Синтез и химические свойства замещенных 5-( β-стирил) - 2,3 - дигидро - 2,3 - фурандионов и продуктов их галогенирования тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



На правах рукописи

ПОДВИНЦЕВ Илья Борисович

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАМЕЩЕННЫХ 5-(Р-СТИРИЛ)-2,3-ДИГИДРО-2,3-ФУРАНДИОНОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ГАЛОГЕНИРОВАНИЯ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь - 1997

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научные руководители:

заслуженный деятель науки России, доктор химических наук, профессор

АНДРЕЙЧИКОВ Юрий Сергеевич

кандидат химических наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук

ШУРОВ

Сергей Николаевич

ГЕЙН

Владимир Леонидович ШКЛЯЕВ

Юрий Владимирович

Ведущая организация - Пермская педагогическая академия.

Защита состоится 2 декабря 1997 года в 15 часов на заседании диссертационного совета при Пермском государственном университете (614600, ГСП, г. Пермь, ул. Букирева, 15).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан " " октября 1997 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

А. Б. Шеин

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Соединения, содержащие 2,3-дигидро-2,3-фурандионовый цикл, являются объектом пристального внимания со стороны ученых в течение последних двадцати пяти лет. Прежде всего это обусловлено их необычным химическим поведением, что позволяет синтезировать на основе этих гетероциклов разнообразные поликарбонильные соединения циклического и линейного строения, в ряде случаев, как показывает практика, обладающих полезными свойствами. Но на направление реакции существенное влияние оказывает природа заместителей в положениях 4 и 5 гетероцикла. Так, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы атакуются нуклеофилом преимущественно по атому углерода С1, тогда как 4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандион - по атому углерода С5 . Фурандионы, не содержащие заместителя в положении 4 подвергаются термическому декарбонилированию в более мягких условиях, чем, например, 4-галоген-5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы .

Однако, следует отметить, что известные 2,3-дигидро-2,3-фурандионы имеют ограниченный набор заместителей в положениях 4 и 5. Если 4-незамещен-ные 5-арил- и 4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандноны исследованы достаточно подробно, то 4-галоген- и 4-алкилпроизводные изучены в меньшей степени, а сведения о 2,3-дигидро-2,3-фурандионах, имеющих в положении 5 заместитель, отличный от арильного, носят отрывочный характер.

Интерес к 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионам обусловлен появлением дополнительных (по сравнению с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами) реакционных центров: атомов углерода виниленовой группы и возможностью получения различных производных малоизученной циннамоилпировиноградной кислоты.

Цель работы. Целью данной работы является:

1) разработка препаративного метода синтеза 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона, его 4-хлор-, 4-метил- и л-метоксипроизводных, а также 5-(1,2-дибром-2-фенилэтал)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона;

2) исследование их химических свойств в реакциях с нуклеофильными агентами;

3) изучение реакций указанных фурандионов в условиях термолиза.

Научная новизна. Прямым галогенированием циннамоилпировиноградной

кислоты впервые получены 5,6-дибром- и 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фе-нилгексановые и р-хлорцнннамоилпировиноградная кислоты.

Циклизацией соответствующих кислот осуществлен синтез ранее неописанных 5-(р-стирил)-, 5-[2-(л-метоксифенил)-винил]-, 5-(Р-стирил)-4-хлор-2,3-дигидро-2,3-фурандионов. Показано, что 4-метал-5-(Р-стирил)-2,3-дцгидро-2,3-фурандион образуется при конденсации 1-фенил-1-пентен-З-она с диэтилокса-латом. 5-(Р-Стирил)-4-хлор- и 5-(1,2-дцбром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-

фурандионы получены прямым галогенированием 5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона.

Исследовано взаимодействие вышеуказанных фурандионов с такими нуклеофильными агентами, как вода, первичные спирты, амины. Установлено, что продуктами реакции оказываются производные соответствующих ацилпи-ровиноградных кислот.

Впервые изучены реакции вышеуказанных фурандионов, а также цинна-моилпировиноградной, р-хлорциннамоилпировиноградной, 5,6-дибром- и 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фенилгексановых кислот с офенилендиамином, приводящие к образованию 3-метилензамещенных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-онов, которые в зависимости от строения существуют либо в форме с экзо-, либо с эндо-двойной связью.

Исследовано взаимодействие 5-(Р-стирил)- и 5-(Р-стирил)-4-хлор-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с фенилгидразином, которое в первом случае приводит к р-фенилгидразиду циннамоилпировиноградной кислоты, а во втором - к образованию циклического продукта - 3-гидрокси-6-(Р-стирил)-1-фенил-5-хлор-1,4-дигидро-4-пиридазинона.

Изучены реакции термического декарбонилирования синтезированных фурандионов в отсутствие реагента, а также в присутствии диенофилов (карбонильные соединения и бензилиденанилин) и слабых нуклеофилов (фенол и амиды карбоновых кислот).

Впервые исследовано взаимодействие 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с амидами фтор-, хлор-, йодуксусных, масляной и бензойной кислот, приводящее к соответствующим ациламидам бензоилуксусной кислоты.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза 5-(Р-стирил)-, 5-[2-(п-метоксифенил)-винил]-, 5-ф-стирил)-4-хлор-, 4-метил-5-(р-стирил)-, 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов, циннамоилпировиноградной, Р-хлорциннамоилпировиноградной, 5,6-дибром-2,4-диоксо-6-фенилгекса-новой кислот, их эфиров и Ы-замещенных амидов, 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фенилгексановой кислоты, 3-циннамоилметилен-, 3-(1-циннамоилэтлиден)-, 3-циннамоил(хлор)метилен-, 3-(3,4-дибром-2-оксо-4-фенилбутилиден)-, 3-(3,4-дихлор-2-оксо-4-фенилбутилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-онов, 3-цин-намоилметилен-2,3,4-тригидро-1,4-бензоксазин-2-она, р-фенилгидразида циннамоилпировиноградной кислоты, З-гидрокси-б-(р-стирил)-1 -фенил-5-хлор-1,4-дигидро-4-пиридазинона, 6-(Р-стирил)-3-циннамоил- и 6-[2-(л-метоксифенил)-винил]-3-[р-(«-метоксифенил)-акрилоил]-4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов, 4,5-ди-бром-З-оксо-5-фенилпентановой кислоты и её фенилового эфира, 2-фенил-, 2,2-диметил-, 2-пентаметален- и 2,2-дифенил-6-(р-стирил)-4Н-1,3-диоксин-4-онов, 6-(Р-стирил)- и 6-[2-(п-метоксифенил)-винил]-2,3-дифенил-3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-онов, ациламидов циннамоил- и бензоилуксусных кислот, фениловых

. эфиров циннамоилуксусной и циннамоилхлоруксусной кислот, 5-(Р-стирил)- и 5-[2-(я-метоксифенил)-винил]-3-дифенилметилен-2,3-дигидро-2-фуранонов.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в органической химии.

Публикации. Основные положения диссертационной работы опубликованы в 3-х статьях.

Апробация. По материалам диссертации сделаны доклады на 48 отчетной студенческой научной конференции ПГУ (Пермь, 1990) и на XXIX Всесоюзной научной студенческой конференции (Новосибирск, 1991).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 147 страниц печатного текста состоит из введения, трех глав: обзора литературы по химии 2,3-дигидро-2,3-фурандионов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части и выводов. Список литературы включает 112 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 3 рисунка и 9 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтез замещенных 5-{р-стирил)-2,3-дип1дро-2,3-фурандионов и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дип1лро-2,3-фурандиона

Синтез 5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона (III) и 5-[2-(л-метоксифе-нил)-винил]-2,3-дигидро-2,3-фурандиона (IV) был осуществлен циклизацией под действием избытка уксусного ангидрида циннамоилпировиноградной (I) и 6-(п-метоксифенил)-2,4-диоксо-5-гексеновой (II) кислот, соответственно, полученных по реакции Кляйзена из бензилиденацетона и диэтилоксалата: R^

ElOCOCOOEt

ОН

1.KONa

2.Н20

1,11

R = Н (1,111), СНзО (II, IV)

m,iv

Согласно данным спектроскопии ПМР кислоты I и II в растворе полностью енолизованы, о чем свидетельствует отсутствие сигнала метиленовых протонов дикетонной формы и присутствие синглета винильного протона С3Н. Хотя проведенные нами расчеты по методам AMI и MNDO/M указывают на большую энергетическую выгоду структуры кислоты I с енолизацией а-карбо-нильной группы, полученные данные нельзя безоговорочно использовать для описания молекулы циннамоилпировиноградной кислоты в растворе, и по этой причине мы будем приводить ацилпировиноградные кислоты и их производные в виде Н-хелатного цикла с полной делокализацией кратных связей.

4-Метил-5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандион получен конденсацией 1-фенил-1-пентен-З-она с диэтилоксалатом под действием эквивалентного количества этилата натрия. Образующийся, очевидно, на первой стадии реакции этиловый эфир р-метилциннамоилпировиноградной кислоты при попытке его выделения отщепляет молекулу этилового спирта, с невысоким выходом превращаясь в соединение V:

Установлено, что синтезированная действием свободного хлора на цин-намоилпировиноградную кислоту p-хлорциннамоилпировиноградная кислота (VI), вполне стабильная при комнатной температуре и при кипячении в хлороформе, отщепляет воду и циклизуется в соединение VII уже при попытке перекристаллизации из бензола или четыреххлористого углерода. Этот же процесс наблюдается при нагревании кислоты VI в кристаллическом состоянии до 130°С. 5-(р-Стирил)-4-хлор-2,3-дигидро-2,3-фурандион (VII) также был получен нами по альтернативной схеме действием свободного хлора на фурандион III при комнатной температуре или небольшом (до -5°С) охлаждении. В качестве побочного продукта при проведении последней реакции была выделена 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фенилгексановая кислота VIII.

I.EtONa

г. н2о

сн.

а-

н

.соон

-CÍU

-HCI

соон

VI

^Ч^^соон а ¿^-''о

,о

'о

н

VIII

Данные спектра ПМР кислот VI и VIII говорят о практически 100%-ной енолизации этих соединений. Разрыв сопряжения бензольного кольца с Н-хе-латным циклом в кислоте VIII обеспечивает проявление гипсохромного сдвига для максимума в длинноволновой области УФ-спектра соединения VIII [).max=297HM(lgs=4.17)], на 65 нм по сравнению с циннамоилпировиноградной кислотой.

Бромирование циннамоилпировиноградной кислоты и 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона, в отличие от хлорирования этих соединений, а также от галогенирования бензоилпировиноградных кислот и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов, протекает как процесс присоединения по двойной связи сти-рильного радикала и приводит соответственно к 5,6-дибром-2,4-диоксо-б-фе-нилгексановой кислоте (IX) и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиону (X). Попытки получить фурандион X действием уксусного ангидрида на кислоту IX успехом не увенчались.

н

н

IX

(СНзСО^О

Отсутствие сигнала метиленовых протонов в спектре ПМР кислоты IX говорит о ее 100%-ной енолизации. Длинноволновый максимум в УФ-спектре кислоты IX претерпевает гипсохромный сдвиг по сравнению с циннамоилпи-ровиноградной кислотой и практически соответствует положению длинноволнового максимума 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фенилгексановой кислоты (VIII) - 300 нм (lgs = 4.06), что свидетельствует о разрыве цепи сопряжения в результате присоединения брома по двойной связи и об аналогичности структур соединений VIII и IX.

Для ИК-спектров фурандионов III-V, VII, X характерно наличие полос поглощения двух карбонильных групп в области 1845-1805 и 1745-1705 см-1.

Взаимодействие замещенных 5-(0-стирил)-2,3-дип1дро-2,3-фура11дионов и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2)3-фурандиона с нуклеофильными агентами.

Установлено, что фурандионы III, IV, VII и X в мягких условиях (диоксан, комнатная температура) присоединяют воду, с хорошим выходом превращаясь в соответствующие 2,4-диоксогексановые кислоты I, II, VI и IX. Образование соответствующих кислот в результате контакта с влагой воздуха в ряде случаев обнаружено и при длительном хранении указанных фурандионов.

Попытки получить р-метилциннамоилпировиноградную кислоту действием избытка воды на раствор 4-метил-5-(Р-старил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона (V) в диоксане оказались безрезультатными. Однако, исследование реакционной массы методом УФ-спектроскопии подтверждает присутствие р-метилциннамоилпировиноградной кислоты, которая вновь циклизуется в фу-рандион V при попытке её выделения.

Выяснено, что первичные спирты в мягких условиях реагируют с фуран-дионами III, VII и IX с образованием эфиров циннамоилпировиноградной, р-хлорциннамоилпировиноградной и 5,6-дибром-2,4-диоксо-6-фенилгексановой кислот, соответственно.

R'

III, IV, VII, X

Н

1,П,У1,1Х

-СООН

4 n

)üC

R 0*^0

X Q

y-Co„-

R-^O OR'

и,

R4 A XOOR'

о о и4

о

R OH

COOR'

II, OH

R^O

COOR'

Iii

XOOR'

O^.-'O H

XI-XVI

X = II, R = PhCH=CH, R—Me (XI), Et (XII), ClhPh (XIII); X = Cl, R = PhCH=CH, R'=Me (XIV); X = H, R = PhCHBrCHBr, R' = Me (XV), /-Bu (XVI)

Схема образования эфиров XI-XVI включает атаку нуклеофила на атом углерода С2 фурандиона и, вероятно, осуществляющийся синхронно, перенос протона от атома кислорода гидроксильной группы R'OH к атому кислорода СЮ, что приводит к интермедиату Hi. Далее циклический интермедиат Hi превращается в линейные интермедиаты И2 или Из за счет переноса протона, соответственно к атомам О1 или С30. Эти интермедиаты являются одними из возможных енольных форм соединений XI-XVI. Интермедиаты И2 и Из через дикарбонильную форму И4 превращаются в продукты реакции, существующие в енольной форме с внутримолекулярной водородной связью, что подтверждается данными спектроскопии ПМР.

Предложенный механизм реакции подтвержден квантово-механическими расчетами методом реакционной координаты системы фурандион III - метанол в приближении AMI.

По аналогичной схеме реагирует оксим ацетона с фурандионом III, однако, продукт этой реакции (соединение XVII) в растворе существует в виде двух конформационных изомеров, появление которых обусловлено затрудненным вращением вокруг связи N-Ö.

(СНз)2С-МОН .

Установлено, что амины на холоду раскрывают цикл фурандионов III-V, VII, X с образованием Ы-замещенных амидов соответствующих кислот:

X

R О ^О

R\ + t/NH R

R

О4-''О

н

X

о о

XVIII-XXXIII

X = Н, R = PhCH=CH, R', R" = -(CH2)s (XVIII), R" = Н, R' = Ph (XIX), и-МеОСбН4- (XX), и-CHjCONH- (XXI), R = п-СНзОСбН4СН=СН, R" = H, R' = Ph (XXII); X = СНз, R = PhCH=CH, R" = H, R' = Ph (XXIII); X = Cl, R = PhCH=CH, R" = H, R' = Ph (XXIV), п-СНзСбН4 (XXV); X, R" = H, R = PhCHBrCHBr, R' = Ph (XXVI), п-СНзОС«Н4 (XXVII), о-СНзОС6Н4 (XXVIII), п-СНзОШ (XXIX), o-СНзСбН4 (XXX), n-CH3CONHC«H4 (XXXI), n-HOC6H4 (XXXII), ß-нафтил (XXXIII).

Механизм реакции, по-видимому, аналогичен описанному выше для взаимодействия со спиртами.

Согласно данным спектроскопии ПМР, амиды XVIII-XXII и XXVI в растворе полностью енолизованы, амид XXIII, напротив, нацело существует в ß-дикарбоиильной форме, в растворах же соединений XXV и XXVII, по-видимому, существует равновесие между енольной и ß-дикарбонильной формами.

о-Фенилендиамин реагирует с фурандионами III, V, VII, X, давая с хорошим выходом замещенные 3-метилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалиноны (XXXIV-XXXVII).

R

H

XXXIV-xxxvm t-H,o

X

R

.соон

СбН5СН=СН, X = Н (XXXIV), СНз (XXXV), а (XXXVI); И= СбН5СНВг-СНВг, Х= Н (XXXVII); К= РЬСНС1СНС1, Х=Н (XXXVIII).

Соединения XXXIV, XXXV и XXXVII были получены также встречным синтезом из о-фенилендиамина и кислот I, VI, IX, соответственно. Аналогично, действием о-фенилендиамина на 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фенилгексановую кислоту был синтезирован 3-(3,4-дихлор-2-оксо-4-фенилбутилиден)-1,2,3,4-тет-рагидро-2-хиноксалинон (XXXVIII).

Обнаружено, что соединение XXXV при добавлении к его раствору кислоты, равно как и при нагревании, превращается в хиноксалин следующего строения:

Установлено, что о-аминофенол реагирует с фурандионами III и VII при комнатной температуре как NH-мононуклеофил, с образованием о-гид-роксифениламидов циннамоилпировиноградной и ß-хлорциннамоилпирови-ноградной кислот XXXIX-XL.

При взаимодействии циннамоилпировиноградной кислоты с о-ами-нофенолом, аналогично реакции с о-фенилендиамином, наблюдается циклизация образующегося на первой стадии енамина, приводя в конечном итоге с хорошим выходом к 3-циннамоилметилен-2,3,4-тригидро-1,4-бензоксазин-2-ону

р

Ph-

xxxv

(XLI):

Ич^^соон в

IljN,

XXXIX-XL н

соон

он

Дч-

1

-Г Л0-Н

J XLI

R = Н (XXXIX); R = C1 (XL)

По-разному протекает взаимодействие фурандионов III и VII с фенил-гидразином. В первом случае выделен фенилгидразид циннамоилпировино-градной кислоты (XLII), а во втором неожиданно образуется 3-гидрокси-6-(р-стирил)-1-фенил-5-хлор-1,4-д11гидропиридазин-4-он (XLIII), строение которого подтверждено данными ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии:

XX

н

XL II

а

-НгО

XLIII

В качестве единственного кристаллического продукта из реакции фурандиона (X) с эквимолярным количеством и избытком, фенилгидразина был выделен гидробромид фенилгидразина. Легкость отщепления бромоводорода от 1,2-дибромэтильнового фрагмента под действием такого сильного нуклеофила, как фенилгидразин, является, видимо, общей чертой подобных соединений, поскольку гидробромид фенилгидразина был получен нами также в реакциях избытка фенилгидразина с кислотой IX и с 4,5-дибром-3-оксо-5-фенилпентановой кислотой (ХЦУ!), описываемой ниже.

Термические реакции замещенных 5-{р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона.

Установлено, что 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандион (III) отщепляет оксид углерода.. (II) [уже в среде кипящего бензола. Согласно расчетам в приближении ММЭО-РМЗ термическое декарбонилирование является согласованным процессом, протекающим через плоский активированный

комплекс. Введение в молекулу фурандиона III заместителей: атома хлора или метальной группы - в положение 4 гетероцикла резко увеличивает термическую устойчивость соединения, делая декарбонилирование возможным в среде инертного растворителя лишь при 130 °С. Разрыв сопряжения бензольного и фуранового колец, вследствии присоединения двух атомов брома по двойной связи стирильного фрагмента фурандиона III, напротив, отрицательно влияет на термическую устойчивость фурандионового цикла, и декарбонилирование 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона (X) достигается уже в среде кипящего хлороформа.

При часовом кипячении в бензоле или толуоле фурандионов III-IV в качестве продуктов реакции были выделены 4-гидрокси-5-(Р-стирил)-3-циннамоил-2Н-пиран-2-он (XLIY) и его л-метоксипроизводное XLV, соответственно. Термолиз фурандиона (X) в инертных растворителях (хлороформ, бензол, четыреххлористый углерод) приводит к совершенно иному результату. Образующийся, очевидно, на первой стадии реакции анилкетен [Из] менее склонен к димеризации и, присоединяя следы воды из растворителя, превращается в 4,5-дибром-3-оксо-5-фенилпентановую кислоту (XLVI), согласно данным ПМР существующую в растворе в ß-дикарбонильнои форме:

о ^о

-со

о^г

[И51 ,

О ^о XLIV-XLV

+ Н2° PhCHBrCHBiv^^^XÍH

R = PhCHBrCHBr

и5

Л Д

XL VI

R = PhCH=CH (XLIV); R = и-СН3ОСбН4СН=СН (XLV)

Многочасовое кипячение фурандионов V и VII в толуоле, а также в смеси толуол : о-ксилол 1:1 и 1:2 не привело к их изменению. При кипячении же указанных соединений в о-ксилоле происходит термическое декарбонилирование, но образуется неразделимая смолообразная масса, что связано, очевидно, с доминирующим процессом полимеризации генерируемых в ходе термолиза а-оксокетенов.

Мы исследовали термолиз фурандиона Ш в присутствии альдегидов и ке-тонов. Установлено, что нагревание эквимолярных количеств реагентов в бензоле или толуоле приводит к 2-замещенным 5-(р-стирил)-4Н-1,3-диоксин-4-онам (XLVII - L). Термолиз фурандионов III и IV в присутствии N-бензилиден-анилина приводит к 2,3-дифенил-6-(Р-стирил)-3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-ону (LI) и 2,3-дифенил-6-[2-(л-метоксифенил)-винил]-3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-ону (LII), соответственно.

н

R

J

Ct

-CO

LI -LII

Аг = РЬ, К = РЪ, Я = Н (ХЬУИ), И = Я' = Ме (Х1Л1П), К+К.' = (СН2)5 (ХЫХ), Я+1Г = РЬ (Ъ); Аг = РЬ (Ы); Аг = СН3ОС6Н5 (Ы1).

Установлено, что реакция фурандиона III с амидом бензойной кислоты приводит к бензоиламиду циннамоилуксусной кислоты (ЫУ), который, согласно данным спектроскопии ПМР, в растворе енолизован на 50%, тогда как бензоиламид бензоилуксусной кислоты, полученный взаимодействием 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с этим же реагентом в растворе нацело существует в Р-дикарбонильной форме.

гГ-

х -со

"Yc PlAo

J

о ^o

-со

PhCONH,.

LIII

NHCOPh

NHCOPh

LIV H

NHCOPh

Обнаруженное некоторое своеобразие в поведении бензоиламида цин-намоилпировиноградной кислоты вынудило нас подробнее изучить взаимодействие 5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с амидами, причем в качестве объектов исследования были выбраны амиды алифатических карбоновых кислот: хлор-, фтор- и йодуксусных, а также масляной. Учитывая тот факт, что взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с амидами алифатических карбоновых кислот систематически не исследовалось, а сведения о взаимодействии с вышеперечисленными амидами отсутствуют вообще, параллельно нами были проведены реакции 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с этими соединениями.

Установлено, что при кипячении эквимолярных количеств веществ в бензоле или толуоле продуктами реакции фурандиона III с амидами хлор-, фтор-

Ph

и йодуксусных кислот, а также реакции 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с амидами хлор-, фтор-, йодуксусных и масляной кислот являются соответствующие ациламиды ацилуксусных кислот (ЬУ - ЬХ1). При взаимодействии фурандиона III с амидом масляной кислоты в аналогичных условиях декарбони-лирование, очевидно, не происходит и продуктом реакции является бутирамид циннамоилпировиноградной кислоты (ЬХН). Наши попытки осуществить взаимодействие 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с амидом масляной кислоты в условиях исключающих декарбонилирование, а именно многочасовым кипячением в хлороформе, успехом не увенчались и из реакционной массы были выделены лишь исходные вещества.

д

R-^cAo j

со

R^O

R = PhCH-Cy

R'CH2CO.NH, R^-^NHCOCHjR-

LV-LXI Ph^ ^ ,CONHCOPr

PrCONH,

R = Ph, R'= F (LV), R'= C1 (LVI), R'= I (LVII), R'=Et (LVIII); R = PhCH=CH, R'=F (L1X), R'= Q (LX), R'= I (LXI).

Согласно данным спектроскопии ПМР в растворах все* ациламидов ацилуксусных кислот LV -LXI устанавливается таутомерное равновесие между ß-дикарбонильной и енольной формами. Однако, если у производных бензоилуксусной кислоты LV - LVIII содержание енольной формы составляет около 20%, то у ациламидов циннамоилуксусной кислоты - более 50%, что, по всей видимости, связано с большей энергетической выгодностью образования енольной формы для последних по сравнению с первыми, ввиду более длинной цепи сопряжения, образующейся за счет дополнительного включения в нее связи С4=С5. Бутирамид циннамоилпировиноградной кислоты (LXII) в растворе, согласно данным спектра ПМР, енолизован на 100%.

Взаимодействие фурандионов III, VII, X с фенолом также включает стадию декарбонилирования первых и приводит к фениловым эфирам соответствующих ацилуксусных кислот LXII - LXFV. Однако, структура продукта зависит от строения аиильного радикала.

R'

R= PhCH=CH, R-H (LXIII); Ph R'=CI (LXIV)__

H''

R = PhCHBrCHBr, R'= H_ _

LXIII - LXIV

PhCHBrCHBr

Соединения LXIII - LXIV в кристаллическом состоянии и в растворе, согласно спектральным данным, енолизованы на 100%. Соединение LXV, напротив, находится в растворе на 100% в ß-дикарбонильной форме.

В ходе проведенных исследований установлено, что при взаимодействии фурандионов III и IV с дифенилкетеном, генерируемым термолизом фенил-бензоилдиазометана, декарбонилирование первых не достигается и реакция идет с образованием 3-дифенилметилен-5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2-фуранона (LXVI) и 3-дифенилметилен-5-[2-(п-метоксифенил)-винил]-2,3-дигидро-2-фуранона (LXVII), соответственно.

Аг = РЬСН=СП (ЬХМ), Аг = п-СНзОС6Н4СН=СН (ЬХУН)

Схема образования фуранонов LXVI - LXVII включает реакцию [2+2]-цик-лоприсоединения дифенилкетена своей С=С связью к С3=0 группе фурандионов Ш и IV. Однако, в условиях эксперимента спироинтермедиат элиминирует оксид углерода (IV), превращаясь в продукты реакций (XLVI, LXVII).

Биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

Для отдельных представителей рядов синтезированных соединений были проведены испытания антибактериальной активности. Оказалось, что антимикробная активность, практически ненаблюдаемая для производных цинна-моилуксусной и циннамоилпировиноградной кислот, заметно усиливается при присоединении брома по двойной связи стирильного радикала. Наибольшую активность (< 62,5 мкг/мл) проявила 5,6-дибром-2,4-диоксо-6-фенилгексановая кислота (IX).

Испытания биологической активности для фениламида циннамоилпировиноградной кислоты (XIX) показали, что, при низкой токсичности, данное соединение обладает значительным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, хотя и уступает известным лекарственным препаратам.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод о перспективности

АгОМЗ

поиска биологически активных веществ среди производных циннамоил-пировиноградной и 5,6-дибром-2,4-диоксо-6-фенилгексановой кислот.

выводы

1. Разработан препаративный метод синтеза 5,6-дибром- и 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фенилгексановых , а также р-хлорциннамоилпировиноградной кислот галогенированием циннамоилпировиноградной кислоты.

2. Циклизацией циннамоилпировиноградной, 6-(п-метоксифенил)-2,4-диоксо-5-гексеновой и р-хлорциннамоилпировиноградной кислот получены 5-(р-стирил)- и 5-[2-(л-метоксифенил)-винил]- и 5-(р-стирил)-4-хлор-2,3-дигидро-2,3-фурандионы, соответсвенно. 4-Метил-5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фуран-дион получен конденсацией 1-фенил-1-пентен-З-она с диэтилоксалатом в присутствии эквивалентного количества этилата натрия. В последнем случае метальная группа облегчает процесс циклизации и промежуточно образующийся эфир р-метилциннамоилпировиноградной кислоты выделить не удается.

3. Разработан препаративный метод синтеза 5-(р-стирил)-4-хлор- и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигндро-2,3-фурандионов галогенированием 5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона.

4. Изучено взаимодействие 5-(Р-стирил)-, 4-метил-5-(р-стнрил)-, 5-(р-сти-рил)-4-хлор-, 5-[2-(«-метоксифенил)-винил]- и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с нуклеофильными агентами: водой, спиртами, амн-нами. Установлено, что эти реакции протекают с раскрытием цикла 2,3-дигидро-2,3-фурандионов, приводя к производным соответствующих ацилпировино-градных кислот. Взаимодействие же 5-фенил- и 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с амидами бензойной, масляной, фтор-, хлор- и йодуксусных кислот, а также 5-(Р-стирил)-, 5-(Р-стирил)-4-хлор- и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с эквивалентным количеством фенола, за исключением случая реакции 5-(Р-стирил)-2,3-дцгидро-2,3-фурандиона с амидом масляной кислоты, которая протекает с образованием бутирамида циннамоилпировиноградной кислоты, приводит к ациламидам и фениловым эфирам соответствующих ацилуксусных кислот. Методом ПМР изучены особенности строения полученных производных оксокарбоновых кислот.

5. Взаимодействием 5,6-дибром- и 5,6-дихлор-2,4-диоксо-6-фенилгекса-новых, циннамоилпировиноградной и Р-хлорциннамоилпировиноградной кислот, а также 5-(Р-стирил)-, 4-метил-5-(Р-стирил)-, 5-(Р-стирил)-4-хлор- и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-фенилендиамином получены соответствующие 3-метилензамещенные 1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалиноны. Для 3-(1-циннамоилэтилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинокса-линона обнаружен происходящий при нагревании или при подкислении раствора переход от 1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалиноновой структуры к 2-гидроксихиноксалиновой.

6. Установлено, что, в то время как реакция 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с фенилгидразином приводит к образованию р-фенилгидразида циннамоилпировиноградной кислоты, взаимодействие 5-(Р-стирил)-4-хлор-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с этим же реагентом ведет к образованию циклического продукта - 3-гидрокси-6-(Р-стирил)-1-фенил-5-хлор-1,4-дигидропиридазин-4-она.

7. Изучены реакции термолиза 5-(Р-стирнл)-, 5-[2-(п-метоксифенил)-винил]-и 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов. Установлено, что в первых двух случаях образующийся в ходе термического декарбонилирования субстрата ацилкетен димеризуется с образованием замещенных 4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов, что вообще характерно для а-оксокетенов. Термолиз 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона вдет по другой схеме, приводя к 4,5-дибром-3-оксо-5-фенилпентановой кислоте, очевидно, в результате взаимодействия ацилкетена с атмосферной влагой.

8. Взаимодействием 5-(Р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с карбонильными соединениями в условиях термического декарбонилирования получены 2-замещенные 6-(Р-стирил)-4Н-1,3-диоксин-4-оны. Аналогично показано, что' реакции 5-(р-стирил)- и 5-[2-(«-метоксифенил)-винил]-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с бензилиденанилином приводят к производным 2,3-дифенил-3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4-она.

9. Изучено взаимодействие 5-(р-стирил)- и 5-[2-(л-метоксифенил)-винил]-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с дифенилкетеном, генерируемым термолизом фенилбензоилдиазометана. В качестве продуктов реакции выделены 5-заме-щенные 3-дифенилметилен-2,3-дигидро-2-фураноны.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Андрейчиков Ю.С., Токмакова Т.Н., Шурова Л.А., Подвинцев И.Б., Белых З.Д., Шуров С.Н./ Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с амидами карбоновых кислот// Хим. журн. уральских университетов, 1992. Т.1. С. 185-192.

2. Шуров С.Н., Подвинцев И.Б., Косвинцева Л.С., Андрейчиков Ю.С./ Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 43. Синтез и нуклеофильные реакции 5-(р-стирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып.8. С.1192-1200.

. 3. Подвинцев И.Б., Шуров С.Н., Андрейчиков Ю.С., Косвинцева Л.С / Синтез 5-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона и его реакции с нуклеофильными агентами II Деп. в ВИНИТИ 24.09.97 № 2906-В97.

4. Подвинцев И.Б. / Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фуран-дионов с амидами карбоновых кислот II Тез. докл. 48 отчетной студенческой научной конференции ПГУ. Пермь, 1990. С. 16.