Синтез и химические свойства 1-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГо' од

ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

АБРАМКИН Евгений Владимирович

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 1-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-1,2-АЛКАДИЕНИЛ-ФОСФОНАТОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Черноголовка 2000

Работа выполнена в Институте физиологически активных веществ Российской академии наук и на кафедре органической химии химического факультета Московского государственного университета им. МВ.Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук В.К.Брель Научный консультант: академик Н.С.Зефиров.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

С.С.Мочалов

кандидат химических наук

А.Ю.Аксиненко.

Ведущая организация: кафедра органической химии Санкт-Петербургского государственного технологического института

Защита состоится " мая 2000г в '■ч часов на заседании

диссертационного совета К 003.67.01 в Институте физиологически активных веществ РАН по адресу: 142432, Московская обл., Ногинский р-н, пос.Черноголовка, ИФАВ РАН

Автореферат разослан апреля 2000г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологически активных веществ РАН

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук

ГОН О

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

В огромном многообразии различных фосфорорганических соединений (ФОС) важное место занимают непредельные ФОС (винильные, аллильные, ацетиленовые, 1,2- и 1,3-алкадиеновые и др). Среди них производные 1,2-алкадиенилфосфоновых кислот представляют особый интерес в силу их разносторонней реакционной способности, обусловленной сочетанием трёх функций - взаИмоортогональных двойных связей и фосфорилЬной группировки. Интерёс к этим соединениям связан как с теоретическими аспектами органической химии, так и с расширяющимся спектром их практического использования в Синтезе физиологически активных веществ, аналогов природных соединений, гетероциклов и т.д.

Химия простейших представителей данного класса соединений изучена весьма подробно, однако анализ литературных данных показывает, что введение в молекулу дополнительных функциональных групп, помимо фосфонатной группы и алленовой системы, может привести к существенным изменениям химического поведения 1,2-алкадиенилфбсфонатов и расширению их синтетического потенциала.

Цель работы.

Целью настоящей работы является разработка методов синтеза 1-й 3-(гадроксиметИл)-1,2-алкадиенилфосфонатов, их простых и сложных эфиров, а также изучение особенностей поведения этих соединений в реакциях нуклеофильного и электрофильного присоединения и гетероцйклизации.

Научная новизна и практическая значимость работы.

.На основе доступных исходных соединений разработаны удобные методы синтеза 1-{гидроксйметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов и 3-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов, а также 1-(и-толуол-сульфонилокйи)-1,2-алкадиенилфосфонато&.

Исходя из метиловых эфиров Ь(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов, осуществлён синтез 2-(диалкиламино)- й 2-алкил-1,3-алкадиенил-2-фосфонатов. Изучена зависимость реакционной способности исходных соединений от их строения.

Изучено нуклеофилыюе замещение »-толуолсульфонатной группы в тозилатах 1-(гидроксиМетил)-1,2-алкадиенилфосфонатов галоген- и псевдогалогенанионами, а также кислородсодержащими нуклеофилами, и показана зависимость строения продуктов от природы аниона и условий протекания реакции.

Проведены реакции 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов с 2-амино-3-метилпиридином и N-алкиламино-пиридинами, вед)тцие к образованию конденсированных гетероцикпов либо продуктов перегруппировок. Методом рентгеноструктурного анализа установлена молекулярная структура 3-(диэтоксифосфоно)-4-изопропшшден-9-метил-2,3-дегидропиридо-[ 1,2-я] пиримидина.

Изучены реакции 1- и 3-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенил~фосфонатов и их производных с электрофильными реагентами. Впервые осуществлено присоединение производных трёхвалентного йода к фосфорсодержащему аллену. Обнаружено аномальное син-присоединение по отношению к фосфорильной группе в реакциях с протонными кислотами, соединениями 1(Ш) и галогенидами меди(П). Методом рентгеноструктурного анализа изучены молекулярные структуры тетрафторбората и перхлората фенил-[2,2-диметил-4-(диэтоксифосфоно)-2,5-дигидро-3-фурил]-йодония.

Показано, что 2-(диалкиламино)-1,3-алкадиенил-2-фосфонаты вступают в реакцию циклоприсоединения с тетрацианэтиленом. Методом рентгеноструктурного анализа изучены молекулярные структуры 1-(днэтокспфосфоно)-2-(диметиламино- и диэтиламино)-3,3-диметил-4,4,5,5,-тетрациано-1 -циклогексенов.

Публикации и апробация работы.

По материалам работы опубликовано 15 научных работ, в том числе 10 статей. Результаты работы докладывались на: Всесоюзном семинаре «Химия физиологически активных соединений», Черноголовка, 1989; 8th International conference on Organic Synthesis (IUPAC). Helsinki, 1990; Second World Congress of theoretical Organic Chemists, Toronto, 1990; IX Международном симпозиуме по химии фосфора, С-Петербург, 1993; Симпозиуме по органической химии, С-Петербург, 1995;

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения,' литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 21 таблицу и 3 рисунка. Список цитируемой литературы состоит из 144 названий.

Содержание работы.

1. Синтез 1- н З-(пгдрокснметнл)-1,2-ал1садне1нфосфо11атов.

В отличие от описанных в литературе 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов, соответствующие соединения со свободной гидроксильной группой ранее получены не были. Разработанный нами синтез 1-й 3-(гадроксиметил)-1,2-алкадиенфосфонатов включает два основных этапа:

синтез ацетиленовых спиртов;

синтез 1-и 3-{пгдроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонзтов.

Стратегия синтеза ацетиленовых спиртов строилась на использовании доступных и дешёвых исходных реагентов. Для синтеза 1-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов таковыми были пропаргиловый спирт и карбонильные соединения (схема 1), а для получения З-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенфосфонатов - различные терминальные ацетилены и гидроксиацетон. Перед введением в реакцию гидроксильные группы в пропаргиловом спирте и гидроксиацетоне были защищены с помощью этилвинилового или бутил винилового эфира:

Схема 1.

,он

хж

/уж

Л1кМаВг

ВгМ^

1 кЛ^

/у>И 2.КИ4С1/И20

(ЕЮ)2Р ПЛ. - ъ

(ЕЮ)2РС1, Н13ы

1 Н+/МеОН

СЕЮ)2Р«-0

Уа-ё

Д-Я2 !

ОР(ОЕО-) |

1*=Е1,п-Ви; Я 1=я2=СН3(а); Б^^^а^СЬ); К'сПз, к2=сн2Р(с); К1 = СНз, Я2 = СН2(ХН(СНз)ОСН2СНз (И - IV), С1£2ОН (V) КI = СНз, 1?2 = СНСН? (е);

111=1*2 =

(0;' К1

(В)

Далее ацетиленовые спирты были введены в реакцию с диэтилхлорфосфитом в присутствии триэтиламина. Ацетиленовые фосфиты III, образующиеся при фосфорилировании ацетиленовых спиртов, представляют собой малостабильные вещества и в ходе реакции претерпевают самопроизвольную ацетилен-алленовую перегруппировку. Полученные в результате алленилфосфонаты IV были превращены в свободные спирты V с помощью стандартной процедуры снятия ацетальной защиты.

При фосфорилировании ацетиленового спирта, полученного из защищенного пропаргилового спирта и защищенного гидроксиацетона, по аналогичной схеме был синтезирован 1,2-алкадиенилфосфонат V«! с двумя гидроксиметальными группами в положениях 1 и 3.

2. Взаимодействие производных 1-(гндроксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов с нуклеофилами.

Ранее на ряде примеров было показано, что 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонаты способны взаимодействовать с различными нуклеофильными реагентами с образованием 3-замещённых 1,3-алкадиенил-2-фосфонатов. В этой связи нами была изучена реакция присоединения вторичных аминов к 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатам (VI), приводящая к 2-(диалкиламино)-1,3-алкадиенил-2-фосфонатам (VII):

(ЯО)2Р^ " МеОН (Ю^Г^-ИД У1а-<1 \Па-п1

VI: К - & (а, с1), п-Рг (Ь ), п-Ви (с ); К1 = Ме (а-с ), Ег (ё ) VII: Я = Е1 (а-с, к-ш), п-Рг (Й^), п-Ви (Ьо ) Я1 = Ме {&-]), Ег (к-т )

Я2 = Ме (а, й, Ь, к), Е{ (Ь, е, ¡, 1), п-Рг (в ), Я2Я2 = (СН2)5 (с, ^т)

Обнаружено, что реакционная способность соединений VI существенно зависит от характера заместителей при С(3) алленовой системы.При переходе от Я1=Ме к Я1=Е1 скорость- реакции понижается, а-при Я1= /-Ви соединение VI не вступает в реакцию с аминами. В то же время варьирование заместителя у атома фосфора не оказывает

существенного влияния на протекание реакции. Что касается реакционной способности аминов, то легче всего реакция протекает с диметиламином (12ч при комнатной температуре без растворителя), медленнее идет с пиперидином (24ч) и еще медленнее - с диэтиламином (72ч). Поскольку используемые амины имеют близкие значения основности, то разницу в реакционной способности, вероятно, можно связать со стерическими факторами. Влияние же заместителя R1 может быть объяснено как стерическим, так и электронным факторами.

Аминозамещённые диены VII в мягких условиях взаимодействуют с тетрацианэтиленом, образуя циклоаддукгы VIII:

Заместители в VIII - аналогично VII.

Наличие в ПК-спектрах циклогексенов VIII двух различных полос поглощения для двойной связи С=С побудило нас более подробно исследовать структуру этих соединений. С помощью рентгеноструктурного анализа удалось установить значительные различия в координация атомов азота диалклламиногрупп, длинах связей, а также валентных и торсионных углов во фрагменте P-C=C-N для диметильного и диэтильного производных Villa и VlIIb (рис.1 и 2).

В молекуле Villa атом азота имеет пирамидальную, а в молекуле VlIIb плоскотригональную конформацию. Стерическое внутримолекулярное взаимодействие фосфонатной группировки и этильных групп у атома азота в молекуле VlIIb приводят к скручиванию двойной связи н, как следствие, увелнчнию её длины (1,360 Á). Снижение стеричееких затруднений путём замены этильных групп на метальные (соединение Villa) приводит к тому, что длина двойной связи имеет обычную длину (1.3401 Á), а атом азота имеет пирамидальную конформацию.

Аналогично вторичным аминам, гладко реагируют с соединениями VI алкильные реактивы Гриньяра," образуя ранее не описанные 3-алкил-1,3-алкадиенил-2-фосфонаты (VIII):

О

Vnia-fji-j

VIIa-f,h-j

1Ха-Г

IX: И. = Е1 (а, с!), п-Рг (Ь,е ), п-Ви (с,О; К1 = Ме (а,с,е), Et

В этом случае, как и со вторичными аминами, алленилфосфонат с да/л,те-бутильным заместителем в положении 3 ввести в реакцию не удалось.

Рис.1. Общий вид молекулы 1- Рис.2. Общин вид молекулы 1-

(диэтоксифосфоно)-2-диметил- (диэтоксифосфоно)-2-диэтиламмно-

амино-3,3-димегил-4,4,5,5- 3,3-диметил-4,4,5,5-тетрациано-1-

тетра- цикло-гексена циаяо-1 -циклогексена

Полученные результаты показывают, что 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонаты являются удобными синтонами для синтеза 3-замещённых-1,3-алкадиенил-2-фосфонатов. Однако круг нуклеофилов, способных реагировать с ними, ограничен. Для повышения реакционной способности исходных алленилфосфонатов и расширения синтетического потенциала реакций нуклеофильного замещения в алленовой системе мы заменили метокси-заместитель на более эффективную уходящую группу. С этой целью были синтезированы тозштаты 1 -(гидроксиметил)-2,3-алкадиенил-фосфонатов X. Соединения5 X были получены двумя препаративно равноценными путями (схема2).

Схема 2.

но-

^_УуС4Н9 нУснзОН

Па.Ь К

ОТв

(КЮ)2РЛ о

но-

ТкС1/КОН

даО)2РС1,1:13 N

Т8С1/КОН

ТЮ~\ К

(ЕЮ)2Р, И О

Ха,Ь

Я = Ме (а ), ЯК = (СН2)4 (Ь )

Нами установлено, что тозилаты X гладко реагируют с кислородсодержащими нуклеофилами - этилатом, фенолятом и ацетатом натрия с образованием соответствующих алленов XI в результате замещения тознлокси-группы. В случае галогенидов и псевдогалогенидов щелочных металлов реакция протекает более сложно и, как правило, приводит к 3-замещенным 1,3-алхадиенил-2-фосфонатам XII в качестве единственного продукта (схемаЗ).

Реакцию проводили при комнатной температуре в ацетонитриле.

Схема 3.

Ха.Ь

ММи

№г

О

Д я

Х1п-с

■Ч.

(ЕЮ)2РЧ,

№

О к

ХПа-1

XI: Я = Ме, Ки = ЕЮ (а), РЮ (Ь). СН зСОО (с), С1 (ф, Вг (с)

XII: Я = Ме (а-й, ЯЯ = (СН 2)4 (М)

№1 = N3 (а,Ь), 8СЫ (ЬЙ). СМ (с.]), I (.1к), Вг (е,1), С1 (О.Р^

При N11 = С1 образуется смесь двух продуктов - аллена Х1с1 и диена ХП£ Это позволяет предположить, что первым этапом реакции с ионами галогенов является Б^-замещение тозилокси-группы в IX с последующей аллильной перефуппировкой, ведущей к более устойчивому в условиях реакции XII. Чтобы проверить это предположение, мы провели реакцию с КаВг в условиях пониженной концентации нуклеофила, для чего в качестве растворителя была использована смесь ацетонитрил - бензол, 1:1. При этом образуется исключительно аллен XI , X = Вг, устойчивый в неполярных растворителях. Жесткие условия, необходимые для замещения Р-анионом ( избыток СбР, длительное кипячение ) позволяют объяснить, почему при этом образуется диеновый изомер, а не аллен, как можно было бы ожидать.

Взаимодействие алленов с бифункциональными нуклеофилами позволяет получать гетероциклические соединения. Нами бьша исследована реакция 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов VI с производными 2-аминопиридина, которые способны реагировать с участием как циклического, так и экзоциклического атомов азота. В случае 2-амино-З-метилпиридина образуются ранее не описанные 3-(диалкоксифосфоно)-4-изопропилиден-9-метил-1,3-дигидро[1,2-а]пири-мидины XXIII а-£

МеО—^ ¿г

(КО)2Д 4

О \1a-f

12

А, °

ХШа-Г

К = В (а Д1,1>Рг (Ъ,е), п-Ва (с,0; Р. 1 =Мо (а-с), Е( (<1-0

Строение соединения ХШа доказано методом рентгеноструктурного анализа (рис.3).

Рис.3 Общий вид молекулы З-(диэтоксифосфоно)-4-изопропилиден-9-метил-2.3-дип1дропиридо[1,2а]пиримидина

Реакция (VI) с 2-аминопиридинами, алкилированными по экзоциклическому атому азота, приводит к образованию смеси двух соединений: алленилфосфонатов XIII и 1,3-алкадиенил-2-фосфонатов XIV в соотношении, близком к 1:3:

Ма Х1\'а,Ь ХЧ'а.Ь

Я = ЕНа), /-Ви (Ь)

Полученные экспериментальные данные позволяют предложить следующую схему взаимодействия 2-аминопиридинов с алленилфосфонатами:

=н = СНз ИЗ = СН"5

хш

№

А ]

КЗ

о

?-Ви

Р.2 = Н Р.З = СНЗ

Х1У + ХУ

XVI

Первоначально образуется, по аналогии с присоединением вторичных аминов, неустойчивый интермедиаг XVI, который, в зависимости от замещённостн экзоциклического атома азота, способен претерпевать внутримолекулярные превращения. Так, при И. = Н самопроизвольно протекает внутримолекулярное присоединение фрагмента Н-1Ч~С по терминальной двойной связи. Наличие электроноакцепторной фосфонатной группировки, а также подходящая геометрия переходного циклического состояния способствуют процессу циклизаци. Для 2-ам инопир! щинов

алкилированных по экзоциклическому атому азота (Я ==&, г-Ви), замыкание пиримидннового кольца невозможно. Однако стремление промежуточного фосфоната к воссгановленню ароматической системы приводит к разрыву первоначально возникающей связи С-Ы с последующим образованием алленилфосфонатов XXV или изомерных 1,3-алкадиенов XXVI

З.Особенности взаимодействия производных 1-(гидроксиметил)-1,2-ал(садиенфосфонатов с электрофильиыми агентами.

Одной из характерных реакций алленилфосфонатов является внутримолекулярная циклизация в оксафосфолены. сопровожлающая присоединение электрофильных агентов. Этот процесс является результатом анти-присоединения электрофильной частицы к алленовой системе по отношению к фосфорильной группе, что делает возможным последующую внутримолекулярную атаку фосфорильного кислорода по С(3):

К _ Е

К Ш >=С

(А1Ю)2Р Я2 (А1Ю)2Р*

Г\К1 <4/

О Ц2 Л1Ю

XVII

К = Н, А1к, Аг

Представлялось интересным разработать метод синтеза оксафосфоленов XVII, содержащих свободную гидроксильную функцию. Поскольку галогенирование 1-(гилроксиметил)-1,2-акадненилфосфонатов приводит к образованию неидентифицируемых смолообразных продуктов, целевые оксафосфолены XVIII были получены галогенированием защищенных производных IV с последующим удалением ацетальной защитной группы кислотным гидролизом:

но-ч >1а1 2.Н+/СН3ОН ЕЮ

Ш

(ЕЮ)2^ СНз о^1Ч0/ЧСНз

1\'ах,ё ХУШа-Г

К = 1Я " СНз (аА, СН2С1 (Ь,с). К ■= СН2ОСН(СНз)ОЕ1, Ш = СН20Н (с.о На! == С1 Га-с}. !)г(<1-Г|

Галогенирование 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов VI молекулярными галогенами также приводит к оксафосфо-ленам. Однако взаимодействие аллена Via с протонными кислотами приводит к разным результатам в зависимости от условий проведения реакции. Так, обработка Via сухим хлористым водородом в хлороформе либо соляной кислотой в диоксане приводит к образованию исключительно оксафосфолена XIX, тогда как при взаимодействии с сухим хлористым водородом в диоксане, помимо оксафосфолена XIX, образуется новый фосфорилированный гетероцикл - дигидрофуран ХХа:

MiO-yJi run 3 F.fO / \

XIX ХХа

2 1

Таким образом, дополнительная функционализация молекулы алленилфосфоната позволяет изменить направление электрофильной атаки на алленовую систему.

Алленилфосфонаты со свободной присутствии каталитических количеств исключительно дигидрофураны XX:

гидроксильнои группой в соляной кислоты образуют

(ЕЮ)2Р, R

п

НС1 кат. / диоксан

О

VIa,c-g

(EtO)2R, Н

О

XXa,c-g

Наиболее ярко влияние дополнительной функции проявляется в ходе присоединения иодониевых солей к 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенл-фосфонату Via. Следует отметить, что эта реакция ялвяется первым примером взаимодействия соединения 1(П1) с фосфорсодержащим1 алленом. При этом вместо" ожидаемых оксафосфоленов XVII (E=I+Ph, R =

МеОСН2) были выделены иодониевые соли XVII с дигидрофурильным заместителем:

МеО-4 ЛЧЪА-

МеО—^ ^Я

О

ш

А = СЮ4 (а), В?4(Ь)

А: 1. РЫ0/В1;3-Е120

2. №СЮ4

В: РЫР2/ВРз И20

О О ХУЛ

(ЕЮЦР^Г1»РЬ А-ХХ1а,Ь

Строение полученных солей установлено методом рентгеноструктурного анализа.

Отсутствие в продуктах реакции соединений оксафосфоленовой структуры указывает на высокую региоселективность процесса. Эго, вероятно, объясняется координацией иодониевых реагентов по фосфорильноку кислороду, в результате чего злектрофильное присоединение направляется строго в ¿-««-положение по отношению к' фосфорильной группе:

ВРЗ • У1а МгОД / МЮ-чУ-РЫК 2--- РЫЬ'+- ВК4 *■ >==< ----М вр4.

0~-}+РЬ ВК4- 0 И

I

Л /

(ЙО)2Ръ 1+РЬ Л- "МеГ (ЕЮ)2^ ХХ1Ь

ВР4"

° Р

Полученные иодонневые соли обладают высокой реакционной способностью. Так, взаимодействие с рядом нуклеофилов гладко приводит к соединениям XXII:

ХХ[а ХХПа-с!

М = №, К; № = N з (а), МсО (Ъ), ЕЮ (с), I (с!)

Фосфорсодержащие нуклеофилы - трифенилфосфин и триэтилфосфит - взаимодействуют с ХХ1а, образуя смесь продуктов замещения как по винилыюму углероду дигидрофурана, так и по фенильной группе, например:

+ РИц^ СЮ4-

Галогениды меди(11), вовлекавшиеся в реакции с различными классами органических соединений, для галогенировання алленилфосфонатов ранее не использовались. Мы обнаружили, что эти соли могут выступать в качестве галогенирующих агентов для алленилфосфонатов, причём направление присоеднинения галогена к алленовой системе, а также скорость протекания реакции определяются присутствием в молекуле аллена свободной гидроксильной группы. Реакция с Г-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатами завершается за несклько часов при комнатной температуре и приводит исключительно к дигндрофуранам; тогда как галогенирование их метиловых эфиров протекает значительно медленнее (для СиС12 - за 20 дней ), при этом образуются оксафосфолены:

(ВО)2Р,чо к

УаД», У1а

I 2СиНа12

Ме

МсО~х На! ЕЮ /Ъ

(ЕЮ)2Й. На1 О чО Я

ХХ11с-ё х™

И-Мс (с,О, ЯЯ = (СИ 2)4 (в); На1 = С1 (е,ф, Вг (С

Таким образом, полученные нами экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что яияш-присоединение элекгрофильных частиц к алленилфосфонатам по отношению к фосфорильной группе с последующим образованием квазифосфониевых солей и оксафосфоленов является не единственным направлением реакции, а одним из двух конкурирующих процессов. При этом присоединению- по альтернативному син-варианту способствуют два фактора: повышение полярного характера электрофила, обеспечивающее его координацию с фосфорильным атомом кислорода, и рост нуклеофильности кислородсодержащего заместителя в а-положении' к фосфорильной группе, облегчающий замыкание дигидрофуранового цикла.

Выводы.

1. Разработаны методы синтеза алленилфосфонатов, содержащих гидроксиметильные заместители в положениях 1 и 3 алленовой системы, а также их ацеталей и /ьтолуолсульфонатов,

2. Исходя из метиловых эфиров 1-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов, осуществлён синтез 2-(диалкиламино)- и 2-алкил-1,3-алкадиенил-2-фосфонатов. Изучена зависимость реакционной способности исходных соединений от их строения.

3. Изучено взаимодействие /г-то л уо л су л ь фо я ато в 1-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов с галоген- и псевдо-галоген-аниюнами, а также этокси-, фенокси- и ацетат-анионами. Показано, что в зависимости от природы нуклеофила и условий проведения реакции могут образовываться либо 1,2-, либо 1,3-алкадиенилфосфонаты.

4. Показано, что реакция 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов с 2-амино-З-метилпиридином приводит к фосфорсодержащим пиридопиримидинам. Изучена реакция 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов с >}-алкилзамещенными 2-аминопиридинами. Предложен механизм указанных реакций.

5. Изучено взаимодействие 1-(шдроксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов и их производных с электрофиАьнымн агентами. Показано, что в зависимости от типа электрофила и характера замещения гидроксильной группы в производном аллена образуются продукты либо сип-, либо антиприсоединения по отношению к фосфорильной группе. Реакцией с производными йода(Н1) получены фосфорсодержащие винилиодониевые соли, изучено их взаимодействие с нуклеофилами.

6. Установлено, что 3-(диалкиламино)-1,3-алкадиенил-2-фосфонаты вступают в реакцию циклоприсоединения с тетрацианэтиленом.

7. В ходе выполнения работы синтезировано свыше 80 ранее не описанных соединений. Все вновь полученные соединения охарактеризованы данными ИК- и ЯМР-спектроскопии, для 5 соединений выполнен рештеноструктурнын анализ.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Синтез диалкиловых эфиров 3-алкнл- 1,3-алкадиен-2-фосфоновок кислоты. Брель В.К., Абрамкин Е.В., Мартынов И.В., Ионин Б.И. // Ж.Общ.химии, 1989, Т.59; с.2142-2143.

2. Функционально замещенные алленфосфОнаты4 и продукты их превращений. Сообщение!. Взаимодействие вторичных аминов с

диалкиловыми эфирами 1-метокси-2,3-алкадиен-2-фосфоновой кислоты. Брель В.К, Абрамкин Е.В, Мартынов И.В., Ионин Б.И. // Изв. АН СССР, Сер.хнм.,1989, с.2736-2740.

3. Реакция [2-И]циклоприсоединения тетрацианэтилена с диалкмловыми эфирами 3-(диалкиламино)-1,3-алкадиен-2-фосфоновой кислоты. Брель В.К., Абрамкин Е.В., Мартынов И.В. // Изв. АН СССР, Сер.хим., 1989, с.2843-2845.

4.Разупорядоменная кристаллическая структура 1-диэтоксифосфорил-2-д иэтиламино-3,3 -диметил-4,4,5,5-тетрациано-1 -циклогексена. Чехлов А.Н., Брель В.К, Абрамкин Е.В, Мартынов И.В. // Докл. АН СССР, 1990, Т.311, с.672-676.

5. Функционально замещенные алленфосфонаты и продукты их превращений. Сообщение 2. Взаимодействие фосфорсодержащих 1-метокси-2,3-алкадиенов с магнийорганическими соединениями. Брель В.К, Абрамкин Е.В. //Изв. АН СССР, Сер.хим., 1990, с.1880-1882.

6. Синтез и структура 3-(диалкоксифосфорил)-4-нзопропилиден-9-метил-2,3-дигидропиридо[1,2-а]пиримидинов. Брель В.К, Абрамкин Е.В, Чехлов А.Н, Мартынов И.В. // Докл. АН СССР, 1990, Т.312, с.619-622.

7. Функционально замещенные алленфосфонаты и продукты их превращений. Сообщение 3. Взаимодействие фосфорсодержащих 1-метокси-2,3-алкадиенов с 2-аминопиридинами. Брель В.К, Абрамкин E.B. Н Известия АН СССР, Сер.хим, 1991, с.473-477.

8. Interaction of an Aliene with Polivalent Iodine Derivatives, Preparation, X-ray Molecular Structure, and Some Reactions of Phenyl[2,2-dimethyl-4-(diethylphosphono)-2,5-dihydro-3-furyl]iodon¡um Salts. Zefírov N.S, Koz'min A.S, Kasumov T, Potekhin K.A, Sorokin V.D, Brei V.K, Abramkin E.V., Struchkov Yu.T, Zhdankin V.V, StangP.J. // J.Org.Chem, 1992, v.57, pp,2433-2437.

9. Функционально замещенные алленфосфонаты и продукты их превращений. 4. Нуклеофильное замещение тозильной группы в производных 1,2-ал'кадиенил-1 -фосфоновьгх кислот. Брель В.К, Абрамкин Е.В. // Ж.Общ.химтп!, 1994, Т.64, с.1989-1994.

10. Синтез гетероциклических и ациклических производных 1,2-алкадиенфосфоновых кислот с использованием дихлориодагга(1) калия. Алабугин ИВ, СередаТ.А, Абрамкин Е.В, Брель В.К, Зык Н.В, Зефиров Н.С. // Ж.Орг.химии, 1996, Т.32, с.1400-1403.

11. Некоторые превращения Г-(метоксиметил)-2,3-алкадиенфосфонатов. Брель В.К, Абрамкин Е.В. // Тезисы Всесоюзного ■семинара «Химия физиологически активных соединений», Черноголовка, 1989, с.56.

1Введение.

II. Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химические свойства фосфорсодержащих алленов.

II. 1. Способы получения фосфорсодержащих алленов.

11.2. Электрофильное присоединение к фосфорсодержащим алленам.

II. 3. Нуклеофильное присоединение к фосфорсодержащим алленам.

П.4. Циклоприсоединение к фосфорсодержащим алленам.

II.5. Использование фосфорсодержащих алленов в синтезе биологически активных веществ.

П.6. Другие химические реакции фосфорсодержащих алленов.

III.

Глава 2. Обсуждение результатов.

III. 1. Взаимодействие диалкиловых эфиров 1-(метокси-метил)-1,2-ажадиенилфосфоновых кислот с нуклео-филами.

1.1. Взаимодействие вторичных аминов с диалкиловыми эфирами 1 -(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфоновых кислот.

1.2. Взаимодействие диалкиловых эфиров 1 -(метокси-метил)-1,2-ажадиенилфосфоновых кислот с реактивами Гриньяра.

1.3. Взаимодействие 1 -(метоксиметил)-1,2-пропадие-нилфосфонатов с 2-аминопиридинами.

1.4. Циклоприсоединение тетрацианоэтилена к диалкиловым эфирам З-(диалкиламино)-1,3алкадиенил-2-фосфоновых кислот.

III. 2. Синтез 1 -(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфо-натов и их и-толуолсульфонатов. Взаимодействие с нуклеофильными реагентами.

Ш.З. Особенности электрофильного присоединения к производным 1 -(гвдроксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфоновых кислот.

3.1. Галогенирование 1 -(метоксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов.

3.2. Галогенирование защищенных 1 -(гидроксиметил)-1,2-ажадиенил-фосфонатов и синтез 4-галоген

3-(гвдроксиметил)-2,5-дигидро-1,2-оксафосфоленов.

3.3а. Взаимодействие диэтилового эфира 1-метокси-4-метил-2,3-пентадиенил-2-фосфоновой кислоты 84а с производными трехвалентного иода.

З.ЗЬ. Химические свойства перхлората фенил-[2,2-диметил-4-(диэтилфосфорил)-255-дигидрофурил-3]-иодония.

3.4. Взаимодействие 1 -(гвдроксиметил)- и 1-(метокси-метил)-1,2-алкадиенилфосфонатов с протонными кислотами.

3.5. Взаимодействие 1 -(гвдроксиметил)-1,2-алкадиешш-1-фосфонатов и 1-(метоксиметил)-152-алкадиенил-1-фосфонатов с галогенидами Cu(II).

IV. Экспериментальная часть.

V. Выводы.

VI. Литература.

Производные 1,2-алкадиенилфосфоновых кислот представляют собой важный класс соединений четырехкоординированного фосфора, привлекающий внимание исследователей в силу своей высокой реакционной способности, которая обусловлена присутствием в молекуле высоконенасыщенной алленовой структуры, активированной электроноакцепторной фосфорсодержащей группировкой. Интерес к этим соединениям связан как с теоретическими аспектами органической химии, так и с расширяющимся спектром их практических приложений в синтезе физиологически активных веществ, аналогов природных соединений, а также мономеров.

Химия простейших представителей данного класса соединений, содержащих алкильные или (реже) арильные заместители, изучена весьма подробно. Анализ литературных данных показывает, однако, что введение в молекулу дополнительных функциональных группировок, помимо алленовой системы и фосфонатной группы, может привести к существенному изменению реакционной способности 1,2-алкадиенилфосфонатов и расширению их синтетического потенциала. Примером подобной дополнительной функции может служить винильный заместитель в положении 1 алленовой системы, позволяющий получать серу- и азотсодержащие гетероциклы в реакциях электрофильного и нуклеофильного присоединения. Поэтому изучение функционализированных алленилфосфонатов представляется важным и перспективным направлением в исследовании химии непредельных фосфорсодержащих соедининий. 5

Химия алленилфосфонатов с гидроксильными заместителями до настоящего времени практически не изучена. В связи с этим целью данной работы является разработка методов синтеза 1-(гидроксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов, их простых и сложных эфиров, а также изучение особенностей поведения этих соединений в реакциях нуклеофильного и электрофильного присоединения и гетероциклизации.

Диссертация состоит из трех глав: литературного обзора, обсуждения результатов и экспериментальной части.

В литературном обзоре (глава I) обобщаются публикации по химии фосфорсодержащих алленов за 80-е - 90-е годы.

У.ВЫВОДЫ.

1. Разработаны методы синтеза алленилфосфонатов, содержащих гидроксиметильные заместители в положениях 1 и 3 алленовой системы, а также их ацеталей и и-толуолсульфонатов.

2. Исходя из метиловых эфиров 1-(гидроксиметил)-1,2~ алкадиснилфосфонатов, осуществлён синтез 2-(диалкиламино)- и 2-алкил-1,3-ажадиенил-2-фосфонатов. Измена зависимость реакционной способности исходных соединений от их строения.

3. Изучено взаимодействие и-толуолсульфонатов 1-(гидроксиметил)-1Д-ажадиенилфосфонатов с галоген- и псевдогалоген-анионами, а также этокси-, фенокси- и ацетат-анионами. Показано, что в зависимости от природы нуклеофила и условий проведения реакции могут образовываться либо 1,2-, либо 1,3-алкадаенилфосфонаты.

4. Показано, что реакция 1 -(метоксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов с 2-амиео-З-мстилпиридином приводит к фосфорсодержащим пиридопиримидинам. Изучена реакция 1-(метоксиметил)-1,2-алкадиенилфосфонатов с К-алкилзамещенными 2-аминопиридинами. Предложен механизм указанных реакций.

5. Изучено взаимодействие 1 -(гидроксиметил)-1,2-алкадиенил-фосфонатов и их производных с электрофильными агентами. Показано, что в зависимости от типа электрофила и характера замещения гидроксильной группы в производном аллена образуются продукты либо сын-, либо шшм-присоединения по отношению к фосфорильной группе. Реакцией с производными йода(Ш) получены фосфорсодержащие винилиодонисвыс соли, изучено их взаимодействие с нуклеофилами.

1.V.Mark. Теtr.Lett., 281 ( 1962).

2. A.H.Пудовик, И.М.Аладжева. ЖОХ, 33, 707 ( 1963 ).

3. НХ.Хусаинова, А.Н.Пудовик. Yen.Хим., 56, 975 (1987 ).

4. А.М.Газалиев, О.А.Нуркенов, Б.И.Ионин, А.В.Канахин. ЖОХ, 62, 15261992).

5. M.Curtm, W.Okamura. J.Org.Chem., 55,5278 ( 1990).

6. A.Alexakis, J.Frutos, StMutti, P.Mangeney. J.Org.Chem., 59, 3326 ( 1994).

7. R.Saalfrank, A.Welch, M.Haubner, U.Bauer. Lieb.Ann., 171 ( 1996).

8. C.Darcel, C.Bruneau, P.H.Dixneuf. Synthesis, 711 (1996).

9. С.В.Круглов, Е.М.Нгнатьев, В.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 43, 1480 (1973).

10. А.А.Хачатрян, С.А.Овсепян, Н.Г.Инджикян. ЖОХ, 57, 1709 ( 1987 ).

11. H.Schimdbaur, CMFrazao, G.Reber, О.МйНег. Ber., 122, 259 ( 1989).

12. H.Schmidbaur, T.Pollok, G.Reber, G.Muller. Ber., 120, 1403 ( 1987).

13. И.В.Алабугин, В.К.Брель. Усп.Хгш., 66,225 ( 1997).

14. E.P.Kohler, W.J.Whiteher. J.Am.Chem.Soc., 62,1489 (1940).

15. G.Aksnes, P.Froeyen. Actc Chem.Scand, 22, 2347 ( 1968).

16. G.Kresze, L.Koimstein, W.Runge. Arm.Chem., 979 (1976 ).

17. S.Musierovicz, A.E.Wroblewski. Tetr., 34,461 ( 1978).

18. S.Bravcrman, D.Rcisman, Tetr.Lett., 18, 1753 ( 1977).

19. А.М.Шехадзе, В.Й.Захаров, В.М.Игнатьев, Б.И.Ионш, А.А.Петров. ЖОХ, 48,55 ( 1978 ).

20. В.К.Брель, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 53, 234 ( 1983 ).

21. В.КБрель, Б.И.Ионин, А.АЛетров, И.В.Мартынов. ЖОХ, 55, 2465 ( 1985).

22. Х.М.Ангелов, Х.Ж.Христов, Б.И.Ионин. ЖОХ, 52,264 (1982).

23. R.S.Macombcr. JAm.Chem.Soc., 99,605 (1977).

24. Х.М.Ангелов, Ч.Танчева. ЖОХ, 55,53 ( 1985 ).

25. В.В.Белахов, В.И.Юделевич, Е.В.комаров, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 52,1377 ( 1982).

26. В.В.Белахов, В.И.Юделевич, А.А.Яковлев, Б.И.Ионин. ЖОХ,, 56, 333-401986).

27. В.В.Белахов, В.И.Юделевич, Б.И.Ионин. ЖОХ, 56, 718 ( 1986).

28. T.N.Taneheva, Ch.M.Angeiov, D.M.Mohdeshka. Heterocycles, 22, 843 ( 1985).

29. Ch.M.Angclov, M.Kirilov, K.V.Vachkov, S.L.Spasov. Теtr.Lett, 21, 3507(1980).

30. Ch.M,Angelov, Ch.Z.Christov. Phosphorous Sulfur Relat.Elem., 15, 373 ( 1983).

31. Ch.M.Angelov, D.D.Enchev, M.Kirilov. Phosphorous Sulfur Relat.Elem., 20, 35 (1988).

32. В.К.Брель, Б.И.Нонин, А.А.Петров. ЖОХ, 51,5525 ( 1981).

33. И.В.Алабугин, В.К.Брель. ЖОХ, 65,1670 ( 1995 ).

34. И.В.Алабугин, В.К.Брель, Н.С.Зефиров. ЖОХ, 63,2387 ( 1993 ).

35. I.V.Alabugm, V.K.Brel, A.N.Cheelilov, N.S.Zefirov, P.J.Stang. Tetr.Lett., 35, 8275 ( 1994 ).36. 37. I.V.Alabugin, V.K.Brel. Phosphorous, Sulfur, Silicon Relat.Elem., 1, 61 ( 1996).

36. И.В.Алабугин. Дисс. Канд. Хим. Наук, МГУ им.М.В. Ломоносова, М., 1995.

37. Й.В.Алабугин, В.К.Брель, Н.В.Зык, Н.С.Зефиров. Изв. АН, Сер.хим., 7791996).

38. А.Н.Пудовик, Н.Г.Хусаинова, Й.М.Аладжева. ЖОХ, 34, 2470 (1964).

39. А.Н.Пудовик, Н.Г.Хусаинова. ЖОХ, 36, 1236 ( 1966).

40. В.КБрель, А.В.Догадина, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 51, 2624 ( 1981).

41. А.Н.Пудовик, Н.Г.Хусаинова, Т.А.Абдулина. ЖОХ, 37, 860 (1967).

42. С.В.Круглов, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 44, 2650 ( 1974).

43. H.J.Altenbach, R.Korff. Tetr.Lett., 22, 5175 ( 1981 ).

44. H.J.Altenbach, R.Korff. Angew.Chem., 94, 388 (1982).

45. D.Cooper, S.Trippet. J.Chem.Soc., Perkin Tram. /, 2127 ( 1981).

46. S.Denmark, J.Marlin. J.Org.Chem., 56,1003 (!991).

47. S.Blechert. Tetr.Lett., 25,1547( 1984).

48. S.Blechert. Helv.Chim.Acta, 68, 1835 ( 1985).

49. A.Bosum, S.Blechert. Angev.Chem., 100,596 ( 1988).

50. K.Pravia, R.White, R.Fodda, D.R.Mainyard. J.Org.Chem61, 6031 ( 1996).

51. ThJ.J.Mttller, M.Ansorge. Tetr., 54,1457 ( 1998).

52. R.Saalfrank, U.Bauer, K.Helbig, A.Welch. Chem.Ber., 126, 823 ( 1993).

53. F.Palacios, D.Aparacio, J.Gaicia. Tetr., 54,1647 ( 1998).

54. Н.Г.Хусаинова, И.Я.Сшшель, Р.А.Черкасов, А.Н.Пудовик. ЖОХ, 58, 1152(1988 ).

55. Н.Г.Хусаинова, И.Я.Сшшель, Р.АЛеркасов, А.Н.Пудовик. Изв.АН СССР, Сер.Хим., 890 ( 1990).

56. Н.Г.Хусаинова, И.Я.Сиппель, Е.А.Бердников, А.Н.Пудовик. ЖОХ, 58, 993 ( 1988).

57. Ю.М.Дангян, Г.А.Паносян, М.Г.Восканян, Ш.О.Баданян. Арм.Хгш.Ж., 33,780 ( 1980).

58. М.Г.Восканян, Ю.М.Дангян, Г.А.Паносян, Ш.О.Баданян. Арм.ХимЖ., 36, 225 ( 1983 ).

59. М.Р.Тиракян, Г.А.Паносян, Ю.М.Дангян, М.С.Алексанян, Ю.Т.Стручков, Т.С.Куртинян, Ш.О.Баданян. ЖОХ, 62,2684 ( 1992).

60. F.Palacios, D.Aparacio, J.de los Santos. Tetr.Lett, 34, 3481 (1993).

61. F.Palacios, D.Aparacio, J.de los Santos. Tetr., 50, 12727 (1994).

62. F.Palacios, D.Aparacio, J.Garcia. Sinlett, 260 (1994).

63. F.Palacios, D.Aparacio, J.Garcia. Tetr., 52,9609 ( 1996).

64. F.Palacios, D.Aparacio, J.de ios Santos, E.Rodriguez. Tetr.Lett., 37, 1289 (1996).

65. F.Palacios, D.Aparacio, J.de los Santos, E.Rodrigucz. Tetr., 54, 599 ( 1998).

66. M.Boukraa, N.Ayed, A.Ben Akacha, H.Zantour, B.Baccar, Phosphprous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 105, 17 ( 1995 ).

67. J.Berlan, M.L.Campau, W.Chodciewicz. C.RAcad.Sci., Ser.C, 273, 295 ( 1971 ).

68. K.Koosha, J.Berlan, M.L.Campau, W.Chodciewicz. Bull. Soc. Chim. Fr.,, 1284 ( 1975 ).

69. K.Koosha, J.Berlan, M.L.Campau, W.Chodciewicz. Bull. Soc. Chim. Fr.,, 1291 ( 1975 ).

70. J. Van der Linden, A.Lucassen, B. Zwannenberg. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 113, 5471994 ).72. "The Chemistry of Allenes" Ed. S.R.Landor, v.2, Academic Press, 1982.

71. НХ.Хусаинова, А.Н.Пудовик. Усп.Хим., 47,1507 (1978).

72. Ch.Santelli-Kouvier, M.Santelli. Tetr.Lett., 33,7843-4 ( 1992).

73. А.Н.Пудовик, Н.Г.Хусаинова, Т.В.Тимошина, О.Е.Раевская. ЖОХ, 41,1476( 1971 ).

74. А.Н.Пудовик, Н.Г.Хусаинова. ЖОХ, 42,2162-6 ( 1972 ).

75. А.Н.Пудовик, Н.Г.Хусаинова. ЖОД 43, 2329 ( 1973 ).

76. Н.Г.Хусаинова, З.А.Бредихина, Е.С.Шарафиева, А.Н.Пудовик. Ж.Орг.Хим., 14, 2555 ( 1978 ).

77. Н.Г.Хусаинова, З.А.Бредихина, И.В.Коновалова, А.Н.Пудовик. ЖОХ, 50,12051980).

78. НХ.Хусаинова, В.ЙХалкин, Р.А.Черкасов. ЖОХ, 60, 995 (1990).

79. А.А.Карелов, В.Й.Молостов, Н.Г.Хусаинова, З.А.Бредихина, А.Д.Синица, А.Н.Пудовик. ЖОХ, 56,2262( 1986).

80. Н.Г.Хусаинова, А.С.Ионин, В.В.Зверев, Т.А.Зябликова, Э.А.Иртуганова, Р.А.Черкасов. ЖОХ, 63,2724 ( 1993 ).

81. НХ.Хусаинова, Л.В.Смирнова, Э.А.Иртуганова, Е.Я.Заботина. ЖОХ; 62,1505 ( 1992 ).

82. Ch.Angelov, D.Mondeshka, Ts.Tancheva. J.ChemSoc., Chem. Commun., 647 ( 1985 ).

83. M.Curtin, W.Okamura J.Org.Chem., 55, 5278 ( 1990 ).

84. НХ.Хусаинова, Э.А.Иртуганова. ЖОХ, 61,2357 ( 1991 ),

85. L.S.Trifonov, S.D.Simova, A.S.Orachovats. Tetr.Lett, 28, 3391 ( 1987 ).

86. D.Hendlin, E.O.Stapley, M.Jackson, H.Wallick, A.K.Miller, F.J.Wolf, T.W.Miller, L.Chaier, F.M.Kahan, E.L.Foltz, H.B.Woodruff, IM.Mata, S.Hernander, S.Mochales. Science, 166,122 ( 1969 ),

87. T.Hidaka, M.Mori, S.Imai, O.Hara, K.Nagaoka, H.Seto. J.Antibiotics, 42,491 (1989).

88. Y.Kawakami, C.Furowatari, T.Akahane, Y.Okimura, K.Furuhata, T.Katsuyama, H.Matsumoto J. Antibiotics > 47,507 ( 1994).

89. A.J.Kassidy, F.M.Kahan. Biochemistry, 12,1364 (1973 ).

90. E.J.Glamowski, G.Gal, R.Purick, A.Davidson. J.Org.Chem., 35, 3510( 1970).

91. I.Morita, M.Tsuda5 M.Kise, MLSugiyama. Chem.Pharm.Bull, 36, 1139(1988).

92. I.Morita, Sh.Tada, K.Kunimoto, M.Tsuda, M.Kise, K.Kimura. Chem.Pharm.Bull, 35, 3898 (1987).

93. Exitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonists and Antagonists Ed. P.Krogsgaard-Larsen and J.J.Hansen; Harwood Ltd., Chichester UK, 1992.

94. M.Horiguchi, In Biochemistry of natural C-P Compounds, Ed. T.Hory, M.Horiguchi and M.Hayashi; Japanese Association for Research on the Biochemistry of C P Compounds; Tokio, 1984, p.88.

95. J.D.Smith. In The Role of Phosphonates in Living Systems, Ed. RX.Heidelbrand; CRC Press, Inc. BocaPaton, Floryda, 1983, p.31.

96. R.H.Evans, A.A.Francis, A.W.Jones, D.A.S.Smith, J.C.Watkins. Br J.Pharmacol., 75, 65 ( 1982).

97. M.Muiler, A.Mann, M.Taddei. Tetr.Lett, 34, 3289 (1993).

98. K.ÄkerfeIdi, P.Bartlett. J.Org.Chem., 56, 7133 ( 1991 ).

99. W.Froestl, StJ.MickeL, R.G.Hall, G. von Sprecher, D.Strub, P.Baumann, F.Brugger, C.Genisch, J.Jaekel, H.-R. Olpe, G.Rihs, A.Vassout, P.Waldmeier, H.Bittiger. J.MedChem., 38,3297 ( 1995 ).

100. В.И.Юделевич, М.А.Шнайдер, В.В.Белахов, Е.В.Комаров, Б.И.Ионин, Т.И.Антонова, А.К.Брель, В.Б.Лебедев. Хим.-ФармЖ 19,1340 ( 1985 ).

101. D.Spry, A.R.Bhala. Heterocycles, 24,1799 (1986).

102. K.C.Nicolaou, Y.Ogawa, G.Zuccarello, H.Kataoka. JAM. CHEM. SOC., 110, 7247 (1988).

103. K.C.Nicolaou, W.-M.Dai Angew.Chemlnt.Ed.Engl, 30, 1387 (1991).

104. R.Nagata, H.Yamanaka, E.Okazaki, I.Saito. Tetr.Lett, 30, 4995 ( 1989).

105. R.Nagata, H.Yamanaka, E.Murachashi, I.Saito. Tetr.Lett., 31, 2907 (1990).

106. K.S.Nicolaou, P.Maligres, J.Shin, E. de Leon, D.Rideout. JAm.Chem.Soc., 112, 78251990).

107. J.W.Grissom, B.J.Slattery. Tetr.Lett., 35,5137 (1994).

108. J.W.Grissom, D.Kingberg, D.Huang, B.J.Slattery. J.Org.Chem., 62, 603( 1997).

109. M.Shmittel, M.Strittmatter, S.Kiau. Tetr.Lett., 36,4975 (1995 ).

110. M.Shmittel, M.Strittmatter, К.УоИтапп, S.Kiau. Tetr.Lett., 37, 999 ( 1996).

111. M.Shmittel, S.Kiau, T.Siebert, M.Strittmatter. Tetr.Lett, 37, 7691 ( 1996).

112. I.Saito, K.Yamaguchi, R.Nagata, E.Murachashi. Tetr.Lett., 31, 7469 ( 1990).

113. Ch.Angelov, R.Nelson. Tetr., 48, 10227 ( 1992).

114. E.Desarbre, J.-Y.Mérour. Tetr.Lett., 37, 43 ( 1996).

115. X.Wang, Zh.Ni, X.Lu, A.HoUis, H.Banks, A.Rodriguez, A.Padva. J.Org.Chem., 58,5377 ( 1993).

116. R.A.Abramovich, M.Koniechny, W.Peimington, S.Kanamatharedy, M.Vedachalan. J.Chem.Soc., Chem.Commun.,, 269 (1990).

117. В.К.Брель, A.B.Догадана, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 50, 1246 (1982).

118. В.К.Брель, А.В.Догадина, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 52, 520 (1982).

119. Г.Беккер. Введение в электронную теорию органических реакций. М: Мир, 1977, с. 113.

120. Z.T.Fomm, J.T.Mbafor, P.D.Landor, S.R.Landor. Tetr.Lett., 22, 4127(1981).

121. В.К.Брель, А.В.Догадина, В.И.Захаров, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 50, 1256 (1980).

122. Н.Г.Хусаинова, Л.В.Наумова, Е.А.Бердников, А.Н.Пудовик. ЖОХ, 52,1040 (1982).

123. Х.М.Ангелов, Ч.Танчева. ЖОХ, 55, 53 (1985).

124. В.К.Брель, Б.И.Ионин, А.А.Петров. ЖОХ, 52, 816 (1982).

125. НХ.Хусаинова, Л.В.Наумова, Е,А.Бердников, А.НПудовик. Изв. АН СССР, Сер.Хим., 1851 (1983).

126. N.S.Zefirov, G.A.Sereda, S.S.Sosonuk, N.V.Zyk, T.I.Likhomanova. Synthesis, 1359 (1995).

127. A.Varvoglis. Synthesis, 709 (1984).

128. P.J.Stang, V.V.Zhdankin. Chem.Rev., 96, 1123 (1996).

129. R.M.Moriarty, R.K.Vaid, G.F.Koser. Synlett, 365 (1990).

130. R.M.Moriarty, T.E.Hopkins, R.K.Vaid, B.K.Yaid, S.G.Levy. Synthesis, 847 (1992).

131. P.J.Stang. A ngev. С hem.Int. Ed. Engl., 31, 274 (1992).

132. Н.НШиркулиев, В.К.Брель, Н.С.Зефиров. У en.Хим., 69, 118 (2000).

133. P.Kovcic, K.E.Davis. J.Am.Chem.Soc., 86,427 (1964).161

134. J.K.Kochi. JAm.Chem.Soc., 77,5274 (1955).

135. J.Ito, T.Konoike, T.Harada, T.Saegua. JAm.Chem.Soc., 99, 1487 (1977).

136. M.W.Rathke, A.Lmdert. JAm.Chem.Soc93,4605 (1971).

137. Gcrm.Pat. № 3.415.037 H.Shmidbaur, C.Docrzbach, G.A.Bowmaker. (Chem.Abstr., 105, 60757).

138. C.A.Maryanoff, B.E.Maryanoff, R.Tang, K.Mislow. J.Am.Chem.Soc., 95, 5839 (1973).

139. C.E.Castro, E.J.Gaughen, D.S.Owsley. J.Org.Chem., 30, 587 ( 1965 ).

140. АХордон, P. Форд. Спутник химика. М.:Мир, 1976.

141. D.P.Perrm, W.L.F.Amarego. Purification of laboratory chemicals. Pergamon, 1980.

142. И.И.Малетина, В.В.Орда, Н.Н.Алейников, Б.Л.Корсунский, Л.М.Ягупольский. ЖОрХ, 12, 1371 (1976).