Синтез и изучение 3,6-диазагомоадамантана и его производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Азжеурова Ирина Анатольевна Синтез н изучение 3,6-диазагомоздамаптапа и его производных

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва 2005 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им М В Ломоносова

Научный руководитель доктор химических наук,

профессор Кузнецов Анатолий Иванович

Официальные оппоненты

доктор химических наук Степанов Александр Евгеньевич

доктор химических наук,

профессор Хохлов Петр Сергеевич

Ведущая организация Самарский Государственный Технический Университет

Защита диссертации состоится/4Р£ТА?1>А' 2005 г в 15^00 час,

на заседании Диссертационного совета Д 212 120 01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им М В Ломоносова по адресу 119571, Москва, пр Вернадского, д 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им МВ Ломоносова

Автореферат разослан " 2005 г

Учёный секретарь Диссертационного совета Кандидат химических наук,

старший научный сотрудник / / Лютик А И

I.

"7в7б1Г

2//ГЯ?

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Азотистые аналога адамантана - азаадамантаны представляют большой теоретический, а также практический интерес, обусловленный их потенциальной биологической активностью В нашей лаборатории разработан общий метод получения этих соединений конденсацией уротропина и его структурных аналогов с кетонами и нитросоединениями Особое внимание в последние годы уделяется производным 3,6-диазагомоадамантана, получаемым конденсацией кетонов со структурным аналогом уротропина - гетраметилендиэгилентетрамином (ТМДЭТА) с последующим превращением карбонильной группы Другим направлением разработки методов получения новых производных 3,6-диазагомоадамантана является вовлечение в конденсацию новых кетонов, содержащих кроме карбонильной группы другие функциональные группы с их дальнейшей модификацией Проблема разработки методов получения 3,6-диазагомоадамантана и его производных заданного строения является актуальной задачей этого направления исследований

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им М В Ломоносова по теме № 1 Б-9-842 "Исследование строения и реакционной способности органических и координационных соединений Молекулярный дизайн", программы "Московского комитета по науке и технологиям" код 1 1217, программы Министерства образования и науки РФ 2005 г № 1 В-18-329. Цель работы состояла в разработке методов синтеза 3,6-диазагомоадамантана -родоначальника гомолошческого ряда, а также в получении ранее неизвестных его производных и изучении их строения и реакционной способности

Научная новизна Разработан метод синтеза ранее не описанного 3,6-диазагомоадамаыана - родоначальника гомологического ряда Впервые изучена геометрическая изомерия гидразидов 3,6-диазагомоадамангана Изучены химические превращения спиропроизводных 3,6-диазагомоадамантадавого ряда Предложен метод синтеза новых производных 3,6-диазагомоадам гитана с углеводородным заместителем в мостиковом положении Впервые изучена конденсация ТМДЭ ГА с а-дикетоном и показана возможность использования этой реакции для синтеза соединений, отвечающих новой гетероциклической структуре

Практическая пенност ь работы состоит в том, что в ней разработан метод синтеза 3,6-диазагомоадамантана - родоначальника гомологического ряда Разработанные методики синтеза гидразидов З.б-диазаюмоадамашанэв, пошоляюг получать соединения с потенциальной противотуберкулезной активностью Синтезированы ранее не описанные аминоспирты 3,6-диазагомоадамантана Разработаны схемы синтеза, приводящие к

получению 3,6-диазагомоадамантанов с метальным и метиленовым заместителями в мостиковом положении Впервые показана возможность использования в реакции конденсации с ТМДЭ'1 А а-дикетона, что прилодит к получению диазадигомоадамантана, соединения, отвечающего новому классу гетероциклов Защищаемые положения:

1 Метод синтеза 3,6-диазагомоадамантана- родоначальника гомэлогического ряда

2 Методы получения ранее не описанных производных 3,6-диазагомоадамантана на основе спирооксиранов 3,6-диазагомоадамантанового ряда

3 Схема синтеза производных 3,6-диазагомоадамантанового ряда с метальным и метиленовым заместителями в мостиковом положении восстановлением спиротиирана 3,6-диазагомоадамантана

4.Способ получения 6,9-диметил-1,4-диазадигомоадамантан-7-она - представителя новой гетероциклической системы из 9-аминометил-1,8-диметил-3,6-диазагомоадамнтан-9-ола по реакции Тиффено.

5 Конденсация ТМДЭТА с 3,4-1 ександионом как способ получения 1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9,10-диона

Апробация работы. Отдельные результаты диссертационной работы доложены на IX Международной научной конференции "Химия и технология каркасных соединений" (Волгоград, 2001, стр 120 ), I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых 1-етероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001, стр 272), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003, сгр 63), Научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практические применения алициклических соединений " (Самара, 2004, стр 57)

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в " Журналг органичгской химии", тезисы 4 докладов и псщаиы две заявки напатент РФ

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста, содержит рисунков, таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего i¿J ссылок

1. Синтез 3,6-диазагомоадамантана. С целью синтеза 3,6-диазагомоадамантана нами была разработана следующая схема, приводящая к получению этого соединения (схема 1)

В качестве исходного соединения был получен фенилтиоацетон \ из хлорацетона и тиофенола в щелочной среде с выходом 76 %

СХЕМА 1

М<

И 55 ° 1 1 СН3СООН

ын2ын2

ММН2

3

он

г г

N..___X

N.

>1МНТз

> /

ЫаВН.

N.

/=" N1 Ренея ! /

у/ ---~ Л

6

Конденсацией фенилтиоацетона 1 с ТМДЭТА с выходом 35 % был синтезирован ранее неизвестный 1-фенилгио-3,6-диазатмоадамантан-9-он 2 Для получения 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантана 5 мы ииюлыовали два метода восстановления карбонильной группы соединения 2 в метиленовую

Согласно первому методу, был получен 1идразон 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она 3 с выходом 80 % нагреванием соединения 2 в 66 %-ном растворе гидразин гидрата в течение 3 ч Гвдразон 3 был восстановлен с выходом 76 % до 1 -фснилтио-3,6-диачагомоадамаптаиа 5 сплавлением со щелочью Второй метод заключался в восстановлении тозилгидразона 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она 4. который был синтезирован с выходом 72 % при нагревании 1-фенилгио-3,6-диазагомоадамантан-9-она 2 с тозилгидразином в течение 0 5 ч в метиловом спирте Полученный продукт 4 был восстановлен боргидридом натрия в 1-фснилтао-3,6-диазагомоадамантан 5 с выходом 68 % при наревании в уксусной кислоте в течение 7 ч

Далее десульфурированием соединения 5 никелем Реякя в изопропиловом спирте с выходом 76 % был синтезирован 3 6-диазагомоадамантан 6 Строение соединения 6 было подтверждено данными ИК- и 'Н-'3С-ЯМР-спектроскопии и масоспектрометрии В спектре 'Н-ЯМР соединения 6 (рисунок 1) при 5 3 12 м д наблюдается сиш летный сигнал, обусловленный резонансным поглощением протонов фрагмента N0 ЬСН2К Метиленовые протоны фрагмента МСП2С образуют АВ-систему с КССВ=14 Гц при 5 3 42, 2 80 м д В области при 5 1 30 м д находится синглешый сигнал протонов С (1) и С (8) Протоны метиленовой группы мостиковою положения представлены в виде уширенного сишлета при 5 1 85 м. д

I.

Рис 1 'Н-ЯМР Спектр 3,6-диазагомоадамантана 6 (в С0С13)

Реакция восстановления карбонильной группы в метиленовую через тозилгидразоны протекает в более мягких условиях по сравнению с реакцией Кюкнера-Вольфа В связи с этим интересно было применить альтернативную схему получения 3,6-диазагомоадамантана и его производных (схема 2)

Для изучения этого превращгния мы синтезировали тозилтидразоны 3,6-диазагомоадамантан-9-она 7-11 Реакцию проводили при нагревании 1-мстил-, ]-фенил-, 1 -этил-, 1-изопропил-3,6-диа)агомоадамантан-9-онов и 3,6-диазагомоадамантан-9-она с тозилгидразином в мольшм соотношении 1 ■ 1 в метиловом спирте в течение 0 5ч Выходы тозилгидразошв составили 67-78 % (таблица 1) Их строение было подтверждено данными ИК и 'Н-ЯМР спектроскопии

Тозилгадразоны 3.6-диа)агомоадамантан-9-онов 7, 8 бьиш восстановлены боргидрилом натрия в ледяной уксусной кислоте Реакционную массу сначала перемешивали при комнатной температуре, а затем при температуре 70°С, затем нейтрализовали водным раствором поташа После упаривания растворителя и экстракции твердого остатка гептаном были получены 1 -метил- и 1-фенил-3,6-диазагомоадамантаны

12,13 с выходами 72 и 79 % соответственно (таблица 1) Оказалось, что данный метод не пригоден для синтеза 3,6-диазагомоадамантана б.

мынтв

I?

7-11

ЫаВН4 '

/ АсОН АсОН

Н >

№ВН4

< Гн

* - - N

N Я

12,13 5

7,12 1*»Ме; 8,13Я = РЬ;К = Е1; 10Я = ¡-Рг; И, б И = Н;

СХЕМА 2

Выходы, темгкратуры шивления соединений 2-13

Таблица1

№ соединения Выход, % Т„Л,°С (гептан)

2 35 133-134

3 80 189-190

4 72 150-151

5 А 76 Б 68 87-89

6 76 250-251

2 67 190-191

70 180-181

9 75 147-148

и 70 80-81

12 72 53-54

11 79 121-122

Таким образом, разработан способ получения 3,6-диазашмоадамантана конденсацией фенилтиоацегона с тетраметилендиэтилентетрамшюм с последующим восстановлением карбонильной группы в метиленовую и десульфурированием полученного продукта В ходе проведенных исследований установлено, что

/

восстановление карбонильной группы в метиленовую через тозилгидразоны в ряду 3,6-димазагомоадамантана протекает успешно, только в случае наличия заместителя в узловом положении

2. Синтез гвдразидов ряда 3,6-диазагомоадаиантана.

Известно, что производные гидразидов бензойных кислот являются эффективными противотуберкулезными препаратами В связи с этим, интересно было получить ранее не описанные гидразиды в ряду 3,6-диа.загомоадамантанона.

Гидразиды 14-24 были получены путем нагревания 1-метил- и 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-онов с гидразидами различных бензойных кислот, за ходом реакции следили по ГСХ Выход полученпых соединений составил 70-80% (таблица 2) Строение соединений 14-24 подтверждалось данными ПК спектров и 'Н-ЯМР спектров

Поскольку в соединениях 2-11, ИгМ присутствует двойная связь >С=Ы<, представляло интерес изучить их геометрическую изомерию Ранее на основании анализа данных 'Н-ЯМР спектроскопии для оксимов и гадразонов 1-алкил- и 1-арил-3,6-диазагомоадамантан-9-она был сделан вывод о 2-конфигурации в случае алкильного заместителя в узловом положении и Я-конфигураши в случае арильного

СХЕМА3

NNN00^

14-24

14 !? = Ме =С,Н4-МНг-2

15 Я = РЬ № = СвН4-ЫН2-2

16 Я = Ме Й' =Ру;

17 Я = ^ = Ру;

18 Я = Ме Я'=СвН4-»-Ви-4;

19 Я = РЬ ^ = С,Н«-Г-Ви-4;

20 I? = РЬ Я' = С8Н„-Р-4;

21 Р = РЬ И' =С,Н„-Р-2;

22 R = РИ Я' = СвН4-С1-4;

23 R = Мв К" =СвН4-Ме-4;

24 R в Ме, К' = а - №Л-ОН

Таблица2

Выход, температура плавления гидразидов 3,6-диазагомоадамантана 14-24

№ соединения Выход, % Т "Г • пл, v- (гептан)

14 78 229-230

15 75 206-207

16 72 285-286

17 74 300-301

18 72 247-248

19 70 235-236

20 74 217-218

21 76 240-242

22 76 244-245

23 80 193-194

24 70 348-350

Для более точного решения вопроса о пространственной изомерии соединений Т-J1, 14-24 удобно использовать двумерный эксперимент NOESY (Nuclear Ovcrhauser Effect Spectroscopy).

Обнаружено*, что независима от замести je ля фрагмеш -NHR ориентирован к протону при С (8) (i-конфигурация) Это связано с наличием кросс-пика в спектре, который дает NH гидразона с третичным протоном при атоме углерода С(8) (рис 2) в то время как спин-сиинового взаимодействия с протонами заместителя не наблюдается

Рис 2. Фрагмент спектра 2D-NOESY тозилгидразона 1-мегил-3,6-диазагомоадаматана-9-она 7 и 4-/-бутп-К'-[(9)-1-метил-3,6-диазатрицикло[4 3 1 13'8]-9-ундацилиден]-бензогидразида 18

' Работа выполнена при участии сотрудника ИОХ им Н Д Зелинского к х н Троицкого Н А

3. Синтез новых функциональных производных 3,6-диазагомоаламантана на основе спирооксиранов и спиротиираюв.

В настоящее время химические превращения спиропроизводных 3,6-диазагомоадамантанового ряда остаются недостаточно изученным направлением в химии азаадамантанов В связи с этим, цель данной части работы заключалась в изучении некоторых реакций и синтезе новых производных на основе спирооксирана и спиротиирана 3,6-диазагомоадамантана.

3.1. Изучение взаимодействия спирооксиранов 3,6-диазагомоадамашвого ряда с вуклеофильными реагентами.

Р-Аминоспирты являются важным классом органических соединений, представляющим интерес для фармакологии и медицинской химии В связи с этим, нами была проведена реакция раскрытия оксиранов, синтезированных из 1-метил, 1-фенил и 1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантагь9-онов по модифицированной реакции Кори из триметилсульфоксоний йодида и гидроксида натрия в отре/и-бутиловом спирте, различными аминами Так, реакцией 1-метил- и 1-фенил- и 1,8-диметил-3,6-диазагомоадамаитан-9-сиирооксиранов 25-27 с алифатическими аминами и аммиаком были получены ранее не описанные !-метил-9-К-четиламшюметил-3,6-диазагомо-адамантан-9-ол 28, 1-метил-9-^Н-димс1иламинометил-3,6-диазагомоадамантан-9-ол 29, 1-метил-9-Ы,Ы-диэтиламиномешл-3,6-диазагомоацамантан-9-ол 30, 9-Ы-метил-аминомегил-1-фенил-3,6-диазагомоадаман-тан-9-ол 31., 9-Ы,М-диметиламинометил-1-фенил-3,6-дизагомоадамантан-9-ол 32, 9-Ы,К-диэтиламинометил- 1-фенил-3,6-диаза1 омо-адамантан-9-ол 33,9-аминометил-1,8-димегил-З,6-диазагомоадамнтан-9-ол 34

Реакцию проводили при нагревании 1-метил-, 1-фенил- и 1,8-диметил-3,б-диазагомоадамантан-9-спирооксираиов 25 - 27 с различт>1ми алифатическими аминами и аммиаком в водном растворе в течение 3,5 ч

СХЕМА 4

Я1 К'

? О I 0 ОН

—-у Ме,801 ' - НЫИ-Р"' " .

(-ВиОН

25-27 28-34

25 Я = Ме

26 11'= Н

27 = Я' = Ме

28 Я = Ме = Ме РГ = Н

29 = Ме Я" = Яп,= Ме

30 Я-Ме 1*' = Н

31 (*' = Н Я" = Ме (Г'=Н

32 К = РЬ Я" = 1Г'= Ме

33 «? = РН »? = Н

34 К»!?'* Ме (Г= Я"'= Н

Синтезированные аминоспирты 3,6-диазагомоадамантатвого ряда 28-34 были получены с выходами 83-95% (таблица 3) Их строение подтверждено данными ИК-спектросиопии и 'Н-ЯМР-спектроскопии

При действии водных растворов аминов или аммиака раскрытие оксиранового цикла происходит по правилу Красуского преимущественно по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным атомом Так, в масс-спектре 9-1чт,!Ч-диэтиламиномгтил-1-фенил-3,6-диазш омоадамантан-9-ола 33 присутствует интенсивный пик иона [М-СН2№12]+(243) и отсутствует пик [М-СН2ОН]+, что свидетельствует об образовании ожидаемого продукта реакции

Таблица3

Выход, температура плавления аминоспиртов 28-34.

№ соединение Выход, % т "С * Ш1» ^

28 83 63-64(гексан)

29 92 59-60(гексан)

30 91 67-68 '(гексан)

31 82 160-162 (гексан)

32 96 130-131 (гексан)

33 86 50-52 '(гексан)

34 95 112-114 (гексан)

*- Тпл иодметшша

Изучая химические свойства спирооксиранов 3,6-диазагомоадамантанового ряда 25, 26 нами была проведена реакция раскрытия оксирановою цикла этих соединений

концентрированной соляной кислотой и водой, в присутствии каталитических количеств кислоты

СХЕМА 5

С1 О и __ он

,ОН НС1

I

м;.

он

N. ... к к И

35 25,26 36.37

25, 35, 36 [*=Ме; 26, 37_к =РЬ

Так, реакцией 1-метил-3,6-диазагомоадаманта»9-спирооксирана 25 с концентрированной соляной кислотой, нами впервые был получен с выходом 84 % 9-гидроксиметил-1-метил-9-хлор-3,6-диазагомоаламант<ш 35, при 1идролизе в присутствии каталитических количеств кислоты 1-метил- и 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксиранов 25, 26 был и получены 9-гидроксиметил-1 -метил- и 9-гидроксиметил-1-фенил- 3,6-диазагомоадамантан-9-олы 36, 37 с выходами 82 и 72% соответственно Строение соединений 35 - 37 подтверждено данными ИК-спекгроскопии, 'Н-ЯМР -спектроскопии, а также данными масс-спектрометрии

Таблица4

Выход, температура плавления соединений 35-37.

№ соединение Выход, % Т "Г 1 пл» 4

35 84 54-56 (гексан)

36 83 158-159 (гексан)

32 72 67-68 (гексан)

Таким образом, были синтезированы ранее не описанные производные 3,6-диазагомоадамантана на основе спирооксиранов и подтверждено, что раскрытие спирооксиранов в ряду 3,6-диазагомоадамангана протекает региоселективно

3.2. Восстановление спирооксиранов 3,6-диазаюмоадаманганов01 о ряда.

В предыдущем разделе мы показали, что диолы 3,6-диазагомоадамантанов 36, 37 были получены по реакциии раскрытия оксиранового цикла водой в присутствии кислоты С целью получения одноатомных спиртов 3,6-диазагомоадамантана нами было изучено восстановление 1-метил- и 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксиранов 25, 26 боргидридом натрия и никелем Ренея

При нагревании в изопропиловом спирте 1-метил- и 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксиранов 25, 26 с эквимолярным количеством боргидрида натрия в течение 7 часов, были получены 9-гидроксиметил-1-метил- и 9-гидроксиметил-1-фснил-3,6-диазагомоадаманганы 38, 40 а также 1,9-диметил- и 9-метил-1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олы 39, 41. Состав продуктов смеси был установлен методом хроматомасс-спектрометрии. В масс-спектрах спиртов 38 и 39 присутствовали интенсивные пики молекулярных ионов [М-СН2ОН]+ (165) и (227), а в масс-спектрах спиртов40,41 наблюдались пики молекулярных ионов [М-ОН]+(179) и (241) соответственно. При проведении реакции восстановления 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксирана 26 никелем Рснея мы также получили наряду с двумя изомерными спиртами - 9-гидроксимешл-1-фенил-3,6-диазагомоадамантаном 39 и 1-метил-9-фенил-3,6-диазашмоадаманган-9-олом 41 - 9-метил-1-фенил-3,6-диазагомоадамантан 42.

СХЕМА 6

Ме

О

ЫаВН.

и

г

38,39

42,41

. N -

Н

Ме

25,26 М'реиея '

39

41

42

25,35, 40 Я = Ме; 26, 39, 41 42 Я = РЬ

Таким образом, предложенный нами способ получения моногидроксипроизводных 3,6-диазагомоадамантана приводит к образованию двух изомерных спиртов - при

восстановлении боргидридом натрия В случае восстановления на никеле Ренея наряду с двумя изомерными спиртами образуется 9-метил-1-фенил-3,6-диазагомоадамантан42. Э.З. Превращения спиротииранов 3,6-диазагомоадамантанового ряда. Располагая удобным способом получения спирооксираюв 3,6-диазагомоадамантанового ряда, представлялось интересным осуществить их химические превращения с целью синтеза спиротииранов

Обменной реакцией 1-метил и 1-фенил-3,6-диазаюмоадамантан-9-спирооксиранов 25, 26 с тиоцианатом калия были синтезированы 1-метил- и 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-спиротиираны 43,44.

Реакция, вероятно, протекает через стадию образования 9-спиро-5'-(2'-имино-1',3'-оксотиолан)-3,6-диазагомоадамангана 45 Этот продукт был специально получен путем взаимодействия 1-фекил-3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксирана 44 с тиоцианатом аммония в уксусной кислоте при 50-60°С Оксотиолан 45 при нагревании легко превращается в 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-спиротииран 44 Этим было доказано образование промежуточного продукта при превращении оксирана в тииран в ряду 3,6-диаза1 омсвдамантана

СХЕМА 7 ын

О, о— -

25,2§ КЗСМ . / 45

А- "

N1 Ренея/' ^44 \ МаВН4

сн

Ме 2 (Метод А)

Ы „ ^

А .

я

42

25, 43,46 Я = Н, = Ме; 26, 42, 45,471? =Н, К = РЬ

Существующие методы синтеза производных 3.6-диазагомоадамантанов позволяли получать структуры с алкильными заместителями только в ушовых положениях С целью получения производных 3,6-диазагомоадамантанового ряда с алкильными заместителями в мостиковом положении была проведена реакция десульфурирования спиротииранов 43 ,44 никелем Рснея и боргидридом натрия

Так, названием 1-фенил-3,6-диазагомоадама1гтан-9-спиротиирана 44 и никеля Ренея в изопропиловом спирте в течение 7 ч с выходом 71% был получен 9-метил-1-фенил-3,6-диазагомоадамантан 42. Реакция десульфуриропягия 1-метил- и 1-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-спиротииранов 43, 44 проводилась также под действием боргидрида натрия В результате, нами были получены 9-метилен- 1-метил- и 9-метилен-1-фенил-3,6-диазагомоадамантаны 46,47 с выходами 75 и 79 % соответственно

Таблица 4

Выход, температура плавления соединеий 42.45-47

Кг соединения Выход, % т °с 1 ПЛЧ (растворитель)

42 71 186-187 (эфир)

50 164-165 (эфир)

46 А 76 Б 73 94-95 (гептан)

47 А 79 Б 75 109-110 (гептан)

Строение соединений 42, 46,47 было подтверждено данными ИК-спектроскопии, 'Н-ЯМР-спектроскопии, а также данными масс- спектрометрии

Была также предпринята попытка раскрытия тииранового цикла 3,6-диазагомоадамантанов 43, 44 аммиаком При реакции тииранов 3,6-диазагомоадамантанов 43,44 с водным аммиаюм при комнатной температуре в течение 14 суток, были выделены исходные тиираны 43, 44, а не ожидаемые аминотиолы 3,6-диазагомоадамантанов Проведение же реакции при нагревании приводит к образованию 1-метил-9-метилен- и 9-метилен-1 -фенил-3,6-диазагомоадамантанов 46,47.

СХЕМА 8

в СН,

ин, 1

N1 - . „ -------- н (Метод Б)

N. К < N.. К

43, 44 46,47

Я = Ме, Р11

В результате проведенных исследований разработан способ получения производных 3,6-диазагомоадамантана, содержащих метальный и метиленовый замсхтители в мосгаковом положении

4. Синтез производных диазадигомоадамантана.

4.1. Синтез 6,9-лиметил-1,4-диазадигомоааамантан-7-оиа

Анализ литературных данных показывает, что до настоящего времени не были известны соединения со сгруктурой диазадигомоадамантана В связи с этим поиск метода синтеза, приводящего к получению этих соединений, является актуальной задачей

Доступность амшюспиртов 3,6-диазагомоадамантанового ряда открывает возможность изучить реакцию Тиффено с целью расширения цикла и получепия соединения ранее неизвестной структуры В качестве исходного соединения в реакции Тиффено мы использовали 9-аминометил-1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9-ол 34 Последний был получен из 1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксирана 22 реакцией раскрыгия оксиранового цикла аммиаком в водном растворе При проведении реакции Тиффено образовалась смесь двух продуктов в соотношении 58 40, которая была разделена методом колоночной хроматографии на ЗхНсайе! I. 40/100 с использованием в качестве элюента смеси хлороформ метанол в соогаошении 10 1. В результате реакции с выходом 58% был получен 6,9-диметил-1,4-диазадишмоадамантан-7-он 48 (таблица 5)

СХЕМА 9

Ме Ме Ме

ОН ЫаЫОуНС! .' - ' О

ИНг______О + г^-'.

" Ме , V Ме ?J Ме

34 48

Строение кетопа 48 подтверждено данными ИК-спегароскопии, масс-спектромегрии, а также 'Н-ЯМР и |3С-ЯМР спектрами.

Таким образом, установлено, что в ходе реакции Тиффено из аминоспирта 3,6-диазагомоадамантана образуй! ся 6,9-диметил-1,4-диазадигомоадамантан-7-он 48 -представитель новой гетероцикличической системы

4.2. Синтез 1,8-диметил-3,6-диазадигомоадашнтан-9,10-диона.

Предложенный си тез производных диазадигомоадамаптана по реакции Тиффено оказался не достаточно удобен, т к в ходе реакции образуются два продукта В связи с этим было интересно разработать новый метод получения производных диазадягомоадаманмантана. С этой целью впервые была разработана новая реакция конденсации ТМДЭТА с а-дикетоном.

СХЕМА 10

^ Ме

50

Для синтеза производных диазадигомоадамаптана была проведена реакция 3,4-гександиона с !етраметилендиэтилентетрамином в присутствии уксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре Вместо ожидаемою 1,8-диметил-3,6-диазадигомоадамантан-9,10-диона 50 с выходом 20% был выделен 1,8-диметил-3,6,10,13-тетрааза-тетрацикпо[8,4,1,1' "О2'7 ]гексадека-2,6-диен 49 Это связано, по-видимому, со взаимодействием 1,8-диметил-3,6-диазааигомоадамантан-9,10-диона 50, который вероятно образуется в ходе реакции, с этилепдиамидам. Целевой 1,8-диметил-3,6-диазадигомоадамантан-9,10-дион 50 был получен с выходом 78% гидролизом соединения 49 в присутствии соляной кислоты Строение соединений 49, 50 подтверждено данными ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данными 'Н-ЯМР и |3С-ЯМР-спектроскопии (рисунок 3)

1 I 111 1

Рис 3 "С-ЯМР спектр 1,8-диметил-3,6-диазадигомоадамантан-9,10-диона 50 (СОС13)

Таблица 5

Выход, температура плавления соединений 48-50.

№ соединение Выход, % Т пл, "С

48 58 63-64 (гексан)

42 20 129-130 (гексан)

50 78 108-109* (гексан)

*-Тпл иодметилага

Таким образом, впервые осуществлена конденсация тетрамегилендиэтилентетрамина с а-дикетоном и показано, что в результате реакции образуется 1,8-диметил-3,6,10,!3-тетраазатетрацикло-[8,4,1,15'|302'7]-гексадека-2,6-диен 49 - представитель новой гетероциклической системы

Выводы

1 Разработан способ получения ранее не доступного 3,6-лиазагомоадамантана -родоначальника гомологического ряда конденсацией фенилтиоацетона с тетрамешлендиэтилентетрамином с последующим восстановлением карбонильной группы и десульфурированием полученного продукта

2 Впервые осуществлена новая реакция тетраметлендиэтилентетрамипа с а-дикетоном, приводящая к образованию диазадигомоадамантандиопов и показано, что конденсация

ТМДЭТА с ос-дикеюном сопровождается образованием 1,8-диметил-3,6,10,13-тетраазатетрацикло-[8,4,1 >18 1302'7]гексадека-2,6-диена

3 Показана возможность синтега 6,9-диметил-1,4-диазадигомоадамантан-7-она -представителя новой гетероцикличической системы по реакши Тиффено из 9-аминометил-1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9-ола

4 Предложен доступный метод синтеза 3,6-диазагомоадамантана с углеводородным заместителем в мостиковом положении и показано, что при действии на спиротииран 3,6-лиаигомоадамантана никеля Ренея образуется 3,6-диазагомоадамантан с метальным заместителем, а при действии боргидрида натрия с метиленовым

5 Методом КОЕвУ, доказано что гидразиды 3,6-диазагомоадамантанового ряда независимо от заместителя в адамантановом каркасе существуют в виде ¿'-изомеров

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1 Кузнецов А И, Серова Т М. Азжеурова И А Гетероадамантаны и их производные Синтез 3,6-диазагомоадамантан-9-спиротииранов // ЖОрХ- 2003 - Т 39 -С. 946-949

2 Кузнецов АИ, Серова ТМ., Азжеурова И А Синтез 1,8-диметнл-3,6,Щ13 тстраазатетрацнкло[8,4,1,1813027]гексадека-2,6-диена. // ЖОрХ - 2004 - Т 40 С 149

3 Кузнецов А И, Серова Т М, Азжеурова И А Синтез спиропроизводных диазагомоадамантана // Тез докл IX Международной научной конференции "Химия и технология каркасных соединений"- Волгоград, 2001 - С 120

4 Кузнецов А И, Серова Т М, Азжеурова И А Синтез диазадигомэадамантанов // Тез докл I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" - Москва - 2001 - С 272

5 Кузнецов А И, Серова ТМ, Азжеурова И А Синтез 3,6-диазагомоадамантана // Тез докл XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии - Казань -2003 - С 63

6 Кузнецов АИ, Серова ТМ, Азжеурова И А Синтез 1,8-диметил-3,6-диазадигомоадамантана-9,10-диона // Тез докл Научно-технической конференции "Перспекгивы развития химии и практические применения алициклических соединений " - Самара - 2004 - С. 57

7. Кузнецов АИ, Азжеурова И А Способ получения 3,6-диазагомоадамантана // Заявка на патент РФ № 2005119201 ог 22 06 05.

8 Кузнецов АИ, Азжеурова И А Способ получения 1,8-диметил-3,6-диазадигомоадамантан-9,10-диона // Заявка на патент РФ № 2005119203 от 22 06 05

*175?д

РНБ Русский фонд

2006-4 16755

Подписано в печать 2?. 09* Формат 60x84/16 Бумага писчая Отпечатано на ризографе Уч изд листов 1,6 Тираж Щф экз Заказ

Лицензия на издательскую деятельность

ИД ЛЬ 03507 (рет. № 003792) кол 221

Московская государственная академия тонкой химической технологии им М 8 Ломоносова

Издательско-полиг рафический центр 119571 Москва, лр Вернадского 86

Введение.

1. Литературный обзор.

Методы синтеза и химические свойства диаза- и диазагомоадамантанов.

1.1. Синтез производных 1,3-Диазаадамантана и 3,6-диазагомоадамантана.

1.1.1 Синтез производных 1,3-диазаадамантана и биспидина.

1.1.2. Синтез производных 1,3-диаза- и 3,6-диазагомоадамантана по реакции аминометилирования.

1.1.3. Синтез производных 1,3-диаза- и 3,6-диазагомоадамантана из гексаметилентетрамина и тетраметилендиэтилентетрамина.

1.2. Химические свойства производных 1,3-диаза- и 3,6-диазагомоадамантана.

1.2.1. Химические свойства производных 1,3-диазаадамантана.

1.2.2. Реакции с участием заместителей и функциональных групп в узловых и мостиковом положениях.

1.2.3. Реакции с участием аминального метиленового фрагмента и эндоциклических атомов азота.

1.2.4. Химические свойства производных 3,6-диазагомоадамантана.

1.2.4.1. Реакции функциональных групп мостикового положения производных 3,6-диазагомоадамантана.

1.2.4.2. Реакции функциональных групп узлового положения производных 3,6-диазагомоадамантана.

1.2.5. Реакции солеобразования в ряду диаза- и диазагомоадамантанов.

1.3. Биологическая активность и перспективы применения диазаадамантанов.

2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез 3,6-диазагомоадамантана.

2.2. Синтез гидразидов ряда 3,6-диазагомоадамантана.

2.3. Синтез новых функциональных производных на основе спирооксиранов и спиротииранов 3,6-диазагомоадамантанового ряда

2.3.1. Изучение взаимодействия спирооксиранов 3,6-диазагомоадаманового ряда с нуклеофильными реагентами.

2.3.2. Восстановление спирооксиранов 3,6-диазагомоадамантанового ряда.

2.3.3. Превращение спиротииранов 3,6-диазагомоадамантанового ряда.

2.4. Синтез производных дизадигомоадамантана

2.4.1. Синтез 6,9-диметил-1,4-диазадигомоадамантан-7-она.

2.4.2. Синтез 1,8-диметил-3,6-диазадигомоадамантан-9,10-диона.

3. Экспериментальная часть.

4. Выводы.

5. Литература.

Азотистые аналоги адамантана - азаадамантаны представляют большой теоретический, а также практический интерес, обусловленный их потенциальной биологической активностью. В нашей лаборатории разработан общий метод получения этих соединений конденсацией уротропина и его структурных аналогов с кетонами и нитросоединениями. Особое внимание в последние годы уделяется производным 3,6-диазагомоадамантана, получаемым конденсацией кетонов со структурным аналогом уротропина — тетраметилендиэтилентетрамином (ТМДЭТА) с последующим превращением карбонильной группы. Другим направлением разработки методов получения новых производных 3,6-диазагомоадамантана является вовлечение в конденсацию новых кетонов, содержащих кроме карбонильной группы другие функциональные группы с их дальнейшей модификацией. Проблема разработки методов получения 3,6-диазагомоадамантана и его производных заданного строения является актуальной задачей этого направления исследований.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова по теме № 1 Б-9-842 "Исследование строения и реакционной способности органических и координационных соединений. Молекулярный дизайн", программы "Московского комитета по науке и технологиям" код 1.1.217; программы Министерства образования и науки РФ 2005 г. № 1 В-18-329. Цель работы состояла в разработке методов синтеза 3,6-диазагомоадамантана -родоначальника гомологического ряда, а также в получении ранее неизвестных его производных и изучении их строения и реакционной способности. Научная новизна Разработан метод синтеза ранее не описанного 3,6-диазагомоадамантана - родоначальника гомологического ряда. Впервые изучена геометрическая изомерия гидразидов 3,6-диазагомоадамантана. Изучены химические превращения спиропроизводных 3,6-диазагомоадамантанового ряда. Предложен метод синтеза новых производных 3,6-диазагомоадамантана с углеводородным заместителем в мостиковом положении. Впервые изучена конденсация ТМДЭТА с а-дикетоном и показана возможность использования этой реакции для синтеза соединений, отвечающих новой гетероциклической структуре.

Практическая ценность работы состоит в том, что в ней разработан метод синтеза 3,6-диазагомоадамантана - родоначальника гомологического ряда. Разработанные методики синтеза гидразидов 3,6-диазагомоадамантанов, позволяют получать соединения с потенциальной противотуберкулезной активностью. Синтезированы ранее не описанные аминоспирты 3,6-диазагомоадамантана. Разработаны схемы синтеза, приводящие к получению 3,6-диазагомоадамантанов с метальным и метиленовым заместителями в мостиковом положении. Впервые показана возможность использования в реакции конденсации с ТМДЭТА а-дикетона, что приводит к получению диазадигомоадамантана, соединения, отвечающего новому классу гетероциклов. Защищаемые положения;

1. Метод синтеза 3,6-диазагомоадамантана - родоначальника гомологического ряда.

2. Методы получения ранее не описанных производных 3,6-диазагомоадамантана на основе спирооксиранов 3,6-диазагомоадамантанового ряда.

3. Схема синтеза производных 3,6-диазагомоадамантанового ряда с метальным и метиленовым заместителями в мостиковом положении восстановлением спиротиирана 3,6-диазагомоадамантана

4. Способ получения 6,9-диметил-1,4-диазадигомоадамантан-7-она -представителя новой гетероциклической системы из 9-аминометил-1,8-диметил-3,6-диазагомоадамнтан-9-ола по реакции Тиффено.

5. Конденсация ТМДЭТА с 3,4-гександионом как способ получения 1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9,10-диона.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованной литературы. Первая глава представляет обзор литературы.

104 ВЫВОДЫ

1. Разработан способ получения ранее не доступного 3,6-диазагомоадамантана - родоначальника гомологического ряда конденсацией фенилтиоацетона с тетраметилендиэтилентетрамином с последующим восстановлением карбонильной группы и десульфурированием полученного продукта.

2. Впервые осуществлена новая реакция тетраметилендиэтилентетрамина с а-дикетоном, приводящая к образованию диазадигомоадамантандионов и показано, что конденсация ТМДЭТА с а-дикетоном сопровождается образованием 1,8-диметил-3,6,10,13-тетраазатетрацикло

8,4,1,18' 1302'7]гексадека-2,6-диена.

3. Показана возможность синтеза 6,9-диметил-1,4-диазадигомоадамантан-7-она - представителя новой гетероцикличической системы по реакции Тиффено из 9-аминометил-1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9-ола.

4. Предложен доступный метод синтеза 3,6-диазагомоадамантана с углеводородным заместителем в мостиковом положении и показано, что при действии на спиротииран 3,6-диазагомоадамантана никеля Ренея образуется 3,6-диазагомоадамантан с метальным заместителем, а при действии боргидрида натрия с метиленовым.

Методом NOESY, доказано что гидразиды 3,6-диазагомоадамантанового ряда независимо от заместителя в адамантановом каркасе существуют в виде Е-изомеров.

1. Кузнецов А. И., Зефиров Н. С. Азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях. // Успехи химии. - 1989.- Т. 53.- вып.И.- С. 1815 - 1843.

2. Bolhmann F., Ottawa N., Keller R., Nebel I., Politt J. Aufbau des Tetrahydrochinolizones und des "Bispidis" Beitrage zur Synthese des Cytisins // Liebigs Ann. Chim. 1954. - B. 587. - S. 162-176.

3. Stetter H., Henning H.Ueber Verbindungen mit Urotropin-Struktur, VI. Mitteil.: Synthese des 1,3-Diaza-Adamantans. // Chem. Ber.- 1955. B. 88. - N. 6. - S. 789-785.

4. Galinovsky F., Langer H. Synthese 1,3-Diaza-Adamantans und des Bispidins // Monatsh. Chem. 1955. - B. 86. - N. 3. - S. 449-453.

5. Chiavarelli S., Settimj G., Rabagliati Canessa F. M. Ricerche Serie Degli Arilbispidinoni e Arylbispidinoli. Nota V. 2,4,6,8-Tetraiyl-bispidin-9-oni e 4,8,9,10-Tetrareny 1-1,3-diazaadamantani. // Gazz. Chim. Ital. - 1960. - V.90. -P.311-320.

6. Sivasubramanian S., Sundaravadivedu M., Arumugam N. // Org. Prep. Proc. Int. -1990. V.22. - N. 5. - P. 645-648.

7. Kafka Z., Galik V., Shafar M. Reaction of Tetrasubstituted Bispidinones and 1,3-Diazaadamantanones. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1975. - V.40. - P. 174178.

8. Quast H., Mueller B. Stereochemie von Tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane und Tetraaryl-1,3-diazaadamantanen. // Chem. Ber. 1980. - В. 113. - N. 9. - S. 2929-2975.

9. Jeyarama R., Ravindran Т., Sujatha M. // Ind. J. Chem. 1992. - Sect. В. - V. 31. -N. 6.-P. 362-363.

10. Азербаев И. Н., Омаров Т. Т., Байсалбаева С. А., Базалицкая В. С. Синтез и стереохимия гетероаналогов бициклононана и адамантана. III. Синтез и некоторые превращения диазаадамантанов // Изв. АН.Каз. ССР. Сер. хим. -1976.-№4-С. 55-57.

11. Jackman L. М., Dunne Т. S., Muller В., Quast Н. Conformation in Solution of Tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanes and Tetra- and Pentaary 1-1,3-diazaadamantanes. A Nuclear Magnetic Resonanse Study. // Chem. Ber. 1982. -Bd.l 15.-S. 2872-2891

12. Азербаев И. H., Омаров Т. Т., Байсалбаева С. А. Синтез 2,4-дифенил-6,6,8,8-тетраметил-3,4-диазаадамантанона-9. // ЖОХ. 1975. - Т. 45. В. 6 - С. 1404.

13. Якушев П. Ф. //Дисс.канд. хим. наук. М. МИТХТ. 1975.

14. Landi-Vittory R., Settimj G., Gatta F., Sarti N., Chiavarelli S. // Gaz. Chem. Ital. -1967.-V.97.-P. 1294-1303.

15. Саакян Г. С., Арутюнян Г., Агаджанян Ц. Е., Гарибджанян Б. Т. // Хим.-фарм. журн 1986. - Т. 39. - № 4. - С. 242 - 246.

16. Чачоян А. А., Шкулев В. А., Писарский Ю. Б. и др. Синтез и превращения полиэдрических оединений. XIII. Поиск противоопу-холевых агентов среди индолил-1,3-диазаадамантанов. // Хим. фарм. журнал. 1991. - №4 - С. 4548.

17. Арутюнян Г. JL, Чачоян А. А., Агаджанян Ц. Е. и др. // Хим.-фарм. журнал. -1996. —Т.З0 -№ 12.-С. 20-21.

18. Zu-Yoong К., Wilson W. Synthetic Analgesics and Related Compound. Part II. Some Derivatives of 3,7-Diazabicyclo3.3.1.nonane (Bispidine). // J. Chem. Soc. -1951.-P. 1706-1708.

19. Stetter H., Schafer J., Dieminger K. Ueber dir Bildung des 1,3-Diazaadamantan -Ring system durch Mannuch - Kondensation. // Chem. Ber. - 1958. - Bd. 91. -S. 598 - 604.

20. Stetter H., Schafer J., Dieminger K. // Angew. Chem. 1958. - B. 70. - S. 52.

21. Chiavarelli S., Settimj G. 1,5-Diphenyl-9-bispidinones and 1,5-Diphenyl-9-bispidinols. II. Relation Between 1,5-Diphenyl-9-bispidinone and -9-bispidinol and l,5-Diphenyl-3,7-diazaadamantan-9-one and -9-ol. // Gaz. Chem. Ital. 1958. -V.88.-P. 1234-1245.

22. Chiavarelli S., Settimj G., Magalhaes Alves H. // Gaz. Chem. Ital. 1957. - V.87. -P. 109-119.

23. Carcanague D. R., Knobler С. В., Diederich F. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114. — P. 1515-1517.

24. Diederich F., Carcanague D. R. // Helv. Chim. Acta. 1994. - V. 77. - P. 800 -818.

25. Stetter H., Dieminger K., Rausher E. // Chem. Ber. 1959. - B. 92. - S. 2057 -2061.

26. Grot W. G. Sulfonation of Acetone with Fuming Sulfuric Acid and Some Reaction of Propanone-l,3-disulfonic Acid. // J. Org. Chem. 1965. - V. 30. - № 2.-P. 515-517.

27. Cniavarelli S., Toffler F., Mazzeo P. et. al. Sintesi Nella Serie dell 1,5-Diphenilbispidine-9-one. Nota XIV. Sulla Reazione di Mannich tra Dibenzilchetone ed Acetato d'Ammonio in Soluziene Etanolica. // Farmaco Ed. Sci. 1968. - V.23. - P. 360-371.

28. Chiavarelli S., Toffler F., Gramiccioni L. et. al. // Gaz. Chem. Ital. 1968. - V.98. -№10.-P. 622-629.

29. Кузнецов А. И., Якушев П. Ф., Унковский Б. В. Синтез 5-фенил-6-окси-1,3-диазаадамантана и некоторых его производных.// ЖОрХ. 1974.- Т. 10. - В. 4.- С. 841-845.

30. Кузнецов А. И., Бойко И. П., Соколова Т. Д. и др. Гетероадамантаны и их производные-3. Синтез 5-метоксикарбонил-6-гидрокси-1,3-диазаадамантана. //ХГС.- 1985.-№5.- С. 661-663.

31. Кузнецов А. И., Романова К. И., Басаргин Е. Б. и др. Гетероадамантаны и их производные. 9. Синтез 1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана и 2,2-дизамещенных 5,7-динитро-1,3-диазаадамантанов на его основе. // ХГС. — 1990.-№4.-С. 538-542.

32. Кузнецов А. И., Романова К. И., Басаргин Е. Б. и др. Синтез и масс-спектры замещенных 5,7-динитро- и 5,7-диамино-1,3-диазаадамантана. // ХГС. -1993.- №2.- С. 230-233.

33. A. C. 1225843 (СССР). Способ получения производных 1,3-диазаадаманатан-6-она. / Кузнецов А. И., Басаргин Е. Б., Унковский Б. В. // Б. И. 1986 - №5.

34. Кузнецов А. И., Басаргин Е. Б., Ба М. X. и др. Гетероадамантаны и их производные. 5. Синтез 5-монозамещенных 6-оксо- и 6-окси-1,3-диазаадамантанов. // ЖОрХ. 1985. - Т.21. - № 12. - С. 2607 - 2610.

35. Кузнецов А. И., Басаргин Е. Б., Московкин А. С. и др. Гетероадамантаны и их производные. 6. Синтез и массспектрометрическое изучение 5-моно- и 5,7-дизамещенных 6-оксо-1,3-диазаадамантанов. // ХГС. 1985. - №12. - С. 1679- 1685.

36. Кузнецов А. И., Владимирова И. А. Синтез 3,6-диазагомоадамантана-9-онов. // ХГС. -1988. №12. - С. 1700.

37. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Басаргин Е. Б. и др. Гетероадамантаны и их производные. II. Синтез 3,6-диазагомоадамантан-9-она и его производных с заместителями в узловых положениях. // ХГС. 1990. - №5. -С.675 - 680.

38. Chiavarelli S., Fennoy Z. V., Aryldiazaadamantanols. Alkylation of 9-Position of l,5-Diphenyl-3,7-diazaadamantan-9-ol. // J. Org. Chem. 1961. - V.26(12). - P. 4895-4898.

39. Stetter H. Ueber Verbindungen mit Urotropin. Struktur. // Angew. Chem. 1956. -Bd.68. -s. 500-501

40. Кузнецов А. И., Басаргин E. Б. и др. Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности // Киев. -1986. -с. 103.

41. Кузнецов А. И., Якушев П. Ф., Унковский Б. В. Химия и перспективы применения углеводородов ряда адамантана и родственных соединений. // Киев.-1974.-С. 74.

42. Азербаев И. Н., Омаров Т. Т., Альмуханова К. и др. Стереохимия п-электронов атома азота у некоторых производных азабициклононана и азаадамантана. // ЖОрХ. 1976. - Т. 12. - № 6. - С. 1207 - 1209.

43. Hickmett P. W., Wood S., Murray-Rust P. Introduction of Pharmacophoric Groups into Polycyclic Systems. Part III. Amin derivatives of Adamantane and Diazaadamantane. // J. Am. Soc. Perkin Trans. 1985. - V.l. - P. 2033 - 2038.

44. Мирян Н. И., Исаев С. Д., Ковалева С. А. Реакция Хорнера Эммонса в синтезе эфиров непредельных кислот ряда адамантана и родственных каркасных соединений. // ЖОрХ. - 1999. - Т.35 - № 6. - С. 882-886.

45. Kuthan J., Palechek J., Musil L. The Electronic Spectra of 1,3-Diazaadamantanoid Derivatives. The Interaction of chromophors. // Coll. Czech. Chem. Commun. -1974. V.39. - № 3. - P. 760-766.

46. Кузнецов А. И., Якушев П. Ф., Унковский Б. В. Гетероадамантаны и их производные. 1. Синтез 5-фенил-6-окси-1,3-диазаадамантана и некоторых его предшественников. // ЖОрХ. 1974. - Т. 10. - № 4. - С. 841-845.

47. Stetter Н., Merten R. Ueber Verbindungen mit Urotropin Struktur, IX. Zur Kenntnis des Bispidins. // Chem. Ber. - 1957. - B. 90. - S. 868 - 875.

48. Misiti D., Chiavarelli S. Ricerche sulla Reattivita di 3,7 diazaadamantani. Sintesi dell' l,5-Difenil-3,7-diaza-10-tioadamantan-9-one, 10-ossido e 10,10-diossido. // Gaz. Chim. Ital. - 1966. - V.96. - P. 1696 - 1714.

49. Chiavarelli S., Settimj G. Sintesi Nelle Serie dell' l,5-Difenil-bispidin-9-one, e dell' l,5-Difenil-bispidin-9-olo. Nota IV. 3,7-Bis-(ammino-alchil)- e (Amminoacil)-bispidoni e bispidoli.// Gazz. Chim. Ital. - 1958. - V.88. - P.1253-1266.

50. Губашев А. Ш. Превращения в ряду диазааналогов бицикло 3.3.1.нонана и адамантана. // Вестн. АН Каз. ССР. 1981. - №4. - С.66 - 67.

51. Губашев А. Ш., Омаров Т. Т. Синтез и стереохимия гетеро- аналогов бициклононана и адамантана. Этинилирование 1,5-дифенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов. // 1982. 9 С. - Рукопись представлена ВИНИТИ. 1982, № 3358 - 82.

52. Агаджанян Ц. Е., Арутюнян Г. JL, Минасян Г. Г., Мовсесян Р. А. Синтез и превращения полиэдрических соединений. VII. Раскрытие кольца азаадамантанов смешанными ангидридами кислот. // Арм. хим.ж. 1983. -Т.36. -№ 10.-С. 669-672.

53. Минасян Г. Г., Арутюнян А. Д., Адамян Г. Г., Агаджанян Ц. Е. Синтез и превращения полиэдрических соединений.20. Синтез некоторых производных 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана. // ХГС. 1994. - №3 - С. 401 -406.

54. Минасян Г. Г., Агаджанян Ц. Е., Адамян Г. Г. Синтез и преврвщения полиэдрических соединений. 17. Превращение 1,3-диаза и 1,3,5-триазаадамантанов в азотосодержащие пентациклические соединения. // ХГС. 1994. - №1 - С. 106-110.

55. Агаджанян Ц. Е., Арутюнян А. Д., Арутюнян Г. JI. Синтез и превращения полиэдрических соединений. 14. Раскрытие гексагидропиримидинового кольца 2-замещенных 1,3-диазаадамантанов электрофильными реагентами. // ХГС. 1992. - №7. - С. 929 - 932.

56. Juji Miyahara, Kenta Goto, Takahito Inazu. Synthesis and Properties of a Novel Tetraazamacrocycle Containing two Bispidine Units. // Chem. Lett. 2000. - P. 260.

57. Арутюнян Г. JI., Чачоян А. А., Шкулев В. А. и др. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфо-адамантана, фосфорилсодержащих 3,7-диазабицикло3.3.1.-нонана и 1,3-диазаадамантана. // Хим. фарм. журнал. 1995. - №29 - С. 33-35.

58. Шкулев В. А., Адамян Г. Г., Агаджанян Ц. Е. и др. Получение и противоопухолевые свойства 1,4,5,6-тетрагидропиразинон 6 - 3,4-е. -гидразинокарбонилметил - 1,3 - диазаадамантана // Хим.-фарм. журнал. -1995.-№29.-С. 36-37.

59. Kliegel W., Frankenstein G. Н. N-Oxidation von Azaadamantanen mit Aminalfiinktionen. // Leeb. Ann. Chim. 1976. - s.2294 - 2304.

60. Омаров Т. Т., Байсалбаева С. А. Структура и свойства нитроксильных бирадикалов ряда 2,4,6,8-тетрациклогексил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9-ола. // Вестн. АН Каз. ССР. 1979. - № 12. - С. 46 - 52.

61. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Серова Т. М., Московкин А. С. Гетероадамантаны и их производные. 14. Синтез 3,6-диазагомоадамантан-9-олов и их ацетатов. // ХГС. 1991. - № 6 - С. 804-809.

62. Кузнецов А. И., Серова Т. М. Гетероадамантаны и их производные. 20. Восстановление азаадамантанов 2-пропанолом в присутствии твердой щелочи. // ЖОрХ. 1993. - Т.29. - № 7. - С. 1365-1367.

63. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Серова Т. М., Московкин А. С. Гетероадамантаны и их производные. 17. Восстановление 3,6-диазагомоадамантанонов по Кижнеру-Вольфу. // ХГС. 1992. - № 5 -С. 653-657.

64. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Серова Т. М., Московкин А. С. Гетероадамантаны и их производные. 15. Синтез производных 9-амино-3,6-диазагомоадамантанов. // ХГС. 1992. - № 5 - С. 643-647.

65. Кузнецов А. И., Соколова Т. Д., Владимирова И. А. и др. Гетероадамантаны и их производные. 16. Синтез спироимидазолиндин-2,4-дионов диаза- и диазагомоадамантанового ряда. // ХГС. 1992. - № 5. - С. 648-652.

66. Кузнецов А. И., Серова Т. М., Чан Нги, Владимирова И. А. Гетероадамантаны и их производные. 22. Синтез 3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксиранов. // ЖОрХ. 1994. - Т.ЗО. - № 3. - С.366 - 369.

67. Ширяев А. К., Моисеев И. К. Новый вариант генерации илида серы при проведении реакции Кори. //ЖОХ. 1988. - Т. 58. - В. 7. - С. 1680-1681.

68. Кузнецов А. И., Барри У., Серова Т. М., Владимирова И. А., Романова К. И. Гетероадамантаны и их производные. 23. Восстановление нитроарилпроизводных 3,6-диазагомоадамантана // ХГС. 1993. - № 10. - С. 1405-1408.

69. Кузнецов А. И., Барри У., Серова Т. М., Владимирова И. А. и др. Гетероадамантаны и их производные. 23. Восстановление нитроарилпроизводных 3,6-диазагомоадамантана. // ХГС. 1993. - № 10. -С. 1405-1408.

70. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Серова Т. М., Чан Нги. Гетероадамантаны и их производные. 26. Синтез производных оксибензилдиазагомоадамантана // ХГС. 1995. - № 3. - С. 391 - 394.

71. Кузнецов А. И., Чан Нги. Гетероадамантаны и их производные 23. Синтез бромдиазагомо- и бромдиазаадамантанов. // ЖОрХ. — 1995. Т.31. - № 3. -С. 944-946.

72. Минасян Г. Т., Карапетян А. А., Агаджанян Ц. Е. и др. Синтез и превращения полиэдрических соединений. 12. Перегруппировка Стивенса в ряду азаадамантанов. // ХГС. 1991. - №5. - С. 669 -673.

73. Багрий Е. И. Адамантаны. М.: Наука. - 1989. - С. 264.

74. Харкевич Д. А., Сколдинов А. П., Ибадова Д. Н. О значении адамантильных радикалов для механизма миопаралитического действия бисчетвертичных аммониевых соединений. // Фармакол. и токсикол. 1974. - №2. - С. 166 — 171.

75. Обросова-Серова Н. П., Слепушкин А. Н., Купряшина Л. М. и др. Изучение защитного действия ремантадина во время вспышки гриппа, вызванной вирусом A (HIHI) в декабре 1977. // Вопросы вирусол. 1979. - №4. - С. 353-357.

76. Belshe R. В., Burk В., Newman F. at all. Resistance of Influenza A Virus on Amantadine and Rimantadine: Results of one Decade of Surveillance. // J. Infect. Dis. 1989. - V.159 (3). - P. 430-435.

77. Hayden F. G. Combination of Antiviral Agents for Treatment of Influenza Virus Infections. // J. Antimicrob. Chemother. 1986. - V. 18. - P. 431-438.

78. Чижов H., Аникин В., Романцов M. Перспективы использования отечественных противовирусных препаратов. // Врач. 1993. - №3 - С. 8890.

79. Джалиашвили О. Д., Борцов В. Н., Колб 3. К. и др. Применение глудантана при вирусных поражениях конъюнктивы и роговой оболочки // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига. - 1979. - Вып. 8. -С. 157-162.

80. Даниленко Г. И., Вотяков В. И. Андреева О. Т. Синтез и биологическая активность производных адамантана. III. Вирусингибирующее действие производных 1-(4'-аминофенил)-адамантана. // Хим.-фарм. журнал. 1976. -№5 - С. 49-52.

81. Даниленко Г. И., Вотяков В. И. Андреева О. Т. Синтез и биологическая активность производных адамантана. V. Вирусингибирующее действие ариламидов адамантанкарбоновых кислот. // Хим.-фарм. журнал. 1976. -№7 - С. 60-62.

82. Fanta D. Behandlung des Herpes Simplex mit Tromantadin-Hidrohlorid. // Wien. Med. Woch-Schr. 1976. - Bd. 20-22. - S. 315-317.

83. Chiavarelli S., Fennoy L. V., Settimj G. The Effect of Methoxyphenyl Substitutions on the Strychnine-Like Activity of Aryldiazaadamantanones and Aryldiazaadamantanols. // J. Med. Pharm. Chem. 1962. - V.5. - P. 1293-1297.

84. Байсалбаева С. А., Омаров Т. Т., Никитина Е. Т. и др. Синтез и противомикробная активность производных диазаадамантана. // Хим. фарм. ж.-1987.-С. 191-195.

85. Cacehi S., Caglioti L. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1974. - V.(47). - P. 2323.

86. Chapiro R. H., Heath M. J. Tosylhydrazons. V. Reaction of Tosylhydrazons with Alkyllithium Reagents. A New Olefin Synthesis. // J. Am. Chem. Soc. 1967. -V. 89.-P. 5734.

87. Xu H., Wang Y.-G. One-pot Constraction 3,4-Dihydropyiymidin-2(lH)-ones Catalysated by Samarium (III). // J. Chem. Res. Synop. 2003. - №6. - P. 377379.

88. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир. - 1984. - с. 478.

89. Серова Т. М. Синтез превращения функциональных производных 3,6-диазагомоадмантана: Дисс:. канд. хим. наук. Москва. - 1992. - 155 С.

90. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Харьков

91. Boyd D., Marie E. The Condensation of Epichlorhidrin with Phenols. I I J. Chem. Soc. 1908. - V. 93 - P. 838.

92. Boyd D., Marie E. The Velosities of Combination of Sodium Derivatives of Phenols with Olefine Oxides. // J. Chem. Soc. 1914. - V.l05-106. - P. 2117.

93. Красуский К. А., Пилюгин Г. Т. // Укр. хим. ж. 1930. - Т. 17. - С. 349.

94. KadeschR.// J.Am. Chem. Soc.-1946.-V.68.-P.41.

95. Петров А. А. О влияние кислотно-основной природы катализаторов на порядок присоединения к окиси дивенила. // ЖОХ. -1946. Т. 16. - С. 1625.

96. Uzarewicz A., Sergiet-Kujawa Е. Action of Borane on Epoxymethylenecyclohexane. // Rocz. Chem. 1977. - V.51(12). - P. 2343-2348.

97. Ranu В. C. Zink Borohydride A Reducing Agent with High Potential. // Synlett. - 1993. - №12. - P. 885-892.

98. Genus J. F., Peters D. D., Bryson T. A. Copper Mediated Lithium Alluminium Hydride Reduction of Substituted Allylic Epoxides. // Synlett. 1993. - №10. - P. 759-760.

99. Ekchato I. V. Preparation of (4'S) and (4'R)-Spiro(-oxyrane-2,4'-5a-cholestan-З'р-ol), Potent Inhibitors of 4-Methyl Sterol Oxidase. // Synth. Commun. 1994. - V.24 (16). - P. 2341-2349.

100. Acrombessi G., Geneste P., Olive J.L., Pavia A. A. Hydrogenolyse en Phase Liquide des Epoxydes du /-Butyl-4-methylene-cyclohexane sur Divers Catalyseurs Metalliguers Supportes. // Bull. Soc. Chim.- 1981. №12. - P. 19-23.

101. Кузнецов А.И., Серова T.M., Азжеурова И.А. Гетероадамантаны и их производные. Синтез 3,6-диазагомоадамантан-9-спиротииранов. // ЖОрХ-2003.- Т.39.- С. 946.

102. Sander М. Thiiranes // Chem. Rev. 1966. - V.66(3). - P. 297-339.

103. Фокин А. В., Аллахвердиев M. А., Коломиец А. Ф. Новое в химии тииранов. // Успехи химии. 1990. - Т. 59(5). - С. 705-737.

104. Фокин А. В., Коломиец А. Ф. Химия тииранов. М.: Наука. - 1978.- С. 344

105. Nrureiter N. P., Bordwell F. G. Stereochemistry of the Removal of Sulfur from Episulfides by the Action of Phenyllithium and Triethyl Phosphite. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V.81. - P. 578.

106. Schuetz R. D., Jacobs R. L. Preparation and Desulfiirisation of some Unsymmetrically Substituted Thiiranes. // J. Org. Chem. 1961. - V.26. - P. 3467.

107. Denney D. D., Boskin M. J. // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V.82. - P. 4763.

108. Браз Г. И. Взаимодействие этиленсульфида с аминами. // ЖОХ. 1951. -Т.21.-С. 688.

109. Бартон Д. Общая органическая химия. -М.: Химия. 1982.-Т.З. С.736.

110. Титце J1. Ф., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир. -1999.-С.704.

111. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. — М.: Мир.-1977.-С. 658.

112. Кузнецов А.И., Серова Т.М., Азжеурова И.А. Синтез 1,8-диметил-3,6,10,13 тетраазатетрацикло8,4,1,18'1302'7.гексадека-2,6-диена. // ЖОрХ -2004.-Т.40. С. 149.117