Синтез и нуклеофильные превращения гетерено[a]пиррол-2,3-дионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

¿г.

На правах рукописи

Машевская Ирина Владимировна

СИНТЕЗ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЕТЕРЕНО[а]ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Пермь, 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета ГОУ ВПО «Пермский государственный университет».

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Кривенько Адель Павловна

доктор химических наук, профессор Коньшин Михаил Ефимович ^

доктор химических наук, профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич

Ведущая организация: Уральский государственный технический университет-Уральский политехнический институт (г. Екатеринбург)

Защита состоится 12 мая 2006 года в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д. 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Королева, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института технической химии УрО РАН

Отзывы в 2-х экземплярах, заверенных гербовой печатью, просим направлять по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Королева, 3, Институт технической химии УрО РАН, ученому секретарю диссертационного совета ^

факс (342)212-62-37 ™

e-mail: chemmst@mpm.ru

Автореферат разослан « ?7 » апреля 2006 года Ученый секретарь

диссертационного совета ^ !;■

кандидат химических наук Ж.А. Внутских

Актуальность проблемы. Пиррол-2,3-дионы в последние годы привлекают к себе значительный интерес химиков-органиков благодаря необычности химических свойств, не характерных для их бензоаналогов - изатинов и иных оксопроизводных гетероциклов и кетолактамов. В то время как моноциклические пиррол-2,3-дионы изучены достаточно широко благодаря работам последних лет, химия гетерено[а]пиррол-2,3-дионов оставляла перед исследователями широкое поле деятельности, так как они не подвергались систематическому изучению в плане исследования реакционной способности по отношению к нуклеофильным реагентам. Наличие в молекулах ацилзамещенных гетерено[а]пиррол-2,3-дионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, а также электроноакцепторных заместителей, повышающих электрофильность гетероядра, сочетание напряженного неароматичного пиррол-2,3-дионового цикла и нескольких

Рарбонильных групп приводит к высокой реакционной способности этого класса оединений по отношению к нуклеофильным реагентам.

Представлялось принципиально важным подробно изучить процессы взаимодействия пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными • гетероциклами, с простейшими представителями OH-, NH-, SH-нуклеофилов — водой, спиртами, первичными и вторичными аминами, меркаптанами, направление и механизм первоначального присоединения, структуру образующихся продуктов. Успехи современной органической химии во многом основаны на изучении механизмов различных процессов, установление которых является одним из наиболее интересных и перспективных ее направлений, поэтому кинетические исследования нуклеофильных реакций гетерено[а] пиррол-2,3-дионов представлялись актуальным.

Реакции рециклизации и гетероциклизации пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными гетероциклами, под действием бинуклеофильных реагентов являются удобным методом построения разнообразных гетероциклических систем. При этом на первой стадии взаимодействия реализуются два направления присоединения бинуклеофильных реагентов к гетерено[а]пиррол-2,3-Дионам, что является ключевой стадией реакции и определяющим образом сказывается на ее протекании. На следующих стадиях взаимодействия в зависимости от природы реагента и структуры конденсированного гетероцикла происходит образование пяти-, шести-, семичленных гетероциклических систем, спиро-бис-гетероциклических систем, мостиковых гетероциклических соединений или ациклических поликарбонильных соединений различных рядов.

Некоторые производные пиррол-2,3-дионов проявляют разнообразную

»рмакологическую активность: противомикробную, 1 противовоспалительную, злыетичсскую, противогриппозную, антигипоксическую и другие, что позволяло ожидать вышеперечисленных видов полезных свойств у гетерено[я]пиррол-2,3-дионов и их производных, и наряду с решением химических задач, послужило важным основанием в выборе тематики работы.

Данная работа была поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований (гранты №04-03-33024, 04-03-96033).

Выражаем признательность за помощь в подготовке этой работы И.А. Толмачевой, C.B. Кольцовой, P.P. Махмудову, A.B. Дувалову, Д.Ф. Гумеровой, Г.А. Александровой, д.х.н., профессору [А.П. Козлову|, зас. деят. науки РФ, д.х.н., профессору [Ю.С. Андрейчикову|.

Целью работы является определение закономерностей протекания нуклеофильных реакций гетерено[о]пиррол-2,3-дионов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Синтезировать ряд пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными гетероциклами.

2. Исследовать взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с моно-ОН-, №1-, 8Н-нуклеофилами, изучить механизм этого взаимодействия, особенности строения образующихся ациклических и гетероциклических продуктов, в том числе методами квантовой химии. Провести оценку относительной нуклеофильности представленного ряда реагентов.

3. Изучить взаимодействие гетерено[а]пиррод-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами и разработать на его основе способы синтеза гетероциклических систем. ^т

4. Осуществить поиск биологически активных соединений среди продуктов синтезЩ|

Научная новизна. Разработаны методы синтеза гетерено[о]пиррол-2,3-дионов, позволяющие целенаправленно варьировать конденсированный гетероцикл и заместители в пирролдионовом цикле.

Найдено, что гетерено[о]пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с моно-ОН-, N11-, ЭН-нуклеофилами с реализацией двух направлений первоначального присоединения - по атомам С3' и С молекул исходных соединений с образованием продуктов трех рядов.

Кинетическими и квантово-химическими методами установлен механизм некаталитической и каталитической реакции З-ароил(гетероил)-пирролобензоксазинтрионов с водой и некаталитической реакции этих соединений со спиртами, протекающих через циклические переходные состояния.

Установлено, Что реакции рециклизации и гетероциклизации гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием N1-1,>4Н-, ИИ,ОН-, МН.вН-, >1Н,СН-бинуклеофильных реагентов приводят к образованию пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов, конденсированных гетероциклических систем, мостиковых структур и спиросоединений.

Практическая ценность. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы методы синтеза около 70 типов соединений, которые ранее не могли быть синтезированы иными методами, либо являлись труднодоступными.

Выявлено около 10 соединений, обладающих бактериостагической, противовоспалительной и анальгетической активностью на уровне препаратов, применяющихся в медицинской практике. Выявлена связь между струкгупш^ испытанных соединений и их биологической активностью, что может б^Р использовано в дальнейшем при целенаправленном поиске лекарственных препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на региональных конференциях «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 1991, 1996, 2000, 2002, 2003), Всесоюзных конференциях «Азотсодержащие гетероциклы» (Новосибирск, 1987; Черноголовка 1991), «Химия дикарбонильных соединений» (Рига 1991), «Химия и технология органических соединений» (Казань, 1992), Международных конференциях (Москва, 1999, 2000, 2002,2003, 2004) и т.д.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 монографии, 1 обзор, 31 статья, 38 тезисов докладов международных, всесоюзных (всероссийских) и региональных конференций, получено 3 авторских свидетельства, 2 патента РФ.

ш»

^■ЬЗ:

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 323 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 24 таблицами, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающего 302 работы отечественных и зарубежных авторов.

Основное содержание работы.

В первой главе представлен обзор литературы по синтезу и химическим свойствам пиррол-2,3-дионов.

Глава вторая: синтез и нуклеофильные превращения гетерено[а]пиррол-2,3-дионов.

Нами исследованы методы синтеза гетероциклических енаминов — исходных соединений для получения гетерено[о]пиррол-2,3-дионов. Взаимодействием ароил(гетероил)пировиноградных кислот (АПК, ГПК) и их эфиров с о-инуклеофильными реагентами получены гетероциклические енамины -агетероциклы, содержащие экзометиленовуто группу в а-положении к аминогруппе, а именно: 2-3-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны (Ша-м), £-3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны (1Уа-и), £-3-ароилметилен-3,4-дигидро-2//- 1,'4-бензоксазин-2-оны (Vа-з), 7-3-гетероилметилен-3,4-дигидро-2#-1,4-бензоксазин-2-оны (У1а-ж), 3-2-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-6]пиразин-3-оны (УНа-в), 2-3-ароил(гетсроил)метилен-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-Ь] 1,4-оксазин-2-оны (УШа-г), 2-ароил(гетероил)метилен-1,2,3,4-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-оны (Ха,б).

V

ТС

дноксан, 1

Уг™

толуол. 1

XX

г ^ГГ'

Г || соси

ЫН—С—СН-1

-^ГГ

и.

•

ГГКН!

ЧАыН,

50%СН,СООН,1

ОС

а:

,СН=ОН *

У-он

нн_сГ-сн!сок он

ш.

.О3

N11—С=СНСОНй

1,П Я1 = Н, Ме, Й. ПТа-м: Я2 ЫОз, Я=РЬ(д), Я2 = Н, Я3 =

осс

(¿-72%) У'1"-Г

1X1-71-/.) <40-61%)

= Н. Я = РЬ(а). С„Н_Ме-4(б), С.И4ОМеЧ(в), С4Н4ОЕМ(г), Я2 -С6Н4Вг-4(е), С(,Н4Ы02-4(ж); Я3 = РЬ, Я- РЬ(з), С«Н4Ме-4(и),

СЛОЕМ(к), С,Н4МОИ(л); Я=а-С,0Н;(.м). ГУа-и: Я2=Н; —(6),

XX"

(и). Уа-з: Я - Н, Я - РЬ(а), С6Н«Ме-4(б). Я2 =Ме, Я =СйН4Ме^(в), Лг = Н, Я

ме

=С,Н4ОМс-4(г), С6Н4ОЕМ(д), С6Н4МОН(е); сс-С|0Н-(ж). СМе3 (э). У1а-ж: Я1 -Н, Я- —

"СГХ^ У""а г: Я = РЬ(а)' СбН"ОМе"4(6)' ]|^(в).1Ха-г: К^Р РЬ(а), С611„ОЕ1-4(б), СЛЦШИМ, Ха,6: Я = СбН,Ме-4(а), -^(й).

Предполагаемый механизм образования соединений (1П-УШ, X) включает атаку более нуклеофнльной аминогруппой о-бичуклеофильного реагента енолизованной а-карбонильной группы АПК(ГПК) и их эфиров. В случае образования пиридооксазинонов (УШа-г) реализуется альтернативная атака аминогруппой реагента карбоксильной группы АПК(ГПК) с образованием ароил(гетероил)пируватов 2-амино-З-гидроксипиридина (1Ха-г), которые в жестких условиях циклизуются в пиридооксазиноны VIII.

Обращает на себя внимание высокая региоселективность реакции ГПК с 2,3-диаминопиридином, приводящей к получению пиридопиразинонов (УНа-в), в отличие от реакций АПК с этим реагентом, проходящих с образованием двух рядов продуктов.

Исследование границ применимости такого доступного и удобного метода синтеза замещенных пиррол-2,3-дионов как взаимодействие енаминов с оксалилхлоридом показало, что он с успехом может быть распространен на синтез гофрол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными гетероциклами.

Реакцией гетероциклических енаминов (Ш-УШ,Х) с оксалилхлоридом в среде безводного хлороформа или дихлорэтана при кипячении в течение 1,5-2,5 ч с хорошими выходами (48-96%) получены пиррол-2,3-дионы, конденсиронаннш^. стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым (Х1а-ж, ХПа-г), 2-хиноксалоновым и 1-фенил-^^ хиноксалоновым (ХШа-о. Х1Уа-д), пиридопиразин-3-оновым (ХУа-в) и 4,1-бензоксазепин-2-оновым (ХУ1а,б) циклами.

Реакция пиридооксазинонов (VIII) с оксалилхлоридом не приводит к получению искомых пирролопиридооксазинтрионов, вероятно, вследствие ацилирования атома азота пиридинового кольца и осмоления образующейся смеси.

ocr

О' HI-VIU

Y = N. X = NH ^

o ,

XIa-к; Xlla-в (62-96%)

COR

ХШи; XlVa-e (79-93%)

Y = H. X = CH,0

'O XVIa.6 (48; 51%)

XIa-к; R2 = H, RJ = H. R - Ph(a), C6H4Me-4(6), С6Н4ОМе-4(в). Сй! l,OEt-4(r), C6HjCl-4 (д), CjHoNO,-4(e), С„Н4ВМ(ж), а-СюН7(з), С<,Н4Ме-4(и), R2=Me, С6Н4Ме-4(к), ХПа-в: R- г-jj (a),

COR

O XVa,6 (69; 72%)

COR

(6), N

(в); XIIIa-o: R1 = H, R = Ph(a), С6Н,Ме-4(б), CsIL,CI-4 (в), C6H4Br-4 (г), С„Н.,ОМе-4 (д).

CíH<N02-4(e), Ph ,7-NOj (ж), C6H4OEt-4 (i), а-С10Н7(и), R'=Ph, R = Ph(ic), С„Н4Ме-4(л), C«,H4 OMe-4 (м), СЛ NOi-4 <н) , а-С,„Н, (o); XIVa-e: R= jp-jj^(a), (б)' (®); R'"Ph' R =

(a), I¡—¡1 (6); XVIa,6: R -= C6H4Me-

4(a),

ex

(6).

Структура гетерено[а]пиррол-2,3-дионов подтверждена спектральными данными. Наблюдаемое в ИК спектрах соединений XII повышение на « 30 см"1 vCo гетероильной группы по сравнению с Veo ароидьной группы можно объяснить псевдоароматическим характером гетерильного фрагмента й затруднением я-тг сопряжения электронов гетероароматического кольца и карбонильной группы.

Незначительные изменения положений и интенсивностей максимумов поглощения в УФ спектрах соединений XI и XIII при введении различных пара-заместителей в ароильную группу свидетельствуют о незначительном ее сопряжении

с гетероядром, т.е. о некопланарности бензольного и пирролобензоксазинового циклов, что подтверждается данными квантово-химических расчетов. Значительный батохромный сдвиг (на 40-45 нм) положения максимума второй длинноволновой полосы поглощения в УФ спектрах пирралобензоксазинтрионов относительно такового в УФ спектрах их моноциклических аналогов, в которых алкоксикарбонильная группа в положении 5 этих соединений акошганарна пирролдионовому циклу, является следствием вовлечения фрагмента СОО в сопряжение с пирролдионовым циклом, что также подтверждается расчетными данными.

Согласно данным квантово-химических расчетов (метод AMI при использовании программ МОРАС7 и Gausian) гетерено[а]пиррол-2,3-дионов наиболее элеетронодефицитными атомами являются атомы С1, С2, С3'1 и С4, а наибольший вклад в НСМО вносит 2pz АО атома С3" (0,516-0,559). Наибольший заряд на атоме С1^^ у пиррол-2,3-диона, конденсированного стороной [а] с 4,1 -бензоксазепиновым^^ циклом — +0,342, наименьший — у пиррол-2,3-диона, конденсированного стороной [а] с 1-фенил-2-хиноксалоновым циклом —+ 0,264.

Проведенные для соединений (XI-XV1) расчеты показали, что, исходя из распределения зарядов в молекулах и коэффициентов 2pz АО в НСМО, первоначальное присоединение нукпеофильных реагентов наиболее вероятно по двум направлениям: атому С1 (зарядовый контроль) и атому С3* (орбитальный контроль).

Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с OH-,SH-M0H0iiy-■слеофнльными реагентами. Исследование механизмов нуклеофильного присоединения воды и спиртов.

Соединения (XI-XIV) реагируют с водой, алифатическими спиртами и меркаптанами образуя продукты присоединения к атому углерода в положении За молекулы гетерено[а]пиррол-2,3-дионов - соединения (XIX-XXII), причем реакция обратима и подчиняется орбитальному контролю.

В ИК спектрах соединений (XIX-XXII) частота полосы валентных колебаний лактамного карбонила С,=0 и группы Ar(Het)C=0 понижена приблизительно на 60 см"'(5 см*1) (1730-1670 и 1650-1630 см'1 соответственно), а полоса валентных колебаний лактонной карбонильной группы С4=0 повышена на 30 см"1 (1768-1750 см" ') по сравнению с аналогичными полосами в ИК спектрах пирролдионов, что свидетельствует о переходе атома С3* из состояния .^-гибридизации в состояние sp3-гибридизации и подтверждает строение этих соединений, так как подобный эффект невозможен в случае присоединения нуклеофила к атомам углерода в положении 2 или 3 дигидропирролдионового цикла. Пониженные значения частоты валентных^^ ' колебаний карбонила ароильной(гетероильной) группы и группы

свидетельствуют о внутримолекулярной водородной связи Н-хелатного типа, а расщепление полосы поглощения группы С|=0 на 2 полосы указывает на наличие в кристаллическом состоянии межмолекулярных водородных связей и также наблюдается у самих пирролдионов

Легкость нуклеофильного присоединения, по-видимому, обусловлена снятием напряжений в пирролдионовом цикле и уменьшением пространственных взаимодействий между заместителями в продуктах присоединения, а направление нуклеофильной атаки определяется, прежде всего, согласованной активацией винильного реакционного центра электроноакцепторным влиянием ароильного фрагмента и карбонильной группы в положениях 3 и 4 соответственно.

Кислотный гидролиз гетсрено[а]пирролдионов и продуктов присоединения к ним воды и алифатических спиртов приводит к отщеплению оксалильного фрагмента и образованию исходных гетероциклических енаминов.

Изучение механизма нуклеофильного присоединения воды и спиртов проводили кинетическими методами в толуоле при 25"С как в отсутствие катализаторов, так и с каталитическими добавками карбоновых кислот. Исследовалось влияние электронных факторов в субстрате, электронных и стерических факторов в реагентах, влияние полярности растворителя и роль катализаторов.

Для экспериментальной оценки влияния заместителей R в л-положении бензольного кольца ароильного фрагмента пирролобензоксазинтрионов на реакционную способность соединений использовали соотношение Гаммета, в результате чего была получена корреляционная зависимость, представленная на рис.

(данные табл. 1), имеющая min в области" значения сг для незамещенного хоединения.

-0.40 аоо 0.40 0.80

Рис. 1. Зависимость lg к0 от сг констант заместителей Я* для реакций 3-ароил(гетероил)-2,4-дигндро-1//-пирроло[2,1-£7]11,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с водой в толуоле при 25вС, Номера точек соответствуют следующим заместителям: l-C6H*OCH3-n; 2-C„H<CHj-rt; 3 -C6HS; 4 -С6Н,С1-и; 5-С6Н< Вг-и; б-2-тиенкл; 7- С6Н4М02-л

Табл. 1. Константы скорости некаталитической {к; л/(моль-с)] реакции присоединения воды и алифатических спиртов, толуол, 25°С.

п/п R' C6H4OCHrn С6Н4СН3-л с6н5 С6Н4С1-и C6H4N02-n

1 н 5.5 МО"3 3.95-10"3 4.18-10"3 6.27-10"3 1.58-10'2

2 СН3 4.72 3.44 2.60 2.96 3.78

3 с2н5 5.07 4.00 3.36 3.72 4.58

4 H-CjHT 5.36 4.20 3.44 3.82 4.74

5 H-C4H9 5.43 4.26 3.56 3.89 4.82

6 (CHj),CH 1.4 1.05 1.06 1.169 1.563

7 (СНз)зС 0.032 0.024 0.02 0.025 0.039

Данная форма корреляционной зависимости может быть получена в тех случаях, когда либо меняется механизм реакции в пределах реакционной серии, либо реакция идет одновременно по двум конкурирующим механизмам, либо является следствием предварительной ассоциации реагентов, особенно в таких протоноинертных растворителях как толуол, когда в наблюдаемую константу скорости большой вклад вносит константа образования ассоциата, а р состоит из 2-х слагаемых, разных по знаку.

Малые абсолютные значения р для реакции гидратации позволяют предположить механизм, в котором реализуется малополярное переходное состояние, где одновременно и согласовано осуществляются 2 процесса — образование водородной связи между реагентами и присоединение воды к электрофильному центру, исходя из чего и опираясь на данные исследования механизмов реакций моноциклических пирролдионов, мы пришли к выводу о реализации шестичленного { циклического переходного состояния (ЦПС1).

СОЯ

о"-" "он

ХУНа-ж: К1 - Н, Ме; К « Лг ХУШа.б: И 1 =■ Н, К = Не(

Х1Ха-и: Я' ХХа,б: К1

ОН

= Н, Мс; Я= Аг ■ Н, К = Не»

XVII а-ж: X - О, Я'=Н, Я=РМа), С6Н4Ме-4(б), Я'=Ме, Я=РЬ(в), С4Н„Ме-4(г). Я'=Н, К-С6Н4ОМе-4(д), С6К,СМ(е), С(СНл).,(ж); XVIII а,б: ХЮ, Я=2-фурил- (а);2-(4-метил-2-

фенилтиенилНб). Х1Ха-з: X = О, И1 = И, А1к=Ме, Я= РЬ(а), С6Н,Ме-4(б), С6Н4ОМе-4(в), С6Н»С1-4(г), И' =Ме, Я=С,Н4Ме-4, А1к =МеСд), Е«с), Рг(ж), ¡го-Рг<1); Х=Б, Я~РЬ, А1к-Ви (Х1Хи); ХХа,б: X = О, Я' = Н, Я=2-фурил-(а), 2-тиснил-(б);

XXX

н,о

СГ ^о XIII, XIV

МеОН

СО Г

N I

Н

СГ он

XXI, XXII

(58-74%) ХХ1а-е: I» = Н, 1ЧОг; Я1 - Н, РИ; К'-Аг XXII»,5: И - Н; К1 - Н, у „ Р^Я'-.НМ

СОАг

О^ " ^СООМе

ХХШа.б XXIV», б

(65; 70%) (58; 69%)

ХХ1а-е: Я1 = Н, Аг=РЬ(а), СйН4Ме-4(б), Я^ИСЬ, Аг=РЬ(в) Я' =РЬ. Аг= РЬ(г), С«Н4Ы02-4(д), СйН4Ме-4(е); ХХИа,б: Не1=5-мегил-2-фурил(а), 2-тиенил(б); ХХ111а,б: Аг»РЬ(а), С6Н4Ме-4(б); ХХ1Уа,б: Аг=РЬ(а), С6Н4Ме-4(б).

Карбоновые кислоты, взятые в качестве катализаторов, значительно ускоряют нуклеофильное присоединение. Эффективность катализа находится на нижнем уровне ускорения реакций бифункциональными таутомерными катализаторами. При этом реализуется ЦПС2, в котором катализатор образует через стадию предварительной ассоциации с реагентами ЦПС, способствующее более легкому перераспределению электронов в системе, тем самым ускоряя реакцию.

о-н.

"п

О

К данной реакции применимо соотношение Бренстеда (рис. 2). Скорость реакции возрастает при увеличении кислотности катализатора, что традиционно трактуется как протекание процесса через малополярное ПС.

330 2СО ■

гао" 2ао"

240 '

Рис.2. Зависимость

каталитических констант скорости гидратации от значений рК^ катализаторов. толуол 25°С

250 Н-'-1-1-1-'-1-1-1-'-1 РК>

0.00 1 ПО 2 СО 300 400 йСО

Электрофильный центр в исходных соединениях XI, XII значительно экранирован для атома- нукпеофила, поэтому в данной реакции существенную роль играют пространственные факторы, с целью количественного учета влияния которых изучена кинетика присоединения серии спиртов, содержащих различные алифатические заместители (рис.3, табл.1).

1е к

1,00 -

-1,00-

-2,00-

5

-0,40

0,00

0.40

0.80

Рис.З. Корреляция ^ к с ст-константами заместителей I*' для реакции пирролобензоксазинтрионов с нуклеофилами в толуоле при 25°С. I -Н20, 2 - МеОН, 3 - ЕЮН, 4 - /-РЮН, 5 — Г-ВиОН. Номера точек соответствуют номерам заместителей в табл. 1

Чувствительность данной реакции к пространственным эффектам значительна и сказывается определяющим

образом.

Исходя из гамметовской зависимости и данных о резком повышении скорости присоединения спиртов, можно предположить реализацию одновременно 2-х механизмов — через ЦПСЗ и ЦПС4, где перенос протона на лимитирующей стадии не осуществляется.

Результаты квантово-химических расчетов свидетельствуют о том, что в обоих случаях (присоединение НгО и спиртов) реализуется шестичленные ЦПС, но при присоединении воды имеет место опережающее образование связи О-Н, а для спиртов преобладает тенденция к образованию связи С-О, что говорит о том, что циклический перенос протона в последнем случае играет менее значительную роль. Энергия активации в случае взаимодействия со спиртами ниже, чем с водой, что является подтверждением данных кинетических исследований.

ЦПСЗ

ЦПС4

Для более углубленного изучения механизма присоединения спиртов было проведено исследование реакции в серии неспецифически сольватирующих растворителей. Значения констант некаталитической реакции с изопропанолом приведены в табл. 2 (рис. 4). Во всей серии неспецифически сольватирующих растворителей уравнение Кирквуда соблюдается..

TV

• Рис.4. Зависимость констант скорости для реакции присоединения изопропанола к З-ароил-2,4-дигидро-1Я-пирро-ло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионам от функции Кирквуда. Номера точек соответствуют номерам растворителей в табл.2

Табл. 1. Значения консташ1 скорости некаталитипсской реакции с изопропанолом к (л/моль*с) в различных растворителях при 25°С

№ п/п Растворитель s(25°)C Е- 1 2Е+ 1 С6Н4ОСН3-л- СбН5- c6h4no2-«-

1. Циклогексан 2.023 0.202 20.654 11.428 27.416

2. Хлорбензол: циклогексан (1:1) 3.71 0.322 3.670 2.642 4.121

3. Хлорбензол: циклогексан (3:1) 4.60 0.353 1.666 1.464 2.320

4. Хлорбензол 5.62 0.377 1.648 1.374 2.108

5. Хлорбензол: ацетонитрил (4:1) 11.63 0.438 0.505 0.549 0.946

6. Хлорбензол: ацетонитрил (1:1) 20.50 0.464 0.343 0.392 0.558

7. Ацетонитрил 26.20 0.480 0.277 0.292 0.526

8. Толуол 2.38 0.239 1.40 1.06 1.563

Из гамметовской зависимости следует, что при увеличении полярности среды наблюдается тенденция к обращению знака р для электронодонорных заместителей,

«о говорит в пользу преобладающего образования связи С-О в переходном стоянии и протекания реакции преимущественно через ЦПС4 наряду с ЦПСЗ.

Взаимодействие с ГЧН-мононуклеофнльными реагентами.

Следующим этапом работы было изучение взаимодействия гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с аминами: алкиламинами (бутиламин, трет-бутиламин, бензиламин), с диалкиламинами (морфолин, пиперидин), ариламинами (анилин, л-нитроанилин, п-анизидин, 2,5-дихлоранилин) и гетериламинами (2-аминопиридин, 5-аминоизохинолин и 4-амино-1,2,4-триазол), протекающее с образование трех рядов продуктов, причем с алкил- и диалкиламинами при комнатной температуре, а с арил-и гетериламинами при кратковременном нагревании.

СОАг1

XI, XIII

RNHi

О5" ~OH

XXVa-r;XXVIa,6;XXVIIa,6 XXXIIa,6;XXXlJIa (45-84%)

R2 - AlkJ

ХХХа-д; XXXIa-r (54-79%)

•7O'"^C ON HR2 XXVIIIa-з; XXIXa; XXXIVa-e; XXXVa-д (40-89%)

XVa-r:X=0, R'=H,Ar= Ph, RJ-_H/~^0(a),C6H4.Mc^t(6), R'=Me, Аг=С6Н,Ме-4(в), R'=H, Ar=CsH4Me-4, Я2-пиперидил(г); XXVIa,6: X=0, R'=H, R2= ci Ar= Ph(a), R'=Me, C«H4Me-4(6); XXVIIa,6:

cr

X=NH, R'=H, R2= ci Ar=» Ph(a), C6H4Me-4(6); XXVIHa-з: X = O, R' = H: Ar' =Ph, Ar3- C(Me)3

(a), ci (6), C<,H4OEt^t(B), Ar1 =CsH,Me-4, Ar3= C6H4N02-4(r), R'-Me, ArJ= Ph, Ar' =С6Н,Ме-4(д),

er

Ar2=C6H4OMe-4, Ar1 =СлН.Ме-4(с), Ar2- C6H4N02-4, Ar1 =С6НчМе-4(ж), Ar2= C„H4 (Me-4)NOr3, Ar' =С6Н4Ме-4(з); XXIXa:X=NH. R'=H, Ar'= C6H„Me-4, Ar-Ph; ХХХа-д: X-O, R'=H, Alk2-CH2Ph, Ar1 = ph(a), C.H4Me-4(6), R'=Me, AlkJ=(CHj),C, Ar' =Ph (в), R'=Me, Alk2=CH2Ph, Ar'=C6H4Me-4(r), R'=-Me, Alk2-C4H„, Аг'=С6Н4Мс-4(д); XXXJa-r: X=NH, R'= H, Alk2- CH2Ph, Ar' = Ph(a), C6H4Me-4(6),

XXXIIIa:

С6Н4ОМе-4(в), C6H4OEt-4(r). ХХХИа,б: X=0, Ar=Ph, Het=

X=NH, Ar=Ph, Her-

fa),

N (6).

N

XXXIVa-e: X=0. R'=H, Ar-Ph, Het=

Het

R'=Me, Ar=C6H4Me-4, Het= (a) (fi)

Af=Ph(b), C6H4Me-4(r), R'=Me, СйН4Ме-4(д), R'=H, Аг-С„Н4 OMe-4(e); XXXVa-д:

X-NH. Het=

4(Д).

Ar= Ph(a), С6Н4Ме-4(б) , С6Н4Вг-4(в), Het=

, Ar- Ph(r), C„H4Me-

Спектральные свойства свидетельствуют о существовании соединений XXV-XXXVII, XXXII, XXXIII в енолизованной форме с ВВС Н-хелатного типа между группами С2-ОН и карбонилом ароильного заместителя в положении 3. Соединения XXVIII, XXIX, XXIV, XXV, образующиеся в результате нуклеофильной атаки ИН-группы ариламинов карбонильной группы атома углерода С' исходных соединений и расщеплении дигидропирролдионового цикла по связи С'-М10, являются устойчивыми и не подвергаются дальнейшей циклизации, тогда как в случае использования в качестве реагентов более нуклеофильных алкиламинов в результате присоединения алкиламидной группы N11 по карбонилу ароильного заместителя образуются кольчатые изомеры соединений (XXVIII, XXIX) - замещенные пирролиденбензоксазин- и хиноксалин-2-оны. Структура соединения (ХХХб) подтверждена данными РСА.

Взаимодействие гетерено[<?]пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными 1 реагентами,

В продолжение исследований нуклеофильных превращений гетерено[а]пиррол-2,3-дионов было изучено их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.

Только с образованием продуктов первоначального присоединения, подобно мононуклеофильным реагентам, реагирует с пирролобензоксазинтрионами тиогликолевая кислота - соединения (ХХХМа-в). С целью получения водорастворимых соединений было проведено взаимодействие последних с гидроксидом калия и получены калиевые соли продуктов присоединения (ХХХЬУПа,б), которые, в отличие от гетерено[о]пиррол-2,3-дионов и подавляющего большинства соединений других рядов, трудно растворимых даже в обычных органических растворителях, хорошо растворимы в воде.

БНСНаСООН > Г^^°'Ч^5СН2СООН КОН> СОАг ХОАг

СГ ОН

ХХХУ1а-в

° - „ (59-76%)

ЭСИгСОО К*

СОАг . 'ОН

к ХХХУПа.б

у (48; 57%)

>"'■■'. Лг=РЬ (XXXVI» ,ХХХУПа); С6Н»МеЧ (XXXVI б, ХХХУИб) Взаимодействие с 1,2-ГШ,1ЧН-бинуклеофилами.

Пиррол-2,3-дионы, конденсированные стороной [а] с 2-хиноксалоновым, 5-фенилхиноксалоновым и 1,4-бензоксазин-2-оновым циклами реагируют с фенилгидразином, 2,4-динитрофенилгидразином и гидразидом бензолсульфокислоты с образованием трех рядов веществ.

Если реакция проводится при комнатной температуре, то осуществляется либо первоначальная нуклеофильная атака реагентом атома С3а гетерено[а]пиррол-2,3-дионов (направление а) с образованием замещенных пирролобензоксазин- и пирролохиноксалиндионов (соединения ХХХУШа, ХХХ1Ха,б, ХЬа,б), либо первоначальная нуклеофильная атака атома С1 (направление б) с последующим

раскрытием дигидропирролдионового цикла по связи с'-И10 (соединения Х1Ла,б). При ужесточении реакционных условий (нагревание до 100°С) происходит атака второй аминогруппой реагента ароильного карбонила и замыкание пиридазинового цикла с образованием замещенных пиридазинилиденхиноксалонов (соединения Х1Л1а-д, ХЫИа.б).

„х^

PhSO.Nl [N11,

Х-КРК

Ь 100°С

ХХХУШ(а): X - О, Л - Аг = РЬ; ХХХ1Ха,б: X - ЫН, Я

, Аг= С6Н,Ме-4 (а,). Аг =

С$Н4ОМе-4 (6); ХЬа.б, ХШ1а,б: Я = Аг = РЬ (Х1л), X - ^Ь. Аг - С6Н4ЫОг-4 (ХЬб), Аг = СйН4Ме-4 (ХЦ5, ХХЛИа),; ХЫа,б, Х1Л1а-в: X =ТЧН, Я = Аг РЬ (ХЦ1а), Аг - С6Н4Ме-4 (ХЫаРСШб), Аг -С«Н4Р-4 (ХЫб,Х1Л1в);

Судя по данным ТСХ, продукты раскрытия дигидропирролдионового цикла присутствуют при проведении реакции при комнатной температуре во всех реакционных смесях, однако выделить их в индивидуальном виде удалось только в случае соединений Х1Л а,б.

Взаимодействие с 1,3- и 1,4-1ЧН,1ЧН-бинуклеофилами.

Первоначальное присоединение о-фенилендиамина к пирролбензоксазин-, пирролобензоксазепин- и пирролохиноксалинтрионам происходит, по-видимому, по атому С3а, однако, в случае пирролобензоксазинтрчонов пирролобензоксазепинтрионов продукт первоначального присоединен^ претерпевает рециклизацию с участием карбонильной группы конденсированного гетероцикла и его расщепления по связям С'-Н10 и С4-©1, а в случае пирролохиноксалинтрионов - циклизацию с участием карбонильной группы ароильного фрагмента.

ГсС

со

| -н2о

СХуУу00*-™^^

ХНУя-в ""О^^СОСОМН ХЬУа.б ХЬУ1а

ХПУ а-в: Я'= РЬ (а), СьН4Ме-4 (б), Я = Ме, С,Н4Ме-4 (в); ХЬУа,6: Я=2-тиеннл (а), 2-тиазол-5-ил (б) :ХЬУНа-к: Х=ЫН, Я=Н, Я'=Аг=РЬ (а), СаН|Ме-4 (б), С«Н«ОМе-4 (в), С<,Н^Оа-4 (г); Х^РЬ. Я=Н, Я'=Аг -РЬ (д), С6Н4Ме-4 (е), СьН,МОг-4 (ж), С6Н„ОЕ1-4 (з), С,0Н7 (и); Я - Ы02, Я'=Аг =Р1> (к); Х1ЛТПа-в: Я = Н, Я' =Не(=2-фурил (а), З-таазоло-5-ил (б),2-тиенил (в).

Соединения (ХЬУПа-к, ХЬУШа-в) могут существовать в еиольной (А) и енаминной (В) форме. Это связано с возможностью миграции протона при атоме азота Л9 к атому кислорода карбонильной группы С7=0 и обратно — 1,5-сдвиг.

^Наличие в растворах ДМСО двух форм, из которых доминирующей является форма (В) (70-90%), подтверждают данные ЯМР'Н спектров, причем, равновесие сдвинуто нацело в сторону (В), если вещество кристаллическое. При введении элекггроноакцепторных заместителей в арильный радикал в положении 8 происходит дестабилизация енаминной формы (В) и увеличение формы (А), в случае электронодонорных заместителей енаминная структура стабилизируется и содержание (А) формы уменьшается. Кроме того, квантово-химические расчеты показали большую стабильность формы (В) по сравнению с (А).

\LVHa-K; ХЬУШа-а

В ЯМР'Н спектрах соединений ХЬУН д,е,ж,з из группы ароматических протонов можно выделить магнитно-неэквивалентные оршо-протоны (в положениях 1 и 4) проявляющиеся в виде дублетов в области 6.42-6.65 м.д. и 8.00-8.02 м.д. В сильное поле смещен дублет протонов Н1, экранированных л-электронами бензольного кольца при атоме N , а в слабое поле - дублет протонов Н4, дезэкранвдованных вследствие взаимодействия о атомом кислорода карбонильной группы С -О.

УФ спектры соединений (ХЬУИа-к) весьма близки как между собой, так и УФ спектрам модельных моноциклических соединений - замещенных пирроло[2,3-¿>][1,5]бензодиазепин-2,3-диоков, структура которых подтверждена

рентгеноструктурным анализом.

С целью оценки влияния на протекание этой реакции пиридинового кольца в структуре диамина нами проведено взаимодействие пирролоГ 1,2-а1хиноксалин-1,2,4- __ трионов с 2,3-диаминопиридином, которое осуществляется аналогичным образом е^Л последовательной нуклеофильной атакой аминогруппами 2,3-диаминопиридина^^ атомов углерода в положении 5 и карбонильной группы ароильного фрагмента в положении 4 пирролдионового цикла и образованием . пирроло[2,3-¿][ 1,5]пиридодиазепинтрионов (Х1ЛХа,б).

v г

Х1ЛХ«,б(Н = Н, Ме) (79; 90%)

Квантово-химические расчеты молекулы 2,3-диаминопиридина (полуэмпирическим и неэмпирическими методами) не позволяют корректно объяснить наблюдаемую регионаправленность его взаимодействия с пирролохиноксалинтрионом (ХШб). Вместе с тем, значительный сдвиг сигнала протона Ы9Н в ЯМР 'Н спектре соединения (Х1ЛХ6) в слабое поле по сравнению со спектральными данными для модельного пирроло[1,5]бенздиазепинтриона (ХП116) с 12.58 м.д. до 13.70 м.д. наряду с отсутствием сдвига сигнала протона Ы14Н (6,87 и 6,90 м.д. соответственно) позволяет сделать вывод о предпочтительности первоначальной нуклеофильной атаки именно атомом азота в положении 3 2,3-диаминопиридина и подтверждает структуру соединения (Х1ЛХ6).

Реакция 3-теноил-2,4-дигидро- 1Лг-пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин- 1,2,4-триона (Х1в) с 3,4-диаминокумарином протекает по схеме, аналогичной взаимодействию пирролобензоксазинтрионов XI с о-фенилендиамином.

Как и предполагалось, согласно данным квантово-химических расчётов нуклеофильность аминогруппы в положении 4 бенэпиранового цикла гораздо выше,

чем в положении 3 (-0.340 и -0.281 соответственно), а 2рг АО атома азота аминогруппы в положении 4 дает больший вклад в ВЗМО молекулы 3,4-диаминокумарина (0.385 и 0.164 соответственно). Соединение Ьа в растворах является достаточно лабильным и легко гидролизуется.

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (ХГа-ж) с мочевиной и тиомочевиной получены замешенные 3-[о(имидазолидш1илиден)-

фенацил]бензоксазинтрионы (1Л1а-ж), образование которых происходит, по-видимому, в результате первоначальной нуклеофильной атаки аминогруппой реагента атома С1 соединений (XII последующего раскрытия дигидропирролдионового цикла по связи С'-Ы , дальнейшей атаки свободной аминогруппой атома углерода в положении 2 боковой цепи и замыканием имидазолидиндионового и имидазолидинонтионового циклов.

Llla-з («8-81%)

Ы1 а-з: Х=0, R=H, Ar=Ph (а); Х=Ю, R=H, Аг= С<Л,Ме-4 (б); Х-О, R-CH3, Ar=Ph (в); Х=0, R=CH3, Аг=С„НчМе-4 (г); X=S, R=H, Ar=Ph (д), X=S, R-H, Ar-C4H4Me-4 («); X=S, R=Me.Ar=Ph (ж); X=S, R-Me, Ар- СбНчМе-4

С целью подтверждения предлагаемой схемы реакции была рассчитана молекула промежуточного продукта присоединения тиомочевины по атому С1 (X=S, R=Ph) методом AMI с полной оптимизацией геометрии по программе GAUSSIAN 94W. Анализ расчетных данных показывает, что, если судить по распределению полных зарядов, то теоретически существует вероятность атаки второй аминогруппой^ тиомочевины карбонильной группы ароильного заместителя (направление а), одиа^^В согласно рассчитанным геометрическим характеристикам, наиболее вероятным является образование именно имидазолидинтионового цикла (направление Ь). Кроме того, присутствие в спектре ЯМР |,}С соединения LIIb атома углерода карбонила ароильного фрагмента при 189,4 м.д. позволяет отвергнуть структуру бензоксазинилидендиазепинтриона.

При исследовании реакции пирролобензоксазинтрионов с 1,2-ди(гидроксиламино)цикпогексаном была обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С—Ю) в гетеросистеме гидрохиноксалин-2-спиро-тетрагидропиррола (LXIV). Подобный пример миграции бензоильного фрагмента в доступной нам литературе ранее не был известен.

Гидроксигруппы реагента не принимают участие в реакции с пирролдионом, вероятно, вследствие значительно меньшей их нуклеофильности по сравнению с аминогруппами.

RL .ОН

¿H COC6H4R2-n

LTVb

OH

iCOCeH4RJ-n

LIIIa-b (67-80%)

R1 = R2 = H (Lilla); R1 = H, R2 = Me (LIII6); R1 = RJ = Me (LIIIb.LIVb)

Образование спиро-продуктов LIIIa-в (структура которых подтверждена РСА) ^В^троисходит, по-видимому, вследствие внутримолекулярного присоединения группы циклической гидроксиламиногруппы к атому углерода ароильной группы с образованием промежуточного изооксазолидина и последующего разрыва связи С4-С5.

Для сравнения термодинамической стабильности двух изомеров LIVa и Lilla были выполнены расчеты ab initio с использованием базисов STO-3G и b-31G*, свидетельствующие в пользу большей термодинамической устойчивости (на 16,3 ккал/моль) изомера Lilla (данные Тихонова АЛ. и Мажукина Д.Г., Новосибирский университет).

Рис. 5. Молекула соединения 1Л1Гв по результатам РСА. Для упрощения рисунка часть атомов водорода убраны

Взаимодействие с 1,4-8Н,1ЧН-бинуклеофиламн.

Различны по своей структуре продукты взаимодействия пирролобензоксазин- и пирролохиноксапинтрионов с о-аминотиофенолом. При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов XI, XII с о-аминотиофенолом в среде ацетонитрила при комнатной температуре с хорошими выходами образуются о-гидроксифениламиды бензтиазинилиденбутановых кислот (ЬУа-г), образование которых происходит, по-видимому, в результате первоначальной нуклеофильной атаки меркаптогруппой о-аминотиофенола атома углерода в положении За и последующей атаки свободной аминогруппой реагента лакгонной карбонильной группы и раскрытием оксазинового цикла.

Спектральные характеристики соединений (ЦУИа-д) согласуются со спектральными данными для арил- и гетериламидов замещенных 1,4-бензоксазин- и хиноксалин-3-илиден бутановых кислот - соединений XXXIV и XXXV, и продуктов взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с о-фенилендиамином — соединений ХЫУи ХЬУ.

В случае взаимодействия таких бинуклеофильных реагентов как о-фенилендиамин и о-аминофенол с пирроло[1,2-я]хиноксалинтрионами ранее не удавалось выделить продукты первоначального присоединения этих реагентов.

При взаимодействии соединений (XIII, XIV) с о-аминотиофенолом, проводимом при комнатной температуре, впервые удалось выделить продукты первоначального присоединения более нуклеофильной БН-группы реагента по атому С3а пирролохиноксапинтрионов - соединения 1Л/1(а-в), а в ряде случаев продукты их дальнейшей циклизации по схеме, близкой к таковой для пирролобензодиазепинов (ЬЛШа-г); при этом в спектрах ЯМР'Н исчезает синглет аминогруппы в области 5,656.70 . м.д. и появляется уширенный синглет енаминной N11 группы в слабом поле в| области 12.56-14.00 м.д.

ЬУ(а-д): X = О, К = С„Н4Ме-4 (а), С6Н„С1-4 (б), С6Н4ОЕИ (в), СщН, (г), 2-фурил (д) ЬУ1(а-г): X = N11, Я = РЬ (а), С6Н4ОЕМ (б), С,„Н, (в), С6Н,ЫО;-4 (г) ЬУН(а-г): X = ЫРЬ, 0,Н,0ЕМ (а), С,0Н7 (б), С6Н4ЫОг-4 (в),а-СшН, (г) Переход от оаминотиофенола к 2-меркапто-З-аминохиноксалину, т.е. введение дополнительного пиразинового кольца, не меняет картины взаимодействия с пирролобензоксазин- и пирролохиноксалинтрионами. Как и в случае взаимодействия этих соединений с о-аминотиофенолом первоначальная атака осуществляется более нуклеофильной меркаптогруппой по атому углерода С31 исходных соединений, вторичная атака свободной аминогруппой реагента зависит от природы конденсированного гетероцикла в исходных пирролдионах - в случае пирролобензоксазинтрионов атака направлена на лактонный карбонил (соединения ЬУШ), а в случае пирролохиноксалинтрионов - на ароильный карбонил (соединения ЫХ).

ЬУШа (56%) LIXa.fi (62; 69%)

Взаимодействие с 1,4-1ЧН,ОН-бинуклеофилами.

При взаимодействии пирролобензоксазинтрионов (XI) и пирролохиноксалинтрионов (XIII) с о-аминофенолом на практике реализуется только одно направление - атака аминогруппой реагента атома С1 молекулы исходных соединений с последующим раскрытием дигидропирролдионового цикла и образованием соединений ЬХ и ЬХ1. В отличии от реакции с о-фенилендиамином, нуклеофильности ОН группы реагента не хватает для образования конечных продуктов атаки по атому углерода С3а, и поскольку присоединение по атому углерода С3а является обратимым, вероятно происходит отщепление молекулы реагента и последующая атака им «освободившегося» гетерено[а]пиррол-2,3-диона по атому углерода С1.

(г), 2-тиенил (д), 2-тиазол-5-ил (е).

Под действием бензиламина соединения (ЪХа-в, LXIa-г) подвергаются аминолизу оксамоильного фрагмента. При определении структуры соединений ЬХа-г возникли определенные сложности, так как по спектральным данным трудно было понять, происходит ли рециклизация или просто раскрытие дигидропирролдионового цикла.

Для решения возникшей проблемы в исходные соединения и в сам реагент были введены метильные «метки» и проведен аминолиз соединений ЬХ бензиламином, чтобы по данным ЯМР 'Н спектров установить, в какой из структурных, частей образовавшихся продуктов они обнаруживаются, и тем самым подтвердить предполагаемый механизм реакции.

c6h5ch2nh2 XXnX

V К^м +

C6H5CH2NHCOCONH

НО' ^^ r2

При взаимодействии соединений (XIa-в) с бензамидоксимом образуются замещенные бензо[6][1,4]оксазин-2-оны (LXIIa-в). Согласно данным квантово-химических расчетов (AMI, GAUSSIAN 94W), энергия активации конечного продукта пути а несколько ниже, чем выделенных соединений (LXIIa-в), однако энергия интермедиата И13 значительно выше, чем у И13Б, в результате чего, по-видимому, и реализуется путь Ь.

+ Ph—С<

—ОН VMH2

путь a I

N—ОН

С—Ph COPh

О^ ОН

И13

ДН(-=-12.12 ккал/моль

путь Ь

CONH— И13Б

ДН|-в -34.87 ккал/моль

Ph

N-OH

.О^О

Ph-^N-V'

COPh

CONH^^rv.

COAr

r

Ph

LXIIa,6 (70-73%) AHf = 19.47 ккал/моль

И13А ДНг= 14.5 ккал/моль ЬХШ,б: Аг=РЬ (а),С6К,Ме-4 (6).

Взаимодействие с1,3-СН,МН-бинуклеофилами.

Иным образом, чем взаимодействие с вышеописанными бинуклеофильными реагентами, осуществляются реакции гетерено[я]пиррол-2,3-дионов с СН, ЫН бинуклеофилами, такими как 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он, замещенные изохинолины и эфиры З-амино-2-бутеновых кислот.

При взаимодействии соединений (XI, XII, XIII) с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, проводимом путем кратковременного нагревания растворов реагентов в ацетонитриле, образуются соединения двух рядов: спиропродукгы ЬХШ(а-д) и мостиковые соединения 1*Х1У(а-г).

nh2

х^о

COR О

ОН

LXIIIa-д (76-88%)

OC^rf

nKJ COR

LXIVa-г (59-82%)

ЬХШ(а-д): X = О, R =Ph (а), C6H4Me-4 (6), СюН? (в), 5-метил-2-фурил (г), 2-тиенил (д); LXlV(a-r): X = NH, R = СбН<Ме-4 (а), 2-тиенил (б); X - NPh, R =Ph (в), а-СшН, (г)

Для соединений LXIII6, LXIIIr и LXIVb был проведен РСА, подтвердивший предполагаемую структуру.

/

. , Рис. 6. Молекульт соединений ЬХШб и ЬХШг .

В Установлено, что, как и следовало ожидать, строение молекул соединений ЬХШб, ЬХШг очень близко; существенное отличие заключается в расположении • ароильного и гетероильного фрагментов. 5-Метилфуроильный фрагмент соединения ЬХШг является плоским и копланарен с плоскостью пиррольного кольца, тогда как толуоильный фрагмент соединения ЬХШб не является плоским - торсионный угол 0(6)С(14)С(15)С(16) равен - 25°, ориентация толуоильной группы относительно гетероцикла характеризуется торсионным углом -23°. Плоскость фенольного фрагмента соединения ЬХШб образует с плоскостью пятичленного кольца двугранный угол 101°, а шестичленный цикл имее-* конформацию «ванна». Все двойные связи в гетероциклических фрагментах локализованы без заметного участия их в сопряжении. Заметно удлинены связи в карбонильных группах С'=0' и С|4=05. Оба эти атома кислорода участвуют в достаточно прочных межмолекулярных водородных связях.

При изучении взаимодействия пирролохиноксалинтрионов (XIII) с З-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном неожиданно было обнаружено иное направление атаки свободной аминогруппы реагента, которое для соединений с конденсированным хиноксалиновым (5-фенилхиноксалиновым) гетероциклом ранее было абсолютно не характерно, хотя теоретически возможно, а именно, по С2=0 карбонильной группе.

Рисунок 7. Молекула соединения ЬХ1Ув.

Последовательность конфигураций трех асимметричных центров в молекуле соединения 1ЛУв наглядно видна на рисунке 7. Структурные фрагменты, содержащие эти атомы углерода, имеют заторможенную конформацию относительно связей С'-Сг и С2-С3. Два шестичленных гетероцикла и пиррольное кольцо имеют конформацию «кресло». Перегибы по линиям Ы2...С10 и С ...С3 составляют 32.9, 64.2 и 44.1° (пиррол) соответственно. Арильный заместитель при атоме С2 расположен в псевдоэкваториальной позиции пиперидинового кольца (соответственно в пседо-аксиальной пиррольного).

Заметно сильное влияние водородной связи в сторону увеличения связи С*=04 (1.242А). Длины связей трех остальных карбонильных групп находятся в пределах 1.207-1.222 А.

Под действием енаминоформы 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинодина и его производных осуществляется спиро-гетероциклизация пирролобензоксазинтрионов 4 (ЬХУа-в), а в случае пирролохиноксалинтрионов - образование продуктов' присоединения (ЬХУ1а-г).

СОАг

х=о

XI, XIII

,ОН Ме

аип |

СОАг

ОН

ЬХУа-в (70-77%)

ЬХУа-в: Аг>РЬ (а), С^Н.ОМе-п (6), РЬ. Н>Кг-МеО (в), ЬХУ1а,6: Аг=РЬ (а), РЬ, Я'-Я2-МеО (в).

Спектральные характеристики спиро-продуктов (LXVa-в) близки к таковым модельных (LXIIIa-д), структура которых подтверждена РСА. Компьютерное моделирование (AMI, пакет Hyperchem 5.0) спиро-гетероцикла (LXVa) показывает, что дигидропирролдионовое кольцо находится в форме уплощенного кресла и атом С(9) выходит из плоскости дигидробензоиндолизинового цикла на угол -10°. Согласно этому в спектре ЯМР 'Н наблюдаются 2 синглета метальных групп при 1.40 (псевдоэкв) и 1.55 (псевдоакс) м.д., а также типичная АВ-система метиленовых протонов в области 2.63-2.82 м.д.

По-видимому, на первой стадии взаимодействия пирролобензоксазинтрионов (XIa-в) с замещенными изохинолинами происходит присоединение активированной метиленовой группы енамина к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов, как это происходит в ряде вышеописанных случаев, с последующим замыканием пиррольного цикла вследствие атаки вторичной

• аминогруппой изохинолинового фрагмента лактонного карбонила бензоксазинонового цикла и его раскрытием по связи С4-05.

Наблюдаемая ранее для о-фенилендиамина и о-аминотиофенола' аналогичная схема атаки бинуклеофила не приводила к получению стабильных спиро-гетероциклов, т.к. сопровождалась внутримолекулярным переносом протона от соседней со спиро-атомом углерода группы NH к атому азота спиро-пиррольного цикла и его раскрытием. Подобное раскрытие не происходит в данном случае, вероятно, вследствие отсутствия подобной возможности переноса протона в спиро-продуктах (XLa-в).

Невозможность получения циклических продуктов в случае взаимодействия с пирролохиноксалинтрионами, даже при ужесточении условий реакции (кипячение в диоксане, ацетонитриле в течение 1 часа), вероятно, также можно объяснить возрастанием стерической загруженности у атома азота молекулы производных 3,4-дигидроизохинолина.

Наличие в таком енамине как этиловый эфир З-амино-2-бутеновой кислоты двух неравноценных /З-СН-нуклсоф ильных центров приводит к возможности гетероциклизации (в случае первоначальной атаки /J-СН группой) с участием как одного, так и другого нукпеофильного центра.

И15

И15Б

СОАг

И15А

СНз

т ■

соое1

О'^У^СОА. он

ЬХУИа.б (76; 78%)

О" ^ СОАг ОН

ЬХУШ,б: Аг=РЬ (а), С4Н.МеЧ (б). Судя по данным РСА в этой реакции образуются пирроло-спиро-пирролы типа ЬХ\Л1а,б (рис. 8).

л-

Рисунок 8. Молекула соединения ЬХУИа. В третьей главе представлены методики синтеза всех полученных соединений, экспериментальные данные кинетических исследований и результаты фармакологических испытаний.

Выводы

Разработаны тёоретические положения, совокупность которых можнс! квалифицировать как новое крупное исследование в химии гетероциклов -нуклеофильные превращения гетерено{а]пиррол-2,3-дионов, отличающиеся разнообразием протекающих превращений и имеющие значение для практики и теории органической химии.

1. Установлено, что енаминокетоны гетероциклического ряда, в которых енаминофрагмент является частью экзо-метилензамещенного шести- и семичленного гетероцикла, гладко взаимодействуют с оксалилхлоридом с образованием соответствующих гетерено[а]пиррол-2,3-дионов.

2. Показано, что нуклеофильное присоединение к гетерено[а]пиррол-2,3-дионам осуществляется с реализацией двух направлений первоначального присоединения: обратимое присоединение по атому С3° (кинетический контроль) без раскрытия цикла и необратимое по С (термодинамический

контроль) с дальнейшим его расщеплением по связи С -N10. Результаты квантово-химических расчетов продуктов первоначальной нуклеофильной атаки в различных реакциях показали корреляцию с экспериментальными данными.

3. Кинетическим методом установлено, что присоединение по атому С3" таких моно ОН-нуклеофилов как вода и алифатические спирты проходит через циклические переходные состояния с переносом протона на лимитирующей стадии или без такового. Количественные параметры зависимости скорости нуклеофильного присоединения спиртов от полярности используемого растворителя в рамках уравнения Кирквуда подтверждают предложенный механизм взаимодействия.

4. Не смотря на невысокую эффективность катализа гидратации гетсрсно[о]-.

*пиррол-2,3-дионов карбоновыми кислотами, полученные - данные свидетельствуют в пользу его реализации по механизму таутомерного бифункционального катализа.

5. Установлено, что реакции рециклизации и гетероциклизации гетерено[аг]пиррол-2,3-дионов под действием NH,NH-, NH,OH-, NH,SH-, ЬГН,СН-бинуклеофильных реагентов приводят к образованию пяти-, шести-, семичленных гетероциклических систем, спиро-бис-гетероциклических систем, мостиковых гетероциклических соединений или ациклических поликарбонильных соединений различных рядов.. При сохранении двух направлений первоначальной нуклеофильной атаки наблюдается возможность реализации пяти направлений вторичной атаки бинуклеофильного реагента в случае нестабильности продукта первоначального присоединения. Направление вторичной нуклеофильной атаки зависит от природы

• конденсированного гетероцикла и нуклеофильного реагента.

6. При исследовании взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С —► О) в гетеросистеме, наблюдаемая впервые.

7. Среди испытанных на биологическую активность соединений обнаружены вещества, проявляющие антимикробную, анальгетическую, противовоспалительную и антигипоксическую активность.

Публикации, содержащие основной материал диссертации:

Монографии.

Масливец, И.В. Машевская. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы. -Пермь, изд-во ^^Пермского госуниверситета, 2005. -126 с.

2. И.В. Машевская, А.Н. Масливец. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной[о], и их бензо[6]аналоги -изатины: синтез, химические свойства и практическое применение. -Пермь, изд-во ПГСХА, 2003,- 140 с.

Обзоры.

1. И.В. Машевская. А.Н. Масливец. Синтез и химические превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, аннелированных по стороне [а] азагетероциклами // ХГС. 2006. №1. С. 3-25.

Статьи.

1. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Рециклизация 3-фенацилиден-3,4-дигидро-2#-1,4-бензоксазин-2-она под действием о-фенилендиамина//ХГС. 1991. вып. б. С.856-857.

2. Масливец А.Н, Машевская И.В., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Нуклеофильная рециклизация пирроло[5,1 -с][ 1,4] бензоксазин-1,2,4-триона с одновременным расщеплением оксазинового и пиррольного циклов//ХГС. 1991.вып. Ю.С. 1431-1432.

3. Масливец А.Н, Машевская И.В., Смирнова Л.И., Красных О.П., Шуров С.Н., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2.3-диоксогетероциклы. Синтез 3-ароил-1,2-дигидро-4#-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов и их взаимодействие с водой и спиртами // ЖОрХ. 1992.Т.28. Вып.12. С. 2545-2553.

4. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXVII. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4//-пирроло[5,1-c][l,4]6eH30Kca3HH-t,2,4-трионов с алкил- и арламинами // ЖОрХ. 1993. Т.29. Выл 10. С. 2056-2064. I

5. Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XL. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4#-пирро ло[5,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-феаилендиамином // ЖОрХ. 1995.Т.31.Вып.4. С.

-616-619.

6. Алиев З.Г., Масливец А.Н., Машевская И.В., Андрейчиков Ю.С., Атовмян Л.О. Взаимодействие З-ароил-1,2-дигидро-4Я-пирррло[5,1-с][1,4]бе1Поксазин-1 ,2,4-трионов с бензиламином. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура -3-{1-бензил-2-гидрокси-4,5-диоксо-2-п-толилтетрагидропиррол-3-иден)-3,4-дигидро-2й'-1,4-бензокса-зин-1,4-диона И Известия АН, Серия Химическая. 1997. N° 3 С.566-569.

7. Машевская И.В., Дувалов В.А., Кольцова C.B., Масливец А.Н. Необычное взаимодействие конденсированных 2,3-дигидро-2,3-пирр<мдионов с о-фенилендиамином //ХГС. 2000. №5. С.701.

8. Машевская И.В., Масливец А.Н., Кольцова C.B., Дувалов В .А. Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-6][1,5] пиридодиазепина // ХГС. 2000. № 9. С. 1281-1282.

9. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Регеоселективное взаимодействие гетероилпировиноградных кислот с 2,3-диаминопиридином // ХГС. 2000. № 9. С. 12771278.

10. Машевская И.В., Кольцова C.B., Масливец А.Н. Необычная рециклизация замещенного пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-триона под действием бензиламнна // ХГС. 2000. № 11. С. 1569-1570.

11. Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.А., Кудинова О.С., Кольцова C.B., Голенева А.Ф., Масливец А.Н. Продукты взаимодействия гетерено[о]-2,3-дигидро-2.3-пирролдионов с арил- и гетериламинами и их фармакологическая активность // Хим.^ фарм. журн. 2000. Т. 34. № 12. С. 13-16. » Л

12. Машевская И.В., Жикина И.А., Кольцова С.В, Масливец А.Н., Демидов С.М. Синтез J? свойства экологически безопасных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, конденсированных с различными гетероцяклами — потенциальных стимуляторов роста растений // Пермский аграрный вестник. Пермь. 2000. С. 41-44.

13. Махмудов Р.Р., Александрова Г.А., Дувалов A.B., Машевская И.В., Масливец А.Н. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность продуктов взаимодействия гетереио[ст]-2,Здигидро-2,3-пирролдионов с ариламинами // Хим.-фарм. журн. Т. 35. № 2. 2001. С.11-13.

14. Машевская И.В., Кольцова C.B., Воронова Э.В., Одегова Т.Ф., Масливец А.Н. Синтез и антимикробная активность продуктов взаимодействия З-ароил-1,2-дигидро-4//-пирроло[5,1 -с] [ 1,4]6eH30Kca3HH-1,2,4-трионов с мочевиной и тиомочевинной // Хим.-фарм. журн. 2001.Т. 35. № 1. С. 19 -21.

15. Машевская И.В., Кольцова C.B., Масливец А.Н.. Необычное взаимодействие гетерено[а]-2,3-дигидро-2,3-пирроддионов с о-аминотиофенолом И ХГС. 2001. № 5. С. 705-706.

16. Машевская И.В., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Рециклизация 3-гетероилпирролобензо-ксазинтрнонов под действием о-фенилендиамина//ЖОрХ. 2001. Т.37. Вып.4. С.630-631.

17. Машевсхая И.В., Вихарев Ю.Б., Аникина Л.В., Сафин В.А., Гумерова Д.Ф., Масливец А.Н. Антигипоксическая активность продуктов взаимодействия 3-ароил-1,2-дигидро-4№ пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиогликолевой кислотой //Сборник материалов Международной научной конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе». Пермь. 2001. Т.1. С.191-193.

18. Машевская И.В., Махмудов P.P., Толмачева ИЛ., Кольцова C.B., Машевская И.В., Козлов А.П., Масливец А.Н. Синтез и анальгетическая активность продуктов взаимодействия гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с о-аминотиофенолом // Сборник материалов Международной научной конференции «Перспективы развития естественных

• наук в высшей школе». Пермь. 2001. T.I. С.163-166.

19. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Махмудов P.P., Машевская И.В., Масливец А.Н., Козлов А.П. Кинетика гидратации 3-ароил(гетероил)-1,2-дигидро-4//-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов // Сборник материалов Международной научной конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе». Пермь. 2001. Т.1. С.167-170.

20. Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.А., Головнина О.В., Масливец А.Н., Дувалов A.B. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность З-ацил-1,2,4,5-тетрагидро[1,2-аг]пирролохиноксалин-1,2,4-трионов //Хим.-фарм. журн.. 2001. Т.35. №4. С. 20-21.

21. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Боздырева К.С., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил(гетероил)-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с мононуклеофильными реагентами. Деп. ВИНИТИ Ks 866 от 17.05.02. С. 1-9.

22. Машевская И.В., Толмачева И.А., Воронина Э.В., Одегова Т.Ф., Александрова Г.А., Масливец А.Н. Сравнительная антимикробная активность некоторых соединений хиноксалина, 1,4-бензоксазина и их азааналогов // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36. № 2. С.ЗЗ -35.

23. Масливец А.Н., Боздырева Н.С., Смирнова И.В., Машевская И.В. Циклодимеризация ацил(3-оксо-2-хиноксалинил)кетенов // ХГС. 2002. .№4. С.563-565.

24. Машевская И.В., Толмачева И.А., Тиунова О.Ю., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием активированного енамина // ХГС. 2002. № 4. С.565-566.

25. Масливец А.Н., Машевская И.В., Кольцова C.B., Дувалов A.B., Фешин В.П. Взаимодействие пирролохиноксапинтрионов с о-фениленднамнном // ЖОрХ.2002.Т.38. Вып. 5. С.775-779.

Гумерова Д.Ф., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Сравнительная характеристика нухлеофильного присоединения к гетерено[л]пиррол-2,3-дионам. Деп. ВИНИТИ № 1908-В2002. С. 1-11.

27. Толмачева И.А., Машевская И.В., Масливец А.Н. Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот // ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып.2. С.303 -307.

28. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Масливец А.Н., Козлов А.П. Кинетика присоединения спиртов к 3-ароил-2,4-дигидро-1//-пирролобензоксазин-1,2,4-трионам // ЖОрХ. 2003. Т.39. Вып.7. С.1057-1059.

29. Кистанова Н.С., Машевская И.В., Боздырева К.С., Масливец А.Н. Синтез новой гетероциклической системы пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепина//ХГС. 2003. .№5. С. 773775.

30.1. V. Mashevskaya, A. V. Duvalov, Y. S. Rozhkova, Y. V. Shklyaev and A. N. Maslivets. Spiro heterocyclization of pym>Io(2,l-c][l,4]benzoxazine-l,2,4-triones under the action of 1,3,3-trimethyI-3,4-dihydroisoqunoline // Mendeleev Commun. 2004..№2. P.75-76.

31. Машевская И.В., Дувалов A.B., Толмачева И.А., Алиев З.Г., Масливец АЛ. Пятичленные гетероциклы XLVHI. Взаимодействие 3-ароил- и 3-гетероил-2,4-дигидро-1#-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионоа с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном// ЖОрХ. 2004.Т.40. Вып.9. С.1405-1409.

Тезисы

1. Андрейчиков Ю.С., Смирнова Л.И., Машевская И.В. Курдина Л.Н, Козлов А.П., Масливец А.Н., Разработка методов синтеза производных хиноксалина и 1,5-бензодиазепина - потенциальных противовоспалительных средств// Гез.докл. Региональной конференции «Естественные науки - народному хозяйству».Пермь. 1988.C.12I. -

2. Масливец А.Н., Машевская И.В. Синтезы биологически активных соединений ira основ^^^ гетерилиденпиррол-2,3-дионов// Тез. докл. Межвузовской конференции молоды^Н ученых. Пермь. 1990. С. 105-106. ^^

3. Антонова Т.Г., Мошкина H.A.', Масливец АН., Андрейчиков Ю.С., Машевская И.В. Синтез и реакции рециклизации пирролобензоксазинтрионов// Тез. докл. 48 отчетной студенческая конференция ПГУ. Пермь.1990. С.24.

4. Масливец А.Н., Машевская И.В., Тарасова О. П., Андрейчиков .Ю.С. Амиды 2,4-диоксобутановых кислот: синтез, кето-енольная и кольчатр-цепная изомерия. «Химия дикарбонильных соединений»// Тез. докл. VII Всесоюзная конференции, посвященной 100 летаю со дня рождения Густава Ванага. Рига. 1991. С. 129.

5. Масливец А.Н., Машевская" И.В. Взаимодействие пирролобензоксазин- и пирролохиноксалинтрионов с би- NH нуклеофилами // Тез. докл. конференции молодых ученых ПГУ. Пермь. 1991. С. 9-10.

6. Масливец А.Н, Машевская И.В., Иваненко О.И., Смирнова Л.И., Козеева Е.И., Андрейчиков Ю.С. Исследование взаимодействия енамино-фрагмента 4-ацил-пиррол-2,3-дионов с 1,2-бинуклеофилами //Тез. докл. II Региональной конференции «Енамины в органическом синтезе». Пермь.1991. С.44.

7. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Шаврина Т.В., Машевская И.В., Иваненко О.П., Козеева Е.В., Козлов А.П., Андрейчиков Ю.С. Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-дионов - метод синтеза азотсодержащих гетероциклов //Тез.докл. V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов. Черноголовка. 1991.4.1. С.72.

8. Масливец А.Н., Машевская И.В., Красных О.П., Попова Т.М., Симончик О.Л., Андрейчиков Ю.С. Пиррол-2,3-дионы и их производные в синтезе гетероциклов (новые данные) // Межвузовский сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. 1992. ч. 2. С.21.

9. Машевская И.В., Дувалов A.B., Масливец АН. Взаимодействие З-аронл-1,2-дигидро^^ 4Н-пирроло[5,1-с][1,4]6ензоксазин-1,2,4-трионов н . . 3-ароил-1,2-дигидро-4^^р пирролохиноксалин-1,2,4-трионов с NH-нуклеофильными реагентами // Тез. докл. Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 1999. С.52.

10. Машевская И.В., Головкина О.В., Дувалов A.B., Александрова Г.А., Махмудов P.P., Масливец А.Н. Синтез производных хиноксалина и их биологическая активность // Тез. докл. международной конференции «Фармация в 21 веке: инновации и традиции». С.Петербург. 1999. С.27.

11. Машевская И.В., Головнина О.В., Дувалов A.B., Масливец А.Н. Нуклеофильные превращения конденсированных пиррол-2,3-дионов - метод построения малодоступных гетероциклических систем // Тез. докл. II Международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе». С.-Петербург. 1999. С.89.

12. Масливец А.Н., Машевская И.В., Дувалов A.B., Иваненко О.И., Конюхова H.A. Взаимодействие енаминов с оксалилхлоридом — границы применимости метода.

Енамины в органическом синтезе // Тез. докл. III Уральской конференции. Пермь. 1999. С. 25.

13. Машевская И.В, Кольцова C.B., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4//-пирроло[5,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-грионов с мочевиной и тиомочевинной // 'Тез. докл. школы молодых ученых «Органическая химия в 20 веке». Москва-Звенигород. 2000. С.74.

14. Машевская И.В., Масливец А.Н., Красных О.П., Головнина О.В., Конюхова H.A., Лисовенко Н.Ю., Востров Е.С. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе пятичленных 2,3-диоксогетероциклов// Тез. докл. Школы молодых ученых «Органическая химия в 20 веке». Москва-Звенигород. 2000.С. 75.

15. Машевская И.В., Дувалов A.B., Чурина О.В., Масливец А.Н. Синтез азатиагетероциклов взаимодействием гетеренопирролдионов с о-аминотиофенолом // Тез. докл. Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня

к рождения А.Н. Коста. Суздаль. 2000. С.280.

" 16. Машевская И.В., Жикина И.А., Масливец А.Н., Постаногова Г.А. Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерилбутановых кислот// Тез. докл. Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2000. С.155.

17. Машевская И.В., Жикина И.А., Постаногова Г.А., Махмудов P.P., Масливец А.Н. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот// Тез. докл. Молодежной научной школы по оганической химии. Екатеринбург. 2000. С. 156.

18. Машевская И.В., Кольцова C.B., Дувалов В.А., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароил-1Д,4,5-тетрагидропирроло[1,2-о]хиноксалин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином// Тез. докл. Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 2000. С.157,

19. Машевская И.В., Масливец А.Н., Красных О.П.. Конюхова H.A.,. Востров B.C., Лисовенко Н.Ю. Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе пятичленных 2,3-диоксогетероциклов // Тез. докл. Международной конференции по органической химии. Суздаль. 2000. С.276.

20. Машевская И.В., Жикина И.А., Дувалов В .А., Кольцова C.B., Масливец А.Н. Синтез и нуклеофильные превращения 4-замещенных гстерснопиррол-2,3-дионов // Сборник научных трудов Астраханского педагогического университета. Астрахань. 2000. С.29.

21. Машевская И.В., Жикина И.А., Махмудов P.P., Масливец А.Н. Анальгетнческая активность 3-гетероилпиррол-2,3-дионов, конденсированных с различными гетероциклами // Тез. докл. межвузовской научно-практической конференции ПГФА «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы». Пермь. 2000. С. 62 -63.

22. Машевская И.В., Кольцова C.B., Воронина Э. В., Одегова Г.Ф., Масливец А.Н. Антимикробная активность продуктов взаимодействия 3-ароил-1,2-дигидро-4//-

Ь пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной и тиомочевинной // Тез.докл. J межвузовской научно-практической конференции ПГФА «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы». Пермь. 2000. С. 63 — 64.

23. Машевская И.В., Масливец А.Н., Красных О.П., Лисовенко Н.Ю., Конюхова H.A., • Головнина О.В. Взаимодействие функционализированных енолов и енаминов с

оксалилхлоридом как метод синтеза карбонильных производных окса- и азагетероциклов // Тез. докл. IX Всероссийской конференции. Саратов. 2000. С. 154.

24. Машевская И.В., Толмачева И.А., Кольцова C.B., Масливец А.Н. Синтез новых гетероциклов на основе ацилпировиноградных кислот // Тез. докл. IX Всероссийской конференции. Саратов. 2000. С. 155.

25. Машевская И.В., Толмачева И.А., Головнина О.В.,Кольцова C.B., Масливец А.Н. . Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [о] с

различными гетероциклами - удобный путь построения новых гетероциклических

систем // Тез. докл. III Всероссийского симпозиума по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза». Ярославль. 2001. С.77.

26. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Козлов А.П., Масливец А.Н. Кинетика некаталитичесхой и катализируемой карбоновыми кислотами гидратации пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым циклом // Материалы Всероссийской заочной конференции «Катализ в биотехнологии, химии и химических технологиях». Тверь. 2001. С. 19.

27. Машевская И.В., Кольцова С.В., Масливец А.Н; Исследование взаимодействия гетеренопиррол-2,3-дионов с о-аминотиофенолом // Материалы Всероссийского симпозиума «Химия органических соединений кремния и серы». Иркутск. 2001. С. 124.

28. Машевская И.В., Толмачева И.А., Кольцова С.В., Масливец А.Н, Взаимодействие конденсированных пиррол-2,3-дионов с различными бинуклеофильными реагентами// Тез. докл. I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва. 2001. Т.2. С.202.

29. Машевская И.В., Масливец А.Н., Востров Е.С. 8-Фенил-6,7,9,14,15,1б-^Р гексагидрохиноксалиноопирроло[2,3-в] [1,5]бензодиазепин-б, 7, 15-трион // Тез. докл. I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва. 2001, Т.2. С.418.

30. Maslivets A.N., Mashevskaya I.V., Vostrov E.S. 8-Phenyl-6,7,9,14,15,16-hexohydroqunoxalinofl ,2-a]pyrrolo[2,3-ft][l ,5]benzodiazepine-6,7,15-trione. Nitrogen-containing heterocycles and alkaloids// Materials of First International Conf. Moscow. 2001. V.2. P. 427.

31. Машевская И.В., Дыренков P.O., Толмачева И.А., Масливец A.H. Взаимодействие пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с 1,4-бензоксазиновым и 2-хиноксалоновым циклами с СН, NH-бинуклеофилами// Тез. докл. Молодежной школа-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 144.

32. Гумерова Д.Ф., Машевская И.В., Клинчина М.А., Кольцова С.В., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Исследование механизма присоединения воды и спиртов к гетрено[а]пиррол-2,3-дионам// Тез, докл. молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург.2002. С. 150.

33. Машевская И.В., Гумерова Д.Ф., Одегова Т.Ф., Воронина Э.В., Масливец А.Н. Противомикробная активность в ряду гетерено[«]пиррол-2,3-дионов // Тез. докл. Межвузовской научно-практ. конф. «Вузы и регион». Пермь. 2002. С. 30,

34. Кольцова С.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Квантово-химическая оценка направлений реакции пирролобензоксазинтрнионов с 3-амино-2-циклогексен-1-оном// Тез.докл. IV Всероссийского симпозиума по органической химии «Органическая химия-упадок или возрождение». Москва. 2003. С.73.

35. Машевская М.С., Одегова Т.Ф., Машесвская И.В., Вахрин М.И. Синтез фармакологических средств в классе амидов моно-, дизамещенных гидроксикарбоновых^^ кислот// Тез. докл. IX Российского научного конгресса «Человек и лекарство». 2003. (З^Р 24.

36. Масливец А.Н., Лисовенко Н.Ю., Конюхова Н.А., Боздырева К.С., Банникова Ю.Н., Рачева Н.Л., Машевская И.В., Востров Е.С. Нуклеофильные рециклизации диоксогетероциклов — путь к полифункциональным гетероциклическим системам// Аннотационные отчеты. Сб. научных трудов. Пермь. 2003. С. 159.

37. Масливец А.Н., Боздырева К.С., Банникова Ю.Н., Рачева НЛ., Востров Е.С., Лисовенко Н.Ю., Тарасова О.П., Машевская И.В. Нуклеофильные рециклизации и гетероциклизациии диоксогетероциклов как метод построения каркасных структур, содержащих узловые атомы азота// Тез. докл. международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практическое применение ациклических соединений». Самара. 2004. С. 45.

38. Дыренков P.O., Клинчина М.Н., Машевская И.В., Шкляев Ю. В., Масливец А.Н. Гетероциклизация гетерено(а]пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов// Тез. докл. VII Научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004.С.185. Авторские свидетельства

1. A.c. 1768603. Способ получения 2,3а-дигидрокси-3-бензоксазин-3а,4-дигидро-/я-пирроло[2,1-с]{1,4]бензоксазин-1,4-диоиа / Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. // Б.И. 1992. № 3 8. С.80.

2. A.c. 1810341 (СССР). Способ получения 4-метил-З-нитрофениламида 2,4-диоксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-3-илид-ен)-4-0-""толнл)0утановой кислоты / Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С., Александрова Г.А. // Б.И. 1993. № 15. С.51.

3. A.c. 1823451 от 12.10.1992. 2,За-дигидрокси-3-бекзоксазин-За,4-дигидро-/Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4-дион, проявляющий противомикробную активность в отношении кокковых форм бактерий / Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С., Александрова Г.А. // Б.И.

к 1994. №12. С. 78.

Патенты РФ

1. Машевская И.В., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Кольцова C.B., Масливец А.Н. Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность. Патент № 2199537. Зарегистрирован ГРИ РФ 27.02.2003.

2. Машевская И.В., Боздырева К.С., Клинчина М.Н., Дыренков P.O., Масливец А.Н. 20-Ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,]0,]3-триазопентацикло[Ю.7.1.0.''10

0. ''О. м'|9]эйкоза-4,6,7,14 (19)-тетраен-2,11,15-трионы и способы их получения. Патент № 2257386. Зарегистрирован ГРИ РФ 27.07.2005.

Подписано в печать 30.03.06. Формат 60x84/16. Усл. п.л. 2.32. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ 111 Отпечатано в типографии Пермского госуниверситета. 614990, Пермь, ул. Букирева,15

Введение

Глава 1. Синтез пиррол-2,3-дионов и их химические свойства (обзор 8 ^ литературы)

1.1. Синтез пиррол-2,3-дионов

1.2. Нуклеофильные превращения пиррол-2,3-дионов

1.2.1. Взаимодействие с водой и спиртами

1.2.2. Взаимодействие с аминами

1.2.3. Гетероциклизация под действием бинуклеофильных pea- 34 гентов 1.2.4. Взаимодействие с СН-нуклеофилами и диазоалкаиами

1.3. Реакции циклоприсоединения

1.4. Термолиз пиррол-2,3-дионов

Глава 2. Синтез гетерено[о]пиррол-2,3-дионов и их нуклеофильные пре- 66 вращения

2.1. Синтез гетерено[о]пиррол-2,3-дионов

2.1.1. Синтез исходных енаминов

2.1.2. Синтез гетерено[а]пиррол-2,3-дионов

2.2. Спектральные характеристики пиррол-2,3-дионов 78 1 2.3. Квантово-химические расчеты молекул 2,3-дигидро-2,3- пирролдионов

2.4. Нуклеофильные превращения гетерено[д]пиррол-2,3-дионов

2.4.1. Взаимодействие с водой и спиртами

2.4.2. Взаимодействие с аминами

2.4.3. Взаимодействие с тиогликолевой кислотой 107 2.4.3. Гетероциклизация гетерено[д]пиррол-2,3-дионов под действием бинуклеофильных реагентов 2.4.3.1. Взаимодействие с 1,2-ЫН,ЫН-бинуклеофилами.

2.4.3.2. Взаимодействие с 1,3- и 1,4-ЫН,ЫН-бинуклеофилами. 118 а) Взаимодействие с о-фенилендиамином и N-фенил-сфепилендиамином б) Взаимодействие с 2,3-диамипопиридином и 3,4-диаминокумарином в) Взаимодействие с мочевиной и тиомочевинной г) Взаимодействие с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном

2.4. 3.3. Взаимодействие с 1,4-8Н,ЫН-бинуклеофилами, а) Взаимодействие с о-аминотиофенолом б) Взаимодействие с 2-меркапто-З-аминохинолииом 145 2.4.3.4. Взаимодействие с 1,4-№1,ОН-бинуклеофилами. а) Взаимодействие с о-аминофенолом и 6-амино-л!-крезолом б) Взаимодействие с бензамидоксимом 151 2.4.4. Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с CH,NHбинуклеофильными реагентами

2.4.4.1. Взаимодействие с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен

1-оном

2.4.4.2. Взаимодействие с замещенными изохинолинами

2.4.4.3. Взаимодействие с этиловым эфиром З-амино-2- 161 бутеновой кислоты

2.5. Исследование механизмов реакций с водой и спиртами

2.5.1. Кинетика гидратации пиррол-2,3-дионов

2.5.2. Кинетика присоединения спиртов к пиррол-2,3-Дионам

2.5.3. Влияние природы растворителя па механизм присоединения спиртов

2.5.4. Квантово-химический анализ поведения З-бензоил-2,4-дигидро- 1Я-пирроло[2,1-с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в реакциях присоединения воды и спиртов

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Экспериментальная кинетическая часть

3.2. Фармакологическая активность синтезированных соединений 275 Выводы 292 Список литературы 294 Приложение

Актуальность проблемы. Пиррол-2,3-дионы в последние годы привлекают к себе значительный интерес химиков-органиков благодаря необычности химических свойств, не характерных для их бензоаналогов - изатинов и иных оксопроиз-водных гетероциклов и кетолактамов. В то время как моноциклические пиррол-2,3-дионы [1] изучены достаточно широко благодаря работам последних лет, химия гетерено[я]пиррол-2,3-дионов [2] оставляла перед исследователями широкое поле деятельности, так как они не подвергались систематическому изучению в плане исследования реакционной способности по отношению к нуклеофильным реагентам. Наличие в молекулах ацилзамещенных гетерено[я]пиррол-2,3-дионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, а также электро-ноакцепторных заместителей, повышающих электрофилыюсть гетероядра, сочетание напряженного неароматичного пиррол-2,3-дионового цикла и нескольких карбонильных групп приводит к высокой реакционной способности этого класса соединений по отношению к нуклеофильным реагентам.

Представлялось принципиально важным подробно изучить процессы взаимодействия пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [а] с различными ге-тероциклами, с простейшими представителями ОН-, NH-, SH-нуклеофилов - водой, спиртами, первичными и вторичными аминами, меркаптанами, направление и механизм первоначального присоединения, структуру образующихся продуктов. Успехи современной органической химии во многом основаны на изучении механизмов различных процессов, установление которых является одним из наиболее интересных и перспективных ее направлений, поэтому кинетические исследования нуклеофильных реакций гетерено[я]пиррол-2,3-дионов представлялись актуальным.

Реакции рециклизации и гетероциклизации пиррол-2,3-диоиов, конденсированных стороной [а] с различными гетероциклами, под действием бинуклеофиль-ных реагентов являются удобным методом построения разнообразных гетероциклических систем. При этом на первой стадии взаимодействия реализуются два направления присоединения бинуклеофильных реагентов к гетерено[а]пиррол-2,3-дионам, что является ключевой стадией реакции и определяющим образом сказывается на ее протекании. На следующих стадиях взаимодействия в зависимости от природы реагента и структуры конденсированного гетероцикла происходит образование пяти-, шести-, семичленных гетероциклических систем, спиро-бис-гетероциклических систем, мостиковых гетероциклических соединений или ациклических поликарбоиильных соединений различных рядов.

Некоторые производные пиррол-2,3-дионов проявляют разнообразную фармакологическую активность: противомикробную, противовоспалительную, аналь-гетическую, противогриппозную, антигипоксическую и другие, что позволяло ожидать вышеперечисленных видов полезных свойств у гетерепо[д]пиррол-2,3-диопов и их производных, и наряду с решением химических задач, послужило важным основанием в выборе тематики работы.

Данная работа была поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований (гранты №04-03-33024, 04-03-96033).

Выражаем признательность за помощь в подготовке этой работы И.А. Толмачевой, С.В. Кольцовой, P.P. Махмудову, А.В. Дувалову, Д.Ф. Гумеровой, Г.А.

Александровой, д.х.н., профессору [А.П. Козлову!, зас- Деят- науки РФ, д.х.н., профессору [Ю.С. Андрейчикову

Целью работы является определение закономерностей протекания нуклеофильных реакций гетерено[а]пиррол-2,3-диопов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Синтезировать ряд пиррол-2,3-диопов, конденсированных стороной [а] с различными гетероциклами.

2. Исследовать взаимодействие гетерено[д]пиррол-2,3-дионов с моно-ОН-, NH-, SH-нуклеофилами, изучить механизм этого взаимодействия, особенности строения образующихся ациклических и гетероциклических продуктов, в том числе методами квантовой химии. Провести оценку относительной нуклеофилыюсти представленного ряда реагентов.

3. Изучить взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами и разработать на его основе способы синтеза гетероциклических систем.

4. Осуществить поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза гетерено[а]пиррол-2,3-дионов, позволяющие целенаправленно варьировать конденсированный гетероцикл и заместители в пирролдионовом цикле.

Найдено, что гетерено[а]пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с моно-ОН-, NH-, SH-нуклеофилами с реализацией двух направлений первоначального присоедииепия - по атомам С3а и С1 молекул исходных соединений с образованием продуктов трех рядов.

Кинетическими и квантово-химическими методами установлен механизм некаталитической и каталитической реакции З-ароил(гетероил)-пирролобензоксазинтрионов с водой и некаталитической реакции этих соединений со спиртами, протекающих через циклические переходные состояния.

Установлено, что реакции рециклизации и гетероциклизации гетере-по[<з]пиррол-2,3-дионов под действием NH,NH-, NH,OH-, NH,SH-, NH,CH-бинуклеофильных реагентов приводят к образованию пяти-, шести- и семичлеппых азагетероциклов, конденсированных гетероциклических систем, мостиковых структур и спиросоединений.

Практическая ценность. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы методы синтеза около 70 типов соединений, которые ранее не могли быть синтезированы иными методами, либо являлись труднодоступными.

Выявлено около 10 соединений, обладающих бактериостатической, противовоспалительной и анальгетической активностью на уровне препаратов, применяющихся в медицинской практике. Выявлена связь между структурой испытанных соединений и их биологической активностью, что может быть использовано в дальнейшем при целенаправленном поиске лекарственных препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на региональных конференциях «Еиамины в органическом синтезе» (Пермь, 1991, 1996, 2000, 2002, 2003), Всесоюзных конференциях «Азотсодержащие гетероциклы» (Новосибирск, 1987; Черноголовка 1991), «Химия дикарбониль-ных соединений» (Рига 1991), «Химия и технология органических соединений» (Казань, 1992), Международных конференциях (Москва, 1999, 2000, 2002, 2003, 2004) и т.д.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 монографии, 1 обзор, 31 статья, 38 тезисов докладов международных, всесоюзных (всероссийских) и региональных конференций, получено 4 авторских свидетельства, 2 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 323 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 24 таблицами, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающего 302 работы отечественных и зарубежных авторов.

Выводы

Разработаны теоретические положения, совокупность которых можно квалифицировать как новое крупное исследование в химии гетероциклов - нуклеофильные превращения гетерено[а]пиррол-2,3-дионов, отличающиеся разнообразием протекающих превращений и имеющие значение для практики и теории органической химии.

1. Установлено, что енаминокетоны гетероциклического ряда, в которых ена-минофрагмент является частью экзо-метилензамещеннного шести- и семи-членного гетероцикла, гладко взаимодействуют с оксалилхлоридом с образованием соответствующих гетерено[а]пиррол-2,3-дионов.

2. Показано, что нуклеофилыюе присоединение к гетерено[а]-пиррол-2,3-дионам осуществляется с реализацией двух направлений первоначального присоединения: обратимое присоединение по атому С3а (кинетический контроль) без раскрытия цикла и необратимое по С1 (термодинамический контроль) с дальнейшим его расщеплением. Результаты квантово-химических расчетов продуктов первоначальной нуклеофильной атаки в различных реакциях показали корреляцию с экспериментальными данными.

3. Кинетическим методом установлено, что присоединение по атому С3а таких моно ОН-нуклеофилов как вода и алифатические спирты проходит через циклические переходные состояния с переносом протона на лимитирующей стадии или без такового. Количественные параметры зависимости скорости нуклеофильного присоединения спиртов от полярности используемого растворителя в рамках уравнения Кирквуда подтверждают предложенный механизм взаимодействия.

4. Не смотря на невысокую эффективность катализа гидратации гетерено[а]-пиррол-2,3-дионов карбоновыми кислотами, полученные данные свидетельствуют в пользу его реализации по механизму таутомерного бифункционального катализа.

5. Установлено, что реакции рециклизации и гетероциклизации гетере-но[а]пиррол-2,3-дионов под действием NH,NH, NH,OH, NH,SH, NH,CH-бинуклеофильных реагентов приводят к образованию пяти, шести- семичленных азагетероцнклов, конденсированных гетероциклических систем, спиро-соединений и азапропеланов. При сохранении двух направлений первоначальной нуклеофильной атаки наблюдается возможность реализации пяти направлений вторичной атаки бинулеофильного реагента в случае нестабильности продукта первоначального присоединения. Направление вторичной нуклеофилыюй атаки зависит от природы конденсированного гетероцикла и нуклеофильного реагента.

6. При исследовании взаимодействия пирролобеизоксазиптрионов с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном обнаружена неожиданная [1,4]миграция ароилыюй группы от атома углерода к атому кислорода (С -» О) в гетероси-стеме, наблюдаемая впервые.

7. Среди испытанных на биологическую активность соединений обнаружены вещества, проявляющие антимикробную, анальгетическую, противовоспалительную и антигипоксическую активность.

1. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Под ред. Ю.С. Андрейчикова.

2. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994. -211 с.

3. Машевская И.В., Масливец А.Н. Пиррол-2,3-дионы, конденсированные с различными гетероциклами стороной а., и их бензо[£]аналоги: синтез, химические свойства, практическое применение. Пермь: Изд-во ПГСХА, 2003. -140 с.

4. Kollenz G., Ziegler Е., Eder М., Prevedourakis E.Sythesen von Heterocyclen.149. Mitt.: Uber Reactionen mit cyclischen Oxalylverbindungen // Monatch. Chem. 1970. Bd. 101. S. 1597-1605.

5. Kollenz G., Igel H., Ziegler E. Uber Reactionen mit cyclischen Oxalylverbindungen 6 Mitt. Sythesen von Heterocyclen. 161 Mitt. //Monatch. Chem. 1972. Bd. 103. S. 450-459.

6. Kollenz G., Labes Ch. Reactionen mit cyclischen Oxalylverbindungen. XIII. Indol-Umlagerung von l-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrroldionen// Ann. 1975. S. 1979-1983.

7. Ott W., Kollenz G., Ziegler E. Syntese von Heterocyclen. 195. Reactionen von cyclischen oxalyl-verbindunden. 17. Cyclokondensation von Oxalylchlorid und Malonylchlorid mit l,3-#-aktiven Karbonyl-Verbindungen// Synthesis. 1976. N 8. S. 546-547.

8. Kollenz G., Labes Ch. Untersuchungen von Reaktions mechanismen durch Isotopenmarkierung// Ann. 1976. S. 174-182.

9. Kollenz G. Zur Fischer-Indol-Umlagerung sterisch gehinderter System. 6 Mitt. Reactionen mit cyclischen Oxalylverbindunden. 22. Mitt.// Monatch. Chem. 1978. Bd. 109. S. 249-257.

10. Eicher Т., Franke G. Zur Reaktion von Diphenylcyclopropenon mit Guanidinen// Ann. 1981. N8. S. 1337.

11. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. Syntheses of A -pyrroline-4,5-diones and their reaction with butadiene // Heterocycles. 1975. Vol. 3. N LP. 65-69.

12. Sano Т., Tsuda Y. Photochemcal cycloaddition of 2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A2-pyrroline-4,5-diones with olefins //Heterocycles. 1976. Vol. 4. N 7. P. 1229-1232.

13. Tsuda Y., Horiguchi Y., Sano T.Thermal reaction of 2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A -pyrroline-4,5-diones with olefins // Heterocycles. 1976. Vol. 4. N 7. P. 1237-1242.

14. Tsuda Y, Kaneda M, Itatani Y, Sano T, Horiguchi Y, Itaka Y. Cycloaddition of 2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A -pyrroline-4,5-diones to cyclopentadiene// Heterocycles. 1978. Vol. 9. N 2. P. 153-160.

15. Sano T. Synthesis of heterocyclic compounds containing nitrogen utilizingЩdioxopyrrolines //J. Synth. Org. Chem. Jap. 1984. Vol. 42. P. 340-354.

16. Sano T, Toda J, Maehara N. and Tsuda Y. Synthesis of erythrina and related alkaloids. 17. Total synthesis of dl-coccuvinine and dl-cocculinine // Canad. J.

17. Chem. 1987. Vol.65. N 1. P.94-98.

18. Sano T, Toda J, Ohshima T, Tsuda Y. Synthesis of erythrina and related alkaloids. XXXVI. Studies toward total synthesis of non-aromatic Erytrina alkaloids // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol. 40. N 4. P. 873-878.

19. Sano T. Synthesis of erythrina and related alkaloids // J. of synthetic organic chemistry. Japan. 1988. Vol. 6. N 1. P. 49-65.

20. Масливец A.H, Красных О.П, Андрейчнков Ю.С. Поиск психотропной активности среди производных пиррол-2,3-дионов// «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ»:

21. Тез. докл. Межреспубликанской научпо-практ. конф. Волгоград, 1989. С. 39.

22. Андрейчиков Ю.С, Масливец А.Н, Смирнова Л.И, Красных О.П, Козлов А.П, Перевозчиков JI.A. Пятичлепные 2,3-диоксогетероциклы. V. Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-диоиов // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 7. С. 1534-1543.

23. Андрейчиков Ю.С, Гейн BJI, Масливец А.Н. Синтезы енаминокарбониль-ных соединений на основе а-кетокислот // Тез. докл. I Уральской конф. «Ена-мины в органическом синтезе». Пермь, 1986. С. 18.

24. Масливец А.Н, Красных О.П, Смирнова Л.И, Андрейчиков Ю.С. Термолиз1.арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-дионов // ЖОрХ. 1989. Т. 25, вып. 5. С. 1045-1053.

25. Андрейчиков Ю.С, Масливец А.Н, Смирнова Л.И, Иваненко О.И. 4-Ацил-пиррол-2,3-дионы в синтезе гетероциклов// Тез. докл. IV Межвузовской конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, 1989. Т. 1. С. 91.

26. Масливец А.Н, Андрейчиков Ю.С. 4-Ацилпиррол-2,3-дионы как циклические енаминодикетоны // Тез. докл. II Региональной конф. «Енамины в органическом синтезе». Пермь, 1991. С. 11.

27. Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с бор гидридом натрия и свойства образующихся продуктов // ХГС. 1996. № 5. С. 685,

28. Bhattia S.H, Davies G.M, Hitchcock P. В, Loakes D and Young D.W.Synsesis of reactive /-lactams related to penicillins and cephalosporins // J. Chemical Society, Perkin Trans. 1. 1999. Vol. 17. P. 2449-2454.

29. Eistert B, Muller G.W, Arackal T.J. Reactionen von Diazoalkanen mit a-Diketonen und Chinonen //Ann. 1976. N 6. S. 1023-1030.

30. Cobas A, Guitian E, Castedo L. Synthesis of fluorinated 2-phenyl-4-quinolones from pyrrole-2,3-diones // J. Org. Chem. 1993. Vol. 56. N 11. P. 3113-3115.

31. Schafer V.H. und Gevard K. Chemistry of 4-phenyl-2-thiazolylacetonitrile // Journal f. Prakt. Chemie. 1974. Bd. 316, h. 4. S. 684.

32. Александров Б.Б, Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез аналогов азастероидов // ХГС. 1991. №6. С. 854-855.

33. Михайловский А.Г, Шкляев B.C., Александров Б.Б. Реакция 2,3-диоксо2,1-а.изохинолинов с о-фенилендиамином // ХГС. 1990. № 6. С. 808-810.

34. Ziegler Е, Eder М, Belegratis С, Prevedourakis Е. Syntese von Heterocyclen. 103. Mitt. Uber Reactionen mitt Oxalylchlorid // Monatch. Chem. 1967. Bd. 98. S. 2249-2251.

35. Sano Т., Horiguchi Y., Toda J., Imafuki K. Dioxopyrolines. XXVII. Syntheses of 2л

36. Aryl-3-ethoxycarbonyl-A -pyrroline-4,5-diones // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. P.497-503.

37. Bernier J.-L., Henichart J.-P. Total synthesis of the Homoerythrinan alkaloids,Щsehelhammerieine and 3-epischelhammerieine // J. Het. Chem. 1979. Vol. 6. N 4. P. 717-719.

38. Saa C., Guitian E. and Castedo L. Sinthesis of oxoaporphines/ An ususual photocyclization-photoreduction of 2,3-diaril-pyrroline-4,5-diones// J. Org. Chem. 1982. Vol. 47. P. 513-515.

39. Saa C., Guitian E., Castedo L. A regioselective entry to 13-substituted 8-oxoprotoberberines. Total synthesis of (±)-corydaline // J. Org. Chem. 1986. Vol.ш 51. P. 2781-2784.

40. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. Syntheses of A -pyrroline-4,5-diones and their reaction with olefins // Heterocycles. 1975. Vol. 3. N 1. P. 65.

41. Красных О.П., Масливец A.H., Андрейчиков Ю.С. Рециклизация 3,5-дигидрокси-1-дифенилметиленамино-2,5-дигидро-2-пирролона // ЖОрХ. 1994. Т. 30, вып. 9. С. 1433.

42. Гейн В.Л., Иваненко О.И., Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие оксалилхлорида и этоксалилхлорида с енаминами ряда А3-пирролина // Тез. докл. I Уральской конф. «Енамины в органическом синтезе». Пермь,1. W 1986. С. 58.

43. Головнина О.В. Синтез и исследование химических превращений 4-алкоксикарбонилпиррол-2,3-дионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а. Дисс. . канд. хим. наук. Пермь, 2000.

44. Масливец А.Н., Головнина О.В., Красных О.П., Алиев З.Г. Необычное взаимодействие гетероциклического енамина с оксалилхлоридом // ХГС. 2000. № 1.С.113.

45. Capuano L., Dahm В., Schramm V.l,3-Ambident nucleophile Phosphor-Ylide. V. (2-Iminoethyliden)phosphorane I I Chem. Ber. 1986. Bd. 119. N 12. S. 3536-3543.

46. Purkayastha M.L., Chandrasekharam M., Ila H., Junjappa H. Cyclocondensation of a-oxoketene N,S-acetals with oxalyl chloride. A facile route to 2-(methylthio(hydroxy)amino)-l-substituted pyrrole-4,5-diones // Indian J. of Chem.1991. ЗОВ (7). P. 646-649.

47. Конюхова И.А., Красных О.П., Масливец A.H. Необычное взаимодействие ен-гидразинов с оксалилхлоридом // ХГС. 2001. № 5. С. 700.

48. Kollenz G., Kriwets G., Ziegler E. Syntheses von Heterocyclen. CCVI. Reaktionen mit cyclischen Oxalylverbindungen// Ann. 1977. S. 1964-1968.

49. Isobe K., Mohri C., Sano H., Mohri K., Enomoto Н., Sano T. Dioxopyrrolines. Syntesis of Polifunctionalized Hydroindoles // // Chem. Pharm. Bull. 1989. Vol. 37. N 12. P. 3236-3238.

50. Sano Т., Toda J., Kashiwaba N., Tsuda Y., Iitaka Y. Regio- and stereocontrolled Diels-Alder reaction of dioxopyrrolines with activated butadienes.// Heterocycles. 1981. Vol. 16.N7.P. 1151-1156.

51. Михайловский А.Г., Игнатенко A.B., Бубнов Ю.Н. Аллилборирование изатина и 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов//ХГС. 1998. № 7. С. 908-911.

52. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Электронные спектры замещенных пирро-ло2,1-д.изохинолинов и пирроло[1,2-/]фенантридинов // ХГС. 1995. № 5. С. 650.

53. Tsuda Y., Hosoi S., Ohshima Т., Murata M., Kiushi F., Toda L., Sano T. Total synthesis of the Homoerythrinan alkaloids, schelhammericine and 3-epischelhammericine // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. N 8. P. 3574-3577.

54. Irikawa H, Капке S, Mito К. and other Preparation and properties of 1,1 -disubstituted trichotomine derivatives with a twisted C:C bond // Bull. Chem. Soc. Japan. 1996. Vol. 69. P.1673-1677.

55. Сыпачева А.И, Красных О.П, Масливец А.Н. Синтез 8-ароил-3,4,6,7-тетрагидро-1Я-пирроло2,1-с.[1,4]оксазин-1,6,7-трионов и их термолиз // Тез. докл. XXXVI Международной науч. студ. конф. Новосибирск, 1998. С. 10.

56. Головнина О.В. Синтез и исследование химических превращений 4-алкоксикарбонилпиррол-2,3-дионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2000.

57. Масливец А.Н, Головнина О.В, Красных О.П, Алиев З.Г. Необычное взаимодействие гетероциклического енамина с оксалилхлоридом // ХГС. 2000. № 1.С.113.

58. Davies G.M, Hitchcock Р.В, Loakes D. and Young D.W. Synthesis of reactive y-lactams related to penicillins and cephalosporins // Tetrahedron Letters. 1996. Vol. 37. N31. P. 5601-5604.

59. Масливец А.Н, Лисовенко Н.Ю, Головнина О.В, Востров Е.С. Новое направление взаимодействие енаминокетона с оксалилхлоридом // ХГС. 2000. №4. С. 556.

60. Кистанова Н.С, Машевская И.В, Боздырева К.С, Масливец А.Н. Синтез новой гетероциклической системы пирроло1,2-а.[4,1]бензоксазепина. // ХГС. 2003. №5. С. 773.

61. Eicher Т, Franke G. Zur reaction von Diphenylcyclopropenon mit Guanidinen // Ann. 1981. N8. S. 1337-1353.

62. Sano T, Horiguchi Y, Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XXIX. Solvolytic Behavior of 3-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-A -pyrroline-4,5-diones in Protic Solvents // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. N 1. P. 110-120.

63. Tsuda Y, Isobe K, Ikai A. Synthesis and Cycloaddition of 3-phenyl-A2-pyrroline-4,5-diones, a New Dienophile // Chem. Commun. 1971. N 23. P. 1554-1555.

64. Tsuda Y, Isobe K. Stereoselective Total Synthesis of the Alkaloid Haemanthamine // Chem. Commun. 1971. N 23. P. 1555-1556.

65. Capuano L, Tammer T. Cycloreaktion von ar-acylketenen mit Phosphinyldiazoalkanen und Isonitrilen // Chem. Ber. 1981. Bd. 114. S. 456-467.

66. Capuano L, Morsdorf P. Chemie der 2,3-Dihydro-2,3-diminofurane // Ann. 1982. S. 2178-2188.

67. Бригаднова Е.В, Масливец А.Н, Андрейчиков Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XLVII. Взаимодействие ариламидов ароилпировиноградных кислот с дифенилдиазометаном // ЖОрХ. 1990. Т. 26, вып. 2. С. 327-330.

68. А.с. 1327490 (СССР) Способ получения 1-арил-4-метил-5-фенил-2,3-дигидропиррол-2,3-дионов / Ю.С. Андрейчиков, Д.И. Сычев, А.П. Козлов.

69. Востров Е.С, Лисовенко H.IO, Тарасова О.П, Масливец А.Н. Рециклизация 4,5-дизамещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов под действием азометинов в тетрагидро-2,3-пиррролдионов // ХГС. 2001. № 9. С. 1282.

70. Huisger R, Seidl Н. 1,3-Additionen der Nitrone an Carbonester der Acetylenreihe // Tetrahedron Lett. 1963. N 29. P. 2019-2022.

71. Seidl H, Huisger R, Knorr R. 1,3-Dipolar cycloaddition. XLVI. Addition of nitrones to carbon-carbon triple bonds // Chem. Ber. 1969. Bd. 102. S. 904-914.

72. Jones R.C.F, Martin J.N, Smith P, Gelbrich T„ Light M.E. and Michael B.H. // Chemical Commun. (Cambridge). 2000. Vol. 19. P. 1949-1950.

73. Riad B.Y, Abdel Aziz M.A. Reactions with cyanothioacetamide derivatives: a new rout for the synthesis of pyrrolidinol,2-a.-l,3-thiazine-5,6-dione derivatives // Sulfur Letters. 1989. Vol. 9. N4. P. 175-185.

74. Zorn C., Goti A., Johnsen K. Cycloaddition of nitronen to methyl 2-chloro-2-cyclopropylidene- and 2-chloro-2-spiropentylideneacetates // J. Org. Chem. 2000. Vol. 36. P. 678-681.

75. Ruhemann S. The Condensation of Amides with Esters of Acetylenic Acids // J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 984-992.

76. Ruhemann S.CLXXXI. Diketodiphenylpyrroline and its Analogues // J. Chem. Soc. 1909. Vol. 95. S. 1603-1609.

77. Ott W., Kollenz G., Ziegler E. Synthesese von Heterocyclen: 182. Reactionen von cyclischen Oxalylverbindungen// Synthesis. 1975. N 7. S. 433-434.

78. Ott W. Synthese von Heterocyclen. 193. Reactionen von Iminen an 4-Benzoyl-2,3-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydrofuran unter Ringerweiterrung // Synthesis. 1976. N 7. S. 478-479.

79. Ott W., Terpetschnigg E., Sterk H., Kollenz G. Struktur der Cycloaddukte von Alkyliminen an 4-Benzoyl-2,3-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydrofuran eine Richtigstellung //Synthesis. 1977. S. 176-177.

80. Kollenz G., Penn G., Peters K., Peters E.-M., von Schnering H.G. Reactionen mit cyclischen Oxalylverbindungen. XV. Eine einfache Synthese von 2,3,4,5,

81. Tetrahydro-l#-l,3-diazepin-2,4,5-trionen // Chem. Ber. 1984. Bd. 117. S. 13101329.

82. Rajappa S„ Advani B.C., Kartha G, Hartloff H. A Novel Ring-opening of 2-Alkyl-5-imino-4-nitro-2,5-dihydroisothiasole by Cyamide Ion // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1983. N9. P. 1953-1955.

83. Zankowska-Jasinska W, Golus J, Kamela Z, Kolasa A. Oxalylchloride in Furan-and l#-Pyrrole-2,3-dione syntheses // Pol. J. Chem. 1987. Vol. 61. N 1-3. P. 141148.

84. Ruhemann S. Diketodiphenylpyrroline and its Analoguse // J. Chem. Soc. 1910. Vol. 97-98. P. 462-465.

85. Масливец А.Н, Смирнова Л.И, Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. VIII. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-дионов с вторичными алифатическими аминами //ЖОрХ. 1988. Т. 24, вып. 10. С. 2205-2212.

86. Mumm О, Munchmeyer G.Uberfiihrung des Oxymethylen acetophenons in Bensoyl - brenztraubensaur und einige neue Derivate // Ber. 1910. Jr. 43. Bd. 3. S. 3345-3358.

87. Масливец А.Н, Смирнова Л.И, Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XV. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидропирролдионов с первичными ариламинами. // ЖОрХ. 1989. Т. 25, вып. 8. С. 1748-1753.

88. Mumm О, Munchmeyer G. Uberfiihrung des Oxymethylen acetophenons in Bensoyl - brenztraubensaur und einige neue Derivate// Ber. 1910. Jr. 43. Bd. 111. S. 3335-3345.

89. Mumm O, Hornhardt H.Uber 2,3-Dioxo-pirroline dem Isatin vorwandte einkernige Stoffe // Ber. 1937. Bd. 70. S. 1930-1947.

90. Lighter D.A., Рак C.-S. Dye-Sensitized Photooxygenation of tert-Butylpyrroles// J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. N 19. P. 2724-2728.

91. Гейн B.JT., Воронина Э.В., Шумиловских E.B., Копьшипа Л.О., Иваненко О.И., Андрейчиков Ю.С. // Тез. докл. II Всесоюзного коллоквиума «Химия и биологическая активность диазосоединений». Черноголовка, 1988. С. 135.

92. Ruhemann S. L-Diketodiphenylpyrroline and its analogues. Part III. // J. Chem. Soc. 1910. Vol.97. S. 1438-1439.

93. Масливец A.H., Смирнова Л.И., Машевская И.В., Тарасова О.П., Андрейчиков Ю.С. // Тез. докл. VII Всесоюзной конф., посвященной 100-летию со дня рождения проф. Густава Ванага «Химия дикарбонильных соединений». Рига, 1991. С. 129.

94. Козлов А.П., Перевозчиков Л.П., Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Кинетика гидратации 4-ароил-5-метоксикарбонил-1-арил-2,3-дигидропиррол-2,3-дионов // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 10. С. 2227-2232.

95. Козлов А.П., Перевозчиков Л.П., Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Кинетика присоединения спиртов к 4-ароил-5-метоксикарбонил-1-арил-2,3-дигидропиррол-2,3-дионам // ЖОрХ. 1988. Т. 24, вып. 10. С. 21982204.

96. Козлов А.П., Перевозчиков Л.П., Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С. Влияние сольватации на механизм присоединения метанола к 4-ароил-5-метоксикарбонил-1-арил-2,3-дигидропиррол-2,3-дионам // ЖОрХ. 1989. Т. 25, вып. 2. С. 403-409.

97. Andreichikov Yu.S., Kozlov А.Р., Maslivets A.N. Nucleophilic reactions of 2,3-dioxoheterocycles: regiospecifity and reactione mechanisms // 10th IUPAC Conference on Physical Organic Chemistry: Abstracts. Haifa (Israel), 1990. P. 236.

98. Kollenz G. Synthese von Heterocyclen. CLXIX. Reactionen mit cyclishen Oxalylverbindungen: IX. Zur Reaktion substituter 2,3-Dihydropyrrol-2,3-dione mit o-Phenylendiamin // Ann. 1972. Bd. 762. S. 13-22.

99. А.с. 1427785 (СССР) Способ получения морфолидов или пиперидидов (3-(метоксикарбонилариламинометилен)ароилпировииоградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова, С.С. Берестова.

100. Kollenz G. Reactions with cyclic oxalyl compounds, part 26: The Ficher-indole rearrangement of sterically hinderred system, part 7: diazan.3.3.propellanes via thermally initiated Ficher-indolization // Monatch. Chem. 1972. Bd. 103. S. 947.

101. Eistert В., Muller G.W., Arackal T.J. Reaktionen von Diazoalkanen mit a-Diketonen und Chinonen. XXIV. Synthese und Reaktionen substituierter Pyrrolin-2,3-dione mit Diazoalkanen//Ann. 1976. N 6. S. 1023-1030.

102. Kollenz G. Synthese von Heterocyclen. 150 Mitt. Uber Reactionen mit cyclishen Oxalylverbindungen//Monatch. Chem. 1971. Bd. 102. S. 108-110.

103. Масливец A.H., Попова T.M., Андрейчиков Ю.С. Рециклизация пиррольного цикла в пиразольный при взаимодействии 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пиролдионов с арилгидразинами // ХГС. 1991. № 11. С. 1566.

104. Михайловский А.Г, Шкляев B.C. Реакция енаминов ряда изохинолипа и фе-нантридина с оксалилхлоридом // ХГС. 1994. № 7. С. 946-949.

105. Шкляев B.C., Александров Б.Б, Михайловский А.Г, Вахрин М.И. Синтез пирроло2,1-фзохинолинов // ХГС. 1987. № 7. С. 963-965.

106. Александров Б.Б, Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез 4-11-2,2-диметил-1,2-дигидробензо1.изохинолинов//ХГС. 1992. № 3. С. 375.

107. Михайловский А.Г, Шкляев B.C. Пирроло2,1-а.изохинолины (обзор) // ХГС. 1997. № 3. С.291-317.

108. Михайловский А.Г, Шкляев B.C., Игнатенко А.В, Вахрин М.И. Синтез гид-разонов и оксимов пирроло2,1-а.изохинолинов // ХГС. 1995. № 7. С. 934.

109. Масливец А.Н, Смирнова Л.И, Иваненко О.И, Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 1-арил-4-ацилпиррол-2,3-дионов с о-фенилендиамином. // ЖОрХ. 1995. Т. 3. Вып. 4. С. 610-613.

110. Головнина О.В, Красных О.П, Масливец А.Н. Синтезы на основе 4-алкоксикарбонилпиррол-2,3-дионов, аннелированных с азагетероцикламистороной а\ II Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб. науч. тр. Саратов, 2000. С.43.

111. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Рециклизация метил-4-гидрокси-2-(0-гидроксифениламино)-5-оксо-2,5-дигидропиррол-2-карбоксилата в амид (2-оксо-3,4-дигидро-2#-1,4-бензоксазин-3-илиден)пиро-виноградной кислоты //ХГС. 1991. № 10. С. 1429.

112. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXI. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонилпиррол-2,3-диоиов с о-аминофенолом // ЖОрХ. 1992. Т. 28, вып. 10. С. 2141-2143.

113. А.с. 1810345 (СССР) Способ получения изопропилового эфира 2,3-диоксо-1,10а-дифенил-2,3-дигидро-1#-пирроло2,3-в.[1,5]бензотиазепин-4-карбоновой кислоты / А.Н. Масливец, О.И. Иваненко, Ю.С. Андрейчиков // Б. И. 1993. № 15. С. 51.

114. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Иваненко О.И., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидропирролдион-ов с о-аминотиофенолом//ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 5. С. 765-768.

115. Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Неожиданная трансформация тиазепиповго цикла в диазепиновый // ЖОрХ. 1995. Т. 28. Вып. 8. С. 1768.

116. Disteldorf W., Regitz М. Untersuchungen an Diazoverbindungen und Aziden. XXVII. Addition von Phosphoryldiazoalkanen an cyclische a-Dicarbonylverbindungen und Ringerweiterung der Addukte (Carben iumionereactionen) // Ann. 1976. N 2. S. 225-240.

117. Конюхова H.A, Красных О.П, Масливец A.H. Взаимодействие 4,5-диацил-пиррол-2,3-дионов с олефинами // Тез. докл. школы молодых ученых «Органическая химия в XX веке». М, 2000. Т. 2. С. 48.

118. Horiguchi Y, Sano Т, Kiuchi F, Tsuda Y. Dioxopyrrolines. LX. Cycloaddition Reaction of 4-benzoyl-5-ethoxycarbonyl-l -phenyl-l#-pyrrole-2,3-dione to olefins // Chem. Pharm. Bull. 1996. Vol. 44. N 4. P. 681.

119. Sano T, Toda J, Tsuda Y. Factors controlling C=C vs, C=0 attack in cycloaddition of a 1,3-diene to an ambident dienophile // Chem. Pharm. Bull. 1983. Vol. 31. N 1. P. 356-359.

120. Tsuda Y, Ohshima T, Sano T, Toda J. A2-Pyrroline-4,5-dione an ambident dienophile in Diels-Alder reaction // Heterocycles. 1982. Vol. 19. N 11. P. 20532056.

121. Tsuda Y, Sakai Y, Kaneko M. and Ishiguro Y. A practical route to spiro-type heterocycles related to erythrinan // Heterocycles. 1981. Vol. 15. N 1. P. 431-436.

122. Tsuda Y, Sakai Y. A novel rearangement of an 6-ethoxycarbonyl-2,7,8-trioxoerythrinan to an isoqunolino-pyridone derivative // Heterocycles. 1981. Vol. 15. N2. P. 1097-1100.

123. Sano T, Toda J, Tsuda Y. Syntheses erythrina and related alkaloids, total syntheses of erysotrine and erythraline // Heterocycles. 1982. Vol. 15. P. 229-232.

124. Tsuda Y, Ohshima T, Sano T, Toda J. Diels-Alder cycloaddition of 1,3-disubstituted butadienes to isoqunolinopyrrolinediones // Heterocycles. 1982. Vol. 19. N 11. P. 2027-2032.

125. Sano T, Tsuda Y. Cycloaddition of 2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-pyrroline-4,5-dione with butadiene // Heterocycles. 1976. Vol. 4. N 8. P. 1361-1366.

126. Sano T, Tsuda Y, Ogura H, Furuhata K, Iidaka Y. Crystal structure of the photocycloadduct of l-4-bromophenyl.-2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A2-pyrroline-4,5-dione with sterene // Heterocycles. 1976. Vol. 4. N 7. P.1233-1235.

127. Sano T, Tsuda Y, Ogura H, Furuhata K, Iidaka Y. Crystal structure of theлphotocycloadduct of l-4-bromophenyl.-2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A -pyrroline-4,5-dione with butadiene // Heterocycles. 1976. Vol. 4. N 8. P.1367-1369.

128. Sano T, Horiguchi Y, Tsuda Y, Itatani Y. A New route to 3,4-dihydro-2-pyridones from a dioxopyrroline derivative // Heterocycles. 1978. Vol. 9. N 2. P. 161-168.

129. Sano T, Horiguchi Y, Tsuda Y. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (2): stereochemistry of the photo-cycloadducts of 3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-A -pyrroline-4,5-dione with substituted olefins // Heterocycles. 1981. Vol. 16. N 3. P. 355-358.

130. Sano Т., Toda J., Horiguchi Y., Imafuku K., Tsuda Y. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones. 6. A novel method of regio-controlled synthesis of functionalized hydroindoles and erythrinan derivatives // Heterocycles .1981. Vol. 16. N 9. P.1463-1468.

131. Sano Т., Toda J., Tsuda Y. Facile oxy-vinyl1.3.shift promoted by tetrabutylammonium fluoride: a hydroindole synthesis // Chem. Pharm. Bull. 1983. Vol. 31. N8. P. 2960-2962.

132. Horiguchi Y., Sano Т., Tsuda Y. Mono- and Di-substituted 3-Aza-a-tropolones // Heterocycles. 1985. Vol. 23. N 6. P. 1509-1512.

133. Kollenz G., Terpetschnig E., Sterk H., Peters K., Peters E.-M. Regio- and Stereoselective photocycloadditions of Heterocyclic 2,3-Diones Evidence for an Unexpected 1,2-Aroyl Migration // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. N. 10. P. 29732976.

134. Sano Т., Horiguchi Y., Kambe S., Tanaka K., Taga J., Toda J., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XLVII. Thermal Rearrangements of 7-Vinyl Derivatives of 1

135. Aryl-5-ethoxycarbonyl-2-azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones and Their Imidates // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol. 38. N 5. P. 1170-1175.

136. Sano Т., Hirose M., Horiguchi Y., Takayanagi H., Ogura H., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XL. Photocycloaddition Reaction of 4-Ethoxycarbonyl-5-phenyl-1 #-pyrrol-2,3-dione to Dihydrofurans. // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol. 38. N 12. P. 4730-4735.

137. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. The syntheses of azatropolones // Heterocycles. 1978. Vol. 9. N6. P. 731-738.

138. Tsuda Y., Kaneda M., Sano Т., Horiguchi Y., Iitaka Y. Establishment of the structures of azatropolones and their rearrangement products by X-ray analysis // Heterocycles. 1979. Vol. 12. N 11. P. 1423-1426.

139. Sano Т., Horiguchi Y., Tsuda Y. Dioxopyrrolines. XLIV. Synthesis of Azatropolones via Photocycloaddition of 5-Aryl-4-Ethoxycarbonyl-l#-pyrrol-2,3-dione to Acetylenes and Ethelenes // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol. 38. N 12. P. 3283.

140. Tsuda Y, Horiguchi Y, Sano T. Thermal reaction of l-phenyl-3-ethoxycarbonyl-A2-pyrroline-4,5-dione with olefines // Heterocycles. 1976. Vol. 4. N 8. P. 13551360.

141. Horiguchi Y, Sano T, Tsuda Y. Dioxopyrrolines. LX. Cycloaddition Reaction of 4-Benzoyl-5-Ethoxycarbonyl-l-phenyl-l#-pyrrol-2,3-dione to Olefins: An Inverse-Electron-Demand Hetero Diels-Alder Reaction // Ibid. 1996. Vol. 44. N 4. P. 670.

142. Penn G, Kollenz G, Peters K. Cycloaddition und umlagerungsreaktionen heterocyclischer funfring-2,3-dione mit heterocumulenen // Osterr. Chemie-Zeitschrifr. 1983. N9. S. 234.

143. Kollenz G, Ott W, Ziegler E, Peters K, von Schnering H.G. Struktur der 4+l.Cycloaddukte aus Phenylisocyanid und l,5-Diaryl-4-benzoylpyrrol-2,3-dionen und ihrer Folgerprodukt.// Ann. 1980. S. 1801-1813.

144. Ziegler E, Kollenz G, Ott W. Syntesen von Heterocyclen. CXCVL Reaktionen mit cyclischen Oxalylberbindungen. XVIII. Zur Reaktionen von heterocyclischen Funfring-2,3-dionen mit Phenylisocyanid // Liebigs Ann. Chem. 1976. NILS. 2071-2082.

145. Sano T, Horiguchi Y, Tsuda Y. Dioxo-pyrrolines. XXIX. Solvilytis behavior of 3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-pyrroline-4,5-diones in protic solvents // Ibid. 1976. Vol. 4. N7. P. 1237.

146. Hisham A, Abd El-Nabi. Novel Heterocycles. A Convenient Synthesis of Pyrrolo2,3-^/.pyrazole: Cycloaddition Reaction of N-Aryl(methyl)pyrrol-2,3-Diones to Diazomethane and olefins // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 5. P. 1813.

147. Hisham A, Abd El-Nabi. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrones to Furan- and Pyrrole-2,3-diones and to 4-Hydroxyquinolin-2-(l//)-one // J. of Chem. Research, Synopses. 1996. N 10. P. 466-469.

148. Briehl H, Lukosch A, Wentrup G. Reactive Nitrogenous Molecules from Meldrum's Acid Derivatives, Pyrrole-2,3-diones, and Isoxazolones // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. N 15. P. 2772-2779.

149. Rao Ramana V.V, Wentrup С. A Synthesis of 4-quinolone-3-carboxylic acids via pyrrolysis of N-aryldioxopyrrolines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 10. P. 1232.

150. Mohri K, Kanie A, Horiguchi Y, Isobe K. A synthesis of 4-quinolo-3-carboxylic acids via pyrolysis of N-aryldioxopyrrolines // Heterocycles. 1999. Vol. 51. N 10. P.2377-2379.

151. Wentrup C, Rao Ramana V.V, Frank W, Fulloon B.E, Moloney D.W.J, Mosandl T. Aryliminopropadienone-C-Amidoketenimine-Amidinoketene-2-Aminoquinolone Cascades and the Ynamine-Isocyanate Reaction // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 10. P. 3608.

152. Rao Ramana V.V, Fulloon B.E, Bernhardt P.V, Koch R. N-Mesityl-C-acylketenimines: 1,5-Sigmatropie Shifts and Electrocyclization to Quinolines// Ibid. 1998. Vol. 63. N 17. P. 5779-5781.

153. Abd El-Nabi H.A, Kollenz G. Reactions of Cyclic Oxalyl Compounds. XXXIX. Reactions of 4-Ethoxycarbonyl-5-phenyl-2,3-dione with Heterocumulenes and Schiff Bases // Monatsh. Chem. 1997. Bd. 128. N 4. S. 381-383.

154. Fulloon B.E, Wentrup C. //J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. N4. P. 1363.

155. Fulloon B.E, Abd El-Nabi, Hisham A.A, Kollenz G, Wentrup C. Imidoylketene -Oxoketenimine Rearrangement. Facile 1,3-Shift of an Alkoxy Group // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. N 36. P. 6547-6549.

156. Карре С.О., Kollenz G., Wentrup С. Methylene-ketene-Imidoylketene-Oxoketenimine Rearrangement // J. Chem. Soc. 1992. N 6. P. 487-488.

157. Карре C.O., Kollenz G., Netsh K.P., Leung-Toung R., Wentrup C. Imidoylketene-Azetin-2-one-Oxoketenimine Rearrangement // J. Chem. Soc. Chemical Commun. 1992. N6. P. 488-490.

158. Масливец A.H., Красных О.П., Питиримова С.Г. Исследование механизма термического генерирования имидоилкетенов // Тез. докл. Первой Всесоюзной коиф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. С. 347.

159. Головнина О.В., Красных О.П., Масливец А.Н. Термическое генерирование и пути стабилизации алкоксикарбонил(имидоил) кетепов // Молодежная научная школа по органической химии: Тез. докл. Екатеринбург. 2000. С. 162.

160. Масливец А.Н., Головнина О.В., Красных О.П., Алиев З.Г. Второй путь стабилизации алкоксикарбонил (имидоил) кетенов //ХГС. 2000. № 5. С. 699.

161. Головнина О.В., Красных О.П., Масливец А.Н. // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб. науч. тр. Саратов. 2000. С. 43.

162. Красных О.П., Степанов О.С., Головнина О.В., Конюхова Н.А., Масливец А.Н. Ацил(имидоил) кетены. Генерирование, пути стабилизации // Органический синтез и комбинаторная химия: Тез. докл. Международной науч. конф. Москва-Звенигород. 1999. С.87.

163. Масливец А.Н., Головнина О.В., Красных О.П., Алиев З.Г. Новый путь стабилизации ацил(имидоил)кетенов // ХГС. 2000. № 3. С. 418.

164. Kollenz G., Ziegler Е., Eder М., Prevedourakis Е. Synthesen von Heterocyclen. 149. Mitt.: Uber Reactionen mit cyclischen Oxalylverbindungen. 3. Mitt // Monatch. Chem. 1970. Bd. 101. S. 1597-1605.

165. Kollenz G., Labes Ch. Reationen mit cyclischen Oxalylverbindungen. XIII Indol-Umlagerung von l-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrroldionen// Ann. 1975. S. 1979-1983.

166. Kollenz G., Labes Ch. Untersuchungen von Reaktions mechanismen durch Isotopenmarkierung // Ann. 1976. S. 174-182.

167. Kollenz G. Synthese von Heterocyclen. 150 Mitt. Uber Reactionen mit cyclishen Oxalylverbindungen//Monatch. Chem. 1978. Bd. 109. S. 249-257.

168. Theuer R., Kollenz G., Peters K. Thermische Fischer-Indolumlagerung ein einfacher weg zu N-propellanen .III Osterr. Chemie-Zeitschrift. 1983. N 9. S. 23.

169. Kollenz G., Theuer R., Ott W., Peters K., Peters E.-M., von Schering H.G. Reactions with cyclic oxalyl compounds, part 26: the Fischer-indole rearrangement of sterically hindered system, part 1.П Heterocycles. 1988. Vol. 27. N. 2. P. 479494.

170. Масливец A.H., Красных О.П., Андрейчиков Ю.С. Региоселективное восстановление 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона форма-мидом // ЖОрХ. 1988. Т. 24. Вып. 10. С. 2233-2234.

171. Машевская И.В. Синтез и нуклеофильные превращения 4-ароил-пиррол-2,3-дионов, аннелированных с азагетероциклами стороной а. Дисс. . канд. хим. наук. Пермь, 1994.

172. Андрейчиков Ю.С., Питиримова С.Г., Сараева Р.Ф. и др. 3-Фенацилиденхиноксалон-2 и 3-фенацилиден-3,4-дишидрохиноксалон-2// ХГС. 1978. №3. С.407.

173. Ivanami Y., Inagaki T.J.3-Aroylmethyl Derivatives of 2(1H) Quinoxalinone and 2H-l,4-Benzoxazin-2-ones Existing in the Enamine Form (1) //Heterocyclic. Chem. 1976. Vol.l3.№4. P.681-684.

174. Андрейчиков Ю.С., Воронова J1.A., Козлов А.П. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с о-аминофенолом //ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 3. С. 520-526.

175. А.С. № 666799 А 61КЗ1/ Ю.С. Андрейчиков и др.// Б.И. 1979.№ 48.С. 55.

176. Т. Seki, Н. Sakati. 3-Phenacylidene-3,4-dihydro-l#-pirido2,3-6.pyrazin-2-ones and 2-phenacylidene-l,2-dihydro-4H-pirido[2,3-b]pyrazin-3-ones // Heterocycl. Chem. 1995. №32. P. 347-348.

177. Софьина О.А., Игидов H.M., Козьмипых E.H., Трапезникова Н.Н., Касаткина Ю.С., Козьминых В.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 2,3-диаминопиридином // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 7. С.1067-1069.

178. Машевская И.В., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Региоселективное взаимодействие гетероилпировиноградных кислот с 2,3-диаминопиридином // ХГС.2000. №9. С. 1277.

179. Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.А., Головнина О.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидро1,2-я.хиноксалин-1,2,4-трионов// Хим-фарм. журн.2001. Т. 35. №4. С. 20-21.

180. А.С. 1302657 (СССР) / Ю.С. Андрейчиков, Д.И. Сычев, А.П. Козлов, В.Э. Колла, Л.Г. Марданова // Бгол. изобр. 1987. № 7.

181. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д., Сараева Р.Ф., Тендрякова С.П. 5-Арил-2,3-фурандиоиы // ХГС. 1975. № 11. С. 1468.

182. Жунгиету Г.И., Рихтер М.А. Изатин и его производные. Кишинев: Штиинца, 1977. С. 228.

183. Sano Т., Toda J., Horiguchi Y. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones-erythrinan derivatives // Heterocycles. 1981. Vol. 17. N 6. P. 1460-1464.

184. Sano Т., Toda J., Horiguchi Y. and Imafuku K. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (6). A Novel method of regiocontrolled synthesis of functionalized hydroindoles and erythrinan derivatives // Heterocycles. 1981. Vol. 16. N 9. P. 1463-1468.

185. Kessar S.V, Paramjit S, Sharma S.K. Synthesis of 13-axaequilenin analogs from l,2-dihydro-4-methylbenz/.izoqunolines // Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23. N 40. P.4179-4180.

186. Kollenz G, Ott W, Ziegler E, Peters K, Peters E.-M, von Schnering H.G, Formacek V, Quast H. Struktur der l:l-Addukt von arylisocyaniden an 4-benzoyl5-phenylfuran-2,3-dione und ihrer Produkte mit Nucleophilen // Ann. 1984. S. 1137-1164.

187. Общая органическая химия: Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. Т. 8. С. 332.

188. Толмачева ИЛ, Машевская И.В, Масливец А.Н. Рециклизация 3-гетероилпирроло2,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов под действием о-фенилендиамина // ЖОрХ. 2001. Т. 37, вып. 4. С. 630-631.

189. Толмачева ИЛ, Машевская И.В, Масливец А.Н. Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот// ЖОрХ. 2002. Т. 38, вып. 2. С. 303-307.

190. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии. JI.: Химия, 1985. С. 39.

191. Иоффе Б.В, Костиков P.P. Физические методы определения строения органических соединений. М.: Высшая школа, 1984. С. 50.

192. Козлов А.П, Перевозчиков J1.A, Масливец А.Н, Смирнова Л.И.Исследовапие механизмов реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами // Тез. докл. I Уральской конф. «Енамииы в органическом синтезе». Пермь, 1986. С. 19.

193. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. N 15. P. 4899-4907.

194. Близнюк A.A, Войтюк A.A. Комплекс программ MNDO-85 для расчета электронной структуры, физико-химических свойств и реакционной способностимолекулярных систем полуэмпирическими методами MNDO, MNDOS и АМ-1 //ЖСХ. 1986. Т. 27. №4. С. 190-191.

195. Масливец А.Н, Машевская И.В, Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксо-гетероциклы. XXXVII. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Я-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазип-1,2,4-трионов с алкил- и ариламинами // ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 10. С. 2056-2064.

196. Машевская И.В, Гумерова Д.Ф, Боздырева К.С, Толмачева И.А, Масливец А.Н. Взаимодействие З-ароил(гетероил)-1,2,4,5тетрагидропирроло 1,2a.хиноксалинтрионов с мопонуклеофильными реагентами. // Деп. ВИНИТИ №866 от 17.05.02.С.1-9.

197. Машевская И.В, Гумерова Д.Ф, Толмачева И.А, Масливец А.Н. Сравнительная характеристика нуклеофильного присоединения к гетереноа.пиррол-2,3-диопам//Деп. ВИНИТИ № 1908 от 6.11.02.С.1-11.

198. Машевская И.В, Махмудов P.P., Александрова Г.А, Кудинова А.С, Масливец А.Н. Продукты взаимодействия гетереноа.пиррол-2,3-дионов с арил- и гетериламинами и их фармакологическая активность// Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 35. № 12. С. 13-16.

199. Патент № 2199537 РФ (2003) / И.В. Машевская, Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, С.В. Кольцова, А.Н. Масливец

200. Gaussian 94, Revision Е„ Frisch M.J, Trucka G.W, Schlegel H.B, Gill P.M.W. et al. Pittsburg, P.A, 1995.

201. Масливец A.H, Машевская И.В, Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XL. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4Я-пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазип-1,2,4-трионов с о-фепилеидиамином // ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 4. С. 616-619.

202. А.Н. Масливец, И.В. Машевская. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдиопы. -Пермь, изд-во Пермского госуниверситета, 2005. -126 с.

203. Terpetchnig Е, Ott W, Kollenz G. et al. Reactionen mit cyclischen Oxalylverbindungen. 26. Mitt. Cyclokondensation von 4,5-substituierten thiophen-bzv. // Monatsh. Chem. 1988. N 3. S. 119.

204. Машевская И.В, Дувалов A.B, Кольцова С.В, Масливец А.Н. Метод построения новой конденсированной системы хиноксалино1,2-а. пирроло[2,3b.1,5] пиридодиазепина // ХГС. 2000. № 9. С. 1281.

205. Андрейчиков Ю.С, Некрасов Д.Д, Руденко М.А. и др. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. X. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с N-замещенными мочевинами и их селеноаналогами// ХГС. 1988. № 10. С.1411-1413.

206. Казицыиа JI.A, Куплетская И.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектро-скопии в органической химии. М.: МГУ. 1979.

207. Андрейчиков Ю.С, Шкляев B.C., Александров В.В, Ионов Ю.В, Вахрин М.И. Взаимодействие 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами //ХГС. 1982. №7. С.420

208. Шкляев Ю.В, Масливец А.Н. /?-С-Ацилирование енаминового фрагмента 1-метил-3,3-пентаметилен-3,4-дигидроизохинолина 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фураидионом //ЖОрХ. 1996. Т. 32. С. 319.

209. Чкаппиков Н.Д,Свиридов В.Д, Галахов М.В, Шкляев Ю.В, Александров Б.Б, Гаврилов М.С, Шкляев B.C. Реакции полифторкарбонильпых соединений с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином и его производными// Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1990. С. 1405

210. Машевская И.В, Толмачева И.А, Тиунова O.IO, Алиев З.Г, Масливец А.Н. Рециклизация пирролобензоксазинтрионов под действием активированного енамина // ХГС. 2002. С. 565.

211. Шаинян Б.А. Реакции биомолекулярного нуклеофильного замещения у ви-нильного центра//Успехи химии. 1986. Т. 55. Вып. 6. С. 942.

212. Андрейчиков Ю.С., Козлов А.П., Воронова Л.А. Химия оксалильных производных метилкетонов. XVIII. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с анилином //ЖОрХ. 1978. Т. 14, вып. 12. С. 2559-2561.

213. Козлов А.П., Рябова В.В., Андрейчиков Ю.С. Исследование механизмов реакций 1,3-дикарбопильных соединений с нуклеофильными реагентами. III. Кинетика реакции ароилпировиноградных кислот с анилином в толуоле // ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 8. С. 1665-1667.

214. Jencks W.P., Sayer J.M. Structure and mechanism in complex general asid- base catalyzed reactions // Faraday Sump. Chem. Soc. 1975. N 10. P. 41.

215. Sayer J.M., Jencks W.P. Mechanism and catalysis of 2-metyl-3-thiosemicarbazoneformation // J. Amer. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. N 17. P. 5637.

216. Лейдлер К. Кинетика органических реакций. М.: Мир, 1966. -С. 53.

217. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Органические катализаторы и гомогенный катализ. Киев: Наукова думка, 1981. С. 260.

218. Савелова В.А., Олейник Н.М. Механизмы действия органических катализаторов. Бифункциональный и внутримолекулярный катализ. Киев: Наукова думка, 1990. С. 292.

219. Литвиненко Л.М., Савелова В.А., Олейник Н.М. Межмолекулярные взаимодействия и механизмы органических реакций. Киев: Наукова думка, 1983. С. 3-41.

220. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Бифункциональный катализ// Успехи химии. 1978. Т. 47, вып. 5. С. 777.

221. Taft R.W. The general nature of the proportionality of polar efects of substituent groups in organic chemistry // J. Amer. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. N 17. P. 4231.

222. Жданов Ю.А., Минкин В.И. Корреляционный анализ в органической химии. Ростов-на-Дону: Ростовский ун-т, 1966. С. 470.

223. Истомин Б.И., Истомина С.Н. Соотношение ЛСЭ и конкурирующие реакции, имитационное моделирование, корреляции химеры // Реакционная способность органических соединений. 1981. Т. 18. № 2. С. 240.

224. Титов Е.В., Белобров В.М., Шурпач В.И. // Докл. АН СССР. 1973. Т. 212. № 1. С. 159.

225. Lindermann R., Zundel G. //J. Chem. Soc. Faraday Trans. II. 1972. P. 979.

226. Gordon J.E. // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. N 4. P. 738.

227. Fridman M., Wall J.S. Application of a Hammet-Taft relation to kinetics of alkylation of amino acid and peptide model compounds with acrylonitrile// J. Amer. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. N 18. P. 3735.

228. Giese В., Huisgen R.Zur Kinetik der Amin-Addition an Carbonester der Asetylenreihe// Tetrahedron Lett. 1967. Bd. 20. S. 1889.

229. Костенко Л.И., Попов А.Ф., Кравченко B.B., Перепичка И.Ф.Нуклеофилыюе присоединение аминов к активированной этиленовой связи. Влияние полярности среды на скорость взаимодействия фенилвииилкетона с диэтиламином II ЖОрХ. 1986. Т. 22, вып. 2. С. 245.

230. Кравченко В.В., Попов А.Ф., Костенко Л.И. Кинетика и механизм реакций транс-арил-Дгалогенвинилсульфоксидов с аминами//ЖОрХ. 1983. Т. 19, вып. 9. С. 1906.

231. Перепичка И.Ф., Костенко Л.И., Попов А.Ф., Червинский АЛО. Нуклеофиль-ное присоединение аминов к активированной этиленовой связи. Кинетика взаимодействия транс-фурилнитроэтилена с пиперидином// ЖОрХ. 1988. Т. 24, вып. 4. С. 822.

232. Capocasale D., Di Nunno L., Florio S. Reactivity of fulvenes Nucleophilic displacement by piperidine in 6-p-tolylsulphonyloxyfuIvene // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1973. Part 2. N15. P. 2078.

233. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M. Мир. 1976. С. 541.

234. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М: Химия. 1968. С.68.

235. Вайсбергер А., Проскауэр Дж. Риддик.Органические растворители. М.: Ин.Лит. 1958. С. 518.

236. Козлов А.П., Сычев Д.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. VI. Влияние сольватации на кинетику раскрытия цикла 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов под действием анилина // ЖОрХ. 1988. Т.24. Вып.2. С.416-419.

237. Patent JP 1987-199089 (1987) / Н. Matsumoto, Н. Imai, Y. Hirasawa.

238. Патент JP 1986-278352 (1986) /Beecham Group PLC. UK.

239. Tsuda Y., Ukai A., Isobe K. Total syntheses of the alkaloids haemanthidine and tazettine // Tetrahedron Lett. 1972. N 31. P. 3153.

240. Tsuda Y., Sakai Y., Kashiwaba N. An alternate synthesis of a 2,8-dioxo-l,7-cycloerythrinan, a key intermediate to erythrinan alkaloids of dienoid-type // Heterocycles. // Heterocycles. 1981. Vol. 16. N 1. P. 189-193.

241. Tsuda Y., Sakai Y., Kaneko M., Akivama K. An alternate synthesis of a 2,8-Dioxo-1,7-cycloerythrinan, a key intermediate to erythrinan alkaloids of Dienoid-type // Ibid. 1981. Vol. 16. N6. P. 921.

242. Sano Т., Toda J., Horiguchi Y., Imafuku K. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (6). A Novel mrthod of regiocontrolled synthesis of functionalized hydroindoles and erythrinan derivatives // Heterocycles. 1981. Vol. 16. N 9. P. 1463-1468.

243. Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.Г., Дувалов A.B., Масливец А.Н. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность продуктов взаимодействия гетеренод.пиррол-2,3-дионов с арилгидразинами // Хим,-фарм. журн. 2000. Т. 35. № 2. С. 11-13.

244. А.с. 1608186 (СССР) Способ получения 1-алкил-4,5-дифенил-пиррол-2,3-дионов / А.Н. Масливец, Ю.С. Андрейчиков, О.И. Иваненко, О.П. Тарасова // Б. И. 1990. №43. С. 96.

245. А.с. 1441726 (СССР) Способ получения 1-арил-5-ариламино-4-ароил-5-метоксикарбонил-3-окси-2,5-дигидро-2-пирролонов / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова и др.// Б.И. 1987. № 14. С. 23.

246. А.с. 1427785 (СССР) Способ получения морфолидов или пиперидидов /?-(метоксикарбонилариламипометилен)ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, Л.И. Смирнова и др. Не подлежит опубликованию в открытой печати.

247. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971. С.113.

248. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971. С. 100.

249. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 2. М.: Медицина, 1985. С. 398, 409.

250. А.с. 1768603 (СССР) Способ получения 2,3а-дигидрскси-3-бенз0ксазин-3а,4-дигидро-1#-пирроло2,1-с.[1,4]-бензоксазин-1,4-диона / А.Н. Масливец, И.В. Машевская, Л.И. Смирнова, Ю.С. Андрейчиков (СССР) // Б. И. 1992. № 38. С. 80.

251. Wolfe G, McDonald A.D. A method for measurement of analgetic activity on inflamea tissue // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944. Vol. 80. N 3. P. 300.

252. Лукиненко П.И. // Фармакол. и токсикол. 1968. № 6. С. 743.

253. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Издание второе. Л, 1963.

254. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. Одобрены Фармкомитетом МЗ СССР. 1982, протокол № 22.

255. Сидоров К.К. Сб. «Токсикология новых промышленных химических веществ» (выпуск 13). //М.: Медицина, 1973. С. 47.1. Щшютк&ме!1. Утверждаю»проректор по учебной работе1. АКТ

256. Внедрения результатов исследования, полученных при выполнении докторской диссертационной работы доцента Машсвской И.В.

257. Зав. кафедрой органической химии Профессор, доктор химических наук1. В.В. Щепин

258. Утверждаю» государственной ской академии Г.И. Олешко 2005 г

259. АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов исследования доцента И.В. Машевской, полученных при выполнении докторской диссертационной работой

260. УТВЕРЖДАЮ» сударственная адемия ишникова» .Н. Зубарев

261. АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов исследования, полученных при выполнении докторской диссертационной работы доцента И.В. Машевскои

262. Чс. ffJ.Muf) t^/u химииt XH.t руш» Зав. кафедрой общей химии

263. Профессор, доктор химических наук Qc4jenfc хг/миа, t- ^1. Собственноручную по;1. А подпись