Синтез и антиокислительная активность серосодержащих производных O-циклогексилфенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Марков Александр Федорович

СИНТЕЗ И АНТИОКИСЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ О-ЦИКЛОГЕКСИЛФЕНОЛОВ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2006

Работа выполнена в Новосибирском государственном педагогическом университете

Научный руководитель: кандидат химических наук

доцент Просенко А.Е.

Официальные оппоненты: доктор химических наук

профессор Горностаев JI.M.

кандидат химических наук

старший научный сотрудник Осадчий С.А.

Ведущая организация: ФГУП ГНЦ «НИОПИК»

Защита состоится «<££> декабря 2006 года в 9 ч 15 мин

на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

по адресу: 630090, г. Новосибирск,

проспект академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « SU? » ноября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета доктор химических наук

Петрова Т.Д.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В современном производстве синтетических материалов, а также пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств широко используются добавки антиоксидантов (АО), способствующие увеличению срока службы и хранения, а также улучшению потребительских качеств данных товаров. В последние десятилетия одной из основных тенденций в развитии ассортимента антиоксидантных добавок является создание полифункциональных (гибридных) АО, среди которых важное место занимают серосодержащие производные 2,6-ди-трет-бутилфенола.

Ранее в НИИ химии антиоксидантов Новосибирского государственного педагогического университета был осуществлён синтез широкого спектра производных 4-алкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов, содержащих в «-заместителе атом серы в составе различных функциональных групп, и было показано, что наиболее высокой антиоксидантной активностью (АОА) обладают соединения, содержащие в своей структуре равное число фенольных и сульфидных групп, с удалением атома серы от ароматического ядра на 2 и более метиленовых звеньев.

С другой стороны известно, что 2,6-ди-трет-бутилфенолы уступают по антирадикальной активности соответствующим производным 2,6-дицикло-гексилфенола. В этой связи, представлялось весьма вероятным, что введение в молекулы о-циклогексилфенолов тиаалкильного фрагмента приведет к созданию АО, превосходящих по эффективности соответствующие 4-тиаалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолы.

До настоящего времени литературные сведения о серосодержащих о-циклогексилфенолах крайне ограничены. Так, в базах данных STN International незначительное число тиопроизводных циклогексилфенолов, в структуре которых атом серы связан непосредственно с ароматическим ядром или отделен от него одним метиленовым звеном; упоминаний о соединениях, в молекулах которых атом серы отделен от циклогексилзамещённого феноль-ного ядра на несколько метиленовых звеньев, не встречается.

В этой связи, целью настоящей работы явились синтез и исследование противоокислительной активности л-тиаалкил-о-циклогексилфенолов.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Предложить способы получения полупродуктов для синтеза серосодержащих о-циклогексилфенолов с использованием доступных реагентов.

2. Осуществить синтез серосодержащих производных о-циклогексил-фенолов различного строения.

3. Провести исследование АО А синтезированных соединений в различных модельных системах в сравнении с трет-бутилзамещёнными аналогами.

Научная новизна. Предложены альтернативные пути синтеза «-тиаалкил-о-циклогексилфенолов, исходя из доступных синтонов - фенола и о-крезола.

Впервые проведено алкилирование 4-(у-галогенпропил)фенолов цикло-гексеном и циклогексанолом, 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-цикло-гексилфенолов — аллиловым спиртом. Выделены и охарактеризованы основные продукты этих взаимодействий - 2-циклогексил-, 2,6- и 2,5-дицикло-гексил-4-(у-галогенпропил)фенолы, 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-цикло-гексил-4-(у-гидроксипропил)фенолы.

Установлено, что эффективным катализатором алкилирования л-алкилфенолов циклогексеном является хлорная кислота (10-57 масс. %).

Впервые осуществлен синтез 1-аллилокси-2,6-дициклогексил-и 1-аллилокси-2-метил-6-циклогексилбензолов и их термическая перегруппировка в 4-аллилзамещснные фенолы.

На основе синтезированных о-циклогексилфенолов, содержащих в «-положении у-галогенпропильные, у-гидроксипропильные и аллильные заместители, получены серосодержащие соединения различного строения — представители новой группы полифункциональных фенольных АО.

Синтезировано более 40 новых, не описанных ранее в литературе соединений.

Проведено сравнительное исследование АОА синтезированных соединений во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах. Для ряда соединений впервые измерены константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами кумола, стирола и метилолеата. Показано, что введение атома бивалентной серы в алкильный «-заместитель моно- и биядерных о-циклогексилфенолов приводит к значительному увеличению их суммарной АОА.

Научная и практическая значимость. Предложен эффективный путь синтеза 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексил-4-тиаалкилфенолов из фенола и о-крезола. Разработаны эффективные методики получения 4-(у-галогенпропил)- и 4-аллилзамещённых 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов - ключевых полупродуктов синтеза полифункциональных фенольных соединений.

В рядах синтезированных соединений выявлены закономерности изменения АОА в зависимости от их строения и природы субстрата окисления, которые могут быть использованы при создании новых гибридных АО.

Установлено, что некоторые из синтезированных соединений существенно превосходят по эффективности используемые в промышленности аналоги и могут найти применение в качестве термостабилизаторов для полимеров, минеральных масел и липидосодержащих продуктов.

По данным исследований, проведенных в НИИ клинической иммунологии СО РАМН, 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексил-4-додецил-тиометилфенолы irt vivo проявляют гепатопротекторные и противовоспалительные свойства и могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на IV Всероссийской конференции молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003), на Всероссийской конференции молодых учёных и II школе им. акад. Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» (Москва, 2006), на VI и VII Международных конференциях «Биоантиоксидант» (Москва, 2002, 2006).

Публикации. Основное содержание работы отражено в 14 публикациях (5 статей в рецензируемых журналах, 3 патента и 6 тезисов докладов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав (литературный обзор, три главы обсуждения результатов собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (245 наименований, включая собственные публикации автора по теме работы) и приложений. Общий объем диссертации (без приложений) -161 страница, она иллюстрирована 18 таблицами и 9 рисунками.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной университетской темы «Синтез и исследование полифункциональных фенольных антиоксидантов» (номер государственной регистрации 01.200.209186).

Основное содержание работы

Синтез функционально-замещенных «-алкил-о-циклогексилфенолов можно осуществить двумя альтернативными путями: о-алкилированием функционально-замещенных «-алкилфенолов или введением заместителя в «-положение о-циклогексилфенолов. Нами были реализованы оба этих подхода. В первом случае в качестве исходных синтонов использовали 4-(у-галогенпропил)фенолы, во втором — фенол и о-крезол.

Получение циклогексилзамещенных 4-(у-галогенпропил)фенолов

Алкилирование 4-(у-галогенпропил)фенолов (I) осуществляли циклогек-сеном и циклогексанолом в присутствуии различных Н-кислот (Н25 04, Н3РО4, НСЮ4, НВг) при атмосферном давлении с вариациями мольного отношения реагентов, температуры и длительности синтеза.

Наилучшие результаты были достигнуты при использовании 10-57 %-й НСЮ4 и циклогексена при 120 °С: в этом случае процесс протекал с высокой скоростью согласно следующей схеме превращений: он

ОД., н*

Hig Hig Hig

(IIa,б) (IIIа, б) (VIа, б)

где Hig = Br (la-IVa) или Cl (I6-VI6)

При мольном отношении реагентов (1а,б) : НСЮ4 : СбНю равном 1 : 0,2 : 2,05-4 основными продуктами реакции являлись изомеры (Ша,б) и (IVa,6), при Hig = Cl их относительное содержание составляло ~ 13 и 87 %, при Hig = Вг - ~ 5 и 95 %, соответственно.

Изомеры (III) и (IV) разделяли хроматографией на силикагеле, а также основываясь на их различной растворимости в СС14 и гексане. Состав и строение данных соединений (как и всех других синтезированных нами продуктов) подтверждены элементным анализом и спектральными данными (ЯМР 'Н, ГХ-МС).

Направленный синтез моно-циклогексилзамещённых производных (IIa,б) осуществляли при мольном отношении реагентов (1а,б) : НСЮ4 : СбНю равном 1 : 0,2 : 0,5-1,25; выходы — 44-50 % (после перегонки под вакуумом).

Получение серосодержащих производных на основе о-циклогексил-п-(у-галогенпропил) фенолов

На основе галогенпропилфенолов (II) — (IV) нами были получены различные серосодержащие производные согласно следующей схеме превращений:

где R - Н или cyclo-CJi, ¡, R1 = Et, Bu или СцНзз

Синтезы осуществляли по методикам, разработанным ранее для получения соответствующих производных на основе о-трет-бутил-и-(оз-галоген-алкил)фенолов1,2. Данные методики показали хорошую воспроизводимость — практические выходы серосодержащих о-циклогексилфенолов составили 4885 %. В частности, на основе бромпропилфенола (Ша) с использованием методики2, разработанной ранее с участием автора диссертации, для получения стабилизатора СО-3 был получен циклогексилзамещённый аналог СО-3 — бис-[3-(3,5-дициклогексил-4-гидроксиарил)пропил]сульфид (V).

Синтез функционально-замещенных 2,2'-алкилиденбисфенолов

На основе 2-циклогексил- и 2-трет-бутил-4-(у-галогенпропил)фенолов нами были синтезированы соответствующие 2,2,-алкилиденбис-(4-тиаалкил-фенолы) - серосодержащие аналоги известных промышленных стабилизато-

1 Пинко П.И. Синтез, свойства и антиокислительная активность <в-(4-гидроксиарил)-алкантиолов и производных на их основе : — дис. ... канд. хим. наук / НГПУ — Новосибирск, 2003. - 162 е.; Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Стоянов Е.С. // ЖОрХ. - 2001. -№ 9 (37). - С. 1317-1320.

2 Способ получения бис-[(4-оксифенил)алкил]сульфидов: Пат. 1370952 РФ / Просенко А.Е., Пинко ГШ., Марков А.Ф. и др. (1993).

ров 2,2'-метиленбис-(4-метил-6-циклогексилфенола) (Vulkanox ZKF) и 2,2'-метиленбис-(4-метил-6-трет-бутилфенола) (Antioxidant 2246):

Алкилирование о-циклогексилфенолов аллиловым спиртом

В качестве исходных синтонов использовали 2,6-дициклогексил- и 2-ме-тил-6-циклогексилфенолы (Via,б), полученные нами по реакциям фенола и о-крезола с циклогексеном в присутствии фенолята (о-крезолята) алюминия.

Первоначально осуществляли алкилирование фенола (Via) аллиловым спиртом в присутствии NaOH в условиях, предложенных А.П. Крысиным для получения 4-(у-гидроксипропил)-2,6-ди-трет-бутил-фенола3, выход це-

где R = cyclo-CMu (Via, Vila) или Me (146, VII6)

Варьированием мольного отношения реагентов (Via : С3Н5ОН : NaOH — 1:2-8 :0.1-1), температуры (160-200 °С) и длительности синтеза нам удалось повысить выход алканола (Vila) до 42 %, т.е. в 3 раза.

Аналогичным образом с выходом 39 % был получен и алканол (VII6).

3 Способ получения 4-(у-оксипропил)-2,6-ди-трет.бутилфенола: A.C. 858306 СССР /Кры-син А.П., Халикова Н.У., Ногина Н.И. и др. (1979).

На основе алканолов (Vila,б) получали соответствующие 4-(у-галоген-пропил)фенолы, которые, в свою очередь, использовали для синтеза серосодержащих соединений. Так, кипячением алканолов (Vila,б) с конц. НВг получали бромпроизводные (выход — 70-76 %), нагреванием с SOCl2 и ДМФА — хлорпроизводные (выход — 82-85 %).

Получение п-аллил-о-циклогексилфенолов и производных на их основе

Синтез 4-тиаалкилзамещённых 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-цикло-

где Hlg = С/ или Br, R = cyclo-C6H,l или Me, R' = (СЩзОН, Ви или С12Н35

Практически количественных выходов эфиров (VIII) достигали при использовании 2-х кратного избытка аллилгалогенида и проведении процесса в присутствии NaOH в среде ДМФА при 20-40 °С.

Следует отметить, что в базах данных STN International соединения (VIII, IX) не упоминаются. Это позволяет считать, что при выполнении настоящей работы нами впервые была осуществлена перегруппировка Клайзена в ряду о-циклогексилзамещённых фенолов.

По реакциям «-аллилфенолов (IX) с тиолами различного строения в присутствии азо-бнс-изобутиронитрила (АИБН) с выходом до 85 % получали сульфиды (X), а посредством проведения гидроборирования-окисления — ал-канолы (Vila,б) с выходом 83-86 %.

На примере соединения (Ха) нами были пройдены различные пути синтеза 4-алкилтиопропил-2,6-дициклогексилфенолов согласно нижеприведённой схеме и проведена сравнительная оценка их эффективности в расчёте на использование в качестве исходного синтона незамещённого фенола. Выход сульфида (Ха) в расчете на исходный фенол по пути синтеза через бромпро-

пилфенол (1а) составил -29 %, через алканол (Vila)--16 %, через аллил-

производные (Villa, IXa) - 50 %.

С точки зрения выходов, количества технологических стадий*, а также

Особенно с учётом того, что синтез эфира (Vila) и его перегруппировку в 4-аллил-фенол (Villa) можно проводить в «одном сосуде» без выделения (Vila)

количества и себестоимости расходных реагентов и растворителей, более предпочтительным представляется путь синтеза (Ха) через аллилпроизвод-ные (Villa, IXa). По всей видимости, именно этот путь может быть в перспективе реализован в промышленном масштабе и позволяет рассматривать 4-алкилтиопропил-2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолы как потенциальные практические антиоксиданты, а я-аллил-о-циклогексил-фенолы — как ключевые полупродукты их синтеза.

н п0~О>ГВг

Синтез п-тиометил-о-циклогексилфенолов

Наряду с алкилтиопропилзамещёнными производными на основе фенолов (VI) нами были получены и соединения бензильного типа — основания Манниха (XI), симметричные и несимметричные сульфиды (XII, XIII):

Q

>=\ Н2СО, Mc2NH

ноА)

АсОН

R (Via,б)

где R = cyclo-СбН,, (Via, XI-XIIIa) или Me (VI6, XI-XIII6)

Выходы соединений (Х1а,б) составили 58 и 74 %, (ХИа,б) - 82 и 76 %, (ХШа,б) — 79 и 78%, соответственно.

Согласно данным поиска в базах данных STN International среди синтезированных нами соединений (II-XIII) только 4-диметиламинометил-2,6-ди-циклогексилфенол (Х1а) и бис-(3,5-дициклогексил-4-гидроксибензил)-сульфид (ХПа) были ранее описаны в литературе другими авторами.

Исследование антирадикальной активности синтезированных соединений

Об антирадикальной активности синтезированных соединений судили по величинам констант скоростей их взаимодействия с пероксидными радикалами hj и стехиометрическим коэффициентам ингибирования /, численно равным среднему числу цепей окисления, обрываемых в расчете на одну фе-ноксильную группу ингибитора. Величины и / определяли в модельных реакциях инициированного АИБН окисления кумола (60 °С), стирола (50 °С) и метилолеата в хлорбензоле (60 °С) с привлечением манометрического метода, основанного на изучении кинетики поглощения кислорода в процессе ингибированного окисления.

Основные эксперименты по окислению кумола проводили при [АИБН] -3-6 мМ, скорости инициирования Wj - (0.38-1.44)* Ю-7 М*с-1, длине цепей окисления п — >76 звеньев; концентрации АО — (2.5-5.0)*Ю-5 М; по окислению стирола - при [АИБН] - 0.07-0.12 М, W, - (2.53-4.10>10"7 М-с"1, «>116, [АгОН] - 0.27-0.44 мМ; по окислению метилолеата в хлорбензоле (1:1 по объему) - при [АИБН] -12 мМ, W,— 5.12*10"8 М-с"', п > 56, [АгОН] - 0.3-0.6 мМ. Все измерения проводили в 5-8-кратной повторности.

Из данных табл. 1 (приведены средние значения Л7 со среднеквадратичными отклонениями) следует, что 2,6-дициклогексил- и 2-мстил-6-цикло-гексилфенолы превосходят свои трет-бутилзамещённые аналоги по реакционной способности в отношении активных радикалов — значения величин к7 для соответствующих соединений различаются при окислении кумола и стирола в 4,3-8,6 раза, при окислении метилолеата в 1,5-2,3 раза.

При переходе от 2,6-дициклогексил- и 2,6-ди-трет-бутилфенолов к соответствующим w-крезолам наблюдалось существенное (в 2,5-2,6 раза) увеличение значений к7; вместе с тем, замена метального «-заместителя на бутил-тиопропильный, додецилтиометильный или диметиламинометильный в меньшей степени отражалась на реакционной способности фенольной ОН-группы.

Моноядерные 2,6-ди-трет-бутилзамещённые фенолы характеризовались близкими значениями к7 во всех рассматриваемых модельных субстратах. В то же время для соответствующих 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-цикло-

гексилфенолов наблюдалось уменьшение значений к7 при переходе от окисления ароматических углеводородов к окислению метилолеата.

По всей видимости, о-циклогексилфенолы реагируют с пероксо-радикалами более активно, чем их трет-бутилзамещённые аналоги, вследствие меньшего пространственного экранирования фенольной ОН-группы. Этот же фактор способствует образованию водородных связей между молекулами метилолеата и о-циклогексилфенолов, что приводит к снижению реакционной способности последних при окислении названного субстрата.

Для соединений, представленных в табл. 1, при окислении кумола и метилолеата нами были определены коэффициенты ингибирования/. При этом, о-дизамещённые соединения А и В в обоих модельных субстратах характеризовались значениями f близкими к 2, а для 2,5-дициклогексил- и о-моно-трет-бутилзамещённых сульфидов (XIV) и (XV) при окислении метилолеата этот показатель принимал более высокие значения ~3. Вероятно, это связано с рекомбинацией феноксилов соединений (XIV) и (XV) с образованием ди-мерных фенольных соединений, способных далее обрывать цепи окисления.4

Из анализа кинетических кривых, полученных при окислении кумола в присутствии метиленбисфенолов С, следует, что ингибирование осуществлялось двумя типами фенольных ОН-групп с разными значениями к7. При этом, Уи1капох ZKF и АО 2246 при окислении кумола по большим значениям к7 в 1,5-1,9 раза превосходили свои п-тиаалкилзамещённые аналоги (XVI) и (XVII).

Известно5, что неэквивалентность ОН-групп в молекулах 2,2'-метиленбисфенолов связана с образованием внутримолекулярной водородной связи (ВВС). По всей видимости, размеры «-заместителей в случае соединений (XVI) и (XVII) не позволяют молекулам принять конформацию, оптимальную для образования ВВС, вследствие этого водородная связь в молекулах соединений (XVI) и (XVII) оказывается менее прочной, а её активирующее воздействие на реакционную способность ОН-группы, атом водорода которой не задействован в образовании ВВС, менее выраженным.

При окислении стирола и метилолеата для указанных метиленбисфенолов определяли одно значение к7, соответствующее более активной ОН-группе.

Во всех случаях, за исключением соединения (XVI) при окислении кумола, метиленбисфенолы превосходили по значениям к7 моноядерные 2,6-дициклогексил- и 2,6-ди-трет-бутилфенолы с аналогичным «-замещением.

4 Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. -М.: Наука, 1988.-247 с.

5 Цепалов В.Ф., Харитонова A.A., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. // Кинетика и катализ. -1977. - № 5 (18). - С. 1261-1267

Значения константы скорости к7 для моноядерных замещенных фенолов (тип А), бис-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов (тип В) и 2,2'-метиленбис(4,б-диалкилфенолов) (тип С)

Антиоксидант ^•Ю-4, М-1 «с-1

гиг о-заместители п-заместитель шифр кумол стирол метилолеат в хлорбензоле

А сус1о-СьИ\ 1 сус1о-С6 Н11 н 6,2 ± 0,9 4,5 ± 0,4 ...

А сус/о-С6Нг | сус!о-С6 Ни Ме 16,0 ±2,8 17,0 ± 1,2 4,7 ± 0,2

А сус/о-С611ц сус/о-СбН, | (СН2)38Ви 19,5 ±2,6 15,0 ±2,4 4,0 ± 0,3

А сус1о-С 6Нц сус1о-С6Н| 1 СН28С12Н25 ХШа 11,8 ±2,4 15,2 ±3,0 ...

А сус1о-С бН] 1 сус1о-С6Н1 ] СН2КМе2 Х1а 17,2 ±3,2 13,0 ± 1,0 5,1 ±0,3

А сус1о-С6Нц Ме СН28С12Н25 ХШб 10,1 ± 1,0 12,6 ±0,5 ...

А сус1о-С6Н11 Ме СН2ЫМе2 : Х1б ... 14,8 ±2 3,2 ± 0,4

А /-Ви /-Ви Н 0,96 ± 0,2 ... ...

А /-Ви /-Ви Ме ионол 2,4 ± 0,4 2,5 ± 0,5 2,6 ± 0,4

А /-Ви /-Ви (СН2)38Ви 2,5 ± 0,5 2,4 ± 0,5 2,5 ± 0,3

А /-Ви /-Ви СН28С12Н25 2,0 ±0,2 2,1 ±0,3 ...

А /-Ви /-Ви СН2ЫМе2 2,0 ± 0,4 3,0 ±0,4 2,2 ± 0,2

В сус1о-С6Нц сус1о-Св Нп ... V 20,0 ± 1,7 15,2 ±3,0 3,5 ± 0,3

В сус1о-С(£1\\ Н XIV 17,2 ±4,5* ... 2,0 ± 0,2*

В /-Ви /-Ви со-з 2,4 ± 0,2 2,3 ± 0,4 2,1 ± 0,4

В /-Ви н XV 4,2 ± 0,4 ... 1,9 ±0,2

С сус1о-С6Нц Ме ZKF 30,5 ± 1,6 1,2 ±0,1 34,8 ± 5,0 ...

С сус1о-С бН] 1 (СН2)38Ви , XVI 16,2 ±2,9 2,5 ± 0,5 33,9 ±4,8 ...

С /-Ви Ме 2246 27,2 ± 0,7 1,6 ±0,4 30,8 ± 6,0 4,6 ± 1,1

С /-Ви (СН2)38Е1 XVII 17,9 ±4,0 1,6 ±0,4 27,0 ± 5,0 5,3 ± 0,6

* В данном случае значения к7 приведены для бис-[3-(2,5-дициклогексил-4-гидроксиарил)пропил]сульфида (XIV); все остальные представленные в данной таблице соединения заместителей в .«-положении не имеют

Исследование суммарной антиоксидантной активности синтезированных соединений

Суммарная АОА — это способность ингибитора тормозить цепное окисление органических веществ в реальных условиях их производства, эксплуатации, хранения и т.п.

Тиаалкилфенолы являются полифункциональными АО, и их суммарная АОА определяется тремя составляющими: антирадикальной активностью фенольного фрагмента, противопероксидной активностью сульфидной группы и синергической компонентой, обусловленной одновременным присутствием названных функциональных групп в молекуле АО.

Суммарную АОА синтезированных соединений в сравнении с трет-бутилзамещёнными аналогами изучали в модельных реакциях термического самоокисления предельных углеводородных (вазелиновое масло, гексадекан) и липидных (лярд) субстратов. Об эффективности ингибиторов судили по величине периода индукции (т), которую определяли графически по экспериментально полученным кинетическим кривым. Все измерения проводились в 3-5-кратной повторности, в табл. 2,3 представлены средние значения величины т со среднеквадратичными отклонениями.

Показано, что при окислении как вазелинового масла, так и лярда 2,6-дициклогексил-л-крезол уступал по ингибирующему действию своему трет-бутилзамещённому аналогу ионолу (табл. 2). Вместе с тем серосодержащие соединения, как правило, существенно превосходили по АОА соответствующие и-крезолы, что свидетельствует о проявлении сочетанного про-тивоокислительного действия их фенольных и сульфидных групп.

При окислении вазелинового масла 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолы однозначно превосходили по АОА свои 2,6-ди-трет-бутилзамещённые аналоги — в случае л-алкилтиопропильных соединений — в 1,6-2,7 раза, в случае производных бензильного типа — в 8,1-16,7 раза.

При окислении лярда в ряду тиопропилзамещённых соединений А и В более эффективными оказались производные 2,6-ди-трет-бутилфенола, в ряду моноядерных бензильных соединений А - производные о-циклогексил-фенолов; в тоже время бисфенолы £> с различным о-замещением мало различались по АОА.

На примере стабилизатора СО-3 и сульфида (V) было показано, что серосодержащие производные 2,6-дициклогексилфенола превосходят соответствующие 2,6-ди-трет-бутилфенолы не только по АОА, но и по термостабильности. Согласно данным термического анализа при нагревании на воздухе образец сульфида (V) теряет 5 % исходной массы при 270 °С, СО-3 — при 225 °С.

Периоды индукции окисления вазелинового масла и лярда, ингибированного моноядерными 2,4,6-тризамещенными фенолами (тип А), бис-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сулъфидами (тип В) и бис-(4-гидроксибензил)сульфидами (тип И)

Антиоксидант ! Период индукции*, мин

тип о-заместители «-заместитель шифр вазелиновое масло лярд,

А cyclo-С6НП cyclo-C6H\ i Me 21 ±5 108 ± 8

А сус1о-Сь Нц cyclo-C6U, i (CH2)3SBu 223 ± 12 120 ±5

А cyclo-C6 Н] i cyclo-C6Hi i (CH2)3SC12H25 Xa 90 ±4

А cyclo-Q, 6Hj i cyclo-C6Hi ] CH2SCI2H2s XlIIa 237 ± 8 978 ± 23

А cyc/o-C6Hi i Me (CH2)3SBu 366 ± 10 100 ±5

А cyclo-Q вН) i Me CH2SC12H2S X1II6 284 ±8 990 ± 43

А cyc/oC6Hn H (CH2)3SBu 65 ±5

А /-Bu /-Bu S Me ионол 43 ±5 162 ±8

А /-Bu /-Bu (CH2)3SBu 136 ± 5

А /-Bu /-Bu (CH2)3SC12H25 XVIII 126 ±8 265 ± 13

А /-Bu /-Bu CH2SC]2H2s 17± 2 272 ±8

А /-Bu H Me 78 ±3

А /-Bu H (CH2)3SC12H25 92 ±5

В cyclo-C6Hj ] cyclo-C6 H] ] j ... V 184 ±7 113±6

В /-Bu /-Bu CO-3 72 ±5 287 ±6

D cyclo-C6Hi i cyclo-C 6H! i 144 ±6 232 ±8

D cyclo-C6 Нц Me 1... 121 ±2 195 ±9

D /-Bu /-Bu ТБ-3 15±2 198 ±8

* Окисление вазелинового масла проводили при 180 °С и СА0 ~ 1,75 мкмоль/г для АО типа А и 0,875 мкмоль/г для АО типов В и D; лярда - при 130 °С и САо = 2,75 мкмоль/г для АО типа А и 1,375 мкмоль/г для АО типов В и D

Таблица 3

Периоды индукции (т) окисления гексадекана, ингибированного моно- и биядерными фенолами, 190 "С

АО ZKF XVI 2246 XVII СО-3 ионол XVIII

САо, мМ 0,875 0,875 0,875 0,875 0,875 1,75 1,75

т, мин 30 ±3 186 ± 10 34 ±2 223 ± 10 38 ± 3 18 ± 3 72 ±5

В модельной реакции самоокисления гексадекана (табл. 3) показано, что введение сульфидного фрагмента в «-алкильные заместители 2,2'-метиленбисфенолов привело к существенному увеличению АОА — сульфиды (XVI) и (XVII) по способности ингибировать самоокисление гексадекана значительно (в 6,2-6,6 раза) превзошли свои прототипы — промышленные стабилизаторы Vulkanox ZKF и АО 2246, а также серосодержащий аналог ионола — 4-(у-додецилтиопрогшл)-2,6-ди-трет-бутилфенол (XVIII) в 2,6-3,1 раза и стабилизатор СО-3 — в 4,9-5,9 раза.

По данным исследований, проведенных в НИИ клинической иммунологии СО РАМН, 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексил-4-додецил-тиометилфенолы (ХПа,б) in vivo в условиях СС14-индуцированного токсического гепатита у мышей оказывают гепатоцитопротекторное действие, снижают содержание малонового диальдегида в печени и С-реактивного белка в крови экспериментальных животных, что свидетельствует о наличии у названных соединений гепатопротекторной и противовоспалительной активности.

Выводы

1. Осуществлено алкилирование 4-(у-бромпропил)- и 4-(у-хлорпропил)-фенолов циклогексеном; выделены и охарактеризованы основные продукты этого взаимодействия — соответствующие 2-циклогексил-, 2,6- и 2,5-дициклогексил-4-(у-галогенпропил)фенолы. Предложены методики синтеза 2-циклогексил- и 2,6-дициклогексил-4-(у-галоген-пропил)фенолов по реакциям 4-(у-галогенпропил)фенолов с циклогексеном в присутствии каталитических количеств хлорной кислоты.

2. На основе 2-трет-бутил- и 2-циклогексил-4-(у-галогенпропил)-фенолов синтезированы соответствующие функционально-замещённые 2,2'-алкилиденбисфенолы, содержащие в «-заместителе атомы галогена, тиольные и сульфидные группы.

3. По реакциям 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов с аллиловым спиртом и аллилгалогенидами получены важные полупродукты синтеза полифункциональных антиоксидантов — соответствующие 4-(у-гидроксипропил)фенолы (с выходом до 42 %) и 4-аллил-фенолы (с выходом > 90 %).

4. На основе синтезированных о-циклогексилфенолов, содержащих в «-положении у-галогенпропильные, у-гидроксипропильные и аллильные заместители, получены серосодержащие соединения различного строения — представители новой группы полифункциональных фенольных антиоксидантов.

5. На основе 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов через соответствующие Ы,1М-диметилгидроксибензил амины получены бис-(4-гидроксибензил)- и додецил-4-гидроксибензилсульфиды, в том числе новые, не описанные ранее в литературе.

6. Для ряда синтезированных соединений определены величины констант скоростей (к7) взаимодействия с пероксидными радикалами кумола, стирола и метилолеата. Показано, что в ряду исследованных соединений независимо от строения «-заместителя 2-метил-6-цикло-гексил- и 2,6-дициклогексилфенолы по величинам константы к7 превосходят свои трет-бутилзамещённые аналоги при окислении кумола и стирола в 4,38,6 раза, при окислении метилолеата в 1,5-2,3 раза.

7. Установлено, что «-тиаалкил-о-циклогексилфенолы проявляют выраженную ингибирующую активность в отношении термического самоокисления вазелинового масла, гексадекана и лярда, и при этом, как правило, значительно превосходят по эффективности о-трет-бутил-замещённые аналоги. Синтезированные соединения могут найти практическое применение в качестве термостабилизаторов минеральных масел и других синтетических материалов, антиоксидантов для липидсо-держащих продуктов, а также как биологически активные вещества.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Способ получения 4-галоидалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов: Пат. 1376511 РФ / Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И. и др. (1993)

2. Способ получения бис-[(4-оксифенил)алкил]сульфидов: Пат. 1370952 РФ / Просенко А.Е., Пинко П.И., Марков А.Ф. и др. (1993)

3. Способ получения бис-[(4-оксифенил)алкил]сульфидов: Пат. 1658601 РФ / Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И., Крысин А.П., Коптюг В. А.(1993)

4. Просенко А.Е., Терах Е.И., Пинко П.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Крысин А.П., Григорьев И.А. Новые высокоэффективные антиокислительные присадки к смазочным материалам // Наука — производству. - 2004. - № 5 (73). - С. 18-20.

5. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Григорьев И.А., Просенко А.Е. Синтез и исследование антирадикальной активности замещенных гидроксибензиламинов и их хлороводородных солей // Нефтехимия. — 2005. — № 5 (45). — С. 1-5.

6. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Марков А.Ф., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Хощенко О.М., Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Синтез, токсические и гепатопротекторные свойства водорастворимых производных

на основе аминоалкилфенолов // Хим.-фарм. журн. - 2006. - № 4 (40). -С. 117-121.

7. Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Терах Е.И., Марков А.Ф., Горох Е.А., Бойко М.А. Синтез и исследование антиокислительных свойств алкил-замещенных гидроксибензилдодецилсульфидов // Нефтехимия. — 2006. -№4(46).-С. 310-315.

8. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Хомченко A.C., Бойко М.А., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В. Синтез и антиоксидантная активность алкил-3-(4-гидроксиарил)пропилсульфидов // Нефтехимия. — 2006. — № 6 (46). — С. 1-6.

Тезисы всероссийских и международных конференций

9. Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Терах Е.И., Марков А.Ф., Горох Е.А., Душкин М.И. Синтез и исследование антиоксидантной активности соединений, сочетающих в структуре фенольные и алкиламинные группы // Биоантиоксидант: Тез. докл. VI Междунар. конф. — М., 2002. -С. 177-178.

10. Кочерова Т.Н., Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез 3-(3,5-дициклогексил-4-гидроксифенил)-1-галогенпропанов - ключевых син-тонов новых высокоэффективных антиоксидантов // Современные проблемы теорет. и эксперимент, химии: Тез. докл. IV Всерос. конф. молод, ученых. — Саратов, 2003. — С. 77.

11. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и противоокисли-тельные свойства серосодержащих производных алкилированных 2,2'-алкилиденбисфенолов // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Междунар. конф. — М., 2006.-С. 186-188.

12. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. о-Циклогексил-л-тиаалкил-фенолы как новые полифункциональные антиоксиданты // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Междунар. конф. — М., 2006. — С. 188-190.

13. Куприна Т.С., Челпанова Н.Ю., Кравцов С.О., Марков А.Ф., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е. Синтез гидроксиарилпропилтиосульфо-натов — полифункциональных водорастворимых антиоксидантов // Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты: Всерос. конф. молод. ученых и II школа им. акад. Н.М. Эмануэля. — М., 2006. — С. 120121.

14. Бойко М.А., Иванова A.C., Марков А.Ф., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е Исследование антирадикальной активности алкил-и тиоалкилзамещенных фенолов // Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии: Материалы IV Всерос. науч. INTERNET-конф. - Уфа, 2006. - С. 94-95.

Лицензия JI.Р. № 020059 от 24.03.97 Гигиенический сертификат 54.НК.05.953.П.000149.12.02 от 27.12.02

Подписано в печать 17.11.06. Формат бумаги 60x84/16. Печать RISO. Уч.-изд.л. 1,25. Усл. п.л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 78.

Педуниверситет, 630126, Новосибирск, 126, Вилюйская, 28.

Введение.

Глава 1. Тиаалкил- и циклогексилзамещенные фенолы как антиоксидантм литературный обзор).

1.1. Классификация ингибиторов свободно-радикального окисления.

1.2. Тиоалкилфенолы как полифункциональные антиоксиданты.

1.2.1. Механизм противоокислительного действия. Явление синергизма

1.2.2. Способы получения и применение.

1.3. Циклогексилзамещенные фенолы: способы получения и области применения.

1.3.1. Циклогексилкрезолы.

1.3.2. Циклогексилзамещенные метиленбисфенолы.

1.3.3. Циклогексилфенолы с галоген-, кислород-, азотсодержащими функциональными группами в «-заместителе.

1.3.4. Серосодержащие производные гидроксиарилалкильного типа.

В современном производстве полимеров, каучуков, топлив, технических масел, а также косметических и пищевых продуктов и лекарственных средств широко используются добавки антиоксидантного типа, способствующие увеличению срока службы (хранения) и улучшению потребительских качеств данных товаров. Постоянно расширяющиеся ассортимент и области применения синтетических органических материалов обуславливают актуальность поиска новых антиоксидантов.

В последние десятилетия прослеживается две основных тенденции в развитии ассортимента антиоксидантных добавок: создание смесевых композиций из известных ингибиторов и синтез новых полифункциональных соединений, сочетающих в своей структуре несколько антиоксидантно-активных функциональных групп. Среди полифункциональных антиоксидантов важное место занимают серосодержащие фе-нольные антиоксиданты, обладающие высокой эффективностью вследствие синерги-ческого сочетания антирадикальной активности фенольных фрагментов с противо-пероксидной активностью серосодержащих групп. В ряду серосодержащих ингибиторов фенольного типа наиболее изучены и чаще других применяются на практике производные 2,6-ди-трет-бутилфенола.

Ранее в НИИ химии антиоксидантов Новосибирского государственного педагогического университета был осуществлён синтез широкого спектра производных 4-алкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов, содержащих в «-заместителе атом серы в составе различных функциональных групп и в разных степенях окисления, и было показано, что наиболее высокой антиоксидантной активностью обладают соединения, содержащие в своей структуре равное число фенольных и сульфидных групп, с удалением бивалентного атома серы от ароматического ядра на 2 и более метиленовых звеньев.

С другой стороны, известно, что 2,6-ди-трет-бутилфенолы уступают по антирадикальной активности менее экранированным фенолам, в том числе производным 2,6-дициклогексилфенола. По патентным данным о-циклогексил-я-крезолы являются высокоэффективными термо- и светостабилизаторами и антистарителями каучуков, полиолефинов, пластмасс, технических масел и бензинов, а также проявляют биологическую активность.

С нашей точки зрения представлялось весьма вероятным, что введение в молекулу о-циклогексилфенола алкилтиоалкилыюго фрагмента усилит его противо-окислительные свойства и приведет к созданию антиоксидантов, превосходящих по эффективности соответствующие 4-тиаалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолы.

Следует отметить, что до настоящего времени литературные сведения о серосодержащих о-циклогексилфенолах крайне ограничены. В известных нам источниках' среди тиопроизводных циклогексилфенолов описаны исключительно соединения, в структуре которых атом серы связан непосредственно с ароматическим ядром или отделен от него одним метиленовым звеном (т.е. бензильного типа), упоминаний о соединениях, в молекулах которых атом серы отделен от циклогексилзамещенного фенолыюго ядра на несколько метиленовых звеньев не встречается.

В этой связи целью настоящей работы явились синтез и исследование проти-воокислительиой активности неописанных ранее и-тиаалкил-о-циклогексилфенолов.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Предложить способы получения полупродуктов для синтеза серосодержащих о-циклогексилфенолов с использованием доступных реагентов.

2. Осуществить синтез серосодержащих производных о-циклогексилфенолов различного строения.

3. Провести исследование антиокислительной активности синтезированных соединений в различных модельных системах в сравнении с о-трет-бутил-замещенными аналогами.

В ходе выполнения данного исследования были предложены и реализованы альтернативные пути синтеза целевых я-тиаалкил-о-циклогексилфенолов исходя из фенола и о-крезола, а также 4-(у-галогенпропил)фенолов, эффективные способы синтеза которых из 2,6-ди-трет-бутилфенола были предложены ранее.

Впервые осуществлено алкилирование 4-(у-галогенпропил)фенолов циклогек-сеном и циклогексанолом. Выделены и охарактеризованы основные продукты этого взаимодействия - 2-циклогексил-, 2,6- и 2,5-дициклогексил-4-(у-галогенпропил)-фенолы. Изучено влияние добавок ряда Н-кислот (фосфорной, бромоводородной, серной, хлорной) на результаты алкилирования 4-(у-хлорпропил)фенола циклогекса Литературный поиск проводился с использованием баз данных STN International нолом и 4-(у-бромпропил)фенола циклогексеном. Показано, что наиболее активным катализатором из изученных является хлорная кислота.

Конденсацией 2-циклогексил- и 2-трет-бутил-4-(у-галогенпропил)феполов с параформом и паральдегидом в присутствии каталитических количеств НС1 получены соответствующие 2,2'-алкилиденбис-(4-(у-галогенпропил)-6-алкилфенолы).

На основе синтезированных галогенпроизводных получены моно- и биядер-ные о-циклогексилфенолы, содержащие в «-заместителе сульфидные, тиольные и изотиурониевые фрагменты.

Проведена серия экспериментов по взаимодействию 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов с аллиловым спиртом в присутствии NaOH и при повышенном давлении (ампулы, автоклав) с варьированием мольного отношения реагентов, температуры и длительности синтеза. Найдены условия, позволяющие получать с удовлетворительными выходами целевые продукты этого взаимодействия -соответствующие 4-(у-гидроксипропил)фенолы.

Осуществлен синтез 1-аллилокси-2-метил-6-циклогексил- и 1-аллилокси-2,6-дициклогексилбензолов и их термическая перегруппировка в 4-аллилзамещенные фенолы; из последних по реакциям гидроборирования-окисления и свободно-радикального тиилирования были получены соответствующие 4-(у-гидрокси-пропил)- и 4-(у-алкилтиопропил)фенолы различного строения.

Взаимодействием 4-(у-гидроксипропил)замещенных 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов с бромоводородной кислотой и хлористым тионилом получены о-циклогексил-и-галогенпропилфенолы.

Конденсацией 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов с формальдегидом и диметиламином получены соответствующие М,Ы-диметил-3,5-диалкил-4-гидроксибензиламины. На основе последних синтезированы соответствующие бис-(3,5-диалкил-4-гидроксибензил)сульфиды, а также о-циклогексил-замещенные 4-додецилтиопропилфеполы.

Согласно результатам поиска в базах данных STN International подавляющее большинство синтезированных нами соединений, включая все функционально-замещенные и-пропил-о-циклогексилфенолы, являются новыми, не описанными ранее в литературе.

Проведено исследование противоокислительных свойств синтезированных соединений в сравнении с трет-бутилзамещенными аналогами в 5-ти модельных системах.

Показано, что циклогексилзамещенные и-тиаалкилфенолы проявляют высокую антирадикальную активность и по величинам констант скоростей взаимодействия с пероксидными радикалами метилолеата, кумола и стирола превосходят свои трет-бутилзамещённые аналоги в зависимости от природы субстрата окисления в 1,6-7,8 раза. Вместе с тем, замена трет-бутильных о-заместителей на циклогексиль-ные в случае 2,2'-алкилиденбис(4,6-диалкилфенолов) слабо отражается на антирадикальной активности данных соединений.

Установлено, что по ингибирующему действию на термическое самоокисление вазелинового масла я-тиаалкил-о-циклогексилфенолы значительно превосходят соответствующие производные 2,6-ди-трет-бутилфенола. В тоже время при окислении лярда относительная антиоксидантная активность названных соединений существенно зависит от удаленности атома серы от ароматического ядра: 2,6-дициклогексил-4-алкитиопропилфенолы уступают по эффективности своим 2,6-ди-трет-бутилзамещённым аналогам, а в ряду 4-алкилтиометилзамещённых соединений наблюдается обратная зависимость.

По данным исследований, проведенных в НИИ клинической иммунологии СО РАМН, 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексил-4-додецилтиометилфенолы in vivo (индуцированный токсический гепатит мышей) проявляют гепатопротекторные и противовоспалительные свойства, что свидетельствует о перспективности дальнейших исследований синтезированных соединений на предмет их биологической активности.

Материалы диссертации докладывались на XL и XLIII Международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002, 2005), на VI Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), на IV Всероссийской конференции молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003), на Всероссийской конференции молодых учёных II школе им. акад. Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты»

Москва, 2006), на VI и VII Международных конференциях «Биоантиоксидант» (Москва, 2002,2006).

Основное содержание диссертационной работы отражено в 18 публикациях (5 статей в рецензируемых журналах, 3 патента и 10 тезисов докладов).

Диссертация состоит из введения, пяти глав (литературный обзор, три главы обсуждения результатов собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (245 наименований, включая собственные публикации автора по теме диссертационной работы) и приложений. Общий объем диссертации (без приложений) - 161 страница, она иллюстрирована 18 таблицами и 9 рисунками.

Выводы

1. Осуществлено алкилирование 4-(у-бромпропил)- и 4-(у-хлорпропил)-фенолов циклогексеном; выделены и охарактеризованы основные продукты этого взаимодействия - соответствующие 2-циклогексил-, 2,6- и 2,5-дициклогексил-4-(у-галогенпропил)фенолы. Предложены методики синтеза 2-циклогексил- и 2,6-дициклогексил-4-(у-галогенпропил)фенолов по реакциям 4-(у-галогенпропил)фенолов с циклогексеном в присутствии каталитических количеств хлорной кислоты.

2. На основе 2-трет-бутил- и 2-циклогексил-4-(у-галогенпропил)фенолов синтезированы соответствующие функционально-замещённые 2,2'-алкилиденбис-фенолы, содержащие в «-заместителе атомы галогена, тиольные и сульфидные группы.

3. По реакциям 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов с аллило-вым спиртом и аллилгалогенидами получены важные полупродукты синтеза полифункциональных антиоксидантов - соответствующие 4-(у-гидрокси-пропил)фенолы (с выходом до 42 %) и 4-аллилфенолы (с выходом > 90 %).

4. На основе синтезированных о-циклогексилфенолов, содержащих в п-положении у-галогеипропильные, у-гидроксипропильные и аллильные заместители, получены серосодержащие соединения различного строения -представители новой группы полифункциональных фенольных антиоксидантов.

5. На основе 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6-циклогексилфенолов через соответствующие Ы,Ы-диметилгидроксибензиламины получены бис-(4-гидроксибензил)- и додецил-4-гидроксибензилсульфиды, в том числе новые, не описанные ранее в литературе.

6. Для ряда синтезированных соединений определены величины констант скоростей (к7) взаимодействия с пероксидными радикалами кумола, стирола и метилолеата. Показано, что в ряду исследованных соединений независимо от строения «-заместителя 2-метил-6-циклогексил- и 2,6-дициклогексилфенолы по величинам константы к7 превосходят свои трет-бутилзамещённые аналоги при окислении кумола и стирола в 4,3-8,6 раза, при окислении метилолеата в 1,5-2,3 раза.

7. Установлено, что я-тиаалкил-о-циклогексилфенолы проявляют выраженную ингибирующую активность в отношении термического самоокисления вазелинового масла, гексадекана и лярда, и при этом, как правило, значительно превосходят по эффективности о-трет-бутилзамещённые аналоги. Синтезированные соединения могут найти практическое применение в качестве термостабилизаторов минеральных масел и других синтетических материалов, антиоксидантов для липидсодержащих продуктов, а также как биологически активные вещества.

141

4.3. Заключение

1. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. - JL: Химия, 1972. - 544 с.

2. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988. -446 с.

3. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. М.: Химия, 1983.-269 с.

4. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. М.: Пищепромиздат, 1961.-385 с.

5. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналитический обзор. / И.В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др. Новосибирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 1997.-68 с.

6. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. -Л.: Наука, 1985.-230 с.

7. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Фирма «Слово», 2006. - 556 с.

8. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

9. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. 2-ed ed. / E.T. Denisov, T.G. Denisova. - CRC Press LLC, 2000.-289 p

10. Ю.Ковтун Г.А. Механизм окисления алифатических аминов и регенерация антиоксидантов. Автореферат дис. . канд. хим. наук. - Черноголовка, 1974. -23 с.

11. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затруднен-ные фенолы. М.: Химия, 1972. - 352 с.

12. В.Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд.- М.: ООО «Изд-во Новая волна», 2000. - 608 с.

13. М.Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 211с.

14. Мозжухин А.С., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. -М.: Атомиздат, 1979.-С. 12-16.

15. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк., 1993.-720 с.

16. П.Карпухина Г.В., Эмануэль Н.М. Классификация синергических смесей антиоксидантов и механизмов синергизма. // Докл. АН СССР. 1984. - № 5 (276).-С. 1163-1167.

17. Ингибирование процессов окисления полимеров смесями стабилизаторов. М.: НИИТЭХИМ, 1970.- 118 с.

18. Шляпников Ю.А. Антиокислительная стабилизация полимеров. // Успехи химии. 1981. -№ 6 (50). - С. 1105-1140.

19. Meier Н., Kuenzi Н., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Reactions of sulfur containing phenolic antioxidants for elastomers // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -1999.-V. 153-154.-P. 275-300.

20. Meier H., Kuenzi H., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Alkyl hydroxybenzyl thioethers: efficiency and mode of action in elastomer stabilization // in "Chemistry and technology of polymer additives". -Blackwell: Oxford, UK, 1999. -P. 71-89.

21. Tepax Е.И., Просенко A.E., Никулина B.B., Зайцева O.B. Исследование синергических эффектов у антиоксиданта СО-3 и его структурных аналогов в сравнении с композициями триалкилфенолов и диалкилсульфида. // ЖПХ. -2003.-№ 2 (76).-С.261-265.

22. Пинко П.И., Терах Е.И., Горох Е.А. и др. Синтез несимметричных сульфидов на основе о)-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов и исследование их противоокислительных свойств. // ЖПХ. 2002. - № 10 (75). - С. 1694-1698.

23. Фенольные биоантиоксиданты / Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б., Просенко А.Е. Новосибирск: СО РАМН, 2003. - 328 с.

24. Хижный В.А., Гринберг А.Е., Гурвич Я.А., Походенко В.Д. Спектры ЭПР и поведение серосодержащих феноксильных радикалов // ЖОрХ. 1971. - Т.7. -N 2. -С. 343-347.

25. Калибабчук Н.Н., Гурвич Я.А., Гринберг А.Е., Походенко В.Д. Радикальный характер окисления серусодержащих пара- и орто-6исфенолов молекулярным кислородом // ЖОрХ. 1971. - Т.7. - N 2. - С. 339-343.

26. Farsaliev V.M., Fernando W.S., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: autosynergistic behaviour of sulphyr-containing phenols // Eur. Polym. J. 1978. -V.14.-N 10. -P.785-788.

27. Tepax Е.И. Исследование закономерностей взаимосвязи структуры и ингибирующей активности в рядах серосодержащих алкилфенолов. Дис. . к.х.н. Новосибирск, 2004.

28. Алиев А.С., Фарзалиев В.М., Абдуллаев Ф.А., Денисов Е.Т. Механизм ингибирующего действия оксифенилсульфидов на окисление кумола. // Нефтехимия. 1975. - Т. 15. - № 6. - С. 890-895.

29. Ковтун Г.А., Трофимов Г.А., Машонина С.Н. Двойственный механизм антиокислительного действия о-фенолсульфидов. // ЖПХ. 1976. - Т. XLIX. -Вып. 8.-С. 1851-1853.

30. Masai Yu., Kiyotsukuri Т. Studies on the modification of polypropylene fiber by additives. (Part 1). Effects of additives on the thermal decomposition of polypropylene. // Sen'i Gakkaishi. 1991. - V. 47. -№1. - P. 37-43.

31. Емельянова A.T., Кириллова Э.И., Николаев А.Ф. Повышение термостабильности АБС-сополимера // ЖПХ. 1979. - Т.52. - N 9. - С.2055-2060.

32. Кроль В.А., Парфенова Г.А., Иванов А.П., Карелина Р.Н. Выбор эффективных стабилизаторов процесса окисления полимера и олигомеров бутадиена // Промышленность синт. каучука. 1978. - N 1. - С.8-10.

33. Львов Ю.А., Сендерская Е.Е., Балашева Н.Ф. О механизме деструкции цис-1,4-полиизопрена в условиях ингибированного окисления // Высокомол. соед. -1982. Т 24А. - N 12. - С.2490-2493.

34. Stabilisants pour caoutchouc synthetique: Pat. 1.403.290 FR (1965) / Seydel R., Redetzky W., Ley K.

35. Stabilization of polyisocyanates agaist discoloration: Pat. 4,064,157 U.S. / Nafziger J. L., Motes J. M. (1977).

36. Стоцкая М.П., Семенова С.И. Особенности подбора антиоксидантов для стабилизации олигодиенуретандиэпоксидов // Каучук и резина. 1975- N. 7. -С.23-27.

37. Lubricating oil composition: Pat. 8,907,129 / Seiki H. // C.A. 113:26721.

38. Stabilization of organic materials with hydroxydialkylbenzylthioalkanecarboxylates: Pat. 1,135,699 Brut. / Deutsche Advance Produktion G.m.b.H. (1968) // C.A 1969. -V.70.-N 12-48264m

39. Witte J., Theisen D., Roos E., Nutzel K. Nicht verfarbende Stabilisierungsmittel: Заявка 2334163 ФРГ (1975) // РЖХим. 1975. - 20 T46 П.

40. Polymeric composition based on a thermoplastic elastomer: U.S.S.R. 436,836 / Moiseev V.V., Kovshov Yu.S., Romanova A.B. et al. (1974) // C.A. 1975. - V.82. -N 10.-59533x.

41. Dihydrocarbyltin sulfide-phenolic antioxidants for lubricans, polymers and elastomers: Pat. 1,546,216 Fr. / O'Neill J. D. // C.A. 1969. - V. 71. -N 5. -23521a.

42. Противоокислительная присадка. Crawford J. Antioxidant composition: Англ. пат. 1520743 (1978) // РЖХим. 1979. - 5 П324 П.

43. Жидкие масла для обработки в коронном разряде: Пат. 5-279685 Япония (1993) / Такахаси Н., Накаяма М.

44. Юсубов Н.Н., Байрамов М.Р. Алкилтиилирование 4-изопропенил- и 2-метил-4-изопропенилфенолов // ЖОрХ. 1999. - Т.35. - № 6. - С. 975-976.

45. Asakura К., Matsumura Sh. Yoshikawa S. et al. Antioxidant effect and antimicrobial activity of phenolic sulfides / J. Am. Oil Chem. Soc. 1989. - T.66. - № 10. - C. 1450-1453.//C.A. 112:34584.

46. Mercaptophenole und Verwendung als Stabilisatoren: EP 0 035 472 Al / Rosenberger S., Evans S., GligB. (1981)

47. Thiaalkyl phenols: Pat. 4,021,468 U.S. (1977) / Lind H.

48. Ершов B.B., Пиотровский К.Б., Тупикина H.A. и др. Синтез и ингибирующая активность функциональных производных 2,6-ди-трет.бутилфенола // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1976. -№ 5. - С. 1174-1177.

49. Никифоров Г.А., Белостоцкая И.С., Вольева В.Б. и др. Биоантиоксиданты «поплавкового» типа на основе производных 2,6-дитретбутилфенола // Науч. вестникТюмен. мед.академии.-2003.-№ 1(23).-С. 50-51.

50. Bicyclic organic phosphites: Pat. 552,630 Swiss / Brunetti H. (1974) // C.A. 1974. -V.81. - N 19. - 120256g.

51. Phenolic polymers: Pat. 3,010,749 Ger. / Rasberger M., Rosenberger S., Evans S. (1979)//C.A.-94:31615z

52. Hindered phenolic alkanoic acid esters derived from arylalkanols: Pat. 962,695 Can. (1975). / Steinberg D.H., Dexter M. // C.A. 1975. - V.83. - N 9. - 78894.

53. Шмулович В. Г., Гольденберг В. И. Исследование антиокислительной активности ингибиторов окисления углеводородов вазелинового масла // Нефтехимия. 1979. - Т. 19. -N 6. - С.912-920.

54. Титова Т.Ф. Синтез и свойства 4-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-оксифенил)бутан-2-она, метилового эфира 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4-оксифенил)пропионовой кислоты и их производных. Дисс. к.х.н. Новосибирск, 1987.

55. Polymer composition: ЕР 1 092 752 А2 / Sanchez F.L., Sanchez А.Р. (2001).

56. Polyolefin compositions: Pat. 79 23,652 JP. / Demidova V.M., Utyugova M.F., Matveeva E.N. et al. (1979). // C.A. 91: 21803h.

57. Polyolefin compositions: Pat. 78 86,744 JP. / General Electric Co. (1978). // C.A. -89:147677x.

58. Insulated wire or cable: Pat. 3,997,713 U.S. / Turbett R. J. (1976). // C.A. -86: 73985k.

59. Кириллова Э.И., Малахова Г.П., Николаев А.Ф., Лепина Е.С. Стабилизация ударопрочного полистирола // ЖПХ. 1979. - Т.52. - N 9. - С.2061-2065.

60. Colored polymeric composition: 759,558 U.S.S.R. / Tsvetkova A.I., Madorskaya L.Ya, Makarova G.P. et al. (1980). // C.A. 94:16735v.

61. Heat-resistant rubber compositions: Pat. 80 99,940 JP. / du Pont de Nemours E.I. and Co. (1980). // C.A. -94:48616y.

62. Heat-stabilizers for chlorinated polyethylene: Pat. 57,117,549 JP. / Showa Denko K.K. (1982).//C.A. 98:35533b.

63. Polymeric composition: 654,645 U.S.S.R. / Melekhin V.T., Pristavka L.V., Efimovich L.E., Marcovich R.G. (1979). //C.A.-91:22065f.

64. Prevention of degradation of polyester-polyether elastomers during melt mixing with » antioxidants: Pat. 77,111,955 JP. / Suzuki K., Saeki T. (1977). // C.A. 88:90820m.

65. Polyester compositions: Pat. 77 44,869 JP. / Kawese Sh., Aihara K., Saiki N. (1977). //C.A.-87:85818s.

66. Polyester powder paints: Pat. 76 37,923 JP. / Hirabayashi Y., Kawase Sh. (1976). // C.A. 85:162077n.

67. Polyester fibers: Pat. 74 69,917 JP. / Suzuki Т., Fujiwara K. (1974). // C.A.- 1975. -V.82.-N7.-44895t.

68. Polyester films: Pat. 74 66,738 JP. / Haga Т., Matsunaga T. (1974). // C.A. 1975. -V.82. -N l.-5030n.

69. Parylene stabilization: Pat. 4,173,664 U.S. / Cieloszyk G. S. (1979). // C.A.92:2363 lv.

70. Polyurethane foams containing stabilized amylaceous materials: Pat. 4,156,759 U.S. / Hostettler F. (1979). // C.A. 91:9247lj.

71. Lubricant compositions for finishing synthetic fibers: Pat. 80,128,074 JP. / Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd. (1980). // C.A. 94:6723 lk.

72. Ковалев Г.И., Денисов E.T., Герасимов A.B. и др. Эффективность ингибиторов при окислении реактивного топлива с инициатором // Нефтехимия. 1981. -Т.21. - N 2. - С.287-298.

73. Phenol ethers: Pat. 4,252,984 U.S. / Manoury Ph. M.J., Cavero I.A.G., Najer H., Giudicelli P.R.L. (1981).

74. Способ получения 4-оксиалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов: A.C. 877918 СССР / Крысин А.П., Пустовских И.И., Борисенко JI.A. и др. (1979)

75. Халикова Н.У. 4-Оксиалкил-2,6-ди-трет.-бутилфенолы (Получение и свойства). Дис. к.х.н. Новосибирск, 1983.

76. Способ получения 4-(у-оксипропил)-2,6-ди-трет.бутилфенола: А.С. 858306 СССР / Крысин А.П., Халикова Н.У., Ногина Н.И. и др. (1979)

77. Способ получения п-гидроксифенилалканолов: Пат. 2001-64220 Япония / Инуи Н„ Исикава М. (2001).

78. Hydroxyphenyl-substituted esters and amides as stabilizers: Pat. 2,512,895Ger. / Schmidt A., Schwarzenbach K. (1975). // C.A 84:32016k.

79. Органические сульфиды антиоксиданты для полимеров, масел и органических соединений: Пат. 56-16191 Япония / Саруватари К., Ода С., Йосивара М., Накамори Ц. // РЖХим. - 1982. - 9 Т118 П.

80. Styrene-acrylonitrile copolymers: 496,288 U.S.S.R. / Gal'perin V.M., Rupyshev V.G., Kozlova G.I. et al. (1975). // C.A. 84:106614c.

81. Polyester elastomers: Pat. 75 40,657 JP. / Takeuchi Y., Oomae I. (1975). // C.A. -1975.-V.83.-N 18.- 148782г.

82. Light-resistant polyester elastomer compositions: Pat. 75,117,843 JP. / Takeuchi Y., Oomae I. (1975). // C.A 84:32358y.

83. Phenolic antioxidants for polymers: Pat. 850,648 Belg. / Goodyear Tire and Rubber Co. (1977). // C.A -88:90544z.

84. Phenol derivatives: Pat. 2,659,406 Ger. / Cottman K. S. (1978). // C.A 89:129252a.

85. Phenolic antioxidants: Pat. 4,020,042 U.S. / Cottman K.S. (1977). // C.A -87:152917p.

86. Способ получения бис-3-(3\5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропил.суль-фида: Пат. 1238364 РФ / Просенко А.Е., Пинко П.И., Ким A.M. и др. (1993)

87. Способ получения 4-галоидалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов: Пат. 1376511 РФ / Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И. и др. (1993)

88. Просенко А.Е. со-(4-Гидроксиарил)галогеналканы и серосодержащие антиоксиданты на их основе. Дис.канд. хим. наук / НГПУ, НИОХ -Новосибирск, 2000. - 230 с.

89. Способ получения 4-оксифенилхлоралканов: Пат. 1162781 РФ / Просенко

90. A.Е., Ким A.M., Крысин А.П. Коптюг В.А. (1993)

91. Способ получения бис-(4-оксифенил)алкил.сульфидов: Пат. 1370952 РФ / Просенко А.Е., Пинко П.И., Марков А.Ф. и др. (1993)

92. Способ получения бис-а)-(4-оксифенил)алкил.дисульфидов: Пат. 1642708 РФ / Просенко А.Е., Пинко П.И., Коптюг В.А., Крысин А.П. (1993).

93. Способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенилалкилмеркаптанов: А.С. 1074865 СССР / Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П. и др. (1983).

94. Способ получения меркаптанов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола: Пат. 2184727 РФ / Крысин А.П., Машкина А.В., Князев1. B.В. (2002).

95. Полимерная композиция: А.С. 979428 СССР / Демидова В.М., Лугова Л.И., Просенко А.Е. и др. (1982).

96. Полимерная композиция: А.С. 988840 СССР / Макарова Г.П., Лугова Л.И., Просенко А.Е. и др. (1982).

97. Стабилизированная композиция: А.С. 1007405 СССР / Цветкова А.И., Иванова Т.А., Макарова Г.П. и др. (1982).

98. Полимерная композиция: А.С. 1464444 СССР / Кириллова Э.И., Лугова Л.И., Крыеин А.П., Просенко А.Е., Ленина Е.С., Кузнецова СБ., Агеева Т.А., Пинко П.И.идр. (1988).

99. Производные трет-бутил-4-оксифенилди(три)сульфидов в качестве модификаторов физико-химических свойств стеклонаполценного полиамида-6: А.С. 1387361 СССР / Крысин А.П., Ногина Н.И., Кузубова Л.И. и др. (1987)

100. Сорокина И.В., Лапик А.С., Долгих М.П., Попова Л.П. К токсикологии термостабилизатора СО-3 // Изв. СО АН СССР, Сер. биолог, наук. 1987. -№1. - С. 123-128.

101. Воевода Т.В., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. и др. Изучение токсического действия нового фенольного антиоксиданта СО-3 в субхроническом эксперименте // Экспер. и клинич. Фармакология. 2000. - № 4 (63). - С. 5760.

102. Резвухин А.И., Крысин А.П., Шалаурова И.Ю. Стабилизация со-3-полинена-сыщенных жирных кислот жира мойвы mallotus villosus (osmeridae) нетоксическим серосодержащим антиоксидантом СО-3// Вопросы мед. Химии. 1995.-№3,-С. 37-39.

103. Просенко А.Е., Терах Е.И., Горох Е.А. и др. Синтез и исследование антиокислительных свойств бис-со-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)алкил.-сульфидов // ЖПХ. 2003. - № 2 (76). - С. 256-260.

104. Просенко А.Е., Терах Е.И., Горох Е.А. и др. Синтез и исследование противоокислительной активности симметричных и несимметричных сульфидов на основе 3-4-гидрокси(метокси)арил.-1-бромпропанов // Нефтехимия.-2003.-№3 (43).-С. 190-195.

105. Бахтина И.А., Антипьева Е.В., Просенко А.Е. и др. Влияние антиоксиданта «тиофан» на параметры окислительного стресса при ишемической болезни сердца // Бюл. СО РАМН. 2000. - № 3-4 (97-98). - С. 24-29.

106. Душкин М.И., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В., Ляхович В.В. Влияние антиоксиданта тиофан на индукцию цитохромов Р-450 печени крыс // Науч. вестникТюмен. мед.академии. -2003. -№ 1(23).-С. 11-13.

107. Пинко П.И., Терах Е.И., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Получение и исследование антиокислительной активности сложных тиоэфиров на основе со-(3,5-ди-трет.-4-гидроксифенил)алкантиолов // Журн. прикл. химии. 2001. -№ 11(74).-С. 1843-1846.

108. Терах Е.И., Пинко П.И., Зайцева О.В., Просенко А.Е. Исследование ингибирующего влияния тиоалкилфенолов на окисление вазелинового масла. // Журн. прикл. химии. 2003. - № 9 (76). - С. 1533-1535.

109. Antioxidants: Pat. 4,165,333 U.S. / Kline R. H. (1979).

110. Protecting rubber against aging: Pat. DE 912862 (1954) // CA 52:63698.

111. Thermoplastic moulding materials containing additive mixtures: Pat. WO 02/24805 (2002).

112. Крысин А.П., Никуличева O.H., Фадеева В.П., Чибиряева Е.В. Термический анализ фенольных стабилизаторов полимерных материалов (препринт). -Новосибирск, 1992. 123 с.

113. Antiaging agents for rubber and grafted rubber: Pat. JP 51059780 / Goto K., Asai H., Natsuume T. (1976) // CA 85:109822.

114. Controlling mosquitoes by contacting mosquito larvae with a 2,6-disubstituted phenol: Pat. CA 1019674 / Ludvik G.F. (1977) // CA 88:59429.

115. Bird-repellent compositions with 2,6 dicyclohexyl-4-methylphenol: Pat. US 3524003 / Reinert A.J., Cantrel K.E., Cobb R.L. (1970) // CA 73:108734

116. Substituted diphenylalkylmethanes: Pat. GB 1088455 (1967)/// CA 68:98647.

117. Sy M., Pare G., Buu-Hoi Ng. Ph., Gazave J. M., Boisselet L. Bacteriostatic activity of cyclohexylphenols // Bull. Soc. de Chimie Biologique. -1960. V. 21. - P. 269-273.//CA 55:23259.

118. Leclerc G., Bizec J.C., Bieth N., Schwartz J. Synthesis and structure-activity relationships among alpha-adrenergic receptor agonists of the phenylethanolamine type// J. Med. Chem. -1980. -N 7. V. 23. - P. 738-744. // CA 73:108734.

119. Skraup S., Beifuss W. Superheating of homogeneous organic compounds. IV. Some cyclohexane derivatives // Ber. -1927. V. 60B. - P. 1070-1074 // CA 21:20111.

120. Dicyclohexylalkylphenols: Pat. US 2804481 /RickertH.B. (1957)//CA 52:11317.

121. Saha M., Roy R.K. Cyclohexylation of p-cresol // J. Bangladesh Acad. Sc. 1990. -N l.-V. 14.-P. 127-133.//CA 114:101234.

122. Saha M., Ghosh S.K., Saha S.K., Sarker Md.A.B. Alkylation of p-cresol with cyclohexene in the presence of sulfuric acid // Bangladesh J. Scientific and Industrial Research. 1994.-N l.-V. 29.-P. 144-148.//CA 122:242714.

123. Saha M., Jolly Y.N., Sarker A.B., Saha D. Cycloalkylation of 2,4-dimethylphenol // J. Bangladesh Acad. Sc.- 1998.-N l.-V. 22.-P. 137-141.//CA 129:244886.

124. Saha M., Saha S.K., Saha D., Basak P.K., Jolly Y.N. Studies on the alkylation of 2,4-xylenoI with cycloalkenes in the presence of sulfuric acid // Bangladesh J. Scientific and Industrial Research. 1997. - N 1. - V. 32. - P. 98-102. // CA 130:237334.

125. Абдурасулева A.P., Алиев H.K., Кахаров A.T., Юлдашев А. Алкилирование крезолов циклогексанолом и циклопентанолом. // ЖОрХ. 1965. - N 3. - Т. 1. -С.517-521.

126. Абдурасулева А.Р., Ахмедов К.Н. Сравнительное алкилирование л-крезола // в сб.: Синтез и превращения алкилароматических соединений. Иркутск: изд. Иркутск, универ-та, 1979.-С. 139-143.

127. Козлов Н.С., Клейн А.Г., Галншевскнй Ю.А., Знмакова Д.М. Алкилирование фенола циклогексанолом в присутствии полифосфорной кислоты // Изв. ВУЗов, Сер. Хим. и хим. техн. 1976. - N 5. - Т. 19. - С.704-707. // РЖХим. -1977. - 17Ж149.

128. Saha M., Mosihuzzaman M.; Shaha Sh. Alkylation of p-cresol with cyclohexene in the presence of benzenesulfonic acid // Indian J. Chem. Technology. 1996. - N 5. - V. 3. - P. 292-294. // CA 125:275327.

129. Saha M., Saha D. Cyclohexylation of 2,4-xylenol // Bangladesh J. Scientific and Industrial Research. 1995. -N 2-3. - V. 30. - P. 269-272. // CA 125:167456.

130. Кожевников И.В., Цыганок А.И., Тимофеева M.H, Куликов С.М., Сидельников В.Н. Алкилирование я-трет-бутилфенола в присутствии гетерополикислот // Кинетика и катализ. 1992. - № 3. - Т. 33. - С. 535-539.

131. Абдурасулева А.Р., Ахмедов К.Н. Алкилирование фенола и л-крезола циклогексил- и циклопентилхлоридами // Узб. хим. журн. 1964. - N 5. - Т. 8. -С.31-37.

132. Levas Е. Condensation of cresols with cyclohexene in the presence of aluminum chloride // Bull. Soc. Chim. France. 1948. - P. 469-470. // CA 42:27487.

133. Alkyl phenols: Pat. GB 804121 / Pare G. (1958) // CA 53:45064.

134. Yadav G.D., Ramesh P. Selectivity engineering in the O- versus C-alkylation of p-cresol with cyclohexene over sulfated zirconia // Can. J. Chem. Engineering. -2000. -N 5. V. 78. - P. 917-927/ // 134:180268.

135. Абдурасулева A.P., Исмайлов H., Каюмов А.В. Алкилирование крезолов циклогексанолом в присутствии катионита КУ-2 // Узб. хим. журн. 1969. -N5.-Т. 13. -С.50-52.

136. Абдурасулева А.Р., Исмайлов Н. Алкилирование фенола и его эфиров циклическими спиртами в присутствии катионита КУ-2 // Изв. ВУЗов, Сер. Хим. и хим. техн. 1976. - N 8. - Т. 19. - С.1282-1283.

137. Егидис Ф.М., Луцкая С.Н., Коханова И.В., Волкотруб М.Н. Алкилирование п-крезола циклогексеном и циклогексанолом на катионите КУ-2 // ЖПХ. 1968.- N 2. Т. 41. - С.404-408.

138. Preparation of 4-methyl-2-cyclohexylphenol: Pat. DE 3839853 / Klein A., Fiege H., Puppe L., Jeblick W. (1990) // CA 113:114812.

139. Stroh R., Seydel R., Hahn W. Alkylation of phenols with olefins // Angew. Chem. .- 1957. -V. 69.-P. 699-706.

140. Kolka A.J., Napolitano J.P., Ecke G.G. The ortho-Alkylation of Phenols // J. Org. Chem. 1956. - N 6. - V. 21. - P. 712-713.

141. Козликовскнй Я.Б., Кощнй B.A. Взаимодействие фенола с циклогексеном в присутствии фенолята алюминия //ЖОрХ. 1984. -N 1. - Т. 20. - С. 121-124.

142. Phenol derivatives: Pat. JP 51001451 / Goto К., Natsuume Т., Asai H. (1976) // С A 84:106586.

143. Antioxidants for polyurethane foams: Pat. DE 2231069 / Dahm M., Hartmann P., Nast R., Roos E, Schubart R. (1974) // CA 81:50554.

144. Химикаты для полимерных материалов. Справочник / под. ред. Б.Н. Горбунова. М.: Химия, 1984. - 320 с.

145. Stabilizing polyurethane polymer compositions against light, heat and atmospheric decomposition: Pat. DE 2523107 / Buysch H.J., Oertel H., Roos E. (1976) // CA 86:73769.

146. Stabilizer mixtures for polyurethanes: Pat. DE 2065975 / Oertel H., Roos E., Ley K. (1977)//CA 87:153212.

147. Mixtures of a,a'-bis(2-hydroxy-3,5-dialkylphenyl)-p-diisopropylbenzenes and -m-diisopropylbenzenes as polyurethane stabilizers: Pat. DE 2523106 / Buysch H.J., Oertel H, Roos E. (1976) // CA 86:54442.

148. Preparation of diphenylmethanes as stabilizers for polymers: Pat. EP 273864 (1988)///CA 110:38718.

149. Photochemical reaction of fuchsones and phenols to produce bisphenols: Pat. US 3582486 / Becker H.D. (1971) // CA 75:48671.

150. Substituted 4,4'-(diphenylmethylene) diphenols: Pat. US 3624131 / Becker H.D. (1971)//CA 76:100598.

151. Ершов B.B., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. Сообщение 4. Реакция Манниха в ряду 2,6-диалкилфенолов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1962. -N 7. -С.1290-1292.

152. Володькин А.А., Ершов В.В. Пространственно-затрудненные фенолы. Сообщение 5. Хинобензильная перегруппировка хинобромистых соединений // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1962. -N 7. - С. 1292-1295.

153. Никифоров Г.А., Дюмаев К.М., Володькин А.А., Ершов В.В. Ингибиторы свободнорадикальных реакций. Сообщение 3. Формилирование 2,6-диалкилфенолов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1962. -N 10. - С.1836-1838.

154. Ершов В.В., Володькин А.А., Никифоров Г.А., Дюмаев К.М. Пространственно-затрудненные фенолы. Сообщение 6. Бромирование 2,6диалкил-р-крезолов и 3,5-диалкил-4-оксибензилбромидов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1962. -N 10. - С.1839-1843.

155. Ершов В.В., Злобина Г.А., Радикальное взаимодействие алкилнитритов с 2,4,6-тризамещенными фенолами // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1964. - N 12. -С.2235-2237.

156. Никифоров Г.А., Дюмаев К.М. Ингибиторы свободнорадикальных реакций. Сообщение 5. Синтез 3,5-диалкил-4-оксифенилаланинов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1964.-N6.-C.1068-1073.

157. Никифоров Г.А., Володькин А.А., Дюмаев К.М. Ингибиторы свободнорадикальных реакций. Сообщение 6. Реакция самоалкилирования в ряду 4-оксибензиламинов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1964. - N 9. - С.1661-1666.

158. Ершов В.В., Белостоцкая И.С. Синтез оксифенилуксусных кислот ряда пространственно-затрудненных фенолов. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1965. -N2.-C.376-378.

159. Володькин А.А., Ершов В.В., Портных Н.В. Реакция Манниха в ряду 4-окси-2,6-диалкилацетофенонов. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1966. - N 4. - С.752-753.

160. Ершов В.В., Белостоцкая И.С., Володькина В.И. Образование циклогекса-диенонов при внутримолекулярном алкилировании в ряду пространственно затрудненных фенолов. // ЖОрХ. 1967. - N 1-3. - Т. 3. - С.511-514.

161. Егидис Ф.М., Володькин А.А., Ершов В.В. Восстановление 4-окси-3,5-диалкилбензальдегидов комплексными гидридами щелочных металлов. // Изв. АН СССР, Сер. хим.-1971.-N6.-С.1311-1313.

162. Stabilized polymer dispersions or polymer solutions, and prepared polymers obtainable therefrom: Pat. US 6214929 / Haremza S., Krockenberger J., Appel M., Trauth H., Pakusch J„ Sack H. (2001).

163. Carbonsaureester von Hydroxyphenylalkanolen als Stabilisatoren: Pat. DE 4305422 /Dubs P., Pitteloud R. (1992).

164. Carboxylate esters of hydroxyphenylalkanols as stabilizers for polymers and plastics: Pat. GB 2264708 / Dubs P., Pitteloud R. (1993) // CA 120:269847.

165. Substituted p-hydroxyphenyl compounds useful as antioxidants: Pat. EP 219459 / Orban I., Meier H.R, Dubs P., Evans S., Hofmann P. (1987) // CA 107:58644.

166. Antiinflammatory 3-cyclohexylphenylacetic and -propionic acids: Pat. DE 1946084 / Bencze W.L. (1970)//CA 73:25136.

167. Hydroxyphenyl-substituted amine antioxidants: Pat. 5,292,956 U.S. / V.J.Gatto (1994).

168. Егидис Ф.М., Коханова И.В. Синтез некоторых тиобисфенолов // Синтез и исследование эффективности химикатов-добавок для полимерных материалов: Материалы Всесоюз. науч.-техн. конф. Тамбов, 1969. - С. 381382.

169. Antyoxidants for organic materials: Pat. GB 917370 (1963) // CA 59:35388.

170. Organic sulfide and sulfoxide antioxidants and metod for their preparation: Pat. US 3272869/O'SheaF.X. (1966).

171. Stabilizers against heat and oxidation: Pat. NL 6408883 (1965) // CA 63:98007.

172. Preparation of phenolic thioethers: Pat. US 3553270 / Wollensak J.C., Meltsner B.R. (1971).

173. Способ получения 3,5-дизамещенных бис(4-оксибензил)сульфидов: А.С. 825516 СССР / Гершанов Ф.Б., Воронцова В.Н., Калашников В.А. и др. (1981).

174. Гершанов Ф.Б, Толстиков Г.А., Джемилев У.М., Лиакумович А.Г., Воронцова В.Н. Синтез серусодержащих производных экранированных фенолов // Химия и физическая химия мономеров. Уфа,1975. - С. 211-217.

175. Phenolic antioxidants for polymers: Pat. DE 1815221 / O'Shea F.X., Sage G.P. (1969)// С A 72:3218.197. 3-Alkyl-4-hydroxy-5-(dialkylaminoalkyl)benzyl-N,N-dialkylaminodithiocarbamates: Pat. US 3381026 /O'SheaF.X. (1968)//CA 69:76966.

176. Sulfoxides of alkylthiomethylphenol: Pat. US 5258433 / Meier H.-R., Dubs P. (1993).

177. Use of certain bis(hydroxyl-alkylbenzyl-thio)compounds as atnioxidants: Pat. US 3331792 / O'Shea F.X. (1967).

178. Esters of (3,5-dihydrocarbyl-4-hydroxybenzyl)thio-dicarboxylic acids: Pat. US 3465029 / Beirne P.D. (1969).

179. Positive-working photoresist compositions useful for making semiconductor devices: Pat. JP 05323600 / Kawabe Y., Kokubo T. (1993) // CA 120:311599.

180. Positive-working photoresist compositions useful for making semiconductor devices: Pat. JP 05323601 / Kawabe Y., Kokubo T. (1993) // CA 120:311600.

181. Phenolic corrosion inhibitors for paints: Pat. EP 259255 / Braig A. (1988) // CA 109:94848.

182. Стабилизаторы для эмульсионных сырых каучуков, синтетического латекса и натурального каучукового латекса: Пат. RU 2255946 / Майер Х.-Р., Кноблох Г., Дабе П., Эванс С. (2003).

183. Витвинина Г.Н., Марков А.Ф., Просенко А.Е. Синтез и антиоксидантная активность серосодержащих производных 2,2'-метиленбисфенолов // Студент и научно-технический прогресс: Химия: Мат. XLIII Междунар. науч. студен, конф. Новосибирск, 2005. - С. 115-116.

184. Просенко А.Е., Терах Е.И., Пинко П.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Крысин А.П., Григорьев И.А. Новые высокоэффективные антиокислительныеприсадки к смазочным материалам // Наука производству. - 2004. - № 5 (73). -С. 18-20.

185. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и противоокислительные свойства серосодержащих производных алкилированных 2,2'-алкилиден-бис-фенолов // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Междунар. конф. Москва, 2006. -С. 186-188.

186. Марков А.Ф., Терах Е.И., Просенко А.Е. о-Циклогексил-я-тиаалкилфенолы как новые полифункциональные антиоксиданты // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Междунар. конф. Москва, 2006. - С. 188-190.

187. Способ получения бис-(4-оксифенил)алкил.сульфидов: Пат. 1658601 РФ / Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И., Крысин А.П., Коптюг В.А. (1993)

188. Крысин А.П., Никуличева О.Н., Фадеева В.П., Чибиряева Е.В. Термический анализ фенольных стабилизаторов полимерных материалов // Новосибирск: Препринт НИОХ СО РАН, 1992. 123 с.

189. Пинко П.И. Синтез, свойства и антиокислительная активность со-(4-гидрокси-арил)алкантиолов и производных на их основе. Дис.канд. хим. наук / НГПУ - Новосибирск, 2003. - 162 с.

190. Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Стоянов Е.С. Синтез галогенидов S-алкилизотиурония по реакции тиомочевины с ш-(4-гидрокси-арил)галогеналканами // ЖОрХ. 2001. - № 9 (37). - С. 1317-1320.

191. Кандалинцева Н.В. Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов 8-со-(4-гидроксиарил)алкил.изотиурония. -Дис.канд. хим. наук / НГПУ Новосибирск, 2000. - 187 с.

192. Production of aliphatic polythiol compound: Pat. 10-316829 Japan / Yamaguchi Satoshi, Oda Ryozo, Mitsui Jun, Ono Susumu (2000).

193. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. / М. -Химия. 1974. С. 186-187.

194. Дюбченко О.И. Синтез, свойства и антиокислительная активность гидроксиарилалкиламинов и их производных. Дис.канд. хим. наук / НГПУ - Новосибирск, 2005. - 184 с.

195. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Хомченко А.С., Бойко М.А., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В. Синтез и антиоксидантная активность алкил-3-(4-гидроксиарил)пропилсульфидов // Нефтехимия. 2006. - № 6 (46). - С. 117121.

196. Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Терах Е.И., Марков А.Ф., Горох Е.А., Бойко М.А. Синтез и исследование антиокислительных свойств алкилзамещенных гидроксибензилдодецилсульфидов // Нефтехимия. 2006. - № 4 (46). - С. 310315.

197. Органические реакции. 2. М.: Иностранная литература, 1950. - С. 7-60.

198. Общая органическая химия / Под. ред Д.Бартона и В.Д. Оллиса. Т. 2. кислородсодержащие соединения / Под ред. Дж.Ф. Стоддарта. М.: Химия, 1982.-С. 430-431.

199. Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Часть 1. М.: Мир, 1973. - С. 322-323.

200. Крысин А.П. Промежуточные продукты, стабилизаторы полимеров и биологически активные вещества на основе пространственно-затрудненных фенолов. Автореф. дис.докт. хим. наук. - Новосибирск, 2005.-49 с.

201. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаботатории: Пер. с нем. М.: Мир, 1999.

202. Цепалов В.Ф. Метод количественного анализа антиоксидантов с помощью модельной реакции инициированного окисления. // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro: Сб. науч. статей. -М.: Наука, 1992.-С. 16-26.

203. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции. // Кинетика и катализ. 1977. - № 5 (18).-С. 1261-1267.

204. Бойко М.А. Взаимосвязь электрохимической активности алкил- и тио(амино)алкилзамещённых фенолов с их строением, кислотными и противоокислительными свойствами. Автореф. дис.канд. хим. наук / НГПУ - Новосибирск, 2006. - 18 с.

205. Сильверстейн 3., Басслер Г., Морил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М.: Мир, 1977. - 590 с.

206. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования стабилизаторов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977 - № 6(18). -С. 1395-1403.

207. Козликовский Я.Б., Кощий В.А., Бутов С.А., Соколова А.В. Орто-алкилирование о-, м- и п-крезолов циклогексеном в присутствии крезолятов алюминия//ЖОрХ.- 1987.-N9.-Т. 23.-С. 1918-1924.

208. Справочник химика. Т. 2. -JI.: Химия, 1971.-С. 552-553.

209. Эмануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высш. шк., 1974.-400 с.

210. Шишкина JI.H. Определение антиоксидантной активности индивидуальных веществ и липидов на метилолеатной окислительной модели. // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro. М.: Наука, 1992.-С. 26-30.

211. Зиновьев А.А. Химия жиров. М.: Пищепромиздат, 1952. - 372 с.

212. Бис-(3-(3-циклогексил-4-гидроксифенил)пропил)сулъфид (XXXII)

213. Бис-(3-(3,5-дициклогексш-4-гидроксифе}шл)пропш)сульфид (XXXIII)