Синтез и комплексообразующие свойства стереоизомеров тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих БИ- и полифункциональные группы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЖУКОВ АРКАДИЙ ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ И КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИЕ СВОЙСТВА СТЕРЕОИЗОМЕРОВ ТЕТРАЗАМЕЩЕННЫХ ПО НИЖНЕМУ ОБОДУ П-ТРЕТ-БУТИЛТИАКАЛИКС[4]АРЕНОВ, СОДЕРЖАЩИХ БИ- И ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ГРУППЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических

□ □348 1832

Казань - 2009

003481832

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им.

A.М.Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им.

B.И.Ульянова-Ленина" Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент

Стойкое Иван Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Пудовик Михаил Аркадьевич

кандидат химических наук, доцент Гаврилова Елена Леонидовна

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений им.

А.Н. Несмеянова РАН, г. Москва.

Защита диссертации состоится «19» ноября 2009 года в 14.30 ч. на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по химическим наукам при Казанском государственном университете им. В. И. Ульянова-Ленина по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, Химический институт им. А. М. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета. Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, Казанский государственный университет, научная часть.

Автореферат разослан « п» октября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.081.03 кандидат химических наук, доцент

М. А.Казымова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В последние десятилетия приоритетным направлением развития органической химии является синтез обладающих заданными свойствами веществ, удовлетворяющих потребности современных областей науки и техники: химической, био- и нанотехнологии, фармацевтической химии, материаловедения,. г. природоохранных технологий. В частности, бурное развитие биоорганической .химии, молекулярной биологии, а также более глубокое понимание и применение принципов, молекулярного распознавания, используемых при создании искусственных б.иомиметических систем, требует получения химических структур с - заданным расположением в пространстве заместителей. Это необходимо для реализации определенных функций, например, переноса через мембрану, образования устойчивых комплексов с различными субстратами и т.д. Проблема связывания относительно простых субстратов - неорганических катионов и анионов - успешно решается в настоящее время благодаря стремительному развитию супрамолекулярной химии и пограничных с ней . дисциплин. Однако задача связывания субстратов, содержащих несколько функциональных групп, например, амнно- и гидроксикислот; биополимеров, в настоящее время является нерешенной и актуальной.

и-отретя-Бутилтиакаликс[4]арен выгодным образом отличается от остальных представителей , класса метациклофанов, прежде всего, легкостью функционализации гидроксильных групп нижнего обода с получением производных в конфигурациях конус, частичный конус, 1,3-альтернат и оптимальным размером полости, образуемой ароматическими фрагментами макроцикла. Это позволяет использовать его в качестве макроциклической платформы для создания эффективных комплексообразователей и экстрагентов. Известно, что производные я-отре/я-бутилтиакаликсарена, содержащие карбамоильные функции по нижнему ободу, используются . в качестве комплексообразователей ряда низкомолекулярных субстратов, в частности, катионов щелочных металлов и серебра, галогенид-анионов. Установлено, что введение амидных групп в тиакаликсарен позволяет управлять связыванием «гостей» за счет наличия/отсутствия водородных связей между соседними НН-группами. В связи с этим, интересным представляется введение в нижний обод тиакаликсарена одновременно амидных и протонодонорных (протоноакцепторных) функций с целью создания комплексонов ди- и полифункциональных субстратов: гидрокси-, дикарбоновых кислот, белков, ДНК.

Целью работы является направленный синтез новых полифункциональных производных тиакаликсарена в конфигурациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат, содержащих как протонодонорные (глицинатные, иминодиацетатные, гидроксильные), так и протоноакцепторные (пиридиновые и морфолиновые) группы по нижнему ободу, способных выступать в качестве .синтетических рецепторов по отношению к ряду важных субстратов: анионам, гидрокси- и дикарбоновым кислотам, ДНК.

■V .¿' ч \ ■

Научная новизна работы.

Установлены особенности химического поведения функционализированных тиакаликсаренов в реакциях с рядом моно- и бифункциональных реагентов, связанные с пространственной организацией реакционных центров на макроциклической платформе.

- Предложены новые и оптимизированы известные пути синтеза полифункциональных производных тиакаликсаренов, обеспечивающие высокую хемоселективность реакции.

- Впервые синтезированы стереоизомеры тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащие одновременно вторичные амидные и глицинатные, иминодиацетатные, гидроксильные, пиридиновые, морфолиновые группы, структура соединений установлена комплексом физических методов; в том числе, впервые получены представители новых групп производных и-трет-бутилтиакаликс[4]арена - стереоизомеры конус, частичный конус и 1,3-алътернат, содержащие N-пропилморфолиновый, пиридилметиламидные, ацетамидный, диацетамидный фрагменты.

- Установлено, что производные тиакаликсарена, содержащие /?-гидроксиэтиламидные и р-ацетилэтиламидные фрагменты по нижнему ободу, в конфигурации частичный конус наиболее эффективно связывают однозарядные анионы.

- Показано, что производные тиакаликсарена, содержащие изомерные амидо- и (амидометил)пиридиновые заместители по нижнему ободу, являются эффективными рецепторами на дикарбоновые и гидроксикислоты.

- Методом динамического светорассеяния установлено, что тиакадиксарены, содержащие протоноакцепторные группы (морфолиновые и (амидометил)пиридиновые), образуют с ДНК молоков лососевых рыб наноразмерные агрегаты.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза полифункциональных производных и-отрет-бутилтиакаликс[4]арена в конфигурациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат. На основе полученных экспериментальных данных по комплексообразованию однозарядных анионов с производными п-трет-бутилтиакаликс[4]арена выявлены закономерности, важные для молекулярного дизайна синтетических рецепторов. Показана возможность использования производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих (амидометил)пирндиновые группы, в качестве синтетических рецепторов на некоторые дикарбоновые и гидроксикислоты. Впервые показано, что тетразамешенные по нижнему ободу и-треот-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие морфолиновые и амидометилпиридиновые фрагменты, в конфигурации конус, частичный конус и 1,3-алътернат могут быть использованы для получения агрегатов с ДНК молоков лососевых рыб с гидродинамическим диаметром 600-1400 нм.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на XV Российской студенческой научной конференции Уральского государственного университета (Екатеринбург, 2005), X Международном семинаре по соединениям включения (ISIC-10) (Казань, 2005), IV международном симпозиуме "Дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2006), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа,

2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XV Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, Республика Марий-Эл, 2008), VIII Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2008), IV международной летней школе "Супрамолекулярные системы в химии и биологии" (Туапсе, 2008), I международном симпозиуме "Супрамолекулы и нанохимия: будущее применение SNCTA-2008" (Харьков, Украина, 2008), итоговой научной конференции Казанского государственного университета (Казань, 2007, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в международных журналах, 1 патент на полезную модель, а также 12 тезисов докладов в материалах различных конференций и симпозиумов.

Работа выполнена в рамках госбюджетной темы Минобрнауки РФ "Дизайн и закономерности молекулярного распознавания биологически значимых соединений природными и синтетическими наноразмерными рецепторами" (per. № 1.11.06 308752), являющейся частью исследований по основному научному направлению "Строение и реакционная способность органических, элементоорганических и координационных соединений". Исследования проводились при поддержке гранта РФФИ № 04-03-32178-а "Дизайн, синтез и применение синтетических рецепторов на основе функционализированных каликсаренов для молекулярного распознавания ряда катионов, обуславливающих радиоактивное загрязнение окружающей среды" (2004-2006), гранта РФФИ совместно с Инвестиционно-венчурным фондом Республики Татарстан № 04-03-97511-р_офи "Разработка супрамолекулярных систем каликс[4]арен-(био)полимер для создания сенсоров с регулируемой селективностью в отношении ряда биологически значимых соединений" (2006), грантов Федерального агентства по науке и инновациям № 2005-ИН-12.1/012 "Разработка <интеллектуальных> органических и гибридных наноструктурированных пленок" (2005-2006), № РИ-19.0/001/184 "Разработка супрамолекулярных систем на основе функционализированных тиакаликс[4]аренов как компонентов программируемых органических наноразмерных материалов следующего поколения".

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, включает 47 рисунков и 25 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего 114 ссыпок. В первой главе представлен обзор литературных данных, касающихся современного состояния научного знания в области функционализации нижнего обода тиакаликс[4]арена. Основные результаты экспериментальных исследований и их обсуждение приведены во второй главе. Экспериментальная часть работы, включающая описание проведенных синтетических и спектральных экспериментов, а также экспериментов по изучению агрегации, приведена в третьей главе диссертации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Спите! поли функциональных производных и-трет-бутилтиакаликс[4]арена

Задача синтеза полифункциональных производиых тиакаликсарена к настоящему моменту не решена и представляется комплексной, поскольку взаимодействие макроцикла с би- и трифункциональными реагентами, как правило, приводит к смеси веществ, реакция часто протекает по нескольким направлениям, и возникают сложности при выделении целевого продукта. Для синтеза тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликсаренов, содержащих би- и полифункциональные заместители, с хорошими выходами необходима высокая хемоселективность протекания реакции по каждой из четырех групп макроцикла. Кроме того, близкое расположение нескольких реакционных центров в молекуле тиакаликсарена оказывает влияние на конечные продукты реакций, -часто происходит образование трудноразделимых смесей макроциклов с разной степенью замещения в различных конфигурациях.

В качестве исходных реагентов для синтеза полифункциональных производных п-трея!-бутилтиакаликс[4]арена мы остановили свой выбор на синтетически доступных

стереоизомерах конус, частичный конус и ¡¿-альтернат производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена - тетраэфирах 1-3 и тетракислотах 4-6. При получении амидов из тетраэфиров 1-3 на основе п-тргт-бутилтиакаликс[4]арена возможно

использование двух путей: а) прямой аминолиз тетраэфира соответствующим амином (рисЛа); б) гидролиз тетраэфиров на основе л-треш-бутилтиакаликс[4]арена до тетракислот, перевод последних в хлорангидриды и их обработка соответствующим амином в дихлорметане в присутствии основания (рис.16).

Преимущества первого пути (рисЛа) очевидны: сокращение числа стадий синтеза, более простые методики выделения целевого соединения и, как следствие, увеличение выхода продукта. Однако условия, в которых происходит аминолиз, и требования к исходному амину накладывают ряд ограничений. Во-первых, как правило, используются только первичные амины. Во-вторых, легкоокисляющиеся и полимеризующиеся амины также не могут использоваться ввиду их высокой химической активности. Кроме того, на

к*н, 00

1 конус

2 частичный конус

3 I¿-альтернат и

1,0, ОН, 1.50С); .

Л*)

4/ 4 конус

5 частичный конус

6 1 ¿-альтернат

Рис.1. Схема получения вторичных амидов на основе и-и/?ет-бутилтиакаликс[4]арена.

реакционную способность первичных аминов значительное влияние оказывает стерическая загруженность атома азота.

Второй путь (рис.16) более универсален, подавляющее большинство первичных и вторичных аминов ацилируются хлорангидридом кислоты, причем с достаточно высокой скоростью. Однако, очевидным ограничением является_ высокая химическая активность ацилирующего агента, поскольку наличие в структуре амина других функций, например, гидроксильных групп или гетероциклических фрагментов, содержащих нуклеофильные центры, приводит к протеканию побочных реакций, резко уменьшая выход амида.

1.1 Синтез производных л-трет-бутилтнакаликс[4]арена, содержащих протоноакцепторные гетероциклические фрагменты по нижнему ободу

Была изучена возможность протекания реакции аминолиза тетраэфиров 1-3 2-, 3-, 4-амино- и 2-, 3-, 4-(аминометил)пиридинами, а также Л^-(3-аминопропил)морфолином. Даже после 10 ч выдерживания реакционной смеси при 160°С по ТСХ не наблюдалось изменения количества исходных тетраэфиров. С увеличением времени и температуры происходило осмоление и окисление исходных амино- и аминометилпиридинов, Исследование аминолиза тетраэфиров 1-3 Л'-(3-аминопропил)морфолином в различных условиях показало, что либо образуются трудноразделимые смеси частично замещенных продуктов (согласно данным спектров ЯМР 'Н и ТСХ), либо реакция не идет. Варьирование условий аминолиза (применение полярных растворителей, таких как ТГФ, увеличение времени синтеза, изменение соотношений реагентов) не привело к получению целевых продуктов. Таким образом, получить целевые амиды, содержащие протоноакцепторные гетероциклические фрагменты по нижнему ободу прямым аминолизом, не удалось.

В связи с этим был использован второй подход (рис.1б): кипячением в тионилхлориде тетракислоты на основе я-т/?е/и-бутилтиакаликс[4]арена 4-6 были превращены в хлорангидриды, которые были введены в реакцию с Аг-(аминопропил)морфолином в дихлорметане в присутствии триэтиламина; выходы ожидаемых продуктов составили 9095%.

Однако, в случае изомерных 2-, 3-, 4-амино- и 2-, 3-, 4-(аминометил)пиридинов целевые амиды были выделены с низкими выходами 10-30%, а в ряде случаев не удалось зафиксировать образование целевого продукта. Использование катализаторов (триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, ЛУ^-диметиланилин), варьирование температуры и природы растворителя не привели к заметному повышению выходов. Были выделены смеси различно замещенных производных, наблюдалось осмоление реакционной массы. В связи с полученными результатами методика синтеза амидопиридинов была модифицирована, для связывания выделяющегося хлороводорода был использован исходный амин. Также, для

уменьшения вероятности протекания побочной реакции атому азота, температура синтеза была понижена до -5 выходов до 60-80 %.

ацилирования по пиридиновому "С. Это привело к увеличению

1.2 Синтез п-шрг//1-бутилтиакалнкс[4]аренов) содержащих остатки глицина и иминодиуксусной кислоты

Взаимодействием тетракислот 4-6 с хлористым тионилом были получены соответствующие хлорангидриды, которые обрабатывали гидрохлоридом метилового эфира глицина и иминодиуксусной кислоты в среде дихлорметана в присутствии триэтиламина. Далее был проведен гидролиз тетраамидов 27-32, содержащих фрагменты метиловых эфиров глицина и иминодиуксусной кислоты. В связи с тем, что соединения 27-32 содержат как амидный, так и сложноэфирный фрагменты, условия проведения гидролиза сложноэфирной группы должны быть достаточно мягкими, чтобы не началось разрушение амидной связи. Для этого был использован водный раствор гидроксида лития в тетрагидрофуране. Были

получены кислоты в конфигурациях конус 33, 36, частичный конус 34, 37 и 1,3-альтернат 35, 38 с выходами 80-90 %.

но /^6

| |)50С1,

2) а:СН,Г!2. КН-НС). ; Е1Л'

ГТ*

о

° 69%

о— ,он

ЗЗЯ^ни'^г' 91% 1 о

он

36

83%

29 К=н^'я-'0Ч58% о

32 ° 7,.Л

о—

35 53%

38 11,=*

К

92%

Конфигурация тетразамещенных тиакмикс[4]аренов , Д7;?,?, бьда,установлена, по, мультиплетности и величинам хим.сдвигов сигналов оксиметиленовых и тргпз-бутильных протонов в спектрахЯМР ]Н. Частичный конус 28 является едиистаенцым стсрсензомсром.. обладающим, тремя неэквивалентными т/>ет-бутильными группами, проявляющимися в спектрах ЯМР 'Н в виде трех синглетов с соотношениями интенсив^осте^ 2:1:1..

В спектрах ЯМР 'Н тетраамидов 27 (рис.2) и 29, находящихся^. £рнфигурацияхл0»>'с и 1,3-альтернат, соответственно, и имеющих более симметричную структуру, чем частичный конус, картина значительно упрощается: наблюдаются сингдеты протонов трет-бутильных. метальных и оксиметиленовых групп, а. также ароматических колец макроцикла. Амидные и амидометиленовые протоны проявляются в виде триплета и дублета соответственно, с константой спин-спинового взаимодействия 5.8 Гц.

о

оси,

NH Х,-:5.8Гц NH-CH2

П

t-Bu

27

ОСНз

аг-н

снсь

оси:

NH

nh-ch2

А.

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5 5 5,0 4.5 40 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

Рис.2. Спектр ЯМР 'Н соединения 27 (в CDC13, 25 °С, 300 МГц).

В конфигурации 1,3-альтернат протоны -ОСНгС(О)- групп находятся в области экранирования двух смежных арильных фрагментов, и их сигнал проявляется в более сильном поле, чем сигнал соответствующих протонов стереоизомера конус (4.09 и 4.90 м.д., соответственно), трет-Бутильные протоны стереоизомера 1,3-алътернат находятся в зоне дезэкранирования двух смежных арильных фрагментов, поэтому сигналы т/гет-бутильных групп обычно проявляются в более слабых полях по сравнению с сигналами протонов трет-бутильных групп стереоизомера конус (1.19 и 1.10 м.д., соответственно). Таким образом, структуры соединений 27 и 29 отвечают стереоизомерам конус и 1,3-алътернат, соответственно.

2.3 Синтез и-мре/я-бутшгп1акаликс[4]аренов, содержащих сложноэфирные и амидные

Было исследовано взаимодействие тетраэфиров 1-3 с бифункциональным реагентом -этаноламином. Реакция тетраэфиров на основе я-/я/?е/я-бутилтиакаликс[4]арена 1-3 с этаноламином была изучена в различных условиях. В качестве растворителей были выбраны тетрагидрофуран, этанол, диметилсульфоксид и этаноламин. Наиболее высокие выходы амидов 39-41 достигаются при проведении реакции в тетрагидрофуране. Следует отметить высокую региоселективность реакции - в изученных условиях протекает только аминолиз, продуктов переэтерефикации обнаружить не удалось.

фрагменты

н

н1 Л «-к

Далее было изучено ацилирование этаноламина хлорангидридами тетракислот 4-7. Оказалось, что тетрамиды 39-41 образуются селективно с высокими выходами (80-95 %). Следует отметить, что выходы тиакаликс[4]аренов 39-41 при ацилировании аминоспирта ниже, чем при аминолизе сложных эфйров 1-3. '

При ацилирования макроциклов 39-41 хлор- и бромангидридами карбоновых кислот (уксусной и бензойной) образовывалась смесь продуктов, разделить которую не удалось. По-видимому, это связано с высокой химической активностью использованных галогенангидридов. Кроме того, выделяющийся в ходе этой реакции галогеноводород способен реагировать с невступившими в реакцию гидроксильными группами исходного макроцикла. Оказалось, что в ряду ангидридов янтарной, бензойной и уксусной кислот в реакцию с тетраамидами на основе и-/лрет-бутилтиакаликс[4]арена 39-41 вступает только ангидрид уксусной кислоты, а в остальных случаях были количественно выделены исходные

макроциклы 39-41. Реакция с уксусным ангидридом протекает в тетрагидрофуране в течение 3 часов с высокими выходами для всех трех стереоизомеров 42-44.

Структура полученных производных и-от;>еот-бутилтиакаликс[4]арена была охарактеризована комплексом физических методов - ЯМР 'Н и |3С, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией. Например, в ЯМР 'Н спектрах в ДМСО-с!( соединений конус 39 и 1,3-альтернат 41 (рис.3) наблюдается одинаковое количество и мультиплетность сигналов протонов: протоны тргт-бугкптътк, оксиметиленовых и ароматических фрагментов проявляются в виде синглетов; амидные протоны заместителей - в виде триплета с КССВ 5.9 Гц; протоны метиленовых групп при амидном фрагменте - в виде неразрешившегося дублета триплетов, а гидроксшгьные - в виде уширенного синглета.

2 Изучение комплексообразукнцих свойств синтезированных производных п-трет-бутилтиакалике[4] арена 2.1 Изучение экстракционных свойств тетразамещенных по нижнему ободу п-/прст-бутилтнакалике[4]аренов, содержащих /?-гидроксиэтиламидные и Р-ацетилэтиламидные фрагменты, по отношению к однозарядным анионам

Синтетические рецепторы успешно применяются для молекулярного распознавания, разделения и определения различных биологически значимых соединений. Хорошо известно, что анионы играют ключевую роль во многих биологических и химических процессах. С целью изучения влияния ряда структурных факторов (конфигурации

макроцикла и природы заместителей) на комплексообразующие свойства тетразамещенных по нижнему ободу я-/ирет-бутилтиакаликс[4]аренов методом ЯМР 'Н спектроскопии в дейтерохлороформе была проведена оценка рецепторной способности стереоизомеров 39-44 - конус, частичный конус и 1,¡-альтернат, содержащих /3-гидроксиэтиламидные и /?-ацетилэтиламидные фрагменты, по отношению к анионам различного типа: сферическим (Р", СГ, Вг', Г), У-образным (СН3СОО), тригональным (КОз'), и тетраэдрическим (Н2Р04") (табл. 1).

39И- 40К» «К-

44 Я=

0 0 о

В качестве критерия эффективности связывания анионов использовались изменения в химических сдвигах амидных, гидроксиметиленовых и арильных протонов макроцикла (табл. 1). При взаимодействии со всеми изученными анионами (Р, С1\ Вг", Г, СН3СОО", N0^, Н2Р04) величины смещения химических сдвигов сигналов амидных и оксиметиленовых ОСН2СО протонов макроциклов 39-44 уменьшаются в ряду частичный конус > конус » 1,3-альтернат. Также было установлено, что в случае стереоизомера тиакаликс[4]арена частичный конус (рис.4) образуемая заместителями псевдополость по размеру и расположению центров связывания наиболее предорганизована для взаимодействия с изученными анионами, в то время как в случае стереоизомера /,3-альтернат центры связывания экранированы объемными отрет-бутильными группами.

Рис.4. Предполагаемая схема связывания анионов тиакаликсаренами 39-44.

Таблица 1. Величины изменений химических сдвигов протонов (Д5) макроциклов 39-44 при

взаимодействии с анионами (макроцикл:анион = 1:10, СОС1з, 25 °С).

макроцикл протоны Аб, м.д.

Г сг Вг" I' Н2Р04' СНзСОО' N0/

39 АгН -0.09 -0.1 -0.06 -0.07 -0.08 -0.08 -0.05

ОСН2 -0.02 -0.05 -0.07 -0.07 0.03 -0.04 -0.05

Ш - 0.22 0.12 0.01 0.68 0.57 0.09

40 Ш(А) - 0.39 0.33 0.22 0.85 0.63 0.43

Ш(В) - 0.68 0.43 0.12 1.30 1.29 0.47

1ЧН(С) - 1.07 1.01 0.72 1.72 1.62 1.52

АгН (А) -0.18 0.04 0.03 0.03 0.04 0.05 0.03

АгН (В) -0.06 -0.05 -0.06 -0.04 -0.01 -0.04 -0.03

АгН (В') -0.29 -0.19 -0.18 -0.13 -0.21 -0.26 -0.23

АгН (С) -0.19 -0.17 -0.16 -0.10 -0.22 -0.16 -0.14

ОСН2 (А) -0.03 0.02 0.02 -0.01 0.06 0.16 0.20

ОСН2 (В) 0.22 0.13 0.10 0.05 0.40 0.17 0.19

ОСН2 (В') - -0.15 -0.13 -0.07 -0.34 -0.18 -0.19

ОСН2 (С) -0.12 -0.26 -0.27 -0.21 -0.24 -0.24 -0.23

41 АгН -0.2 -0.14 -0.11 -0.07 -0.12 -0.15 -0.07

ОСН2 0.2 0.06 0.03 0.00 0.17 0.09 0.03

Ш - -0.21 -0.20 -0.14 -0.18 -0.13 -0.15

носн, -0.26 -0.11 -0.09 -0.06 -0.15 -0.06 -0.07

42 АгН -0.08 -0.07 -0.07 -0.05 -0.07 -0.08 -0.04

ОСН2 0.03 -0.02 -0.03 -0.03 0.03 0.00 -0.01

Ш - 0.32 0.17 0.06 0.81 0.70 0.20

43 Ш(А) - 0.16 0.05 0.02 0.27 0.18 0.12

Ш(В) - 0.50 0.15 0.03 1.14 0.93 0.23

Ш (С) - 0.64 0.3 0.25 1.02 0.76 0.46

АгН (А) -0.05 -0.08 -0.03 -0.05 -0.05 -0.06 -0.04

АгН (В) -0.10 -0.11 -0.05 -0.07 -0.11 -0.11 -0.06

АгН (В') -0.08 -0.10 -0.04 -0.02 -0.08 -0.08 -0.05

АгН (С) -0.12 -0,12,. -0.06 -0.07 -0.12 -0.12 -0.07

ОСН2 (А) -0.04 . -0.04 -0.02 -0.04 -0.00 -0.03 -0.02

ОСН2 (В) 0.16 0.14 0.07 0.04 0.19 0.13 0.08

ОСН2 (В') -0.20 '' -0.19 -0.09 -0.10 -0.25 -0.21 -0.13

ОСН2 (С) 0.07 0.02 0.02 -0.01 0.08 0.05 0.03

44 АгН -0.03 -0.06 -0.05 -0.04. -0.03 -0.06 -0.03

ОСН2 -0.04 -0.06 -0.05 -0.04 -0.03 -0.05 -0.03

ш - -0.06 -0.05 -0.04 -0.03 -0.03 -0.03

2.2 Изучение экстракционных свойств тетразамещениых по нижнему ободу п-/яреот-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих амидопиридиновые и

(амидометнл)пиридиновые фрагменты, по отношению к органическим кислотам

Одним из основных подходов к распознаванию белковых поверхностей является селективное связывание карбоксильных и карбоксилатных групп на поверхности

водорастворимых белков. В связи с этим синтетические рецепторы карбоновых кислот перспективны как низкомолекулярные эффекторы белковых взаимодействий, открывающие пути к высокоэффективным лекарствам и диагностическим средствам. Эффективность и селективность взаимодействия макроциклов 7-23 с винной, щавелевой, гликолевой, малоновой, янтарной, фумаровой и мапеиновой кислотами были оценены с помощью УФ-спектроскопии.

22 я- |

Спектрофотометрическое исследование растворов тиакаликс[4]аренов 7-23, содержащих амидометил- и амидопиридиновые фрагменты, с дикарбоновыми и гидроксикислотами в дихлорметане выявило изменения в электронных спектрах макроциклов при взаимодействии с изученными. «гостями». Оказалось, что среди исследованных соединений наиболее существенные изменения наблюдаются для макроциклов, находящихся в конфигурации 1,3-альтернат (рис.5).

Методом построения кривых изомолярных серий была установлена стехиометрия, а методом разбавления была определена константа устойчивости для исследуемых комплексов в дихлорметане (рис.6, табл. 2). Стехиометрия для всех изученных систем составила 1:1. Значения логарифмов констант устойчивости комплексов тиакаликс[4]аренов 7-23 с рядом изученных дикарбоновых и гидроксикислот изменяются от 2.3 до 7.4 М"1, что

свидетельствует об эффективном и, в ряде случаев, селективном связывании изученных «гостей». Очевидно, что взаимодействие макроциклов и субстратов возможно, в первую очередь, вследствие водородного связывания карбоксильных и гидроксильных групп кислот с пиридиновыми фрагментами заместителей «хозяев».

290 310 шп

Рис.5. УФ-сиектр (МО-6 М, 1 см кювета) в дихлорметане каликс[4]арена 15 (1) и его комплексов с некоторыми органическими кислотами: винной (2), щавелевой (3), гликолевой (4), малоновой (5), янтарной (6), фумаровой (7). А

В

0.0 0,2 0,4 0,8 0,8 1,0 115)/|комплекс)+|15)

2*0 2.00 310 330 350 З'О 390 Длина волны, нм

Рнс.6. А) УФ-спектры комплекса тиакаликсарена 15 (1-Ю'3 М) с щавелевой кислотой в дихлорметане в соотношениях (мл) раствор комплекса/дихлорметан равными: 1) 9:1, 2) 4:1, 3) 7:3,4) 3:2, 5) 1:1, 6) 2:3, 7) 3:7, 8) 1:4, 9) 1:9; где А - оптическое поглощение раствора. В) График Жоба для комплексообразования тиакаликсарена 15 и щавелевой кислоты, где А -наблюдаемое оптическое поглощение; Атс - оптическое поглощение раствора каликсарена; А к - оптическое поглощение щавелевой кислоты.

Таблица 2. Значения логарифмов констант устойчивости (1£>Ка) комплексов каликсаренов 723 с некоторыми а-гидрокси- и дикарбоновыми кислотами в СН2О2 (при 25 °С).

соединенна

Винная кислота Щавелевая кислота Гликолевая кислота Малоновая кислота Янтарная кислота Фумаровая кислота Малеиновая кислота

1 4.2±0.2 4.6±0.1 4.8±0.3 3.5±0.3 4.6±0.2 4.5±0.1 4.8±0.1

8 3.9±0.1 4.6±0.1 4.1 ±0.2 4.1±0.0 4.4±0.2 4.9±0,2 5.5±0.1

9 2,5±0.2 3.3±0.2 2.3±0.1 3.1±0.1 2.7±0.2 2.4±0.2 4.7±0.1

10 3.5±0.2 2.6±012 2.4±0.1 3.2±0.2 3.2±0.2 3.0±0.3 4.9±0.1

11 5.1±0.1 4.8±0.2 5.2±0.2 5.1±0.2 5.0±0.1 4.1±0.2 3.7±0Л

12 6.7±0.1 5.8±0.2 5.7±0.0 5.4±0.2 4.2±0.1 2.8±0.1 5.3±0.1

13 4.8±0.1 5.9±0.2 4.7±0.2 5.2±0.2 4.8±0.1 4.8±0.1 4.3±0.2

14 3.7±0.1 6.3±0.2 3.9±0.2 5.6±0.2 3.9±0.2 4.0±0.2 2.3±0.1

15 5.5±0.2 7.1±0.1 4.2±0.0 6.1±0.1 5.1±0.2 4.3±0.0 4.9±0.1

16 4.9±0.2 3.8±0.0 4.9±0.3 3.7±0.2 3.2±0.1 3.9±0.2 5.5±0.1

17 5.9±0.0 5.6±0.0 5.9±0.2 5.4±0.0 5.1±0.1 4.9±0.1 6.7±0.1

18 7.0±0.2 5.5±0.1 7.4±0.2 4.5±0.2 4.9±0.2 4.9±0.2 5.4±0.1

19 3.9±0.2 4.9±0.0 3.9±0.1 4.7±02 3.2±0.3 3.7±0.2 5.8±0.1

20 3.9±0.1 5.4±0.0 4.8±0.0 5.3±01 4.6±0.3 2.7±0.0 67±0Л

21 4.9±0.2 4.8±0.2 5.5±0.0 5.2±0.2 4.4±0.2 4.8±0.2 6.3±0.2

22 3.0±0.2 5.4±0.0 2.5±0.2 5.4±0.2 2.5±0.2 3.3±0.0 6.8±0.1

23 5.2±0.1 б.2±0.1 5.2±0.0 5.4±0.2 4.4±0.2 4.9+0.0 5.2±0.1

±, стандартное отклонение

Исследование взаимодействия полученных синтетических рецепторов полифункционализированных тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликсаренов - с рядом однозарядных анионов, гидрокси- и дикарбоновых кислот показало, что полученные макроциклы способны к молекулярному распознованию изученных низкомолекулярных субстратов.

2.3 Исследование рецепторных свойств производных тнакаликс[4]арена, содержащих пиридиновые и аминоморфолиновые группы, по отношению к ДНК

В настоящее время необычайно интенсифицируется химический дизайн синтетических молекул, способных связываться с поверхностью биологических макромолекул и модифицировать физиологически и биотехнологически значимые межмолекулярные взаимодействия. Одной из областей применения наноразмерных агрегатов

синтетических рецепторов с ДНК является создание синтетических векторов для доставки генетического материала в живые клетки. Это направление имеет высокий потенциал применения в научных исследованиях, биотехнологии и медицине.

Методом динамического светорассеяния была проведена оценка способности соединений, содержащих третичные аминные (морфолиновые) (24-26) и (амидометил)пиридиновые группы (16-19, 21, 22) образовывать супрамолекулярные ассоциаты с ДНК молоков лососевых рыб. Исследования проводились в фосфатном буферном растворе в физиологической области рН 7.5. Было установлено, что некоторые исследованные каликсарены образуют супрамолекулярные ассоциаты с ДНК при концентрации 10'5 М (табл.3).

Таблица 3. Комплексообразование ДНК с тиакаликс[4]аренами, содержащими пиридиновые и морфолиновые фрагменты.

соединение 16 17 18 19 21 22 24 25 26 ДНК

диаметр частиц, нм 588 734 970 897 980 1350 226

Были определены гидродинамические диаметры ассоциатов синтезированных тиакаликсаренов с модельной ДНК. Было установлено, что конфигурация макроциклов 2426 не влияет на их способность к образованию наноразмерных агрегатов с ДНК, но влияет на размер образующихся агрегатов. Макроциклы 24-26, содержащие морфолиновые заместители, образуют наночастицы с ДНК, причем в ряду конус - частичный конус - 1,3-ачьтернат размер агрегатов увеличивается, в то время как каликсарены в конфигурации частичный конус и 1,3-алыпернат, содержащие 2-(амидометил)пиридиновые заместители, не образуют наноразмерных агрегатов. Полученные результаты открывают новые возможности для создания систем для доставки генетического материала в живые клетки и разработки генотерапевтических препаратов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Получены стереоизомеры тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих одновременно вторичные амидные и гляцинатные, иминодиацетатные, гидроксильные, пиридиновые, .морфолиновые группы, структура соединений установлена комплексом физических методов (ЯМР 1Н и 13С, ИК спектроскопией, масс-спектрометрией); в том числе впервые получены представители новой группы производных я-«/?т-бутилтиакаликс[4]арена - стереоизомеры конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5Л1,17,23-тетра-т/>гт-бутил-25,26,27,28-тетракис[(К-пропилморфолин)

амидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена, 5,11,17,23-тетра-т/7епз-бутил-

25,26,27Д8-тетра[(пиридш[метиламидокарбонил)метокси]-2,8>14,20-тегратаакаликс[4]арена, 5,11,17,23-тетра-треот-бутил-25,26,27,28-тетра[(пиридиламидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена, 5,11,17,23-тетра-отрет-бутил-25,2б,27,28-тетра[(ацетамидокарбонил) метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена, 5,11,17,23-тетра-шреот-бутил-25,26,27,28-

тетра[(диацетамидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена.

2. Установлены условия хемоселективного образования амидных групп в реакции бифункционального реагента (аминоэтанола) со сложноэфирными группами стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-отрет-бутил-25,26,27,28-тетра[(этоксикарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена.

3. Показано, что, в отличие от реакций с первичными алифатическими аминами, аминолиз № (З-аминопропил)морфолином сложноэфирных групп стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-алыпернат 5,11,17,23-тетра-»гр£т-бутил-25,26,27,28-тетра[(этоксикарбонил) метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена приводит к трудноразделимой смеси частично замешенных по нижнему ободу производных, в то время как взаимодействие N-(3-аминопропил)-морфолина с хлорангидридами стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-аптернат 5,11,17,23-тетра-трет-бутил-25,26,27,28-тетра[(гидроксикарбоиил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакапикс[4]арена приводит к получению целевых амидов.

4. Установлено, что ацилирование хлор- и бромангидридами уксусной и бензойной кислот свободных гидроксильных групп /?-гидроксштиламидных фрагментов стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-трет-бутил-25,26,27,28-тетракис[1-(2'-пщроксиэтил)амидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена не приводит к образованию целевых тетразамещенных продуктов. Ангидриды янтарной и бензойной кислот не вступают в данную реакцию, продукт полного ацилироваиия четырех ОН групп с высоким выходом образуется при использовании уксусного ангидрида.

5. Установлено, что реакции хлорангидридов стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-трет-бутил-25,26,27,28-тетра[(гидроксикарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена) с изомерными амино- и (аминометил)пиридинами приводят к образованию с хорошими выходами продуктов полного ацилирования только в случае использования в качестве основания самих исходных аминопиридинов. Применение в данной реакции широко известных оснований (триэтиламина, пиридина, диметиламинопиридипа) не позволяет получить по данной реакции целевые амиды на основе всех трех стереоизомеров.

6. На примере стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-/я/?ет-бутил-25,26,27,28-тетра[(метилацетамидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена и 5,11,17,23-тетра-отрет-бутил-25,26,27,28-тетра[(диметил-ацетамидокарбонил)-метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена показано, что для введения аминокислотных остатков на нижний обод тикаликсарена наиболее эффективными реагентами для проведения реакции с соответствующими хлорангидридами являются гидрохлориды метиловых эфиров аминокислот в присутствии триэтиламина.

7. Методом спектроскопии ЯМР !Н установлено, что тетразамешенные по нижнему ободу п-торет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие /¡-гидроксиэтиламидные и /5-ацетилэтиламидные фрагменты, в конфигурации частичный конус наиболее эффективны при связывании изученных однозарядных анионов по сравнению со стереоизомерами конус и 1,3-алыпернат.

8. Найдены новые рецепторы, способные эффективно и селективно экстрагировать винную, щавелевую, гликолевую и малоновую кислоты в ряду структурно подобных соединений, -тетразамещенные по нижнему ободу и-треот-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие амидо- и амидометилпиридиновые фрагменты. Установлены закономерности молекулярного дизайна рецепторов дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот:

- производные л-7я/;ет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащие амидометилпиридиновые фрагменты, более эффективно связывают а-гидрокси- и дикарбоновые кислоты по сравнению с л-т/?е/и-бутилтиакаликс[4]аренами, содержащими амидопиридиновые фрагменты;

- при связывании геометрических изомеров (малеиновой и фумаровой кислот) в случае цис-изомера вследствие стерической предорганизации структуры субстрата достигаются более высокие значения констант устойчивости.

- в ряду стереоизомеров конус - частичный конус - 1,3-альтернат наибольшей эффективностью связывания кислот обладают производные п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащие амидо- и амидометилпиридиновые фрагменты в конфигурации 1,3-алыпернат.

9. Впервые показано, что тетразамещенные по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие морфолиновые и амидометилпиридиновые фрагменты, в конфигурации конус, частичный конус и 1,3-альтернат могут быть использованы для получения агрегатов с ДНК молоков лососевых рыб с гидродинамическим диаметром 600-1400нм.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях

1. Evtugyn G.A. Ag selective electrode based on glassy carbon electrode covered with polyaniline and thiacalix[4]arene as neutral carrier [Text] / G.A. Evtugyn, I.I. Stoikov, S.V. Beljyakova, R.V. Shamagsumova, E.E. Stoikova, A.Yu. Zhukov, LS. Antipin, H.C. Budnikov // Talanta.- 2007,- V.71.- I.4.- P.1720-1727.

2. Evtugyn G.A. Selectivity of solid-contact Ag Potentiometrie sensors based on thiacalix[4]arene derivatives [Text] / G.A. Evtugyn, I.I. Stoikov, S.V. Belyakova, E.E. Stoikova, R.V. Shamagsumova, A.Yu. Zhukov, I.S. Antipin, H.C. Budnikov // Talanta.- 2008.- V. 76.-1. 2.-P .441-447. ■■'.•■■..'

3. Жуков А.Ю. Синтез стереоизомеров тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакапикс[4]аренов, содержащих вторичные амидные группы, и их комплексообразование с рядом однозарядных анионов [Текст] / А.Ю. Жуков, Т.А. Финк, И.И. Стойков, И.С. Антипин // Известия академии наук.' Серия химическая.- 2009,- № 5.- С. 982-989.

4. Пленочный твердоконтактный потешиометрический сенсор для определения ионов серебра. Антипин И.С., Коновалов А.И., Стойков И.И., Жуков А.Ю., Евтюгин Г.А., Стойкова Е.Е., Будников Г.К. Патент на полезную модель № 61886 от' 12.10.06.

5. Zhukov A.Yu. Thick-film potentiometric sensors based on pyridine containing thiacalix[4]arenes as synthetic metal receptors [Text] / A.Yu. Zhukov, I.S. Antipin, H.C. Budnikov // Book of abstracts of International Congress on Analytical Sciences (ICAS-2006). - Moscow, June 23-30,2006,-V.I.- P.56.

6. Gafmllina L.I. Novel thiacalix[4]arene based receptors for cation recognition [Text] / L.I. Gafiullina, A.Yu. Zhukov, J.B. Puplampu, V.A. Smolentsev, I.I. Stoikov, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // Book of abstracts of IV International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures".- Kazan, May 13- 17,2006,- P.155.

7. Ситдиков P.P. Синтез стереоизомеров ряда аминопиридинов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена [Текст] / P.P. Ситдиков, Я.В. Небрадовская, А.Ю. Жуков, И.И. Стойков, И.С. Антипин // Сборник тезисов VII научной конференции молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 26 -27 апреля 2007. - С. 115.

8. Алексеева О.В. Тетразамещённые по нижнему ободу «-/ярет-бутилкаликс[4]арены, содержащие сложноэфирные и амидные функции [Текст] / О.В. Алексеева, А.Ю. Жуков, И.И. Стойков, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // X Молодёжная конференция по органической химии. - Уфа, 26-30 ноября 2007,- С. 30.

9. Жуков А.Ю. Синтез пиридинсодержащих тиакаликс[4]аренов-перспективных синтетических рецепторов [Текст] / А.Ю. Жуков, М.Н. Агафонова, И.И. Стойков, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // Тезисы докладов XV всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». - Яльчик, 2008 - С.74.

10. Жуков А.Ю. Синтез и пространственная структура стереоизомеров новых производных тиакаликс[4]арена [Текст] / А.Ю. Жуков, В.А. Смоленцев, И.И. Стойков, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // Тезисы докладов XI всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». - Яльчик, 2004 - С.103.

11. Жуков А.Ю. Синтез тетраамидов на основе тиакаликс[4]арена [Текст] / А.Ю. Жуков, В.А. Смоленцев, И.И. Стойков // Тезисы докладов XIV российской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 80-летию со дня рождения профессора В.Ф. Барковского. - Екатеринбург, 20-23 апреля 2004,- С.310-311.

12. Жуков А.Ю. Стереоселективный синтез пространственно предорганизованных соединений на основе л-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих амидные фрагменты

[Текст] / А.Ю. Жуков, В.А. Смоленцев, Д.Ш. Ибрагимова, И.И. Стойков // Тезисы докладов XV российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 85-летию Уральского государственного университета им. A.M. Горького.- Екатеринбург, 19-22 апреля 2005 - С.383-384.

13. Stoikov I.I. New thiacalix[4]arene N-containing derivates: synthesis and binding properties [Text] / I.I. Stoikov, A.Yu. Zhukov, L.I. Gafiullina, V.A. Smolentsev, I.S. Antipin, A.I. Konovalov II Book of abstracts of X International Seminar on Inclusion Compounds "ISIC-10".-Kazan, September 18-22, 2005,- P.147.

14. Zhukov A.Yu. Synthesis and study of the complex agent capability of the new thiacalix[4]arene derivatives to a range of organic acids [Text] / A.Yu.Zhukov, M.N.Agafonova, I.I.Stoikov, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Book of abstracts of first International Simposium "Supramolecular and nanochemistry: toward applications".- Kharkov, Ukraine, August 25 - 29, 2008.-P.1-6.

15. Zhukov A.Yu. The synthesis of new derivates of p-tert-butylthiacalix[4]arene:ligands of the contrast agents for magnetic resonance imaging [Text] / A.Yu.Zhukov, I.I.Stoikov, R.R.Amirov, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Book of abstracts of IV International Summer School "Supramolecular systems in Chemistry and Biology".- Tuapse, September 28 - October 2, 2008.-P.142.

16. Жукова C.B. Агрегация стереоизомеров аминотиакаликс[4]арена с модельными ДНК [Текст] / С.В. Жукова, А.Ю. Жуков, И.И. Стойков, Г.А. Евтюгин, И.С. Антипин // Сборник тезисов VIII научной конференции молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века», - Казань, 28 - 29 октября 2008,- С.ЗЗ.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПДМ7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 14.10.2009 г. Усл. я.л 1,4 Заказ М К-6769. Тираж 130 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ и-трет-БУТИЛТИАКАЛИКС[4]АРЕНА ПО НИЖНЕМУ ОБОДУ И КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Синтез частично замещенных производных тиакаликс[4]арена.

1.2. Синтез тетразамещенных производных тиакаликс[4]арена.

1.3. Функционализация тетраэфиров: гидролиз, аминолиз, гидразинолиз.'.

1.4. Комплексообразующая способность производных тиакаликсарена, замещенных по нижнему ободу.

1.5. Синтетические рецепторы па анионы.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИЕ СВОЙСТВА БИ- И

ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ И-1И^/?7-БУТИЛТИАКАЛИКС[4]АРЕНА

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

2.1. Синтез производных и-т^еш-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих протоноакцепторные гетероциклические фрагменты по нижнему ободу.

2.2. Синтез и-трея?-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих остатки глицина и иминодиуксусной кислоты.

2.3. Синтез я-ш/?е«?-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих сложноэфирные и амидные фрагменты.

2.4. Изучение комплексообразующих свойств синтезированных производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена.

2.4.1. Изучение экстракционных свойств тетразамещенных но нижнему ободу п-трет-бутштиакаликс[4] аренов, содержащих Р-гидроксиэтиламидные и fi-ацетилэтиламидные фрагменты, по отношению к однозарядным анионам.

2.4.2. Изучение экстракционных свойств тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутштиакаликс[4]аренов, содержащих амидопиридиновые и амидометилпиридиновые фрагменты, по отношению к органическим кислотам.

2.4.3. Изучение комплексообразующих свойств тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих морфолиновые и амидопиридиновые фрагменты по отношению к ДНК.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез и подготовка исходных реагентов и растворителей.

3.2. Приборы и методы эксперимента.

Актуальность. В последние десятилетия приоритетным направлением развития органической химии является синтез обладающих заданными свойствами веществ, удовлетворяющих потребности современных областей науки и техники: химической, био-и нанотехнологии, фармацевтической химии, материаловедения, природоохранных технологий. В частности, бурное развитие биоорганической химии, молекулярной биологии, а также более глубокое понимание и применение принципов молекулярного распознавания, используемых при создании искусственных биомиметических систем, требует получения химических структур с заданным расположением в пространстве заместителей. Это необходимо для реализации определенных функций, например, перенос через мембрану, образование устойчивых комплексов с различными субстратами и т.д. Проблема связывания относительно простых субстратов - неорганических катионов и анионов - успешно решается в настоящее время благодаря стремительному развитию супрамолекулярной химии и пограничных с ней дисциплин. Однако задача связывания субстратов, содержащих несколько функциональных групп, например, амино-, гидроксикислот и биополимеров, в настоящее время является нерешенной и актуальной.

Макроцшшические соединения (краун-эфиры, криптанды, циклодекстрины, каликсарены) за счет ряда структурных особенностей успешно применяются для создания на их основе высокоэффективных антибиотиков, комплексообразователей, трансфекционных агентов. Следует отметить, что химические свойства макроциклических соединений, в том числе и каликсаренов, отличаются от свойств их ациклических монофункциональных аналогов.

Интерес большого количества научных школ к каликс[4]аренам неслучаен и обусловлен следующими преимуществами каликсаренов: возможностью функционализации нижнего, верхнего ободов и мостиковых фрагментов соответствующими функциональными группами; возможностью фиксации макроциклического кольца в четырёх конфигурациях: конус, частичный конус, 1,2-алътернат и 1,3-альтернат, за счет чего достигается различное расположение заместителей в пространстве друг относительно друга; нетоксичностью и доступностью. я-я2/?£ш-Бутилтиакаликс[4]арен выгодным образом отличается от остальных представителей класса метациклофанов прежде всего наличием простых и доступных методик функционализации гидроксильных групп нижнего обода с получением производных в конфигурациях конус, частичный конус, 1,3-алътернат и оптимальным размером полости, образуемой ароматическими фрагментами макроцикла; это позволяет использовать его в качестве макроциклической платформы для создания эффективных комплексообразователей и экстрагентов. Известно, что производные п-трет-бутилтиакаликсарена, содержащие карбамоильные функции по нижнему ободу, используются в качестве комплексообразователей ряда низкомолекулярных субстратов, в частности, катионов щелочных металлов и серебра, галогенид-анионов. Также описано, что наличие амидных групп на нижнем ободе позволяет управлять связыванием «гостей» за счет наличия/отсутствия водородных связей между соседними NH-группами. В связи с этим, интересным представляется введение в нижний обод тиакаликсарена одновременно амидных и протонодонорных (протоноакцепторных) функций с целью создания комплексонов олигофункциональных субстратов: гидрокси-, дикарбоновых кислот, белков, ДНК. Однако задача синтеза полифункциональных производных тиакаликсарена к настоящему моменту не решена и представляется комплексной, поскольку взаимодействие макроцикла с би- и трифункциональными реагентами, как правило, приводит к смеси веществ, реакция часто протекает по нескольким направлениям, и возникают сложности при выделении целевого продукта. Для синтеза тетразамещенных по нижнему ободу я-тре/я-бутилтиакаликсаренов, содержащих олигофулкциональные заместители, с хорошими выходами необходима высокая хемоселективность протекания реакции по каждой из четырех групп макроцикла. Кроме того, близкое расположение нескольких реакционных центров в молекуле тиакаликсарена оказывает влияние на конечные продукты реакций, - часто происходит образование трудноразделимых смесей макроциклов с разной степенью замещения в различных конфигурациях.

Целью работы является направленный синтез новых полифункциональных производных тиакаликсарена в конфигурациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат, содержащих как протонодонорные (глицинатные, иминодиацетатные, гидроксильные), так и протоноакцепторные (пиридиновые и морфолиновые) группы по нижнему ободу, способных выступать в качестве синтетических рецепторов по отношению к ряду важных субстратов: анионам, гидрокси- и дикарбоновым кислотам, ДНК.

Научная новизна работы состоит в следующем:

- установлены особенности химического поведения функционализированных тиакаликсаренов в реакциях с рядом моно- и бифункциональных реагентов, связанные с пространственной организацией реакционных центров на макроциклической платформе; предложены новые и оптимизированы известные пути синтеза полифункциональных производных тиакаликсаренов, обеспечивающие высокую хемоселективность реакции;

- впервые синтезированы стереоизомеры тетразамещенных по нижнему ободу п-яз/?е/и-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащие одновременно вторичные амидные и глицинатные, иминодиацетатные, гидроксильные, пиридиновые, морфолиновые группы, структура соединений установлена комплексом физических методов; в том числе, впервые получены представители новых групп , производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена - стереоизомеры конус, частичный конус и 1,3-альтернат, содержащие N-пропилморфолиновый, пиридилметиламидные, ацетамидный, диацетамидный фрагменты; установлено, что производные тиакаликсарена, содержащие /?-гидроксиэтиламидные и /?-ацетилэтиламидные фрагменты по нижнему ободу, в конфигурации частичный конус наиболее эффективно связывают однозарядные анионы;

- показано, что производные тиакаликсарена, содержащие изомерные амидо- и (амидометил)пиридиновые заместители по нижнему ободу, являются эффективными рецепторами на дикарбоновые и гидроксикислоты;

- методом динамического светорассеяния установлено, что тиакаликсарены, содержащие протоноакцепторные группы (морфолиновые и (амидометил)пиридиновые), образуют с ДНК молоков лососевых рыб наноразмерные агрегаты.

Практическая значимость работы. Разработаны методы синтеза полифункциональных производных гс-трет-бутилтиакаликс[4]арена в конфигурациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат. На основе полученных экспериментальных данных по комплексообразованию однозарядных анионов с производными п-трет-бутилтиакаликс[4]арена выявлены закономерности, важные для молекулярного дизайна синтетических рецепторов. Показана возможность использования производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих (амидометил)пиридиновые группы, в качестве синтетических рецепторов на некоторые дикарбоновые и гидроксикислоты. Впервые показано, что тетразамещенные по нижнему ободу и-ш/?ет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие морфолиновые и амидометилпиридиновые фрагменты, в конфигурациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат могут быть использованы для получения агрегатов с ДНК молоков лососевых рыб с гидродинамическим диаметром 600-1400 нм.

На защиту выносятся:

Синтез ряда производных я-тре/^-бутилтиакаликс[4]арсна, содержащих би- и полифункциональные группы по нижнему ободу. Усовершенствование и расширение границ методов синтеза функционализированных по нижнему ободу стереоизомеров п-/?тре»?~бутилтиакаликс[4]арена.

Закономерности, связывающие структурные факторы тетразамещенных по нижнему ободу л-я?/>ет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих би- и полифункциональные группы, с их комплексообразующей способностью по отношению к однозарядным анионам, дикарбоновым и гидроксикислотам.

Применение амидов на основе я-т/?(?т-бутилтиакаяикс[4]арена, содержащих пиридиновые и морфолиновые фрагменты, для получения наноразмерных частиц с молекулами ДНК лососевых рыб.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, включает 47 рисунков и 25 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего 114 наименований.

1. Получены стереоизомеры тетразамещенных по нижнему ободу п-трет бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих одновременно вторичные амидные и глицинатные, иминодиацетатные, гидроксильные, пиридиновые, морфолиновые группы, структура соединений установлена комплексом физических методов (ЯМР 'Н и 1 3С, ИК спектроскопией, масс-спектрометрией); в том числе впервые получены представители новой группы производных и-/юрет-бутилтиакаликс[4]арена - стереоизомеры конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-ш/?ет-бутил-25,26,27,28-тетракис[(М пропилморфолин) амидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена, 5,11,17,23-

тетра-т^е»/-бутил-25,26,27,28-тетра[(пиридилл1етиламидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-

тетратиакаликс[4]арена, 5,11,17,23-тетра-трет-бутил-25,26,27,28-

тетра[(пиридиламидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена, 5,11,17,23-

тетра-трети-бутил-25,26,27,28-тетра[(ацетамидокарбонил) метокси] -2,8,14,20-

тетратиакаликс[4]арена, 5,11,17,23-тетра-т/?еш-бутил-25,26,27,28-

тетра[(диацетамидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена.2. Установлены условия хемоселективного образования амидных групп в реакции бифункционального реагента (аминоэтанола) со сложноэфирными группами стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-треш-бутил 25,2б,27,28-тетра[(этоксикарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена.3. Показано, что, в отличие от реакций с первичными алифатическими аминами, аминолиз 7У-(3-аминопропил)морфолином сложноэфирных групп стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-трет-бутил-25,26,27,28-

тетра[(этоксикарбонил) метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена приводит к трудноразделимой смеси частично замещенных по нижнему ободу производных, в то время как взаимодействие Л^-(3-аминопропил)-морфолина с хлоран гидридами стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-треш-бутил 25,26,27,28-тетра[(гидроксикарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена приводит к получению целевых амидов.4. Установлено, что ацилирование хлор- и бромангидридами уксусной и бензойной кислот свободных гидроксильных групп /?-гидроксиэтиламидных фрагментов стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-тиреги-бутил 25,2б,27,28-тетракис[1-(2л-гидроксиэтил)амидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-

тетратиакаликс[4]арена не приводит к образованию целевых тетразамещенных продуктов.Ангидриды янтарной и бензойной кислот не вступают в данную реакцию, продукт полного ацилирования четырех ОН групп с высоким выходом образуется при использовании уксусного ангидрида.5. Установлено, что реакции хлорангидридов стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-тетра-шрет-бутил-25,26,27,28-

тетра[(гидроксикарбонил)метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена) с изомерными амино- и (аминометил)пиридинами приводят к образованию с хорошими выходами продуктов полного ацилирования только в случае использования в качестве основания самих исходных аминопиридинов. Применение в данной реакции широко известных оснований (триэтиламина, пиридина, диметиламинопиридина) не позволяет получить по данной реакции целевые амиды на основе всех трех стереоизомеров.6. На примере стереоизомеров конус, частичный конус и 1,3-альтернат 5,11,17,23-

тетра-/ире?и-бутил-25,26,27,28-тетра[(метилацетамидокарбонил)метокси]-2,8,14,20-

тетратиакаликс[4]арена и 5,11,17,23-тетра-шре»7-бутил-25,26,27,28-тетра[(диметил ацетамидокарбонил)-метокси]-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арена показано, что для введения аминокислотных остатков на нижний обод тикаликсарена наиболее эффективными реагентами для проведения реакции с соответствующими хлорангидридами являются гидрохлориды метиловых эфиров аминокислот в присутствии триэтиламина.7. Методом спектроскопии ЯМР 1Н установлено, что тетразамещенные по нижнему ободу и-ятрет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие /?-гидроксиэтиламидные и /?-

ацетилэтиламидные фрагменты, в конфигурации частичный конус наиболее эффективны при связывании изученных однозарядных анионов по сравнению со стереоизомерами конус и 1,3-альтернат.8. Найдены новые рецепторы, способные эффективно и селективно экстрагировать винную, щавелевую, гликолевую и малоновую кислоты в ряду структурно подобных соединений, — тетразамещенные по нижнему ободу и-/ирет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие амидо- и амидометилпиридиновые фрагменты. Установлены закономерности молекулярного дизайна рецепторов дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот: производные и-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащие амидометилпиридиновые фрагменты, более эффективно связывают а-гидрокси- и дикарбоновые кислоты по сравнению с и-итрет-бутилтиакаликс[4]аренами, содержащими амидопиридиновые фрагменты; • при связывании геометрических изомеров (малеиновой и фумаровой кислот) в случае г/г/с-изомера вследствие стерической предорганизации структуры субстрата достигаются более высокие значения констант устойчивости. • в ряду стереоизомеров конус - частичный конус — 1,3-альтернат наибольшей эффективностью связывания кислот обладают производные п-трет бутилтиакаликс[4]арена, содержащие амидо- и амидометилпиридиновые фрагменты в конфигурации 1,3-альтернат.9. Впервые показано, что тетразамещенные по нижнему ободу п-трет бутилтиакаликс[4]арены, содержащие морфолиновые и амидометилпиридиновые фрагменты, в конфигурации конус, частичный конус и 1,3-альтернат могут быть использованы для получения агрегатов с ДНК молоков лососевых рыб с гидродинамическим диаметром 600-1400 нм.

1. Jacques V. Calixarenes in the nanoworld Text. / V.Jacques, J.Harrowfield, L.Baklouti //1.ndon: Springer.-2007.-395 P.

2. Lhotak P. Alkylation of thiacalix4.arenas [Text] / P.Lhotak, M.Himl, I.Stibor, H.Petrickova// Tetrahedron Lett.-2002.-V.43.-P.9621-9624.

3. Iki N. Thiacalixarenes. Novel host compounds with high versatility Text. / N.Iki, S.Miyano// Chem. Soc. Japan.-2001.-V.ll.-P.609-622.

4. Yamato T. Regioselective synthesis and inclusion properties of distal-bis(2pyridylmethyl)oxy.tetrathiacalix 4] arenas [Text] / T.Yamato, C.Perrez, H.Yamamoto, M.Elsegood, S.Dale, C.Redshaw // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.-2006.-V.54.-P.261-269.

5. Bhalla V. Stereoselective synthesis of all stereoisomers of vicinal and distal bis(0-2aminoethyl)-p-tert-butylthiacalix4.arene [Text] / V.Bhalla, M.Kumar, T.Hattori, S.Miyano // Tetrahedron.-2004.-V.60.-P.5881-5887.

6. Tabakci B. Synthesis and binding properties of two polymeric thiacalix4.arenas [Text] /B.Tabakci, D.Beduk, M.Tabakci, M.Yilmaz // React. & Func. Polym.-2006.-V.66.-P.379-386.

7. Yamato T. Synthesis, conformational studies and inclusion properties of tetrakis (2pyridylmethyl)oxy.thiacalix4]arenes [Text] / T.Yamato, F.Zhang, Z.Kumamaru, H.Yamamoto //J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.-2002.-V.42.-P.51-60.

8. Himl M. Stereoselective alkylation of thiacalix4.arenas [Text] / M.Himl, M.Pojarova,

9. Stibor, J.Syrkora, P.Lhotak // Tetrahedron Lett.-2005.-V.46.-P.461-464.

10. Gafiullina L. New host molecules based on the thiacalix4.arene platform for cationrecognition Text. / L.Gafiullina, I.Vershinina, I.Stoikov, I.Antipin, A.Konovalov // J. Struct. Chem.-2005.-V.46.-P.22-27.

11. Yamato T. Synthesis and inclusion properties of a novel thiacalix4.arene-based hard-softreceptor with 1,3-alternate conformation Text. / T.Yamato, C.Perez, M.Elsegood, S.Dale, CRedshaw//J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.-2006.-V.55.-V.31-36.

12. Van Leeuwen B. Cation control on the synthesis of/?-/er/-butylthiacalix4.(bis)crown ethersText. / B.Van Leeuwen, H.Beijleveld, H.Kooijman, A.Spek, W.Verboom, D.Reinhoudt // Tetrahedron Lett.-2002.-V.43.-P.9675-9678.

13. Li X. (1+1) or (2+2) Coupling for bis(tosyloxyethoxy)benzenes with calix4.arene andthiacalix4.arene [Text] / X.Li, S.Gong, C.Zhang, Q.Zheng, Y.Chen // Tetrahedron Lett.-2006.V.47.-P.7695-7698.

14. Csokai V. Synthesis and alkali cation extraction ability of l,3-alt-thiacalix4.mono(crown)ethers Text. / V.Csokai, A.Grun, G.Parlagh, I.Bitter // Tetrahedron Lett.-2002.-V.43.-P.76277629.

15. Bitter I. An expedient route to p-tert-butylthiacalix4.arene 1,3-diethers via Mitsunobureactions Text. / I.Bitter, V.Csokai // Tetrahedron Lett.-2003.-V.44.-P.2261-2265.

16. Csokai V. Unprecedented cyclisations of calix4.arenes under the Mitsunobu protocol. Part3: thiacalix4.crowns versus dimers [Text] / V.Csokai, B.Balazs, G.Toth, G.Horvath, I.Bitter // Tetrahedron.-2004.-V.60.-P. 12059-12066.

17. Csokai V. Thia-and calix4.arene-based Ag ionophores: synthesis and comparative NMRstudy Text. / V.Csokai, A.Grun, B.Balazs, A.Simon, G.Toth, I.Bitter // Tetrahedron.-2006.V.4.-P.1-8.

18. Narumi F. Stereoselective dialkylation of the proximal hydroxy groups of calix-andthiacalix4.arenas [Text] / F.Narumi, T.Hattori, N.Morohashi, N.Matsumura, W.Yamabuki, FLKameyama, S.Miyano // Org. Biomol. Chem.-2004.-V.2.-P.890-898.

19. Narita M. Metal sensor of water soluble dansyl-modified thiacalix4.arenas [Text] ,/M.Narita, Y.Higuchi, F.Hamada, H.Kumagai // Tetrahedron Lett.-1998.-V.39.-P.8687-8690.

20. Lhotak P. Unprecedented formation of lactone derivatives in thiacalix4.arene series [Text] /P.Lhotak, M.Dudic, I.Stibor, H.Petrickova, J.Sykora, J.Hodacova // Chem. Commun.-2001.-P. 731-732.

21. Беккер Г. Органикум Текст. / Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке, Э. Фангхенель, Ю.Фауст, М. Фишер, Ф. Гентц, К. Гевальд, Р. Глух, Р. Майер, К. Мюллер, Д. Павель, Г. Шмидт, К. ГДольберг, К. Шветлик, Э. Зейлер, Г. Цеппенфельд // М.:Мир.-1979.-Т.2.-СЛ03.

22. Беккер Г. Органикум Текст. / Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке, Э. Фангхенель, Ю.Фауст, М. Фишер, Ф. Гентц, К. Гевальд, Р. Глух, Р. Майер, К. Мюллер, Д. Павель, Г. Шмидт, К. Шольберг, К. Шветлик, Э. Зейлер, Г. Цеппенфельд // М.:Мир.-1979.-Т.2.-442 с.

23. Zhao Y. Syntheses of novel thiacalix4.arene aza derivatives [Text] / Y.Zhao, X.Yang,E.Guo, H.-Y.Huang // Chin. J. Org. Chem.-2007.-V.27, N5.-P.670-673.

24. Yamato T. Synthesis and structure of a l,3-alternate-thiacalix4.arene diamide derivativeText. / T.Yamato, C.Perez-Casas, S.Rahman, Z.Xil, M.Elsegood, C.Redshaw // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.-2007.-V.58.-P.193-197.

25. Zlatuskova P. Novel anion receptors based on thiacalix4.arene derivatives [Text] /P.Zlatuskova, I.Stibor, M.Tkadlecova, P.Lhotak // Tetrahedron.-2004.-V.60.-P.l 1383-11390.

26. Dudic M. Synthesys and spectroscopic properties of porphyrin-(thia)calyx4.areneconjugates Text. / M.Dudic, P.Lhotak, I.Stibor, H.Dvorakova, K.Lang // Tetrahedron.-2002.V.58.-P.5475-5482.

27. Csokai V. Chemoselective ring closure of thiacalix4.arene-l,3-bis(N-cohy droxy alky 1 amides) via the Mitsunobu reaction Text. / V.Csokai, A.Simon, B.Balaz, G.Toth,

28. Bitter // Tetrahedron.-2006.-V.62.-P.2850-2856.

29. Yamato T. Synthesis, Conformational Studies and Inclusion Properties of Tetrakis (2pyridylmethyl)oxy.thiacalix4]arenes [Text] / T.Yamato, F.Zhang, Z.Kumamaru, H.Yamamoto //J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.-2002.-V.42.-P.51-60.

30. Csokai V. Unprecedented cyclisations of calix4.arenes under the Mitsunobu protocol. Part3: thiacalix4.crowns versus dimmers [Text] / V.Csokai, B.Balazs, G.Toth, G.Horvathc, I. Bitter // Tetrahedron Lett.-2004.-V.60.-P. 12059-12066.

31. Morohashi N. Thiacalixarenes Text. / N.Morohashi, F.Nammi, N.Iki, T.Hattori, S.Miyano //Chem. Rev.-2006.-V.106.-P.5291-5316.

32. Shokova E. Thiacalixarenes-a new class of synthetic receptors Text. / E.A.Shokova,V.V.Kovalev // Rus. J. Org. Chem.-2003.-V.39, №1.-P.1328.

33. Iki N. Thiacalixarenes: novel host compounds with high versatility Text. / N. Iki, S. Miyano// The Chem. Soc. Jap. - 2001.- № 11. - p. 609-622.

34. Guo Q. X-ray structural study of lanthanide complexes with a p-tert-butylthiacalix4.arenebearing phosphoryl pendant arms Text. / Q.Guo, D.Yuanc, S.Mab, Y.Liub, W.Zhu // J. Mol. Struct.-2005.-V.752.-P.79-87.

35. Akdas H. Molecular tectonics: design, synthesis and structural analysis of thiacalixarenebased tectons Text. / H.Akdas, E.Graf, M.Hosseini, A.De Cian , N.Kyritsakas-Gruber // C. R. Chimie.-2003.-V.6.-P.565-572.

36. Appelhans D. Novel dendritic cores based on thiacalix4.arene derivatives [Text] /D.Appelhans, V.Stastny, H.Komber, D.Voigt, B.Voit, P.Lhotak, I.Stibor // Tetrahedron Lett2004.-V.45.-P.7145-7149.

37. Lhotak P. Tetraalkylated 2,8,14,20-tetrathiacalix4.arenas: novel infinite channels in thesolid state Text. / P.Lhotak, M.Himl, S.Pakhomova, I.Stibor // Tetrahedron Lett.-1998.-V.39.P.8918-8918.

38. Bemardino R. Structure and conformation equilibrium of thiacalix4.arene by densityfunctional theory Text. / R.Bernardino, B.Costa Cabral // J. Mol. Struct.-2001.V.549.-P.253260.

39. Lhotak P. Synthesis and 1H NMR complexation study of thiacalix4.arene tetraacetatesText. / P.Lhotak, V.Stastny, P.Zlatuskova, I.Stibor, V.Michlova, M.Tkadlecova, J.Havlicek, J.Sykora// Collect. Czech. Chem. Commun.-2000.-V.65.-P.757-771.

40. Perez-Casas С Hard-soft receptors tetrakis(N,N-diethylaminocarbonyl)methoxy.thiacalix4.arene derivatives with cone and 1,3-alternate conformation [Text] / C.Perez-Casas, T.Yamato // J. Inch Phenom. Macrocycl. Chem.-2005.-V.53.-P.l-8.

41. Lamartine R. Synthesis, X-ray crystal structure and complexation properties towards metalions of new thiacalix4.arenes [Text] / RXamartine, C.Bavoux, F.Vocanson, A.Martin, G.Senlis, M.Perrin // Tetrahedron Lett.-2001.-V.42.-P. 1021-1024.

42. Ye Z. Synthesis and properties of new thiacalixarene derivatives with palladium ion Text. /Z.Ye, Z.Pan, W.He, X.Shi, L.Zhu // J. Inch Phenom. Macrocycl. Chem.-2001.-V.40.-P.89-93.

43. Gafiullina L. New host molecules based on the thiacalix4.arene platform for cationrecognition Text. / L.Gafiullina, I.Vershinina, I.Stoikov, I.Antipin, A.Konovalov // J. Struct. Chem.-2005.-V. 46.-P.22-27.

44. Stastny V. Thiacalix4.arene derivatives with proximally bridged lower rim [Text] /V.Stastny, I.Stibor, H.Petrikova, J.Sykora, P.Lhotak//Tetrahedron.-2005.-V.61.-P.9990-9995.

45. Chakrabarti A. Synthesis of conformationally diverse tetrathiacalix4.arene(amido)crownsand tetrathiacalix4.arene amides with pendant amine functions [Text] / A.Chakrabarti, H.Chawla, N.Pant, S.Singh, S.Upreti // Tetrahedron.-2006.-V.62.-P.8974-8981.

46. Stoikov I.I. Novel synthetic receptors for transition metal cations - tetrahydrazides on thebasis of p-tert-butylthiacalix4.arene [Text] / I.I.Stoikov, R.Z.Nasibullin, V.A.Smolentsev,

47. I.Gafiullina, A.Yu.Zhukov, J.B.Puplampu, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Mend. Comm.-2006.V.16.-I.5.-P.248-249.

48. Xiong L. An efficient Ag+ ionophore based on thiacalix4.arene [Text] / L. Xiong, G. ShuLing, Y. Wei-Ping, С Yuan- Yin// Chin. J. Chem.-2008.-V.26.-P.709—715.

49. Yang F. Synthesis and extraction property of novel thiacalix4.biscrown: thiacalix[4]-l,32,4-aza-biscrown Text. / F. Yang, С Huang, H. Guo, J. Lin, Q. Peng // J. Inc. Phen. Macr. Chem.-2007.-V.58.-P.169-172.

50. Matthews S. Thiacalix 4. tube: synthesis, X-ray crystal structure and preliminary bindingstudies Text. / S.Matthews, V.Felix, M.Drew, P.Beer // New J. Chem.-2001.-V.25.-P.13551358.

51. Lhotak P. Synthesis of (thia)calix4.arene oligomers: towards calixarene-based dendrimersText. / V.Stastny, I.Stibor, H.Dvorakova, P.Lhotak//Tetrahedron.-2004.-V.60.-P.3383-3391.

52. Iki N. A new chiral stationary phase for gas chromatography by use of a chiralthiacalix4.arene derivate [Text] / N.Iki, F.Narumi, T.Suzuki, A.Sugawara, S.Miyano // Chem. 1.tt.-1998.-P.1065-1066.

53. Stastny V. Synthesis of (thia)calix4.arene oligomers: towards calixarene-based dendrimersText. / V.Stastny, I.Stibor, H.Dvorakova, P.Lhotak// Tetrahedron.-2004.-V.60.-P.3383-3391.

54. Appelhans D. Novel dendritic cores based on thiacalix4.arene derivatives [Text] /D.Appelhans, V.Stastny, H.Komber, D.Voigt, B.Voit, P.Lhotak, I.Stibor // Tetrahedron Lett2004.-V.45.-P.7145-7149.

55. Antipin, A.Konovalov // Tetrahedron.-2008.-V.64.-I.32.-P.7489-7497.

56. Li X. The infuence of isomerism on the self-assembly behavior and complexation property of1,3-alteraate tetraaminopyridyl-thiacalix4.arene derivatives [Text] / X.Li, S.Gong, W.Yang, Y.Chen, X.Meng / Tetrahedron.-2008.-V.64.-P.6230-6237.

57. Yamato T. Synthesis, Conformational studies and inclusion properties of tetrakis (2pyridylmethyl)oxy.thiacalix4]arenas [Text] / T.Yamato, F.Zhang, Z.Kumamaru, H.Yamamoto //J. Inch Phenom. Macrocycl. Chem.-2002.-V.42.-P.51-60.

58. Guo Q. X-ray structural study of lanthanide complexes with a p-tert-butylthiacalix4.arenebearing phosphoryl pendant arms Text. / Q.Guo, D.Yuanc, S.Ma, Y.Liu, W.Zhu // J. Mol. Stract.-2005.-V.752.-P.79-87.

59. Van Leeuwen F. Thiacalix4.arene derivatives as radium ionophores: a study on therequirements for Ra2+ extraction Text. / F.Van Leeuwen, H.Beijleveld, A.Velders, J.Huskens, W.Verboom, D.Reinhoudt// Org. Biomol. Chem.-2005.-V.3.-P. 1993-2001.

60. Zeller J. Synthese, charakterisierung und magnetische eigenschaften eines tetranuklearen,thiacalix4.aren-stabilisierten mangankomplexes [Text] / J.Zeller, I.Hewitt, U.Radius // Z. Anorg. Allg. Chem.-2006.-V.632.-P.2439-2442.

61. Zeller J. Dinukleare titankomplexe des thiacalix4.arens [Text] / J.Zeller, J.Treptow.U.Radius III. Anorg. Allg. Chem.-2007.-P.741-746.

62. Iki N. Metal-ion extractability of sulfur-bridged oligomers of phenol; distinct effect of thenumber of sulfur bridges rather than the cyclic/acyclic form Text. / N.Iki, N.Morohashi, Y.Yamane, S.Miyano //Bull. Chem. Soc. Jpn.-2003.-V.76.-P.1763-1768.

63. Gale P.A. Supramolecular chemistry Text. / P.A.Gale // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B.2002.-V.98.-P.581-605.

64. Минько Н.И. Методы получения и свойства нанообъектов Текст. / Н.И. Минько, В.В.Строкова, И.В. Жерновский, В.М. Нарцев // М.: Флинта.-2009.-168с.

65. Кореневский А.А. Взаимодействие ионов серебра с клетками Candida utilis Текст. /А.А. Кореневский, В.В. Солрокин, Г.И. Каравайко // Микробиология.-1993.-Т.62.-СЛ0851092.

66. Lhotak P. Chemistry of thiacalixarenes Text. / P.Lhotak // Eur. J. Org. Chem.-2004.-P. 16751692.

67. Guo D. A novel ferrocene-based thiacalix4.arene ditopic receptor for electrochemicalsensing of europium(III) and dihydrogen phosphate ions Text. / D.Guo, Z.Liu, J.Ma, R.Huang // Tetrahedron Lett.-2007.-V.48.-P.1221-1224.

68. Lehn J.-M. Supramolecular chemistry-scope and perspectives molecules, supramolecules,and molecular devices (Nobel lecture) Text. / J.-M.Lehn // Angew. Chem. Int. Ed. Eng.-1988,V.27,N. 1.-P.89-112.

69. Baldini L. Calixarene-based multivalent ligands Text. / L.Baldini, A.Casnati, F.Sansone,R.Ungaro // Chem. Soc. Rev.-2007.-V.36.-P.254-266.

70. Rainer L. Solvent extraction of Tc (VII) by calixarenes bearing pyridino groups Text. /R.Ludwig, N.Dzung // J. of Nucl. Radiochem. Scien.-2005.-V.6, N.3.-P.227-231.

71. Джоуль Дж. Химия гетероциклических соединений Текст. / Дж.Джоуль, К.Миллс //М.: Мир.-2004.-728 с.

72. Aime S. A calix4.arene Gdlll complex endowed with high stability, relaxivity, and bindingaffinity to serum albumin Text. / S.Aime, A.Barge, M.Botta, A.Casnati, M.Fragai, C.Luchinat, R.A.Ungaro // Angew. Chem. Intl. Ed.-2001. -V.40, N.24.-P.4737-4739.

73. Титце Л. Препаративная органическая химия Текст. / Л.Титце, Т.Айхер // Пер. с нем.М.:Мир.-1999.-704с.

74. Физер Л. Реагенты для органического синтеза, т.2. Текст. / Л.Физер, М.Физер // Пер. сангл. -М.: Мир.-1970.-478 с.

75. Пентин Ю. Физические методы исследования в химии Текст. / Ю. Пентин, Л. Вилков// -М.:Мир.-2006.-683с.

76. Mangani S. Supramolecular chemistry of anions Text. / S.Mangani, M.Ferraroni, A.Bianchi,K.Bowman-James, E.Garcia-Espana // Supramolecular Chemistry of Anions, Wiley-VCH.1997.-P.28-34.

77. Koner A.L. Selective sensing of citrate by a supramolecular l,8-naphthalimide/calix4.areneassembly via complexation-modulated pKa shifts in a ternary complex Text. / A.L.Koner, J.Schatz, W.M.Nau, U.Pischel // J. Org. Chem.-2007.-№72.-P.3889-3895.

78. Schug K. Noncovalent binding between guanidinium and anionic groups: focus onbiological-and synthetic-based arginine/guanidinium interactions with phosphonate and sulfonate residues Text. / K.Schug, W.Lindner // Chem. Rev.-2005.-№105.-P.67-l 13.

79. Stibor I. Anion Sensing Text. /1. Stibor, E.V.Anslyn // Springer.-Verlag-Berlin-Heidelberg.2005.-233 p.

80. Gale A. Anion receptor chemistry: highlights from 1999 Text. / A.Gale. // Coord. Chem.Rev.-2001.-V.-213.-P.79-128.

81. Haner S. Amide based receptors for anions Text. / S.Haner // J. Inc. Phen. Macr. Chem.2006.-V.55.-P.151-157.

82. Ungaro R. Synthesis a series of calix4.arene based ditopic receptors [Text] / R.Ungaro,N.Pelizzi, A.Casnati, A.Friggeri // J. Chem. Soc. Perkin Trans.-1998.-V.2.-P.1307-1315.

83. Umezawa Y. Synthesis of metacyclophane-based cyclic thiourea anion receptors Text. /Y.Umezawa, S.Nishizawa, P.Buhlmann, M.Iwao // Tetrahedron Lett.-1995.-V.36.-P.6483-6490.

84. Tomapatanaget B. Lower rim tetra-substituted and upper rim ferrocene amide calix4.arenes:synthesis, conformation and anion-binding properties Text. / B.Tomapatanaget T.Tuntulani // Tetrahedron Lett.-2001 .-V.42.-P. 8105-8109.

85. Hirose K. A Practical Guide for the Determination of Binding Constants Text. / K.Hirose //J. Inc. Phen. Macr. Chem.-2001.-№39.-P.193-209.

86. Mutihac L. Calixarene derivatives as carriers in liquid membrane transport Text. /

87. Mutihac, H.J.Buschmann, E.Diacuc // Desalination.-2002.-№148.-P. 253-256.

88. Jain R.R. Protein surface recognition by synthetic receptors based on a tetraphenylporphyrinscaffold Text. / R.RJain, A.D.Hamilton // Org. Lett.-2000.-№12.-P.1721-1723.

89. Kolusheva S. Color fingerprinting of proteins by calixarenes embedded inlipid/polydiacetylene vesicles Text. / S. Kolusheva, R.Zadmard, T.Schrader, R.Jelinek // J. Am. Chem. Soc.-2006.-№ 41.-P.13592-13598.

90. Zadmard R. Nanomolar protein sensing with embedded receptor molecules Text. /R.Zadmard, T.Schrader//J. Am. Chem. Soc.-2005.-№127.-P.904-915.

91. Verma A. Surface recognition of biomacromolecules using nanoparticle receptors Text. /A.Verma, V.M.Rotello // Chem. Commun.-2005.-№ 8.-P.303-312.

92. You C.-C. Monolayer-protected nanoparticle-protein interactions Text. / C.-C.You, M.De,V.MRotello // Current Opinion in Chemical Biology.-2005.-№9.-P.639-646.

93. Ariga К. Molecular recognition at air-water and related interfaces: complementary hydrogenbonding and multisite interaction Text. / K.Ariga, T.Kunitake // Ace. Chem. Res.-1998.-№31.P.371-378.

94. Colquhoun H.M. The complexation of the diquat dication by dibenzo-3n-crown-n ethersText. / H.N.Colquhoun, E.P.Goodings, J.M.Maud, J.F.Stoddart, J.B.Wolstenholme, DJ.Williams // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1985.-№2.-P. 607-624.

95. Зенгер В. Принципы структурной организации нуклеиновых кислот Текст. / В Зенгер//М.:Мир.-1987.

96. Богданенко Е. В. Невирусный перенос генов in vivo в генной терапии Текст. /Е.В.Богданенко, Ю.В.Свиридов, А.А.Московцев, Р.И.Жданов // Вопросы медицинской химии.-2000.-№3 .-С. 18-27.

97. Diasa R. S. DNA and surfactants in bulk and at interfaces Text. / R.S.Diasa, C.C.Pais,M.G.Miguela, B.Lindman // Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects.-2004.№250.-P.15-131.

98. Perrin D.D. Purification of laboratory chemicals. 2nd Ed Text. / D.D.Perrin, D.R.Perrin,W.L.F.Armarego // Pergamon Press: Exeter.-UK.-1980.-P.568.