинияа и его производных показывает, что они обладают разнообразными фармакологическими свойствами, и позволяет создать на их основе ряд препаратов, полезных для мешщявн.

ВЫВОДЫ

1. Впергоа синтезированы 22 новых производных лупинина с замещенными бензойными кислотами, связанными амвдной связью, и их хлоргвдрата. На основе изучения ПМР-, ИК- и масс-спектров ' полученных соединений установлено их строение.

2. Впервые синтезированы 9 новых производных лупинина с некоторыми замещенными анилинами и установлено их строение.

З: Определены оптимальные условия реакции аминирования лупинина.Выявлены также оптимальные условия получения исходного соединения - К-лупинилфгалимида.

4. Исследована антиаритмическая активность всех синтезированных соединений. Среди бензоиловых эфиров аминолупинина самым активным оказался хлоргидрат Н-ацетп-м-аминобензоиловый эфир аминолупинина, затем следуют хлоргидратн п-амино-, о-бензоил-амино-, о-бром-, п-бромбензоиловые эфиры аминолупинина. Среди хдоргвдратов и-(метиленхинолюидинил)анилина более активным оказался хлоргидрат Я-лупинил-г,4-динитроанилина.'

5. Среди хлоргидрзтав о-, м-, п-замещенных бензоиамидолупишгаов найдены активные"^локаторы Да-каналов. Показано, что хлоргидрат о-метилбензоиламздолупинина является наиболее активным.

6. Показано, что хлоргидрат о-метилбензоиламидолупинша превосходит по антиаритаической активности известный препарат - ново-каинамид, и следовательно может быть рекомендован для купирования различных видов нарушения сердечного ритма сердца.

Основные результата диссертации опубликованы в следующих работах: ,

1. Абдувахабов»А.£.', турениязова Д.А., Утениязов К.У. Синтез защищенных бензоиловых эфиров аминолупинина. - ДАН ЕУ. - 1993. -А 8. - •

2. Абдувахабов А.А.:. Турениязова Д.А., Утениязов К.У. Синтез некоторых бензоиловых эфиров аминолупинина. - Узб.^хкм. журн. -1994. - Ы.о.42-43. ? "

3. Абдувахабов , Турениязова Д.А., Утениязов К.У. Синтез ами-аобензоиловых эфиров аминолупинина. - Вестник ККО АН КГ. -1994. - «г; --с. 57-58.

4. Абдувахабов А;А., Турениязова Д.А., Утениязов К.У. Методы получения аминолупинина. Вестник ККО АН РУ, 1994; И, с.54~5в.

5. Туляганов Р., Дуйсенова З.Н., Хайтбаев X..Турениязова Д.А., Антиаритмическая активность о-метилбензоиламвдолупинина. Физиологически активные вещества. - Сб. науч. тр. - ТашМИ-1. -Ташкент. - 1993. -с.94-97. S. Курбанов Дд.К., Хайтбаев X., Турениязова Д.А., Утениязов К.У. Синтез Н-(метиленхинолизидинил)анилшов. - Сб. науч. тр. ККГУ.

- Нукус. - 1992. - вып. 2. - с.79-82.

7. Турениязова Д.А..Хайтбаев X., Абдувахабов A.A., Утенкязов К.У. Способ получения аминолушнша. - Сб. науч. тр. ККГУ. - Нукус.

- 1994. - вш.З. - с.58-60.

8. Туреяиязова Д.А. Синтез и исследование физиологически активных соединений на основе аминолупинина. Тезиса докл. II конференции молодых ученых иУгит-95".-Ташкент. "ФАН".- 1995. с.58.

АМИ50ЛУПШИН ХОСИЛАЛАРИНИВГ СИНТЕЗИ ВА АНТИАРЙТМЙК АКТЙВЛИГИ Д. A. TyPEHKfSOBA

КИСКАЧА МАЗМУНИ Алкалоид лупияиннннг алмашилган бензой кислоталари билан акнд боги оркали богланган 22 та янги эфирлари ва уларнинг хлоргвдрат-лари синтез кшшди. Шунингдек, лупининнивг бир нечта алмашган анилинлар билзн хосилалари ва уларнинг хлоргидратлари синтез yjt-линди. Синтез к?тнган моддаларнинг структура лари ПМР-, ПК- ва масс-спектрлари ёрдамвда тасдисланди.'

Лушнинни аминлаш реакциясини оптимал шароитлари урганилди ва натижада унуми 95Х га опшридди. Аминолуливинни олишда дастлабки иодда Я-лупинилфталимддни олиа реакциясини утказишнинг кулай шароитлари ишлаб чшрмди.

Синтез КИЛИНГ2Е моддаларнинг деярли заммаеининг юрак арит-миясига варши фаоллиги Урганилди. йзданишларнинг натижаси иуни курсатдики, аминолушниннинг алмашкзган бекзоил эфирлари орасвда увинг N-ацетил-м-амкнобензоил . эфири тлоргкдрати, кейин зса п-ами-HO-, о-бензоиламино-, о-бром- ва n-брои- бензоилэф!флари хлоргид-ратлари юн;ори фаолликка эга экан. К-метиленхинолизидинил) анилин-лар орасвда К-луиинил-2,4-динитроанилин энг щори фаолликка эга булди. ' -''

о-, м—, Пгалмашинган бевзоиламидолупинин хлоргидратлари ичи-да Ла-каналлари фаол блокаторлари топшщи. Шу моддалар орасвда о-

■ ыетилбензоиламидолушниншшг хлоргидрати щори фаолликка эга ахав лиги курсатилдо.

Аритмияга гэдши о -ме тклбензо иламидо лупинин хлоргвдратининг фаоллигини урганиш шуни курсатадики, бу препарат олдавдаа маълум препарат - новокаинамвдга Караганда аяча щори фаолликка эга бул-ди. Бу моддани дар зил тоифадаги ¡срак ритми -бузилишини. таклаода тавсия этиш мумкин.

SYNTHESIS AND ANTIAKEMIC ACTIVITY OF DERIVATIVES АМШОШРЖШЕ

D.A.TURENYAZOVA

ABSTRACT

New 22 ester3 оI lupinine with substituted benzoic acid collected with amid, bonds and their chlorinefcydrates have been synthesized. Their structures were determined at the base of Ш-, NMR- and mass-spectres. Also new lupinins derivatives with some substituted anilines were synthesized and their structures also were determined. -' .

Optimal conditions of investigated reactions oi lupinine amlnatlon and of the yield increase of obtained compounds for 95% aid also optimal conditions of preparation of the initial compound - N-luplninephtalimid have been revealed.

The aniiarltmic activity of obtained compounds has been investigated. N-acetyl-m-amlnobenzoil esters of aminolupinine and also chlorinehjarates of p-amino-, o-benzoilamino-, o-brom, p-brombenzoil estecra of aminolupinine were very active among ben-zoil esters of aminolupinine. Chlorinehydrate of N-lupirtine-2,4-dlnltroaniline was very active among chlorinefcydrates of S-(methylenquinolizidinyl )aniline.

Among chlorinehydrates o-, m-, p-mixed with benaoiamidolupi-nins has found an active blocJtators of sodium canals. It's shown, that chlorfcydrate of o-metylbenzollamidoluplnin in more active.

It has benn shown that chlorinehydrate of o-metilbenzallamldolupinlne by its antiaritmic activity surpassed of the icnown preparation - novocainamid and can be recommended for the cupiration of different types of heart rythm violation.

trf'

/ ' f