Синтез и превращения 2-S,C-замещенных 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДИЙЯСГАИ ИНСТИТУТ ХШН кн. К V. НИКИТИНА

На правах рукописи

КУКАЛЙК8 КУХАМАДЧО АХМД(ЖКЧ

СИНТЕЗ H ПРЕВРАЩЕНИЯ 2- S, С-ЗАШШШЫХ &-СЖОО-5Й- i, 3,4-ТИАДИА30Л0/3,2-а/ШРШЗДИНА

(02.00.03 - Органическая ыаага)

АВТОРЕФЕРАТ джсертации ка соискание ученой степени кандидата химических наук

ДУШЛИБВ-1992

Работа выполнена в группе химии синтетических биологически активных вешеств Института химии им. а И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Научные руководителе доктор химических наук, профессор т- Насиров K.M.

кандидат фармацевтических наук старший научный сотрудник Щукурас ас.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,профессор Кимгашв Ь-Х.

кандидат химических наук,старший научный сотрудник Аксенов ас.

Ведущая организация- Иниститут биоорганической химиии АН Республики Узбекистан

Защита диссертации состоится « >> _1992 г. в_

часов на заседании Специализированного Ученого Совета R 013.02.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистана по • адресу 734063, Душанбе, ул. Айни,299/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотек Института химии им. R И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан« » - 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат хзавмеааа наук

Г. С. Саюисович

ВВЕДЕНИЕ

Дктуалькасть пройлош. Одним кз актуальных направления современной органической химии является синтез новых малотоксичных и экологически безвредных аналогов природных веществ, которые могли бы найти применение в мэдиидае и сельском хозяйстве. Использование химических средств защиты от болезней, вредителей и сорняков, а такяэ регуляторов роста растений играет ватаут) роль в повышении урожайности сельскохозяйственных культуг

В связи с опасностью применения многих пестицидов для здоровья людей и окружающей среды, в последние годы больпзое внимание уделяется разработке малотоксичных, безопасных препаратов, не облад&вдих побочными эффектами и способных распадаться в окружающей среде на естественные для живых организмов метаболиты.

Объекты настоящего исследования 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидин« является синтетически аналогам! пурина и имеет широкий спектр физиологической активности.

Настоянея работа является часть» плановых исследований группы химии синтетических биологически активных веществ Института химии им. а И. Никитина АН Республики Таджикистан,проведенных по теме"Разработать методы синтеза новых би и тришкяи-ческих серосодержащих соединений и их гетероаналогов и создать на их основе высокоэ^ктивные средства защиты и регуляторы роста растений" (3.2 01.86.0030755) в рамках научно-технической программы АН СССР "Создание, развитие производства и применение безопасных для человека и окружающей природной среды ■ эффективных химических средств заздты растений от вредителей, болезней и сорняков" и в соответствии с планом комплексной научно-технической программы 0.10.08 "реагсгив" (Постановление ГКНГ СССР N 555 ОТ 30.10.1985).

Цела работ Разработка новых методов синтеза сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидинсв,содеряавдх различные функциональные группы, а тага® исследовали« реакционной способности тиадиазолопкримидинового кольца в положении-б . и введение мегилеаактивных синтонов в положение 2 тиадиазолопи-

- г -

римидина с целью получения его карбонилсодержащл производных для последупщэго введения в молекулу фаркакофзрмных групп. В задачу настоящего исследования входило также проведение первичного скрининга подученных соединений с целью выявления их биологической активности.

НаучзЕШ гедйЕва. Епервые исследована реакция электрофиль-ного замещения в ряду 1,3,4-тиадиазодо/3,2-а/пиримидина, предложен способ получения производных тиадиазолопиримидина валкие иных в положении-6 . разработан одностадийный метод синтеза сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина с различными функциональными за^стителями и исследованы их превращения в , ранее неописанные производные тиадиазолопиримидина.

Изучена реакция 2-броЫ-7-иети.л-5-оксо-5й-1,3,4-тнадназоло /3,2-а/пиримидина с различным! штиле на!спшкьми субстратааги. В ряду тиадиазолопиришдинов выявлено наличие ранее неизвестного для такого класса соединений илвденовой таутомерии азинилмета-нов.

На основе тиадиазолопиримидинов содержащих штиленактив-ный фрагмент предложен метод синтеза различных функциональных производных этого ряда гетероциклических соединений.

Впервые отмечена реакция нитрилов с тиосенжзрбазидом в среде полифосфорпой кислоты с непосредственным образованием -1,3,4-тиадиазола.

Практическая цо:зсть. Синтезирован и охарактеризирован ряд хлор, бром, натро, ароматических и гетероциклических сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина.

С целью синтеза тиадиазолопиримидинов содертадас различные функциональные- группы найдены условия гидролиза их кетоэ-фирных и дикетонных пороизводных.

Предложены препаративные ыетоди получения сульфидов,тиу-рониевых и эфиров дитиокарбаминовых кислот этого ряда гетероциклических соединений.

Пэгаэано возможность синтеза этилового эфира (7-метил-5-ок-со-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидия-2-ил)уксусной кислоты

на основе реакции яитрильаой группы циаиужусиого эфира, тио-сеыикарбазида и ацетоуксуспого эфира в среде полк фосфорной кислоты.

Исследована противогрибковая актизность ряда синтезированных соединений, среди которых обнаружена группа шлотоксич-ных веществ, проявляйте: фунгнцидную активность вше уровня эталона.

В ряду тиадиазолопиришдша впервые пбнарузены соединения обладающие антинаркотическим действием,

Гол^вш-м советом ККГП "Реактив" утвергядены технологичекне ре г ламе t. ;и и отраслевые стандарты на лабораторянз методики получения 3 соединений в качестве хлмреактива.

Аярсбацка райотч. Результаты работы были долокэны и обсуслены на III Всесоюзном совещании по химическим реактивам (г. Ашхабад 1389), "IV Всесоюзном совеиаяии по химическим ре&к-.тивам (г. Ташкент, 1990), Всесоюзном семинаре по химии физиологически активных соединений (г. Черноголовка, 1989), Всесоюзном совещании "Механизмы реакции нукдеофильяого замещения и присоединения (г. Донецк, 1991), IX Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию лекарственных земств (г. Рига, 1991), V Сешнаре-совэщании потребителей и производителей органических реактивов. Ярмарка идей (г. Дшпкан, Асмения, 1991).

Публикация. 'Опубликован 10 статей, тезисов доклада и получено положительные решение на предает изобретения.

Обаем и стру:стура работ Дисертацкя изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения,обзор литературы, обсуждения результатов,экспериментальной части,выводов и списка литературы вклучакцего 120 источников. Работа включает 11 рисунков, 21 таблицу.

СвдюЕтг содэркажз работ 1.2. Регкиск ав&ктрофнльного замещения 2-Сром-7-кэтиа-

Б- а«»- ЕН-1,3, А-ткадиагсхзо/З,2- а/вкргаадрша Реакции злектрофильного замещения в ряду 1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/пиримидина практически не изучены. Для выяснения степени подвижности водорода в положении-6 2-бром-7-ме?ил-5-оксо-5Н-1, 3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина .наьм Оыл исследован ряд реакции электрофильного замещения.

Исходное соединение 2 получено по известному способу из 2 -аиино-5-бром-1.3,4-тиадиазола С1) и ацетоуксусного эфира по схеме:

ьЛ ,9-и, + «¿вваскд

I

«

6-е

+

■к

I

-«V

в-

2

I

Г

Таблица 1

1 1 ! х [ а I 1 Вт 1 1 К0г 1 ■ 1....... | N0 1 1 1 50гС1 1 1 1 2о3н | I |

^..... ■ 1 1 - I Выход X | 99 | 89 ! |- 80 1 I 63 1 [ 1 75 1 1 70 1 1 1

1...... 1 ■ | Т. пл. *С 1231-232 1 1 1 1247-248 1 1 1190-191 1 1 ¡205-207 > 1 1204-205 1 1 1 |168-169| 1 I

В литературе известен пример хлорирсаания 1,3,4-ткадказо-ло/3,2-а/пиримидина молекулярным хлором в результате чего происходило расщепление пиримидинового цикла. Нами впервые осуществлено хлорирование (2) с помокью третбутилгилохлоритам в среде трет-бутанола,при кипячении в течение 2-х часов .

. А .реакция бромирования (2) молекулярным бромом происходит легко при комнатной температуре в среде ледяной уксусной кис-

лоты.

Нитрование соединения (2) азотной кислотой(р-1,5) в среде уксусной кислоты приводит к 2-брсмо-б-нитро-7-метил-5~ок-со-5Щ,3,4-тиадиззоло/3,2-а/пиримидину (5). Реакция протекает при температуре 50-60 Ь с хорошим выходом.

Нитрозо производное нами было получено исходя из 2-амино-5- бром-1,3,4-тиадиазола и эфира нитрозсацетоуксусной кислоты в среде полифосфорной кислоты( ШЮ при температуре 100"С'в течение 2-х часов.

Сульфирование соединения (2)проводили в среде хлорсульфоновой кислоты при температуре 50-60 °С в течение 3-х часов. При проведении реакции в среде хлороформа образуется соединение (8).

Состав и строение полученных соединений (3-8) подтверждены элементным анализом , ИК и ШР-спектроскопией. В йК-спектрах имеется, полосы поглощения карбонильной группы в области 16951735 см" которые свидетельствуют о сохранении гетероциклической системы. Во всех случаях в ПМР спектрах соединений (3-8) от-суствует сигнал протона з положении-б. Свойства соединений (38) приведены в табл. 1.'.

1.3. Синтез 2- &пзшл( ар:н. аьсшккшаи, гетерил) тхо- 7- ьяки- 5 -оксо-5К-1,3,4-тхадказсиаэ/3, 2-а/пирлнидшгав

Существующие способы синтеза сульфидных производных тиа-диазолопиримидина основана на взаимодействие' галогенпроизводных с 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазолом в щелочной среде с последующей циклизацией с ацетоуксуным эфиром в среде Ш>К.

Недостатком данного метода является многостадийность и. сравнительно низкий выход (30-50Х) иелеваго продукта.

Нами проведены исследования по изучению возможности синтеза сульфидных производных 1-;3,4-тиадиазоло/32-а/пиримидина исходя из реакции (2) с меркаптидами алифатического,'ароматического и гетероциклического строения. Реакция гладко протекает в водно-диоксановой или водно спиртовой среде при комнатной температуре.

- б -

h^jQ-a, »и.

9- ts

R—CHgCOOH(0) ,-CsHs(10) ,-C4HvCHj(n)(ll) ,-С6Н„ОК (П)(12) ,

-(CéHv)2 0(13),-CH2-CHíN(CgHí)sHBr(14),-CHa-CH2N(-CH;)í.HBr

С15),-CHj-CH,, N(-СН4-СНг-0-СНг-СНг-)HBr( 16),-CN( 17),-1,2,

4-триазол(18), -5-метил-1,2,4-триазол(19), -1-амино-1,2,

4-триазол(20), -1-амино-5-ыетид-1,2,4-триазол(21), -5-

амино-1,3,4-тиадиазол(22), -5-ыеркалто-1,3,4-тидиазол(23),

5-метил-1,3,4-тиадиазол{24), -фенилтетразол(25).

Реакция (2) с аыюгомэркалтанаш происходит в спиртовом

растворе без участия основания поскольку сами аминоиеркалтакы оказались сильными основаниями.

Соединение (2) с роданидами щелочных ыеталов образует соответствующий тиоцианат. Гетерилтиопроизводные 1,3,4-тнадыаэо-ло/3,2-а/пиримидин были синтезирована исходя из (2) и тиолятов гетероциклических соединений. Реакцию осуществляли в водно-спиртовом растворе в присутствии эквивалентных количеств NaOE В этой реакщш наш использованы raras бифункциональна тиолы содержащие SH.NH ,КН,-группы. Выявлено, что в данных условиях в реакцию нуклеофильного замещения брот вступает только тколят.а остальные группы остается не затронутыми. Процесс протекает легко.при комнатной температуре в течение 3-4-ех часов. Состав , структура и чистота синтезированных продуктов (8-25) подверддены ТСХ, элгыентным анализом, Ж и Щ?-спектроскопией.

1.3. Есслэдссват» реакций тюшозрз к'е&хэчвдх солсй дз:-ткоиарбзьакгв с 2-6p£?¿-7-s:¿rr;>.v5-a'jo-£:í-l, 3,4-53:2-рагога/З.2-

Тиурониевые соли,благодаря' СЕоей" реакционной способности, удобству получения к выявленной фунгяциднсй активности приобретает всевозростаюдай интерес.

Нами проведены исследования по синтезу тиурониевых солей на основе"соединения (2) с исползованием тиоаыидов: тиомочеви-

ны, тиосемккарбаззда, дитиокарбогидразйна и дигиооксаияда.

1т"

"-Л-с

** а-3!

Х- -ЫН,(2б); -№-№,(27); -Ш-КН-С-Ш,(28); -С-КН (29);

л # а ** и 2

Б 3

-С-5-А НВг(ЗО); -Ш-КН-С-Б-А Пг(31).

Синтез тиурониевых солей (25-31) осуществляли взаимодействием эквиюдьных количеств (2) и тиоамидов в спиртовом растворе при температуре кипения растворителя. Взаимодействие (2) с тиосеммарбазидом бьио использованием его брошстоводородной соли.

В случае применения бифункциональных тиоамидов,таких кал дитиокарбамидогидраг.ин й дитиооксамид, в реакции с(2) в зависимости от мольного соотношения реагентов были получены ¡.юно и . дизамещенные производные.

Дальнейшей задачей настоящего исследования являлось изучение возможности синтеза 2-меркапто~7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина,путем взаимодействия водно-спиртового раствора МаОН с тиурониевой солью тиадиазолопиримидина.

9 « -

Л*—» Я Д,_,

а

Шход соединения (32) при этом составляет 90-92%.

Нами также была исследована реакция 2-0ром-7-метил~5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидйна с различными дитиокар>5ама-тами.

Благодаря высокой активности атома брома в соединении (2) это веиество при комнатной температуре в водно-спиртовой среде легко реагирует с щелочными солями дитиокарбаматов с образованием ~почти с количественным выходом соответствующих эфиров ди-тиокарбаминовых кислот (33-36):.-

»-

- I' к'

Л- КГ- Н(33); Ы?'- СгН5(34); Й+Н* - (35);

й+й'- -(-СНг-СН1-)-0-(-СНг-СНг-К36).

В ИК-спектрах соединений ( 33-36) присуствувт полоса поглощения в области 1141-1151 см"',относящаяся к валентным, колебаниями дитиокарбаматной группы НСЗБ .поглощение в области 1680- 1690 см"'наблюдаемое в спектрах относится к валентным колебаниям группы С-0 пириыидинового кольца.

1.4. КссЕедовзЕзз реакции броукроЕзнха сухьфидаьк Еротводад 1,3,4- тгадигзода/З,2- а^гофкаданоз

До настоящего времени реакция непосредственного взаимодействия сульфидных производных 1,3,4-ткадказоло/3,2-а/пирими-дина с молекулярным броши не была изучена. В связи с этим представлялось интересным изучить этот процесс. Нами- впервые осуществлен синтез г-Я-Б-б-бром-б- оксо -5Н-1,3,4-тиадиазо-ло/3,2-а/пиримидюгов двумя методам)!: 1) брошфОЕаниеь» - г-й-Б-7-ыетил-5-оксо5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидинов молекулярным брошм; 2) — реакцией замещения атома брома находящегося во втором положении 2,б-дибром-7-метил -5-оксо-5Н-1,3,4-тиади-азоло/3,2-а/ пиримидина различным серосодержащими нуклеофиль-ндаи реагентами. Нами такав была исследована реакционная способность атомов броьса в положениях 2 и 6 в 1,3,4.-тиадиазоло/й, 2-а/пиримидине.

Бромированке молекулярным бромом проводили с сульфидными' производными 'тиадиазологофимидина, которые устойчивы в данных условиях. Процесс осуществляли в среде ледяной уксусной, кислоты при комнатной температуре:

-в -

В- СНз(37); С6Н5(38); 5-амино-1,3,4-тиадйазол(Я9); 5-метил-1,3,4-триазол(40); 1-амино-5-метил-1,3,4-триазол(41); 5-ациламино-1,3,4-тиадиазол (42); 5-бензиламидо-1,3,4-тиа диазол (43); 1-фенилтетразол( 44).

Установлено,что при мольярном соотношении молекулярного брома и субстрата 1:1 замещение происходит избирательно в положение 6 тиадиазолопиримидияового цикла и не затрагиваются такие функциональные группы, как амино, амидяая и сульфидная группы (37-44).

Далее перед нами стояло задачи синтеза б-бромсодеркащих тиадиазолопиримидинов, сульфидные производные которых являются лабильными в реакциях бромирования. Для решения этой задачи в качестве исходного .продукта наш выбрын 2,6-дибром- 7-метил-5 -оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/ Пиримидин, у которого благо-доря различной подвижности атомов брома пройсходит избирательное замещение атома брома находящегося в положение 2-на серосодержащие нуклеофильные реагенты.

Для осуществления этой цели нами проведены некоторые встречные синтезы: б-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло / 3,2-а/пиримидин-г-ил -метил (фенил) сульфиды, синтезированные путем бромирования соответствующих сульфидов, были получены также из 2,6-дибром -7-метил-5-оксо-бН-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина и тиолов по схеме:

• А— ^ чА-,' **

«Д^Л^, «А, А4М

Данные элементного анализа, ИК и ШР-спектроскопйи соответствуют составу и строению соединений, которые были получены

реакцией бромирования эти сульфидных производных тиадиазолопи-»

римкдина. Выявлено, что бром в положении 6 не заметается даже при избытке тиолята при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Реакционная способность атомов брома в положениях 2 и 6 тиадиазолопириыидина, была также исследована на примере реакции соединения (4) с натриевой солью дитиокарбаиатов. Найдено, чте процесс протекает при мольном соотношении (1:1) реагентов при комнатной температуре, в растворе спирта в течение 2-3 ч:

+_ >гд;л%

45-4%

I? - К- СаН5(45);и+гг-(-С (46);й+К-( С НД-СК С ^(47)

В данних условиях реакции выход целевого продукта достигал 95Х.

а б результате реакции соединения (4) с аатревой сольа 3-меркапто-1,2,4-тряазод я 4-а^<ино-3-«еркалтс -1,2,4-триазола были синтезированы {1,2,4-тряаза2-3-ид)-б-бром-7-м8ткз-5-окео-'5Н-1,3,4-тиадиазоао /3,2-а/ пиришдин-2-ал-суль$яд (48) и (4-ашно-1,2,4-трназо л- 3- ил) - 6- бром- 7- метил- 5- Сгко- 58- 1,3,4- ти'а-диазоло/3,2- а/пришдкн- 2- илсульфид (49) .

1.5. Сжггезу ка основа (2-ыоркапто-1,3,4-ткэдказал-5-кл) 7-штза-Б-с8ссо-а1-1,3,4-тнадйазо1эа/3, г-а/звфшчвня-2-ка-суйьфздаа

Нами установлено, что тнозфиры 2,5-димеркапто-1,3,4-тка диазола (ЛШЮ легко, образуются при гетерлкировании ко но и ди-натриевой соли ДЫГД двумя молями' (2) в водно-спиртовом раство-. ре. В резултате чего с хорошим выходом был подучен бис (7-метил -5-оксо-58-1,3, 4-ткадиазоло/З,2-а/Тшримидин-2-ид)-1,3,4-тиа-даазол-2,5- дисульфид (50).

Алкилирование (23) осуществляли ■ с использованием в качестве алкшшрувдих агентов йодистого метила и хлористого бензила в присуетвии щелочи в водно-спиртовом растворе. Мэлъное соотношение реагентов 1:1.

Реакция присоединения к (23) проведена на примере хинона. Нами выявлено,что хинон при комнатной температуре в течение 57 минут активно присоединяется к (23) с разогревом реакционной среды (этанол). Выход конечного продукта при этом достигает 90Z.

Структура и чистота полученных соединении (51-53) подтверждены ЯК, ШР-спектроскопией и ТСХ.

1. а Синтезы та основ© ( 2- аихно-1,3,4- таздюзал- 5- хл )

В целях исследования возможностей синтеза производных ти-адиазолопиримидина, содержащих амидный и карбаматный фрагменты, нами изучена реакция соединения (22) с хлористым бензоилом и хлорфэрмиатами.

Нами установлено, что реакция исходного аиина с бензоилх-лоридом и хлорформиатамк протечет при мольном соотношении реагентов 1:1 при комнатной температуре в присуствии пиридина в качестве акцептора хлороводорода в течение 30-.50 минут по схеме:

в

53

7- метал- 5- оксо- 5К-1,3,4- ткадклзоло/3,2- а/пкрнияг«' -2-кл-сульфкза

I—*

—»я—I

Лшса!

к

ЬЧ-5}

И — С6И£(54); -0-СгНь-(55); -0-СНг-СНг-С1(56); -0-С^Н9 (57).

Нами также изучена реакция циклизации соединения (22) и его б ро миро из водного (37) с ацетоуксусныы эфиром в среде ШК .

йсследозана также реакция бромирования соединений (58 и 59) в среде уксусной кислоты молекулярным бромом. При это выявлено, что в обоих случаях продуктом реащии является соответствующий бис( 6-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4- тиадиааоло/3, 2-а/пиримидин-2-ил )-сульфид (60).

В ЙК-спектрах соединений (58, 59) имеются полосы поглощения характерные для-валентных колебаний . карбонильной" группы. У соединения (58) обнаружена одна полоса в области 1690 см*', а в спектре соединения (59) две полосы в области 1590 и 1706 см_/, которые подтверждают наличии двух неэквивалентных С-О-групп.

1.7. Исследован*» реакции 2-брс»-7-метмя-&-сксо-5Н-1,3,4-ггадиазаж>/3,2- а/пиримндака с . юххяевактквкдос соединениями

Учитывая высокую реакционную способность атома брома в 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидине нами предпринята попытка изучить его реакцию с кетиленактивными соединениями. В качестве метилевакгивных синтонов были использованы 2,4-бутандион, ацетоуксусный эфир, циан уксусный эфир, ма-лонодинитрил, дизтихмалонат, кислота Мгльдрума. Замечено, что иэтиленагсгивные синтоны, после их перевода в натриевые соли с

н , Ьт

51-49

- :з -

помощью этилата натрия з ог^чэ абсолютного этанола, вступают з реакцию злектрофильного замещения о оброзазаиием новых производных 1,3 4-тиадиазоло/З,2-я/пиримидина (61-66).

1 )

а 3 ■ * * ?

01-66

Х-У - -С0СНз(б1);Х- -СООС, Н,У-00СНзб 62); Х--С00С.Н/63);

Х- -С00С4Н;,У-СЖ64); Х-У -¿N(65); Х+У- С- - О- С(СНз\-О-С-(65)

о . ' О 1.& Азинил-илнденовая таутомерия азкнил метановых (ме-тявеиакхивиных) производных 1,3,4-тиадиазаво/3,2-а/ - пиримидина я синтезы »а их основе Одним из интересных разделов органической химии является изучение таутомерия органических соединений, которое играет вздную роль з исследовании физико-химических свойств органических веществ.

Нами была исследована взаимосвязь таутомерии и реакционной способности азинилметановых (ыетилек^ктвных) производных тиадиазолопиримидина.

Для соединении (61-66) имеют место две таутомерные формы

в зависимости от природы и строения заместителей X и У.

»

Для выяснения роли илиденовой таутомерии в поведении синтезирован ых вешеств нами проведен анализ ИК и ПМР-спектров и исследованы некоторые реакции азинилметановых производных 1,3, 4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидина. В ПМР-спектре 3-(7-метил-5-оксо -5Н-1,3,4 -тиадиазоло/3,2-а/пиримидин-2-ил)-пентан-2,4-диона в полярном растворителе типа ДЬСО отсутствует сигнал протона этиленовой группы. В Ж-спектре соединения (61) в области

./ - 14 г

1635 и 1626 см наблюдаются полосы поглощения соответствующие двум неэквивалентным сопряженным карбонильным группам боковой цепк. В области 3420 см'имеется полоса поглощения Ш-группы. Полоса поглощения валентного колебания карбонильной группы пи-римидинового кольца проявляется в области 1643 см"'.

На основе этих данных можно сделать вывод, о том что тау-

томеры (А и С) в данном случае отсуствуюг. *

А Чс-в> я \ —

. II о С-ОЬ

ч\ 1 - 11

X

с-о,

У

В ПЫР-спектре этилового эфира-3-(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидин-2-ил) ацетоуксусной кислоты отсуст-вует сигнал ыетиленовой группы, а е йК-спектре имеются три полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям сопряженных карбонильных групп в области 1649, 1690 и 1697 си'. Имеется также полоса поглощения в области 3450 см'свидетельствующая о наличии НН- группы.

Данное соединение имеет очень высокую температуру плавления 360 ®С.

В ШР-спектре соединения 62 идентифицированы три синглета при 6,02; 2,25 и 2,17 м. д., обусловленных соответственно протонами метиленовой группы пиримидинового кольца и метальных заместителей пиримидинового и ацильного фрагментов. Квартет при 4,00 м. д. и триплет при 1,17 м.д. свидетельствуют о наличии этильного радикала.

Аналогичная картина наблюдается в Ш и ШР-спектрах соединений 63, 64 и 66 .

Таким образом, предположив наличие таутомерных форм мы поставили задачу исследовать взаимосвязь мелщу илиденовой таутомерией и химическими свойствами.

С наличием илиденовой формы тиадиазолопиримидинов мы столкнулись при кислотном гидролизе этилового эфира-3-(7-ме-тид-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидин-2-ил)-ацетоук-сусной кислота При длительном поиске катализатора для кислотного гидролиза мы напит, что 51 водный раствор фосфорной кислоты не расщепляет тиадиазолопиримидиного кольцо, а только гидролизует метиленактивный заместитель в положении 2 по схеме

Кислотное расяепление кетоэфира (62) протекает аномально. Ьйсто ожидаемого (7- метил- о- оксо- 5Н-1,3,4- тнадиазоло/3,2-а/гшримидин-2-ид)пропанона с выходом 751 выделен зтилоеьй эфир (7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидин-2-ил)-уксусной кислоты. Образование эфира мояно объяснить вовлеченностью карбонильного кислорода слоянозфирной группы в псевдоцикл, вследствие образования ' внутримолекулярной водородной связи.

Хотя карбонильная группа кетона активнее карбонильной группы сложного эфира (ввиду более сильной поляризации), она, однако, не может участвовать в образовании псевдоцикла из-за сольватации ее полярными молекулами растворителя, за счет образования водородной связи.

I

-Чц А 5 Д-Ог-С -'4

А-„ А-/'1*

«Д,лЛс<£",Сг% — ^ХДД/-'^

Ч£-Я,

II 4

• «

\ * 5 С С}*-

61

Кроме того, нам удалось химическим путем констатировать факт гвдрвднсго сдвига от метиленового углерода к атому азота тиадиазолопиримидинового цикла. С этой целью нами, проведена реакция кетозфира 62 с 2- амино-1,3,4- тиадиазолом.

¡"41—к 4

АА./ ^ 1-г

ьеЛ А А /-»«А «—к ' В

N.

*

Е-®5

«

ьс-Со

»

Реакция 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с кетоэфирами хорошо изучена и достоверно показано какие промежуточные интермедиа-ты образуются в ходе реакции. При проведении реакции по вышеуказанной схеме вместо ожидаемого 6-( 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидин-2-ил)-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа-диазоло/3,2-а/пиримидина (В) с выходом 605 получен кетон (68).

Для образования соединения (В) реакция должна протекать согласно следующей схеме:

8

«гт Л-? •

»

Реакция связана с гидридным сдвигом от ыетиленовой группы через интермедиаты (С, Д, Е) к 1,3,4- т иадиаз о ль но му циклу, что в конечном итоге долдно было бы привести к соединению (В). В связи с тем, что в исследуемом кетоэфире гидридный сдвиг происходит к тиадиазолопиримидиновому циклу, образование интерме-диатов С Л? и (Е) не происходит, а имеет место следующее превращение:

А-Л

II *

I

»зС

»—«

ЛогС-О,

О. . - 6Х

Благодаря большей химической устойчивости основания Шиф-фа, чем псевдоцикла (П, при кислотном расщеплении происходит гидролиз сложноэфирной группировки с отщеплением молекулы диоксида углерода. Гидролиз основания Шиффа соединения (0) приводит к кетоку.

Найденные условия гидролиза для производных эфира ацето-уксусной кислоты оказались универсальным методом, который мы

успешно использовали в случае гидролиза соединений (61 и 63).

В ШР-спектре соединения (67) имеется сигнал в области 4, 07 м. д. соответствующий двум протонам СН^ группы. В спектрах соединений (62 и 63) данный сигнал отсутствует.

В ШР-спектре соединения (67) наблюдается синглет в области 6,20 м. д. , соответствующий протону СН-группы и синглет в области 2,32 м. д. относящийся к трем протонам СН^ группы, а также квартет в области 4,21 м.д. и триплет в области 1,25 м. д. свидетельствующие о наличии протонов этильной группы.

В ИК-спектре этилового эфира (7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-ти-адиазоло/3,2-а/ пиримидин-2-ил)уксусной кислоты имеется две полосы поглощения в области 1693 см'и 1717 см"'характерных для валентных колебаний карбонильной группы пиримидиноЕого кольца и карбонильный группы сложно-эфирного фрагмента .

В отличие от _ исходного продукта соединение (67), имеет низкую температуру плавления (8б°С).

Говоря о полученж (67) путем гидролиза производных тиадиазолопиримидина, содержащих фрагменты ацетоуксусного и малонового зфиров, следует привести ешэ один вариант его синтеза, основанный на реакции циануксусного эфира и тиосемикарбазида в присутствии ГШ, с последующим взаимодействием промежуточного производного (этиловый эфир-2-амино-1,3,4-тидиазол-5-ил-уксус-ной кислоты) с ацетоуксусным эфиром.

Нами обнаружено, что циануксусный эфир минуя стадию образования иминоэфира, можно вовлечь в реакцию образования 1,3,4-тиадиазолов. Ц?и взаимодействии тиосемикарбазида с циануксусным эфиром, а затем с ацетоуксусным эфиром в среде ШК в течение 34 часов при 95-100°С с выходом 802 образуется этиловый эфир(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидин-2-ил) уксусной кислоты (67).

Возможно, реакция протекает ступенчато через стадию присоединения циануксусного эфира к полифосфорной кислоте (А) с последующим переходом в амидразон (Б) и его циклизацией в (В). Превращение (В) в (67) происходит с участием ацетоуксусного эфира по схеме:

а

•а +ка,а*А — н-м

(Г ■*>»

-в-с адеод

• с -1' а ?

Л + »¿«-с-®, —» в^-с-я-и-с-оьсясй -—

' ' 5

I

I—* 5 *—»

4- «ксагогсй — «ье-ч/ЦЛоуксА

В 67 '

Результаты физико-химических и спектральных исследований полученного этим методом эфира, полностью соответствуют характеристикам соединения (67).

Дикетоя (61) использован каш для синтеза (7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-ткадиазоло/3,2-а/пкрйкидкн-2-ил) пропанояа (68) путем гидролиза при использования в качестве катализатора 51 водного раствора фосфорной- кислоты.

* е

Ы > «

В ШР-спектре кетона (68). имеются синглеты в области 6,17; 4,17; 2,25 и 2,22 м. д. , которые соответствуют протонам СН-группы пиримидина, СН^группы, метильных радикалов кетонного фрагмента и у пиримидинового кольца.

В ИК-спектре кетона (68) регистрируется характерная для кет стой группы полоса поглощения в области 1719 см', а так»? в области 1685 см"', относящаяся к валентным колебаниям карбонильной группы пиримидинового кольца.

Карбонильные производные тиадиазолопиримиднна (67 и 68) представляют интерес в качестве полупродуктов для синтеза потенциальных биологических активных веглеотв. Эфир (67) легко подвергается аминолизу циклогексанамнном в спиртовой среде при

I

Л—«

« Ь С.

"О А-»

67 6 9

комнатной температуре.

Кетон (68) практически с количественным выходом превращается в соответствующий тиосемикарбазон в кипящем этаноле в течение 2 часов.

¿»—«гквк*«^ г'*—«

. Ч-Г^Г01'-- «Д. А. Л

Спектральные характеристики полученных соединений (69 и 70) полностью соответствуют предпологаемому строению..

1.9. Изысканна путей практического прм,мнения кекаторых синтезированных соединений

1.9.1. Антикаркоткческаа активность производных 1,3,4-ткадкадкааола/З,2-а/пкри№идкна

Наркомания в последние время стала одним из тяжелейших недугов человечества и лечение больных наркоманов является одной из актуальных проблем современности.

На антинаркотическую активность были испытаны производные 1,3,4-тиадиазоло/3,'2-а/пиримидина 13-15, среди которых наиболее активным оказался ( 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/ пиримидин-2-ил)-И-диэтиламиноэтил-сульфид.

1.9.2. Фунгхццднаа активность производных 1,3,4-ткадка-золо/3,2-а/пкримидмнов

Для выявления фунгицидной активности производных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина испытаниям были подвержены 12 производных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина

Бее соединения, подвергавшейся испытаниям, проявили фун-гицидную активность. В концентрациях 0,5-12 наблюдалось 100Х-ное ингибировзние роста исследованных грибов. Некоторые соединения вызывали ЮОХ-ное подавление роста грибов в кон-

центрациях 0,1% .

Соединения ряда дитиокарбаматсв, тиоамидов, галоидзамедан-нкх 1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/ пиримидинов оказались Солее эффективными по сравнений с сульфидами, поэтому эти соединения требует более внимательного изучения.

в и в о д н

1. Исследована реакция электрофильвгого замещения в ряду 5

- оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло /3,2-а /пиримидина Разработан удобный способ синтеза производных этого ряда, содердадих в по-ложний-6 хлор,бром,нитро-грутшы,а таетэ сульфохлоркдньй и сульфокислотный остатки.

2. На основе реакции 2-броь*-7-метяд-5-оксо-5й-1,3,4-тиа-диазоло/3,2-а/пиримидина с алифатическими, ароматическими я гетероциклическими меркаптанами в присутствия щелочей предлог®н

способ получения сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/пирю.вдина.

3. Показано, что 6-броыг7-метил-2-алкилтио-5-сксо-5Н-1,3,4

- тиадиазоло/3,2-а/пиримидины могут быть получены путем броми-рования соответствувцих сульфидов или путем нуклеофильного замещения 2,6-дкбром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/ пиримидина с тиолами.

4. Г^едложен метод синтеза солей тиурония на основе реакции 2-бромо-7-метил-5-сксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина с различными тиоамидами (тиочочевина,тиосеыккарбазид ди-тизоксамид и дитиокарбомидогидразин).

5. Ка основе 2-амино-5-меркапто(2,5-димеркапто)-1,3,4-ти-адиазолоз получены сульфиды 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/пиримидинов. Изучены реакции амино и меркалто групп.

6. ВперЕые показана возможность с:штеза 1,3,4- тиадиаэсло /3,2-а/пиримидинов содержащих различные функциональные группы, на основе реакции метиленактивных синтоновСацетилацетон.ацето-уксусный,цкануксусньй,малоновнй эфиры.малонилнитрил и кислота йгльдрума) и 2-бромо-7-метид-5-сксо-5й-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина. Обнаружено ранее неизвестное для этих соединении

явление илиденовой таутомерии гетерил&етановых производных ти-адиазолопиримидина.

7. Разработан оригинальный однореакторный метод синтеза этилового эфра (7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ПИри-мидин- 2-ил) УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИСХОДЯ кз ЦКануКСуСИОГО ЗфИра,тк')~ семикарбазида и ацетоуксусного эфира

8. Среди синтезированых производных* 7-ыетил-5-оксо-5К-1,3, 4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидинов найдены новые малотоксичные вещества с противогрибковым и антинаркотическим действием.

S. В рамках КНТП "Реактив" разработаны 3 методик синтеза новых химических реактивов,на .которые утверждены технические условия отрасли и которые внесены в каталоги Всесоюзного соединения "Союз реактиЕ".

По штеркаягм диссертации сцублкковакы слэдуж^иэ работье

1. Куканиев М. А., Шукуров С. Ш., Гулин А. В., Скотникова JL П., Шарипов Г. Д. Реакция серосодеркащкх нуклеофилов с 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидином // Химия физиологически активных соединение Тез. Докл. -Черноголовка, 1989. С. 142 2. Еукуров С. Ш., Насыров И. У., Куканиев М. А., Артыкова Д. А., Каримова М. Реакция 2-бром-7-иетил-5-оксо-5Н-1,3, 4-ткадиазоло/3,2-а/пиримидина с C,N!,S и О -содержащим нуклеофилами // Всесоюзное совещание " Механизмы реакций нукаеофильной замещения и присоединения : Тез. докл. -Донецк. 1991. С. 281.

3. Шукуров С. В., Куканиев К А., Скотникова JL П., Насыров И. Н. Поиск противогрибганых средств в ряду 2-ти-озамешенньк 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина // IX. Всесоюзный с.шпоэиш по целенаправленному изысканию лекарственных веи^етв : Тез. докл. -Рига. 1991. С. 105.

4. Шукуров С. Ш., Куканиев U. А., Насыров И. М., Джалолов С. С., ОрипоЕ А. 0., Ксмаилов С. Я Нэвые реактивы на основе 2-брои-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,

- 23 -

3-а/пиримидином // 3 Региональное совещание республик Средней Азии и Казахистана по химических реактивам: Тез. докл. -Ташкент. 1S90. Т. 1. С. 259.

5. Куканиев li А., П^куров С. ÜL , Нзсыров И. М., Захаров К. С. Реакция 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-ткадиа~ золо/3,2-а/пиримидина с серосодеркаяими нуклеофилами // Докл. АЕ Тадж. ССР -1990. -Т. 33. -N. 12. -С. 821-824.

6. Шукуров С. QL , Куканиев 11 А., Гулин А. В., Шарипов Г.Д., Шсыроэ И.It Новые задашенные 2-а>дпю(«еретл-то)-1,3,4-тиадиазолов, содержаще фрагмент 7-метнл-5-оксо-5й-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина п их биологическая актвность // Всесоюзный сеютнар. Хиуия физиологически активных соединения: Tea. докл. Черноголовка, 1989. С. 266.

7. Шукуров С. DL , Караев Е., Куканиев М. А., Артыкова Д. А., Насыров И. 1£ Производные 2-амино-1,3,4-тиади-азолов. Пути и перспективы использования // 3 Всесоюзное совещание по химическим реактивам : Тез. докл, -Ашхабад. 1989. С. 130.

8. Куканиев М. А., Щукуров С. Ш., Насыров Л И. Гетеро-функциализация производных 2!?-7-мети1-5-оксо-5Н-1,3,

4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидина //3 Региональное совещания республик Средней Азии и Казахистана по химическим реактивам : Тез. докл. -Ташкент. '1990. Т. 1. С. 258.

9. Шукуров С. Ш., Куканиев Ы. А., Артыкова Д. А., Каримова И. Т., Джалолов С. С., Васыров И. М., Новые реагенты на основе 2-бром-б-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3.2 -а/пиримидина // Семинар-совешание-5. Потребители и производители органических реактивов. Ярмарка идей : Тез. докл. -Дилижан. Армения. 1991,-С. 108.

10. Шукуров С. Ш. Гулин М. А. Куканиев Ы. А. Насыров И. Ы. Гайдаров К. X Ист адов X И. Авторская заявка на изобретение N 4804154/04, положительное ре пение от 20.03. SO. Al. tí. kjl 5 С07Д 513/04, A61R 31/41.

Заказ К 4Ь5 типаж 100 объеи 1,5 п.л. подписано к печати 2с/И-19Экг. Луаанбе, пеивая типогпафия