Синтез и изучение 2,3,5-замещенных I-[ ω-(4-дифенилметил-I-пиперазинил) алкил] индолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи

КОМИССАРЕНКО НАТАЛЬЯ АЛЕКСЕЕВНА

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ 2,3,5-ЭАМЕЩЕННЫХ |-[»-(4-ДИФЕНИЛИЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЛИИЛ]

ИНДОЛОВ

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1991

Работа выполнена в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте имени Д. И. Менделеева.

Научный руководитель — доктор химических наук, профессор Н. Н. Суворов.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Т. С. Сафонова; кандидат химических наук, доцент Л. В. Коваленко.

Ведущая организация — Институт фармакологии АМН СССР, г. Москва.

Защита диссертации состоится // 1991 г. в -(О час. на заседании специализированного совета Д 053.34.07 при Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева (125190, Москва, А-190, Миусская пл., 9) в ауд. КАП

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре Московского химико-технологического института им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан_' 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета

Д 053.34.07

I. ОБШАП ХАРАКТЕРИСТИКА ГАБОХН

Актуальность прсбдеш. В конце 20 века человечество столкнулось с проблемой резкого и необратимого ухудсенал окруааэдей среди, которое, являясь следствием отрицательного действия сбщёст] ) на природу в условиях научно-телпгевского програсса и интенсификация промыилешюго производства, оказывает негативное воздействие и на состояние здоровья людей: загрязнение воздушной среды выхлопными газами и промыиленнкмн выбросами является одаой ез причин возникновения различных заболеваний, в том числе аллергических. Положение ослокняотся еще и тем, что аллергические реакции вызывает ряд лекарственных препаратов, особенно антибиотики. Большую роль в распространении аллергических заболеваний играет бурное развитие химической промышленности и связащюе с этим появление разнообразных синтетических материалов, красителей, коа-щих средств и других веществ, многие из которых являются сильными аллергенами. Аллергические заболевания широко распространены во всем мире: в некоторых странах от них страдает до 10® населения. Более того, они имеют тенденцию к росту. Хотя в настоящее время создано много антиаллергических препаратов, многие, из них обладают выраженным побочным действием, особенно на ЦНС, что ограничивает их применение. Кроме того, имеется опасность привыкания к препарату, который должен применяться длительно.

Поэтому создание новых препаратов, обладающих антиаллергическим действием, без сомнения, является актуальной проблемой.

Тема диссертационной работа находится в соответствия с координационным планом АН СССР по программа "Синтетическая органическая химия" на 1986-90 г.г. (код 2.11.4.1 - синтез биологически активных веществ для нукд медицины, сельского хозяйства и т.д.).

. Цель работы. Целью настоящей работы является синтез 2,3,Б-замещешшх 1-[о>-(4-дифенилметш1-1-шшеразинил)алкил]индолов с целью поиска новых антиаллергических веществ в ряду индола.

Научная новизна. Разработаны две схемы синтеза 1-(1-индо-лил)-4-дифенилметилпиперазинов с использованием для н-алкилирова-ния индола метода межфазного катализа, позволяющие получить целевые соединения с достаточно высоким выходом.

Осуществлен синтез ряда 2,3,5-замещенных 1-[3-(4-дифенилме-тил-1-пиперазинил)пропил]индолов в качестве индольных аналогов оксатомида.

Проведена модификация строения индолького аналога оксатомида: синтезированы некоторые 1~[ш-(4-дифенилметил-1-питеразинил)~

алкил]индолы.

На основании данных ШШМ им.С.Орджоникидзе об антиаллерги-ческ.ой активности синтезированных соединений проведена сравнительная оценка связи эффективности веществ с особенностями ех хлетгческого строения.

Практическая значимость. разработанные схемы синтеза 1-(1-шщолил)-4-дифешш!9тилпипбразЕнов с использованием метода мек-фазного катализа для К-алкилирования индола позволяют получать целевые продукты с достаточно высокими выходами алкилированием галсгенопроизводшшй натриевой соли индола, полученной под действием БОЖ водного раствора ЫаОЕ или ксн.

Неоспоримым достоинством этих схем по сравнению с до сих. пор гспользуемымл для получения 1-индолилалкилттеразинов (проведе-шо и-алкшшрования индола галогепалкнлпиперззинами в присутствии амзщов пли гидридов щелочных металлов в Сбзводых апротонных органических растворителях или хидком аммиаке) является их простота и удобство для практического применения.

Всэ синтезирование 2,3,5-замещенные 1-[о>-(4-дифенилметил-1-гшпзрязлнггл)еиасш: 1 индолы ойладалв выряхзшшм ангиаллергическим действием и, хотя достигнуть активности пока оксатомида но удалось, является целесообразным продолжение фармакологического изучения этих и синтез новых соединений этого ряда.

Апробация работы. По материалам диссертации опубликованы две статьи. Часть работы излокена в устном докладе на IV Московской конференции молодых ученых и студентов по химии и химической технологии (с участием иностранных специалистов) (Москва, 1990 г.) и на X молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1990). /

Структура и объем работа. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного способам получения и фармакологическим свойствам индолилалюшшперазинов, обсувдвшя результатов собственных исследований, экспериментальной части и выводов. Работа излокена на 127 страницах, содержит 21 таблицу, и список

литература, ш. лапций 126 ссылок.

2. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

С целью поиска в ряду индола соединений, обладающих анта-гистаминной активностью, были синтезированы соединения общей формулы (1), которые по химической структуре представляют собой 1-диф0шшм9тилшшеразиновыа фрагмент, соединенный с соответст-

- з -

вувдиш вддольншгя и карбвзольнкми фрагментами оякаленоЕКЛ цепочками различной длины. Стратегия синтеза ■ заплеталась б образовании п-ивдолилалкилгошеразшов форму лы (1) последовательным аякилированием 1-диф8ншм9Тилпиперазина и некоторых 2,3,6-зачбщенных индолов с использованием таких бифункциональных сое.динений, как 1-бром-2-хлорэтан, 1-бром-З-хлорпропан, 1~бром-4-хлорбутан или эшшюргидрин.

где х = (сн^д, (сн^, (сн2)4. (СН^СЩОЮ

а* = Я- СН3' °6Н5' 4-°нзсбн4' 4-снэоо6н4, 1-Р0бн4. 4-сю6н4;

1Г = Н, СН3, СбП5СН2;

И1 П2 = -СН=СН-СН=СН-, -(СН2)4-, -00(01^)3-, -(СЯ2)3СО-; И3 = Н, 01, СН3О.

Для получения целевых соедааений использовала два принципиальные схемы синтеза.

Схема А

| /—л

саупснх-снг-и н-снссвннэа

п«0,1,2; Х«Н У '

п»1; Х-СН

По схеме А алкшировавнием индолов формулы (2) соединениями формулы (3) методом меяфазного катализа получали соответстствую-щиэ м-(ы-хлоралкил)ш!Долы (4). взаимодействие которых с 1-дифэ-иилметилпиперазипом (5), приводило к ТЬйндслшшлющщперазинач формулы (1).

По схеме Б целевые продукты формулы (1) синтезировали н-вл-килированием индолов (2) с использованием в качестве алкилирукдзх агентов 1-(иьхлоралкил)шшеразшюв (6), полученных по реакции

1~Д!фешикетвлшпаразина (5) с соотвзтствупцимя 1-бром-о>-хлорал-К8Е8МИ О):

Схема Б

м-н н-снссе1у£

ЕгССН.Э С1 |£ п

оссн.,э -я

2 П

(Ъ)

(2)

1Г1

ы-снсс6н5)2

п«3, 4 (6)

н-снс

(1)

сенз5£

п-"Э, 4

Выбор той шш. иной схемы для получения конечных соединений определялся доступностью исходных индолов и карбазолов, устойчивостью образуемых шли производных, а также особенностями выделения п очистки продуктов реакций при использования различных синтетических схем.

2.1. СИНТЕЗ ИСХОДОВ СОЕДИНЕНИЯ

В качестве исходных соединений были синтезированы: 1-двфеншметилштеразин, ряд 2,3,5-замещенных индолов, I,2,3,4-тетрагпдрскврбазол и его I- и 4-оксопроизводные, а такке 1-брон-3-хлорпропан и 1-бром-4-хлорбутан.

2.1.1. Получение 1-днфокашатилпиперазина -1-ДкЗ»ншмэтилгш1юразин (3) синтезировали алкилированием пи-поразииа (1} дафейилхлормвтаном (2), полученным в две стадии из бвнзофенона:

г-\ ссвнз)гснс1 <2) г-\

Н~М М-Н оде_____Н-Л М-СЖ с^^

(}) . Т0ЛУ0Л — (3)

2.1.2. Получение нскоторгн 2,3,5-заиещенньа индолов

Исходнке индольнне соединения .синтезировали методом Фишера циклизацией арилгидразонов карбонильных соединений в присутствии кислых агентов.

2,3-Алкил- и арилзамещенныэ индолы (12-19) (Табл. I) получали циклизацией фенилгидразонов соответствующих альдегидов и кето-нов (4-11) в присутствии хлорида цинка:

\_I

а

МН-ц/

I

с-и*

14-11)

С

112-19)

2

5-Хлор- и б-'-метоксшшдолы (22,23) (Табл. I) синтезировали декарбоксилиров'аотем соответствующих индол-2-карбоновых кислот, полученных методом Фишера циклизацией в кислой среде арилгидразо-нов этилпирувата (20,21) с последующим гидролизом, образовш шх сложны! эфиров:

Си с-соосгНз (г0). х = С1 (21), X = ОСН3

X

кон ---^

1ГТ „_.--к о

(22), X = 01

метанол ^ЧЛ*«*» (23)' 1 =

Н И

Арилгидразоны получали либо конденсацией арилгидразинш о карбонильными соединениями (4-11, 20), либо методом Джэппа-Нлин-геыана сочетанием соли диазоняя с а-метилацетоуксусным эфиром в щелочной среде (21).

Таблица I

Исходные 2,3,5-замещенные индолы, синтезированные по реакции Фишера

н1 нг н3 выходы. %

гидразои индол

1 2 3 4 5

сн3 н н 96 75

н н 83 63

н н 95 59 .

н н 94 60

н н 91 70

н н 90 69

н снэ н • 66 68

СНз снз н 85 65

Таб^п таа I (продолжение

1 2 3 4 ' 5

н н 11 и С1 ССН3 89' 61 65 49

З-Бензилшдол (24) синтезирован алкшшрованпем шдолилмаг-нМбрсшда бензшгбромндом в дпэтилоеом эфзрэ:

С

1

© МчВг

вг-аи

г> н„о

сп-

(24)

2.1.3.Получение некоторых кэрбазсяыша соединений В качестве исходных соединений для получения целевых продуктов общей по реакции Фишера циклизацией в кислой среде фенялгид-разона циклогексанона (25) и'' кояофанилгидразонов 1,2- и 1,3-цик-логександионов (26,27) синтезировали 2,3-тетраметилениндол (1,2,3,4- тетрагидрокарбазол) (2в) и два его • оксо-производные (29, 30) соответственно (Таблица 2):

Таблица 2

Корбазолышо соединения, синтезированные то реакции Фишера

ОиО

X У выход %

гидразон карбазол

1 г 3 4

СН2 СН£ - 72

со СН2 74 84

снй со • 50 70

Гидразоны (25, 27) получали конденсацией фенилгидразина с циклогексаноном и 1,3-циклогександионом соответственно. Монофе-нилгидразон Т,2-циклогександиона (26) синтезировали сочетанием соли диазония с пиперидиниевым енамином циклогексанона по методу В.И.Шввдова, Л.Б.Алтуховой и А.Н.Гринева.

2.2. Получение 1-броц-со-хлоралканов

В качестве . исходных соединений синтезированы некоторые 1-бром-а)-хлоралканы:1-бром-3-хлорпропан (31) получали гидроброми-

рованивгл З-хлорпршена в присутствии пероксида бензоина; кагрева-ниэ тетрагидрофурапа со смесью хлорида натрия, бромида натрия п серной кислоты приводило к образованию 1-орог.5-4-хлорбутана (32).

2.2. СйНТЕЗ ШЩОЛЬНЬК ¿НАЛОГОВ 0КСЛТС?ЩА Препарат под названием "оксвтоюд", обладающий широким спектром.биологической активности, в том числе и глсззшм противо-гистеминным действием, по химическому строении представляет собой I- [ 3- (4-дафеншмэтил-1-штеразинил )пропил ] -1,3-дигвдро-2Н-бензи-мидазол-2-он.С целью поиска среди производных индола соединений, обладающих антигистаюганой активностью, синтезировал ряд структурных аналогов, оксатошда, в которых бензимидазолоновый фрагмент заменен на некоторые индольныэ и карбазольные фрагмента.

2.2.1. Получение некоторых 2,3,5-заазцешшх !_[ з_ (4-дк5энилметнл-1-П!Ш£разнн!м )прогшн Зяндояоэ В качестве индольных аналогов оксатомида синтезирован ряд 2,3,5-замещенных 1-[3-(4-дифенилметод-1-пшврязшшл)прошш]индо-лов общей формулы .(?), (Табл.3).

(1).

С

Таблица 3.

Строение и выход синтезированных 2,3,5-заметценных 1-[3-(4-дифешш,{етил-1-шшеразинил) пропил 1индолов

I

Н-СНС С6НВ>2

ы Н1 й2 н3 ОбЕИЙ выход (по двум

стадия ч) . %

Схема А Схема В

1 2 3 4 5 • б

42 снз II н 10 . -

43 н 11 15 -

44 н н 16 20

45 н н 10 13

46 н н 19 -

47 н н 12 33

48 н снз н 17

Таблица 3 (продолжение)

1 2 3 4 5- 6

49 СНз снэ н 3. 13,

50 н снг-<§> н 13 -

53 II н н - 28

54 и н С* - 25

55 н и оси, Г за

Алкилированипч 2,3-алкил- и арилзамещенных индолов (12-19, 24) 1-<5рсм-3-хлорпропаном (31) получали 1-(3-хлорпропил)ивдолы (33-41), взаимодействие которых с 1-дифенилметилпиперазином (3) приводило к образованию соостветстЕ'.ющих 2,3-алкил- и арилзаме-ценных 1-[3-(4-дкф01шлм9тил-1-пиперазинил)пропил]индолов (42-50) (Схема А):

С

,1

ВгССН2ЗэС1

I

II

(31) (12 - 19, ?4)

С

I

Схема А.

С

н-и

м-снсс^

ССН2>3С1

(3) (33 - 41)

(42 - 50)

М-СНССвНд>г

Для алкилирования 2,3-алкил- И арилзамещенных индолов (1219, 24) 1-бром-З-хлорпропаном (31) нами был использован метод мекфазвого катализа. При проведении реакции в среде ДМС0-50% КаОВ с использованием триэтилбензиламмония хлорида (ТЭБАХ) в качестве катализатора мевфазного переноса выход целевых соединений (33-39) составил от до Й7Ж. Попытка увеличить выход Н-алкилиндолов изменением среды (проведением реакции в ДМС0-50Ж КОН) или увеличением липсфильности катиона межфазвого катализатора (использованием триоктклбэнзиламмония хлорида) не привели к жалеемому результату: выход соединений (40) и (41) составил 20 и соответственно.

Взаимодействие галогенопроизводных (33-41) с 1-дифенилметил-шшеразином (3) привело к образованию'2,3-алкил- и арилзамещенных

I-[3-(4-дифенилыетил-1-пипэразинил)пропил]индолов (42-50) с выходом от 20 до 40%. Реакции проводили в кипящем изопентанолб в при-

и

сутствии карбоната и иодида калия.

Следует отметить, что образование И-алкилиндолов (.33-41) и индолилалкшшиперазинов (42-50) проходило со значительным о смолением, что привело к низкому общему (по двум стадиям) выходу целе-еых соединений (Табл.3). Для увеличения выхода конечных продуктов их синтез был осуществлен по схеме Б, использование которой ггоз-•волило сократить время пребывания индольных соединений в сфере реакции и уменьшить, таким образом, осмоление.

Схема Б

I-ч ВгССН 3 С1 /—ч

!!-Н М-СНС СеНд32 -—-> С1ССН2>3-« М-ОКСрНдЭ^

(3) (31) (51)

(14, 15, 17, 19)

(44, 45, 47, 49)

По схеме Б алкилированием Т-дифенилметилпшеразина (3) 1-бром-3-хлорпропаном (31) в среде ацетон-25? КаОН с выходом 60$ синтезирован 1-(3-хлорпропил)-4-дифенилметилпиперазин (51), Строение которого подтверждено данными ЯМР 1Н спектра.

Алкилирование индолов (14. 15, 17 и 19) соединением (51) методом межфазного катализа в среде ЛМС0-60Ж КОН или ДМС0-50% Каон с использованием ТЭБАХ в качестве катализатора межфазного переноса привело к образованию целевых соединений (44, 45, 47, 49). Выход продуктов (45 и 49) составил 27%. Проведение реакции в присутствии каталитических количеств иодида калия позволило получить производные (44 и 47) с выходом 33 и 65% соответственно.

Таким образом, использование схемы Б для получения целевых продуктов позволило увеличить их общий (по двум стадиям) выход, причем, в некоторых случаях,- значительно (табл.3).

Эта же схема была применена для синтеза производных индола (52), 5-хлориндола (22) и 5-метоксииндола (23):

КУ>П '(51),. (54)•*Э"С1

Ч/Ч/ (52), кэ-н " ЧА„/ Г55;. к3-0СНз

н (22), кэ-С1 | /-х

(23), Кэ-осмэ

Соединение (53) получили с выходом 31* алкилированием индола (52) методом ме!фазного катализа в среде 60» ИаОН-ТЭВАХ.

Получить соединение (55) алкилированием 5-метоксииндола (23) методом мекфазного катализа не удалось, т.к. в условиях эксперимента (ДМС0-50Ж КОН-ТЭБАХ) происходило значительное осмоление ре-

а;щиошо£ ыассы. При проведзнш реакции в более мягких условиях (в еидком аагмиаке в присутствии амида натрия) образования'продукта алкилирования обнаружено не было. Целевое производное формулы '(55).было образовано с выходом 64% по реакции 1-(3-хлорпропил)-4-дифэщшЬ.тшпшперазина (51) с натриевой солью 5-мвтоксшшдола в 0,500 при 60°.

Соединение (54) получили в тех &э условиях из 5-хлориндола (22)- с вшгдом 42Й.

Строение соединений (42-50, 53-55) подтверадено их ЯМР-1!!, ИК, масс-спектрами и данными елементкого анализа.

2.3.24 Получение 9- [ 3- (4-дифанашатпл-1 -тшаразншл )прошш ] -

карбазола и некоторых «го производных ' --Как индольные аналоги оксатомида синтезированы и испытаны на противогисташнное действие некоторые карбазолыше соединения общей формулы (1) (табл.4):

' /—ч

ССНг>3-}1 М-СНССвНдЭ2

4 ' Таблица 4

Строение и выход синтезированных карбазольных соединений

' X У шшаразино-карбазол общий выход (по двум стадиям), %:

метод А метод Б

1 2 3 4 ь

-сн» -СН2- -со- »СИ- -СН2--СН2- -со- 60 61 62 63 30 18 32 38

Для получения целевых продуктов (60 - 62) была использована схема синтеза А: карбазол (56), 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол (28) и 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол (29) алкилировали 1-бром-З-хлорпропаном (31) методом меифазного катализа в среде ДМС0-50% КаОН-ТЗБАХ и образованные с высокими выходами Э-(З-хлорпропил)-карбазолы (57-59) вводили во взаимодействие с 1-дифенилметилпипе-разином (3). Реакции проводили в кипящем толуоле в присутствии карбоната калия или в изопентаноле в присутствии карбоната и ио-дида калия. Выход продуктов (60-62) составил 32, 20 и 48% соответственно:

Схема А

ПгССНгЭ3С1

(56,23,29)

/—А

Н-Н Н-СНСС^НдЭ^

(3)

(57-59)

(60-62)

Соединение формулы (63) синтезировано по схеме Б: 4-оксо-1,2,3,4-тетрэгидрокарбазол ' (30) алкилировали Т-(3--хлорпродил)-4-дифенилметалпиперазином (51) методом мекфазного катализа в среде 50% НзОН-ТЭБАХ. Выход продукта реакции составил 42%:

Схема Б о

(51)

(30)

(63)

М-СНСС0Н35г

Строение синтезированных соединений (60-63) подтверздево данными спектров ЯМР ^Н, масс-спектров и элементного анализа.

2.3 СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ 1-10)-(4-ДЙЭЕНЯЯ®ГП!Л-1-1гаПЕРАЗН1Ш)АЛК11Л]ЙЙДаЯОВ ' Модификация строения ы-ипдолилалкилпиперазинов с целью поиска среди них Соединений, обладающих антигистаминной активностью, осуществлялась не только за счет введения различных заместителей в индольное ядро, но и за счет изменения 5цганы алкиленовой цепочки, соединяющей индольное ядро с шперазиновым циклом. Также была предпринята попытка.введения заместителя в пропиленовую цепочку .

Синтезированы соединения общей формулы (1),(таблица б):

Ои

(1)

С СН2) пСНХ-СНа-М Н-СНС СвНд>2

Таблица Б Строение и выход синтезированных 1-[(|>-(4-дифеншшетш!-1-шперазинш1) алкил ]индолов

п X N Общий (по двум стадиям) выход, %

Схема А Схема Б

0 н 66 33 -

1 он 69 35 -

■2 н 71 12 30

2.3.1. Получение 1-[2-(4-дяфенилиегил-1-шшеразшшл)атил]индола

Соединение формулы (1, п=о, х=н), 1-[2-(4-дифенилмвтил-1-пи-перазинил)этил]индол (66), было синтезировано по схеме А:

Схема А

/—ч

Н-Н Н-СНСС

ВгССН2>2С1

(64)

(52) Н

(3)

(66)

_/м-снссвнд:>2

Алкилированием индола (52) 1-бром-2-хлорэтаном (64) методом мекфаэного катализа в среде ДМСО - КОН в присутствии ТЭБАХ получада 1-(2-хлорэтил)индол (65) с выходом 50%, взаимодействие которого о 1-дифвнилметилштеразином (5) привело к образованию целевого продукта (66) с выл дом 65%. Реакцию проводили в ДМФА при вСРо п присутствии триэтиламина.

Строение синтезированного соединения (66) подтверадено данными элементного анализа и спектра ЯМР?Н.

2.3.2. Получение 1-[2-гидрокси-3-(4-дифенилыетил-1-пиперазинил)-

пропил]ицдола

Представляло интерес синтезировать индолилалкилпиперазин, имеющий в структуре замещенную алкиленовую цепь. Был получен ин-дольный аналог оксатомида, содержащий в качестве заместителя в пропиленовой цепи-гидроксильную группу (1, п=1, х=он).

Синтез этого соединения осуществлен по схеме А: использование эгашюргидрина (67) для И-алкилирования индола (52) методом меафезного катализа в среде 50% ЛаОН в присутствии "ТЭБАХ приводило к образованию 1-(2,3-эпоксипропил)индола (68) с выходом 70%. Реакцию проводили в дихлорметане или без растворителя. Строение

синтезированного соединения подтверждено данными анализа на со-держашю эпоксигрупш и спектра ЯМР 1Н. Конденсация 1-(2,3-эпок-сипропил)индола (.68) с 1-дифенилметилпиперазииом (3) в. отааолз при БО°С давала целевой 1-[2-гидрокси-3-(4-дифенилметил-1-шш8ра-зинил)пропил]индол (69) с выходом 50%, строение которого подтверждено данными ИК- и ЯМР*Н спектров и данными элементного анализа.

C1CH снсн й \ / й

о

(67)

С

(68)

Схема А

СН-СНСН-г\/ 2 о

Н—N

н-снсс0н3э2

(3)

(69)

сн2снсн2-« он

м-снс

2.3.3. Полученпе-1-[ 4- (4-днфэнилматил-1 -пяперазияял )бутил ]нвдояз Сштез 1-14-(4-д1йенилметил-1-пипер83инил)бутш1]индола (Г, п=2, Х=Н) был осуществлен по схеме А:

С

(52) «

ВгС CH-J ,С1 2 4

(32)

H-4I

.•««Wi

CCHgJ^Cl ('70-'

(3)

(71)

CCH2?4-W М-СНС CpHgig

Алкилированием индола (52) 1-бром-4-хлорбутаном (32) методом меифазного катализа в среде 50Ж NaOH в присутствий ТЗБАХ получали 1-(4-хлорбутил)индол (70) с выходом 53%, строение которого подт-вержлено данными ЯМР^Н спектра.

Взаимодействие 1-дифенилметилпиперазина (3) с соединением (70) в кипящем толуоле или ДМФА в присутствии триэтиламина приводило к образованию целевого продукта (71) с выходом 11%.

Использованием в качестве акцептора HCl карбоната калия при проведении реакции в кипящем ксилоле или толуоле, удалось повыснть выход конечного соединения формулы (71) до 22%. Таким образом, общий (по двум стадиям) выход 1-[4-(4-дкфенилметил-1-пиперазннш!)-бутил]индола (71) составил 12%.

Реализация схемы Б для синтеза сединения (71) позволяла по-

н-и

»мзк<ууг

(52)

(71)

лучить его с общим выходом 302:

Схема Б

{-СНССеНд32 С1ССН2Э4-

(3) (72)

Взаимодействие 1-дифенилметилпиперазина (3) с I-бром-4-хлор-бутаном (32) в ДОА в присутствии триэтиламина привела к образованию 1-(4-хлорбутвд)-4-дкфвнилметштшеразина (70) с выходом 88%, -который вводили в реакцию с индолом (52) в условиях межфазного катализа (5055 НаОН, ТЭБАХ). Выход 1-[4-(4-дифенилметил-1-пи-перазинил)бутил]индола (71) составил 34%.

Строение целевого продукта (77) подтверждено ИК-, ЯМР 1Н- и даасс-спзктрами, а также данными элементного анализа.

■ , гл. ПОПЫТКА СИНТЕЗА 1ВДОЛЫЮГО АНАЛОГА ЦШИАН13121А.

•Бала предпринята попытка синтезировать индольный аналог циннаризина, который применяется как антигистамшшое средство и препарат, улучшающий мозговое кровоснабжение.

Для получения целевого соединения (84) использовалась следующая,схеиа синтеза:

1!-Н

Ы-СНССрНдЭ,

(3)

снзс-сн2вг

(73)

нс20-сн -и

Н-СНСС6НдЭ,

(74)

(52)

(75)

С1^СНСН2-«

м-снсс6н3эг

• 1-(2-пропинил)-4-дифенилметшшштеразин (74) был образован с выходом 42% по . реакции 1-дафвнилметилтшеразина (3) с 3-бром-пропином (73) в толуоле в присутствии карбоната натрия или карбоната келия. З-Бромпрогаш (73) получали из пропаргшювого спирта действием РВг^. Строение соединения (74) подтверждено спектами ,ИК- и ШР1}!. Получить 1-[3-(4-дафенилметил-1-шшераз1ШИЛ)-1-про-пенилЦя'дол (75) присоединением индола (52) к соединению (74) не удалось. Реакция проходила очень медленно, длительное (около 45 часов) шшячение реагентов в ДМФА в присутствии едкого кали привело к образованию сложной смеси соединений, попытка разделить которую методом. колоночной хроматографии и выделить целевое соединение не привела к келэемому результату.

3.5. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСШТАШШ Фармакологическая активность синтезированных индольных ана-

логов оксатомида изучена в отдзло фармакологии ВНИХФИ км. О.Орд-яоникидзе и.о. В.Б.Никитиным и м.н.с. Г.Н.Енгалнчевой под руководством докт. мед. наук, проф. М.Э.Камяшш.

Антиаллергическая активность всех синтезированных соединений определялась по влиянию на анафтактоидный отек задней конечности крыс, вызванный нецятотоксичшм активатором тучных-кло ток- веществом 48/80. Результаты экспериментов свидетельствуют о том, что максимальным противоот^чшм действием обладает ЦЗ-(4-дцфенилма~ тил-1-шшеразпнил) пропил] -I- оксо- 1,2,3,4- тзтрагидрокарбазол, который, как и оксатомид, тормозил развитие экссудзтивноЯ реакции . на 50%. Однако, доза этого соединения ОД50) Оылз внше, чем у препарата сравнения. В максимально использованной дозе (40 мг/кг) противоотвчноэ действие не удалось обнаружить у I- [3- (4--диф91шл-штал-1-пиперэзинкл) пропил]-4-оксо- 1,2,3,4-тетраплдрокарбазолз. Среди 2-арнлзамещенных индолов наиболее активным являлся Г-[3-и-дифенилметил-1-пиперазинил)пропил ]-2- (4-хлорфенил)индол, несколько прэвншащий по противоотечному действию незамещенный индолькый аналог оксатомида, 1-[3-(4-дифенишетил-1-пиперазинлл)прС'Пил]ш-дол. Введение метилыюго радикала в положения 2- и 3- индольного ядра привело к значительному снижению активности соединений по сравнению с активностью последнего. Активность остальных синтези-рсвашшх соединений нэ превышала активности оксатомида. Введение, гидроксильной группы в пропиленозую цепочку, соеданяпзую индоль-ное ядро и пиперазиновый цикл, привело к полюй потере противоо-гечного действия, однако увелпенив ее длины на одну «этиленовую группу позволило получить значительно более активное производное: 1-[4-(4-дпфенилметил 1-пш1еразшшл)бутил]кндол тормозил развитие экссудативной реакции на 50%, как и .препарат ' сравнена«, однако в дозах, превышающих ЭДд0 у оксатомида. Было татар изучено проти-Еогистаминное действие некоторых синтезированных соединений. Результаты экспериментов свидетельствуют о тон, что все она облада-' ли защитным действием при интоксикации морских свинок аерозольн гистамина, однако дозы этих веществ, защкщавпие от гибэли 50% тавотных (ЭДзд), были вше, чем у оксатомида. 1ЧЗ-(4-Двфэнилме?ил-1-гошеразинил)пропил]индол обладал также выраженным противоязвенным действием: это соединение более, чем на ингибгровало эта-лольную язву желудка у морских свинок.

ВЫВОДЫ

I. С целью поиска в ряду индола соединений, обладающие антиаллергической активностью, разработаны две схомы синтеза 1-(1-ин-долил)-4-диф9нилм9тглпгперазинов с использованием для и-ал'дашро-

вешя индола метода меяфэзного катализа, позволяющие получить целевые соединения с достаточно высоким выходом.

2. Осуществлен синтез ряда 2,3,5-замещенннх 1-[3-(4-дифенил-И0тил-1-шшэраз$шил)пропил]нндолов в качестве индольных аналогов оксатомида. .

3. Проведена модификация строения индольного аналога оксатомида: синтезированы некоторые 1-[(М4-дифешьяметил-1-штеразищл)-алкилЗдадолы.

4. Предпринята попытка синтеза индольного аналога циннеркзи-на, однако, выделить целевой 1-[3-(4-дифещшютил-1-ттеразиыил)-1-пропенил]индол не удалось.

Б. На основании данных ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе об антиаллергической активности синтезированных соединений проведена сравнительная оценка связи эффективности веществ с особенностями их химического строения. Все синтезированные соединения обладали выраженным антиаллергическим действием, однако, достигнуть активности оксатомида не удалось: замена бензимидазолонового Фрагмента в структуре оксатомида на различные индольные и карбазольные и изменения алкиленовой цепочки приводили пока к ослаблению проти-. воаллэргического действия. Следует продолжить синтез и фармакологическое изучение новых соединений этого ряда.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: I. Комиссаренко H.A., Горбунова В.П., Никитин В.В., Каминка М.Э., руворов H.H. Синтез и антиаллергическая активность I-[u-(4-бензпщрилпиперазин-1-ил) алкил ]индолов, 9- [3- (4-бензгидрилпипера-8иа-1-ил)пропил]карбазола и его производных.// Хим.-фарм.к.- I99Q -N 10.- С. Б4-6.

2. Комиссаренко H.A. Синтез некоторых 2,3-алкил- и арилзаме-щенных I - [ 3- (4-ббизгидрилгшперазин-1 -ил) пропил ] индолов. // Синтез и исследование биологически активных соединений и лекарственых препаратов. Сб. науч. тр.- ЦХЛС ВНИХФИ. 1991.- С. 34-43.

3. Комиссаренко H.A., Никитин В.Б. Синтез и антиаллергиче-дкая активность I-[<j>-(4 -б8нзгидрилшшеразин-1 -ил)алкилЗиндолов, • 9-[3-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)пропил]карбазола и его производных.// X молодежная конференция по синтетическим и природным и физиологически активным соединениям. Тез. докл.- 'Ереван. 1990.0.14.

4. Комиссаренко H.A., Горбунова В.П., Суворов H.H. Синтез и изучение 2,3,5-замещенных 1-[о>-(4-дифенилметил-1-пипвразинил)ал-кил)индолов.// IV Московская конференция молодых мученых и студентов по химии и химической технологии. Тез. докл.- М., 1990.- С. 17.

Подп. в печ. 25.6.91 г. Зак. 613 Объем 1,0 п. л. Тир. 100 Типография МХТИ им. Д. И. Менделеева