Синтез и некоторые свойства бутиролактонов, спиросвязанных с карбо- и гетероциклами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ff 6 ОД

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ химии

~ ; нан республики Армения

На правах рукописи Экз.й_

УДК 547(473.2+642+739.66+789.1)

ГРИГОРЯН Ивер Паргевович

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА БУТИРОЛАКТОНОВ, СПИРОСВЯЗАННЫХ С КАРБО- И ГЕТ2Р0ЦИКЛАМИ

(Спевдальность 02.00.03 - органическая химия)

АВТО

диссертации на с кандидат;

Р А Т

ченой степени х наук

Ерекан-1993

Работа выполнена в Институте тонкоЛ органической химии шл. А.Л.Мнджояна HAH Республики Армении

Научные руководители: доктор химических наук,проф.

Разшк Акопивич Куроян старший научный сотрудник, кандидат химических наук Сафар Айрикович Погосян Официальные опоненты: доктор хшличкских наук,проф.

Александр Амбарцумович Геврркян доктор химических наук,проф. Эвел1ша Гургеновна Месропян Ведущая организация: Ереванский Государственный

университет

Защита диссертации состоится на

заседание Специализированного Совета Д.005.14.01 по присуждению ученой степени -"¿ндидата химических наук Института орга-. ническо.". химии HAL & '^тики Армении.

Адрес: 37501 'V4 -1,ул. Закария Канакерци, 167а. С диссертаци. .. ыо;Йю ознакомиться в библиотеке Института органической химии HAH" РА.

Автореферат разослан:

Ученый секретарь Специализированного совета,

кандидат химических наук С.М.АЙРАПЕТЯН

общая характеристика работы

Актуальность. Из природных источников растительного происхождения выделены спиробутиролактоны различного строения, биологические свойство которых изменяются в широких пределах (про-тивосудорожную, антидепрессивную, противоопухолевую, бактерио-циднуга активность, а также соединения действующие на сердечнососудистую систему). Кроме того, разработаны синтетические пути получения спиробутиролактонов, притом бутиролактонное кольцо сгшросвязано как с кислород-, серу- и азотсодерясащими гетеровдк-ламя, так и с карбоциклами. Но необходимо отметить, что до сих пор известные синтетические методы получения спиробутиролактонов не дают возможность получить спиролактоны, содержащие различные производные этих рядов и не изучены их биологические свойства. Поэтому разработка методов синтеза и изучение биологических свойств подобных соединений является актуальной проблемой.

Цель работы. Целью настоящей работы была разработка общих методов синтеза карбо(гетеро)циклоспиробутиролактонов, содержащих функциональные заместители, изучение их некоторых химических и биологических свойств.

На£чная_новизна. Разработан общий метод синтеза 3,4-диэток-сикарбонилкарбо(гетеро)циклоспироб.7тиролактонов взаимодействием сложных эфиров глицидных кислот с диэтилмалонатом натрия. Впервые установлено, что если глицидный эфир не имеет заместителя ео втором положении, то независимо от характера заместителя в третьем положении, разрыв оксиранового кольца диэтилмалонатом натрия происходит исключительно за счет оС(с-о)-связи, а если во втором положении содержит алкильные заместители, то независимо от характера заместителя в третьем положении, взаимодействие не происходит. Впервые изучено взаимодействие глицидных нитрилов с диэтилмалонатом натрия и предложен общий метод синтеза 3-этокси-карбонил-4-цианокарбо(гетеро)циклоспиробутиролактонов и установлено, что разрыв оксиранового кольца в глицидных нитрилах также происходит за счетО((с-о)-связи. Разработан общий метод деэтокси-карбоншшровакия 3,4-диэтоксикарбокил и З-этоксикарбонил-4-циа-нокарбо(гетеро)циклоспиробутиролактонов. Установлено, что де-этоксикарбонилирование происходит исключительно с третьего по-

ложения лактониого кольца. Разработаны общие метода синтеза кар-бо(гетеро)циклоспиробутиролактонов, содержащие тиазольные, имида-зольные, тиадиазольные и триазольные циклы, а также амидные и тиоамидные группы.

Практическое значение. Среди синтезированных карбо(гетеро)-циклоспиробутиролактонов обнаружены соединения, обладающие противоопухолевыми и психотропными свойствами. Результаты биологических исследований указывают на перспективность проведения дальнейших поисков среди производных карбо(гетеро)циклоспиробу-тиролактонов. Предложены препаративные методы синтеза ранее неизвестных 3,4-дизамещенных и 4-замещенных производных карбо(гете-ро)циклоспиробутиролактонов, а также 4-тиазолил, имидазолил, тиадиазолил и триазолил замещенные производные.

Апробация работы и публикации. Часть диссертационной работы была доложена на Всесоюзном совещании по кислородсодержащим ге-тероциклам (Краснодар, 1990 г.). По теме диссертации опубликовано девять статей.

Структура и объем работы. Диссертационная работа объемом 190 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения химических и биологических результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 217 наименований, а также содержит 13 рисунков, 20 таблиц и I акт.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА СПИРОБУТИРОЛАКТОНОВ, СПИРО-СВЯЗАННЫХ С КАРБО- И ГЕТЕР (ВДКЛАМИ

Настоящая работа является частью исследований, систематически проводимых в последние годы в лаборатории синтеза биологически активных спирогетероциклических соединений.Института тонкой органической химии HAH РА. Для'достижения поставленной цели нами были разработаны общие методы синтеза спиробутиролактонов, содержащих функциональные заместители; проведено изучение их некоторых химических и биологических свойств. Было изучено взаимодействие эфиров глицидных кислот (эширы 2,3-эпоксипропионо-вых кислот) с диэтилмалонатом натрия, при положительном исходе которого создавалась бы возможность синтеза спиробутиролактонов,

содержащих сложноэфирные группы. Поэтому нами изучена реакция этилового эфира 1-оксаспиро/2,5/октан-2-карбоновой кислоты (I) с диэтилмалонатом натрия. Реакция проведена в среде толуола при температуре 90-92°С в течение 25 часов. Теоретически можно было ожидать, что в данном случае должны были образоваться диэтило-вый эфир 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-3,4-дикарбоновой кислоты (П) или диэтиловый эфир 3-оксо-2-оксаспиро/4,5/декан-1,4-дикарбо-новой кислоты (1У) или смесь этих двух диэфиров. После проведения реакции нами выделены две фракции. Исследования тяжёлой фракции физико-химическими методами показали, что в результате реакции получен диэтиловый эфир 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-3,4-дикар-боновой кислоты (П).

Полученные нами данные однозначно доказывают, что при взаимодействии этилового эфира Г-оксаспиро/2,5/октан-2-карбоновой кислоты (I) с диэтилмалонатом натрия образуется диэтиловый эфир 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-3,4-дикарбоновой кислоты (Ш), поэтому можно утвервдать, что раскрытие оксиранового кольца в данном случае происходит исключительно по оС(с-о)-связи.

Кроме того, была исследована выделенная нами легкая фракция. Поскольку температура кипения этого соединения более низкая, чем температура кипения спиробутиролактона (П), мы предполагали, что данная легкая фракция является продуктом деэтоксикарбонилирова-ния спиробутиролактона П. Для выяснения этого вопроса и, в частности, с какого положения происходит деэтоксикарбоиилирование, мы пытались найти решение данного вопроса химическим методом. Нами было изучено взаимодействие метилового эфира 1-оксаспиро-/2,5/октан-2-карбоновой кислоты с диэтилмалонатом натрия. В этом случае мы должны были получить спиробутиролактон, у которого в четвертом положении должна быть метоксикарбонильная группа, протоны метальной группы которого в ПМР спектре имели бы синглет при 3,65-3,90 м.д., что однозначно доказало бы, что происходит деэтоксикарбоиилирование именно с третьего положения бутиролак-тонного кольца. А если происходит деметоксикарбонилирование, то должен был бы образоваться этиловый эфир 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/-декан-3-карбоновой кислоты. Но этот метод не дал возможности решить данную задачу ввиду того, что во время реакции происходит переэтарификация сложноэфирных групп.

Исследования этой фракции при помощи ИК и ПМР спектрометрии показали, что данное соединение является этиловым эфиром

2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-4-карбоновой кислоты (Ш).

Исходя из полученных данных и учитывая то обстоятельство, что данное соединение является ^Р-дикарбонильным соединением, мокно утвервдать, что деэтоксикарбонилирование происходит у третьего атома углерода, т.е. при перегонке спиробутиролактона (П) происходит частичное деэтоксикарбонилирование с образованием спиробутиролактона (Ш). Далее нами будут приведены дополнительные данные, доказывающие, что деэтоксикарбонилирование происходит именно с третьего положения бутиролактонного кольца.

Таким образом, взаимодействие этилового эфира 1-оксаспиро-/2,5/октан-2-карбоновой кислоты (I) с диэтилмалонатом натрия происходит по нижеприведенной схеме:

т.е. образуется спиробутиролактон П и исключается возможность образования спиробутиролактона 17.

Для получения дополнительных данных по раскрытию оксираново-го кольца в глицидных эфирах, нами изучено также взаимодействие этиловых эйиров 1-оксасгшро/2,4/гептан-2-карбон0Е0Й кислоты (У) и 5,5-диметил-1,6-диоксаспиро/2,5/октан-2-карбоновой кислоты (у1).соответственно с диэтилмалонатом натрия в аналогичных условиях. Кроме данных, полученных при исследовании спиробутиролак-тонов (П,УП,УШ), методами ИК, ПМР и масс-спектромётрии, нами проведен также рентгеноструктурный анализ спиробутиролактонов (П и УШ). Исходя из полученных данных, бутиролактонный цикл имеет конформацию конверта. Циклогексановое и тетрагидропирано-вое кольца имеют конформацию кресла. Относительно циклогексано-вого и тетрагидропиранового кольца бутиролактонные атомы Оц) и С(4) занимают соответственно оксиальное и экваториальное положения. Карбэтоксизаместители в бутиролактонном цикле имеют взаим-

, ,у С02С2Ну

нута транс-ориентацию и занимают псевдо-экваториальное положение. Карбэтоксизаместители имеют обычную трансоидную конформацию относи те.пьно связи С ( =0)-0.

Таким образом, было доказано, что в этих случаях раскрытие оксиранового кольца также происходит исключительно по Об(С-О)-связи с образованием,соответственно, диэтилового эфира 2-оксо-1-оксаспиро/4,4/нонан-3,4-дикарбоновой кислоты (УФ и диэтилового эфира 7,7-диметил-2-оксо-1,8-диоксаспиро/4,5/декан-3,4-дикарбоно-вой кислоты (УЛ$ по схеме :

У,УП п=о,5=Н, х=СН2; У1.УШ п=1, К=СН3> х=0; IX п=1, 5=СН3,х=0

При перегонке спиробутиролактона УШ также происходит частичное деэтоксикарбонилирование с образованием этилового эфира 7,7-диметил 2-оксо-1,8-диоксаспиро/4,5/декан-4-карбоновой кислотыг (К). При взаимодействии этилового эЗира 1-оксаспиро/2,4/гептан-2-карбоновой кислоты (У) с диэтилмалонатом натрия образуется спи-робутиролактон УП и при перегонке деэтоксикарбонилирование не происходит.

Таким образом, в приведенных трех случаях расщепление оксиранового кольца в глицидных эмирах происходит исключительно за счет ОС(С-0)-связи оксиранового кольца.

Для выяснения вопроса о расщеплении оксиранового кольца в зависимости от расположения и характера заместителя, нами было изучено взаимодействие этилового э^ира 1-окса-2-метил-3,3-диметил-глицидной кислоты, этилового эфира 1-окса-2-метил-3-изопропилгли-цидной кислоты, этилового эфира 1-окса-2-метил-3-фенилглицидной" кислоты и метилового эфира 1-окса-2-метил-3-фенилглицидной кислоты с диэтилмалонатом натрия в аналогичных условиях и показано, что во всех случаях реакция не происходит и исходный глицидный эфир полностью получается обратно. Полученные результаты доказывают, что если глицидный эфир во втором положении содержит алкиль-ный заместитель, то реакция не происходит.

V//, VIII

Я /х

Таким образом, основываясь на исследованиях, проводимых нами, и на имеющейся в литературе работы Челинцева Г.В. и Осетрова Е.Д., можно заключить, что если глицидный эфир во втором положении не имеет заместителя, то независимо от характера заместителя, находящегося в третьем положении глицидного эфира, расщепление окси-ранового кольца с диэтилмалонатом натрия происходит за счет сС(с-о)-связи. А если глицидный эфир содержит алкильный заместитель во втором положении независимо от характера заместителя в третьем положении, то в этих случаях реакция не происходит.

Из вышеизложенного можно утверждать, что независимо от характера заместителя в третьем положении, Электройильность углеродного атома этого положения недостаточна для протекания реакции за счет данного углеродного атома. А если во втором положении есть алкильный заместитель, то реакция вовсе не происходит, причина которого заключается или в понижении электрофилъности данного атома углерода, или в пространственном эффекте.

Учитывая то обстоятельство, что тиазольное, имидазольное, тиадиазольное и триазольное кольца составляют структурную основу некоторых природных и синтетических биологически активных соединений, и то, что неконденсированные производные этих рядов нашли применение при лечении различных заболеваний, нами разработаны методы синтеза этих вышеуказанных неконденсированных соединений для исследований, главным образом, их биологических свойств. •

Для осуществления данной задачи, мы попытались разработать удобный метод получения мояоэфиров. Как мы уже показали реакцию этилового эфира 1-оксаспиро/2,5/октан-2-карбоновой кислоты (I) с диэтилыалонатом натрия, что приводит к диэтиловому эйиру 2-ок-со-1-оксаспиро/4,5/декан-3,4-дикарбоновой кислоты (II), который при перегонке деэтоксикарбонилируется и образуется этиловый эфир 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-4-карбоновой кислоты (Ш). Мо-ноэфиры аналогичного строения были получены деэтоксикарбонилиро-ванием диэфиров (П,УП,Ж) при нагревании в диметилсульфоксиде в течение 5-6 часов. При этом моноэфиры (Ш.ГХ и X) получаются с 75-80 % выходами.

Полученные характеристические данные полностью совпадают с данными спиробутиролактонов Ш и X, получившимися при перегонке спиробутиролактонов П и УШ.

R iijv/í.v/i/

co2C2H¿

M

£ m,/x,x

O

Ш. ,n=I,R=H, X=CH2; П. n=0,R=H,x=CH2; X. n=I,R=CH3, x=0.

Разработаны удобные методы получения 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/ декан-4-карбоновой (XI), 2-оксо-1-оксаспиро/4,4/нонан-4-карбоно-вой (ХП) и 7,7-диметил-2-оксо-1,8-диоксаспиро/4,5/декан-4-карбо-новой (Ж) кислот, заключающиеся как в кислотном, так и в щелочном гидролизе спиробутиролактонов Ш.Х и IX. В этом случае выход кислоты XI выше по сравнению с выходами кислот ХП и ХШ. Кислоты ХП и ХШ получены также гидролизом едким калием спиробутиролакто-нов X и IX. Этот путь исключает частичное осмоление продуктов, которое имеет место в'случае кислотного гидролиза и выходы этих кислот несколько выше. При кислотном гидролизе диэфиров П,УШ и Vil происходит деэтоксикарбонилирование с образованием XI-XHI.

СМНг СОМ

14—С н+.

\п>

о

vil.VIII

с

о

III, IX, х

соон

/Н^

R-W

k¡¡> ' fe X/-X/II

Х1;- п=1,&=Н,х=СН2; ХП п=0,Е«Я,х=СН2; ХШ п=1,5=СН3, х=0.

В спектре ПМР соединений Х1-ХШ протоны карбоксильной группы резонируют в виде синглета в области 4,73-9,20 м.д., мульти-плетные сигналы 3-СН2 и 4-СН проявляются в области 2,40-3,40 м.д.

В продолжение исследований по синтезу потенциальных биологически активных соединений из группы производных спиробутиролак-тонов и установлению связи структура-активность, на основе кар-боновых кислот Х1-ХШ синтезированы хлорангидриды соответствующих кислот Х1У-ХУ1, которые при взаимодействии с первичными и вторичными аминами в бензоле образуют соответствующие амиды ХУП-ХХХ1У. В спектрах ПМР всех хлорангидридов наблюдаются мультиплет-ные сигналы с интегральной интенсивностью 2Н при 2,73-3,13 м.д.,

€Н

соответствующие метиловой группе третьего положения и при 3,604,03 м.д,, с интенсивностью IH 4-СН.

СООН COCI C0NM¿

—I SOCh Л

О

х|у-XV/ 14 хт-хту

Х1У п=1,К=Н,х=СН2; ХУ п=0,К=Н, х=СН2; ХУ1 п=1,К=СН3, х=0; ХУП п=1,Е=Б|К2=Н, х=СН2; ХУШ п^К^-рЯ/Е^^, х=СН2; XIX п=1Д=К1=Н, Е2=Ш2С6Н5, х=СН2; XX п=1, К=Н, Х^К^СН,, х=СН2; XXI п=1,К=Н,51=К2=С2Н5, х=СН2; ХХП п=1,К=Н,К1=Е2=(СН2СН2)20, х=СН2; ХХШ п^.К^^Н, х=0Н2; ХХ1У п=0,К=К1=Н, Х=СН2;

ХХУ п=0,К=К1=Н, Е2=СН2С6Н5, х=СН2; ХХУ1 п=0, Й=Н1Е1=52=СН3, х=сн2; ххуп п=од=н, %=52=с2н^, х=СН2; ххуш п=0,К=Н, к=кг= (СН2СН2)0, х=СН2; XXIX п=1,£=СН3, К-^й^Н, х=0; XXX п=1, К=СН3, %=Н' ^2=С6Н5' х=0; т1 п=1Д=СН3, К^МЖ2С6Н5, х=0;

ХХХП п=1, ^-рК^СНд,, х=0; ХХЖ п=1, К=СН3> йрС^. х=0; ХХХ1У п=1, К=СН3, К1ь52=(СН2СН2)20, х=0.

Хлорангидриды в дальнейшем нами были использованы для получения тиазолъных, имидазольных, тиадиазольных й триазольных некон-денсированных производных спиро^утиролактонов.

Ранее проводились работы по синтезу и изучению неконденсиро-ванных тиазолов. В лродолжещш работ по этому.направлению на основе хлорангидридов Х1У-ХУ1 нами синтезированы хлорметилкетоны ХХХУ-ХШП. В ПМР спектрах протоны фрагмента С0СН2С1 резонируют в виде синглета б области 4,15-4,30 м.д. Конденсация последних с тиомочевиной и некоторыми тиоамидами приводит к получению тиазолов ХХХУ1П-ХШ.

М-

0С1

я.

Шг-Ы-Ы

2. на

ада

Х/У-ХУ/

к

■Ш

¡Р*

ХХХУ-ХХХУ//

хххчт-хьчи

ХХХУ п=1,Я=Н,х=СН2; ХХХУ1 п=0,Я=Н,х=СН2г.ХХХУП п=1,Я=СН3,х=0;

ХХХУШ п=1,К=Н,^=НН2, х=СН2; ПХП п=1,5=НД=СН3>' х=СН2; XI п=1,К;=Н,К^С6Н5Д=СН2; XII п=1,К=Н, х=СН2;

ХШ п=0,К=Н,5=Ш2, х=СН2; ХШ п=0Д=Н,К=СН3, х=СН2; " ХНУ п=0гй=Н,К=С6Н5, х=СН2; Х1У п=1,К=СН3, К=ЫН2, х=0; Х1У1 п=1,5=Я=СНд,х=0; ПУП П^1,К=СН3, К.=(СН2СН2)0, х=0,

В ИК спектрах тиазолов ХХУШ-ХШ1 характеристическая полоса поглощения тиазольяого кольца проявляется в области 1525-1530 см-*. В ПМР спектрах тиазолов протон пятого положения тиа Больного кольца резонирует в"виде синглета в области 6,16-7,05 м.д.

При конденсации хлорметилкетокоз ХХХУ-ХХХУП с формамидог! ' получены имидазольные производные спиробутиролактонов ХШ1-1 .'

С0СНгС1

о

п НгС-С-МНг

о—5--

ХХХУ-ХХХУ//

Х1УШ п=1,Н=Н, х=СН2; ХПХ п=0Д=Н,х=СН2; I п=1,К=СН3. х=0.

В спектрах ПМР протон -СН=П-группы резонирует в виде сингле тного сигнала при 7,73 м.д;

Хлорангидриды Х1У-ХУ1 были использованы для синтеза некон-денсированных гетероциклических рядов. С этой целью конденсацией хлорангидридов с тиосемикарбазщрм в среде пиридина при температуре 0°С получены тиосем&карбазиды П-Ш, которые цикли-зованы в присутствии гидроксида калия в триазолы Ш-ПУ. Цикли-

зацией же тиосемикарбазидов кощентрированной серной кислотой получены тиадиазолы 1У-1У1.

COCI

CONHNHC-NH,

+HíNNH-E-NH,^L L

xiv-xv/

n-=rpSH

№ñ\

Llll-UV

O ~ L l-LII

Jl

n=Ojí

Полученные триазолы и тиадиазолы из себя представляют кристаллические вещества и не растворяются в обычных органических соединениях.

Как уже было отмечено, были синтезированы спиробутиролакто-ны, в которых спиробутиролактонный цикл соединен в четвертом положении с тиазольным кольцом. Интересно было выяснить как будут меняться биологические свойства этих соединений, если спиро-бутиролактонный цикл будет соединен с тиазольным кольцом во втором положении. Для этого необходимо было синтезировать тиоамиды 1ХШ-1Х1У, синтез которых нужно было осущестшть следующим образом. Проведены попытки превращения вышеуказанных амидов в тиоамиды НШ-1Х1У при помощи пентасульфида фосфора или получить нитрилы из амидов ХУП-ХХХ1У, взаимодействие которых с сероводородом должно было опять привести к тиоамидам 1ХШ-1Х1У, Но попытка получить из амидов тиоамиды не привела к благополучному исходу. В первом случае были получены трудно разделяемые смеси. А при получении нитрилов из амидов - происходило осмоление продуктов. С этой целью мы попытались получение' нитрилов 1Х1-НП осуществлять взаимодействием соответствующего глицидного нитрила с диэтилмалонатом натрия и в дальнейшем путем деэтоксикарбо-нилирования полученных' цианоэфиров ПХ-1Х. Во-первых, необходимо отметить, что до сих пот в литературе отсутствуют данные, касающиеся взаимодействия глицидных нитрилов с диэтилмалонатом натрия и по существу реакция такого типа нами была осуществлена впервые.

Действительно, нами была изучена реакция взаимодействия нитрилов 1-оксаспиро/2,5/октан-2-карбоновой 1УП и 5,5-диметил-1,6-диоксаспиро/2,5/октан-2-карбоновой 1УШ кислот с диэтилмалонатом натрия и было показано, что аналогично взаимодействию глицидных эфиров с диэтилмалонатом натрия, с хорошими выходами образуются эфиры 2-оксо-4-циано-1-оксаспиро/4,5/декан-3-карбоновой ПХ и 7,7-диметил-4-циано-1,8-диоксаспиро/4,5/декан-3-карбоновой IX кислот.

-Щ.ПХ К=Н,х=СН2; ДУШ,IX &=СН3, х=0.

В ПМР спектрах протоны водородов соседних атомов углерода резонируют ввиде двух буллетов при 3,58-3,61 м.д. и 3,68-3,98 м.д.с одинаковым значением спин-спинового взаимодействия (-1= 11,5Гц).

Следует отметить, что полученные данные однозначно доказывают раскрытие оксираяового кольцу со стороны оС(с-о)-связи.

В дальнейшем цианоэфиры 12Х-1Х нагревались в среде диметил-сульфоксида в условиях аналогичных деэтоксикарбонилированию ди-эфиров П,УП,УШ.

с=и адн^ с=м

ш К=Н,х=СН2; 1ХП £=СН3, х=0.

Исходя из этих данных можно однозначно заключить, что присутствие нитрильной группы в четвертом положении в соединениях 1Х1,Ш1 ещё раз доказывают, что деэтоксикарбонилирование происходит именно с третьего положения лактонного кольца.

Путем присоединения сероводорода к нитрилам 1X1,1ХП получены тиоамиды Ш1.1Х1У. Взаимодействием последних с некоторыми

&-бромкетонами синтезированы тиазолы, которые соединены с бу-тиролактонным кольцом со второго положения.

ШНг

о

II

к |_х| -ш

к

Кг

о

Я ш-т

ш я=Н, х=СН2; 1х1у е=СН3, х=0; ну £=Н, я|=с6н5, х=СН2;

пут я=н,крп-с1с6н4, х=сн2; шп к=н, %п-ыо2с6н4;х=сн2;

ПУШ К=СН3, %С6Н5, х=0; ПП В^СНд, К|=п-С1С6Н4, х=0; 1хх Я=СН3, Е=П-Н02С6Н4, Х=0.

в ПМР спектрах тиазолов ну-нх прогоны пятого положения тиазольного цикла резонируют в виде синглета при 7,35-7,80 м.д.

Конденсацией диэфиров П,УП,УШ с бензиламином о использованием каталитического количнства метанола получен новый класс спироконденсированных гетероциклических соединений пхцххш, где имеется новое сочетание известных типов связей между спиро-бутиролактоновым и сукцинимидным ядрами.

СОАЪ'

0 СНгф

Г° -О

П.УН.УШ

К 1ХХ/-1ХХ1/1

1хх1 п=1,К=Н, х=СН2; ШП п=0, К=Н, х=СН2; ШШ п=1, 5=СН3, х=0. ' '

В ИК спектрах характеристическая полоса поглощения ароматического кольца проявляется в области 1680-1755 см--'-. В ПМР спектрах протоны в третьем и четвертом положениях резонируют в виде дублетов соответственно при 3,36-3,96 м.д., 3,43-3,93 м.д. и 3,20-4,23 м.д.

РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Синтезированные соединения были подвергнуты биологическим испытаниям с целью выявления связи структуры с действием.

В основном исследовались их психотропные, противоопухолевые, противосудорожные, противовоспалительные, сердечно-сосудистые и жаропонижающие свойства.

Испытания проводились в соответствующих лабораториях или группах биологического отдела ИТОХ Республики Армения.

Как показали исследования психотропных свойств, изучаемые спиролактоны угнетают двигательную активность. Введенные до гек-санала, соединения пролонгируют его снотворный эффект. Наиболее выражено это' действие у этилового эфира 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/-декан-4-карбоновой кислоты Ш и этилового эфира 2-оксо-1-оксаспи-ро/4,4/нонан-4-карбоновой кислоты X. Соединения XIX,XX оказывают у мышей некоторое угнетение двигательной активности. Введенные в дозе 100 мг/кг соединения пролонгируют снотворный эффект гексанала. Н-Бензилимид-2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-3,4-дикарбоновой кислоты 1ХХ1, Н-бензилимид-2-оксо-1-оксаспиро-/4,4/нонан-3,4-дикарбоновой кислоты 1ХХП и Н-бензилимид-7,7-ди-метил-2-оксо-Г,8-диоксаспиро/4,5/декан-З,4-дикарбоновой кислоты 1ХХШ вызывают у животных двигательное возбуждение, слабый экзофтальм, усиливают токсическое действие триптамина и потенцируют 5-окситриптофановый гиперкинез у мышей.

В опытах ¿п чиго соединения П,УП,УШ,Х,Х1,ХХ,ХХП проявляют слабое антимоноаминоксидазное действие, за исключением соединений Ш.1 и 1ХХШ, тормозящих дезаминирование серотонина на 75 и 58 % соответственно.

Соединения ХХУ,ХХУ1,ХХХУ1,ХШ,ХПУ, II, IX, ПУ, ШШ, ШХ, ПХ не обладают психотропной активностью.

Изучена противосудорожная активность соединений УП,УШ,1Х, X,XI,ХУЛ,XX,XXII на моделях коразоловых, никотиновых и электрошоковых судорог, а также аре^олинового тремора. Толък'о соединение диэтиловвго эфира 2-оксо-1-оксаспиро/4,4/нонан-3,4-дикарбоновой кислоты УП в дозе 200 мг/кг предупреждает клонические • коразоловые судороги у 40 % животных. Остальные соединения не обладают противссудорожной активностью.

Проведено изучение токсичности и противоопухолевой активности некоторых производных спиробутиролактонов спиросвязан-

ных с карбо- и гетероциклами.

Установлено, что 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-4-карбоновая кислота XI, являясь малотоксичным веществом (ЛД^^=1300 мг/кг), подавляет рост саркомы 45 на 45 %, а лимфосаркомы Плисса на 56,5 %, и не оказывает токсического действия на организм подопытных крыс (Кр=+1,6$).

Замещение гидроксильной группы кислоты соединения XI на аминную привело к получению относительно нетоксичного вещества ХУЛ (ДЦ|00=25ОО мг/кг), которое, однако, не оказывало достоверного противоопухолевого эффекта в опытах с саркомами 45 и 37, лим-фосаркомой Плисса, лейкозом Швеца и карциносаркомой Уокера.

Включение морфолинной ХХП, фениламинной ХУШ, диэтиламинной XXI групп в структуру соединения XI вместо гидроксильной, привело к получению малотоксичных, однако не активных в цротивоопухо-левом аспекте, веществ. Лишь соединение XXI достоверно (45 %) угнетало рост саркомы 180.

Замещение же карбоксильной группы кислоты соединения XI на диметиламинную привело к получению относительно токсичного вещества XX (ЛД10„=500 мг/кг), которое достоверно угнетало рост сарком 45 и 180 [70 и 48 % соответственно) при минимальном токсическом воздействии на организм подопытных животных (Кр=-0,3 %, -3,0 %). Замещение же на бензиламинную группу привело к получению практически нетоксичного соединения XIX (ЛДэдо ^^ ыг//кг)« обладающего достоверной противоопухолевой активностью в отношении сарком 45,180 и лимфосаркомы Плисса (подавление роста опухолей на 54, 47 и 54 % соответственно).

Включение 4-хлорацетильной группы ХХХУ вместо гидроксила в структуру соединения XI привело к получению токсичного вещества (ЛД100=5ОО мг/кг) с заметной противоопухолевой активностью в отношении саркомы 37 и лимфосаркомы Плисса (торможение роста опухолей на 66 %) (ос>0,95). " • ■

Тиоамид 2-оксо-1-оксаспиро/4{5/декан-4-карбоновой кислоты Ш1 оказался относительно нетоксичным веществом (ЛД^д=5000 мг/кг) и в терапевтических дозах существенно угнетал рост (80%) саркомы 45 (<*> 0,95).

Противоаритмическая активность соединений Х1Х,ХХ,ХХ1,ХХУП, XXXI, 1»ЗП, ПУ, UI была изучена на экспериментальной модели аритмии у наркотизированных кошек со вскрытой грудной клеткой и

искусственным дыханием.

Все соединения повышают чувствительность средца к импульсному току, которая выражается усилением действия порогового аритмогенного импульсного тока и не влияют на артериальное давление .

ВЫВОДЫ

1. Разработан общий метод синтеза 3,4-диэтоксикарбонилкар-бо(гетеро)циклоспиробутиролактонов взаимодействием сложных эфи-ров глицидных кислот с диэтилмалонатом натрия.

2. Подробно изучено взаимодействие эфиров глицидных кислот различных структурных типов с диэтилмалонатом натрия и впервые установлено:

а) если глицидный эфир не имеет заместителя во втором положении, то независимо от характера заместителя в третьем положении, разрыв оксиранового кольца происходит исключительно за счёт оС(с-о)-связи;

б) еали глицидный эфир во втором положении содержит ал-кильные заместители, то независимо от характера заместителя в третьем положении, взаимодействие глицидного эфира с диэтилмалонатом натрия не происходит.

3. Впервые изучено взаимодействие глицидных нитрилов с диэтилмалонатом натрия и предложен общий метод синтеза 3-эток-сикарбонил-4-цианокарбо(гетеро)циклоспиробутиролактонов. Уста-' • новлено, что разрыв оксиранового кольца в глицидных нитрилах также происходит за счёт Об (с-о)-связи.

4. Разработан общий метод деэтоксикарбонилирования 3,4-этоксикарбонил и•3-этоксикарбонил-4-цианокарбо(гетеро)циклоспи-робутиролактонов. Установлено, что деэтоксикарбонилирование происходит исключительно с третьего положения бутиролактонного кольца. Предложен препаративный метод получения 4-этоксикарбо-нил(4-циано)карбоциклоспиробутиролактонов.

5. На основе 4-этоксикарбонил(4-циано)карбоциклоспиробу-тиролактонов разработаны общие методы синтеза карбо(гетеро)-циклоспиробутиролактонов, содержащих тиазольные, имидазольные, тиадиазольные и триазолъные циклы, а также амидные и тиоамид-ные группы.

6.Биологические исследования производных карбо(гетеро)-циклоспиробутиролактонов показали, что наиболее значительным

свойством является их противоопухолевая активность. Этим свойством обладают кислоты, эфиры,амиды и тиоамиды карбо(гстеро)цик-лоспиробутиролактонов. Наряду со слабой токсичностью они оказывают слабую или выраженную противоопухолевую активность в отношении ряда экспериментальных опухолей животных. Установлено, наконец, что эфиры 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-4-карбоиовой, 2-оксо-1-оксаспиро/4,4/нонан-4-карбоновой и 7,7-диметил-2-оксо-1,8-диоксаспиро/4,5/декан-4-карбоновой кислот наряду со слабой токсичностью обладают способностью угнетать активность моиоами-ноксидазы мозга крыс в отношении субстрата серотонина.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах :

1. Куроян P.A., Погосян С.А..Григорян Н.П., Алексанян М.С., Карапетян A.A., Линдеман C.B., Стручков Ю.Г. Синтез и строение диэтилового эфира 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-3,4-ди-карбоновой кислоты // XPJ.-I99I.-K I.-С.28-32.

2. Куроян P.A., Погосян С.А., Григорян Н.П. Синтез и некоторые свойства этилового эфира 2-оксо-4-циано-1-оксаспиро/4,5/де-кан-3-карбоновой кислоты //ХГС.-1991.-}& 8 .-G.1027-1029.

3. Куроян P.A., Погосян С.А., Григорян Н.П., Чачоян А.А.,Гариб-джанян Б.Т., Сукасян P.C. Синтез некоторых амидов 2-оксо-1-оксаспиро/4,5/декан-4-карбоновоЙ кислоты и их биологическая

• активность // Хим.-фарм.ж.-1991.-Т.25;-№ 7.-С.54-56.

4. Куроян P.A., Погосян С.А., Григорян Н.П. Синтез и некоторые свойства 2-оксо-1-оксасгшро/4,5/декан-4-карбоновой кислоты // Арм.хим.к.-1991.-Т.44.-й 3.-С.158-163.

5. Куроян P.A., Погосян С.А., Григорян Н.П. Синтез и некоторые свойства 2-оксо-1-оксаспиро/4,4/нонан-4-карбоновой кислоты //Арм.хим.к.,-1991.-Т.44.- № 6, -С. 364-369.

6. Куроян P.A., Погосян С.А., Григорян Н.П, Алексанян М.С., Карапетян A.A., Линдеман С.Й., Стручков Ю.Г. Синтез и строение диэтилового эфира 7,7-диметил-2-оксо-1,8-даоксаспиро-/4,5/декан-3,4-дикарбоновой кислоты //Арм.хим.ж.,-1991.-Т.44. -№ 3.-С.152-158.

7. Куроян P.A., Погосян С.А.,. Григорян Н.П., Карапетян A.A. Синтез, строение и некоторые свойства диэтилового эфира спи-робутиролактон-5,4-тетрагидропиран-З,4-дикарбоновой кислоты // Всесоюзное совещание но кислородсодержащим гетероциклам:

• Тез.докл.-Краснодар-1990.-С.128.

в.Куроян P.A., Погосяи O.A., Григорян Н.П., Василлн С. С. Синтез и некоторые свойства 7,7-диметил-2-оксо-1-оксаспиро-/4,5/декан-4-карбоновой кислоты //Арм.хим.ж.,-1991, в печати.

Э.Куроян P.A., Григорян Н.П., Погосян O.A. Синтез и некоторые свойства этилового эфира 7,7-диметил-2-оксо-4-циано-1,8-ди-оксаспиро/4,5/декан-3-карбоновой кислоты //Арм.хим.ж.-1991, в печати.