Синтез и превращения алкил-, арил-,(галоген)замещенных 2-пентен-1,5-дионов с N,N(O,S)-бинуклеофильными реагентами

Меньшова, Марина Анатольевна

Синтез и превращения алкил-, арил-,(галоген)замещенных 2-пентен-1,5-дионов с N,N(O,S)-бинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Меньшова, Марина Анатольевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и превращения алкил-, арил-,(галоген)замещенных 2-пентен-1,5-дионов с N,N(O,S)-бинуклеофильными реагентами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и превращения алкил-, арил-,(галоген)замещенных 2-пентен-1,5-дионов с N,N(O,S)-бинуклеофильными реагентами"

На правах рукописи

Меньшова Марина Анатольевна

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ АЛКИЛ-, АРИЛ-, (ГАЛОГЕН)ЗАМЕЩЕННЫХ-2-ПЕНТЕН-1,5-ДИОНОВ С Л,:Ы(0,8)-БИНУКЛЕ0ФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03 - органическая химия

005011320

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2011

005011320

Работа выполнена на кафедре химии и методики обучения ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г.Чернышевского»

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент Пчелинцева Нина Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Егорова Алевтина Юрьевна

кандидат химических наук, ассистент Варшаломидзе Инга Эдуардовна

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет,

г. Ставрополь

Защита состоится «26» января 2012 г. в 16 часов

на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете им. Н.Г.Чернышевского по адресу: 410012, Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 1, Институт химии СГУ

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского.

Автореферат разослан «24» декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия непредельных 1,5-дикетонов, успешно применяющихся в качестве синтонов практически важных гетероциклических соединений, относится к интенсивно развивающемуся фундаментальному направлению современного органического синтеза.

Наличие в составе 2-пентен-1,5-дионов нескольких реакционных центров - кратной С=С связи, сопряженной системы связей С=С-С=0 и 1,5-диоксофрагмента позволяет использовать их в реакциях с электрофильными и нуклеофильными реагентами.

К настоящему времени исследована реакционная способность С=С связи в процессе хлорирования, системы а,р-непредельного карбонильного фрагмента в реакциях с гидроксиламином и гидразином, 1,5-дикетонного фрагмента в превращениях с кислотами. Неизученными остаются вопросы химии галогензамещенных 2-пентен-1,5-дионов, содержащих в а-положении к оксо-группам различные по реакционной способности атомы галогена (хлора, брома), что позволяет осуществить сравнительную оценку влияния природы галогена на специфику их поведения в реакциях с бинуклеофильными реагентами, расширяет диапазон синтетических возможностей этих соединений, в частности делает их перспективными в синтезе на их основе функционализированных, в том числе труднодоступных, галогензамещенных гетероциклических систем.

Исследования в направлении изучения сравнительной химии 2-пентен-, ди- и трихлор-2-пентен-1,5-дионов, в частности, в реакциях с бинуклеофильными реагентами, актуальны, так как способствуют развитию теоретической и экспериментальной химии непредельных 1,5-дикетонов и направленному поиску практически полезных веществ.

Работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Национального исследовательского Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (регистрационный № 01201169641).

Целью настоящей работы является изучение вопросов направленного синтеза, стереостроения 1,3,5-триарил-, 2,4-диалкил-1,5-диарил-2-пентен-1,5-дионов, их моно-, ди-, тригалогензамещенных аналогов, выявления закономерностей и специфики их превращений в реакциях с N,N(0,8)-бинуклеофильными реагентами (гуанидином, (тио)мочевиной, (тио)семикарбазидом) в плане разработки синтетических подходов к получению ^0,8-гетероциклических соединений, изыскания путей их практического применения.

Научная новизна работы.

температуры и времени реакции на направление и глубину превращения. Осуществлен переход от доступных хлорзамещенных к труднодоступным фтор- и иодзамещенным 2-пентен-1,5-дионам.

На основании комплексного анализа спектральных (ИК, ЯМР 'Н и 13С) параметров, установлено, что 1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионы, их бромзамещенные аналоги, существуют преимущественно в виде ijuc-S-цис-изомеров; 2,4-диметил-1,5-диарил-, 2-метил-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дионы, а также ди- и трихлорзамещенные 2-пентен-1,5-дионы существуют преимущественно в виде транс-я-транс-изомеров. Методом рентгеноструктурного анализа определена геометрия и структурные параметры 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона — представителя ряда дихлорпентендионов.

Впервые изучены реакции 2-пентен-1,5-дионов, их ди- и трихлорзамещенных аналогов с М,К(0,8)-бинуклеофильными реагентами (гуанидином, (тио)мочевиной, (тио)семикарбазидом). Выявлена роль катализатора (основный и кислотный), характера среды, природы реагента в процессе гетероциклизации. Установлено, что в условиях основного катализа превращения (ди/трихлор)пентендионов проходят при участии a,|i-непредельного фрагмента дикетона с образованием функционализированных производных окса(тио)зинового, пиримидинового и тиазолинового рядов; в кислой среде принимает участие карбонильная функция либо а-хлоркарбонильный фрагмент пентендионов, давая замещенные имидазолоны, тиазолоны, триазинтионы. Практическая ценность работы.

Разработаны препаративные методы синтеза алкиларил-2-пентен-1,5-дионов в присутствии оксида алюминия и ранее неизвестных 2,4,4-трихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов на базе доступных солей пирилия.

Найдены пути синтеза неизвестных ранее (хлор)замещенных гетероциклов окса(тио)зинового, пиримидинового, тиазолоновош рядов на основе 2-пентен-1,5-дионов, их ди- и трихлорзамещенных аналогов; при этом в структуре гетероцикла сохраняются атомы хлора, что важно для функциональной модификации практически полезных веществ.

Проведён расчёт БАВ (программный комплекс PASS) более 30 новых (хлор)замещенных ациклических и гетероциклических соединений, для некоторых по результатам биологического эксперимента подтверждена антимикробная, противовирусная и ростстимулирующая активность.

Приведен большой объём систематизированной информации по ЯМР, ИК спектрам соединений для использования в научных и учебных целях.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу и установлению строения алкиларил-2-пентен-1,5-дионов;

• изучению реакционной способности 2-пентен-1,5-дионов в реакциях галогенирования;

• разработке препаративных методов синтеза алкиларил-2-пентен-1,5-дионов и 2,4,4-трихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов на базе доступных солей пирилия;

• сравнительной реакционной способности в ряду непредельных 1,5-дикетонов, их дихлор- и трихлорзамещенных аналогов в превращениях с гуанидином, (тио)мочевиной, и (тио)семикарбазидом;

• выявлению антимикробной, противовирусной и ростстимулирующей активности (хлор)замещенных ациклических и гетероциклических соединений.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены на российских и международных конференциях, из которых наиболее значимыми являются: V, VIII Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005, 2011), Международная конференция «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (С.-Петербург, 2006), XIV Международная конференция «Ломоносов» (г. Москва, 2007), Всероссийская конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XVIII Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008), XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010), XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), 5-й Международный симпозиум «Химия и химическое образование», Молодежная школа-конференция студентов и аспирантов «Химия функциональных материалов» (Владивосток, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 21 работа: 2 статьи в научных журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 8 статей в сборниках научных трудов, 11тезисов докладов Международных и Российских конференций. Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы (220 наименований) и приложения. Работа изложена на 142 страницах, содержит 34 таблицы и 7 рисунков.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность доцентам кафедры микробиологии и физиологии растений СГУ Пермяковой Н.Ф. и Спиваку В.А. за исследование противовирусной и ростстимулирующей активности, профессору кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии СГАУ им.Н.И.Вавилова Щербакову A.A. за исследование антимикробной активности, Лысенко К.А. за выполнение рентгеноструктурных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Непредельные 1,5-дикетоны, их галогензамещенные аналоги привлекают исследователей высокой реакционной способностью и возможностью использования для получения ценных Ы,0,5-содержащих гетероциклических соединений.

1. Синтез и структурные особенности алкиларилзамещенных 2-пентен-1,5-дионов 1.1. Основный гидролиз солей пирилия

Разработан метод направленного синтеза новых и известных непредельных дикетонов 1а-з (выход 75-98%) в условиях гидролиза солей пирилия 2а-з при использовании в качестве основного реагента ацетата натрия, в качестве катализатора - оксида алюминия, растворителя - изопропилового спирта.

я1 л2 я3

А120з, АсОЫа | _| |

ь. . „ ЕЮН(<-Рг0Н)/Н20 АТ~С С С £ С-'^ . /\ и ни

Аг О Аг 0 0

ПР4' 2а-з

1а-з

1,2 а Аг=Я2=С6Н5, К'=К3=11; 6 Аг=С6Н5, 112=4-С1С6Н4, К.'=К3=Н; в Аг=4-С1С6Н4, Я2=СбН5, К'=Я3=Н; г Аг=С6Н5, К2=4-ОСН3С6Н4, Я^Я^Н; д Аг=С6Н5, Я2=2-ОНС6Н4, Я=К3=Н; е Аг=С6Н5, К=К3=СН3; ж Аг=К2=С6Н5, Л'=Н, К3=СН3; з Аг=К2=С6Н5, Я^СН-,, Я2=Н

Роль оксида алюминия заключается в поляризации С-0 связи пирилиевого цикла, что способствует раскрытию последнего и образованию непредельного дикетона.

1.2. Строение 2-пентен-1,5-дионов

С точки зрения теории взаимного влияния атомов в молекуле а,р-непредельных 1,5-дикетонов к наиболее значительным структурным фрагментам следует отнести сопряженную еноновую систему, конформационное состояние которой определяет не только активность кратной С=С связи в реакциях с электрофильными, а С=0 связи с нуклеофильными реагентами, но и расположение второй карбонильной группы и реакционную способность карбонильных функций в 1,5-положениях при гетероциклизации.

Строение диоксосоединений 1а-з установлено на основании данных ИК и ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

Величина отношения интенсивностей полос колебаний сопряженных связей С=0 и С=С, находящаяся в пределах 0.6-0.9 и разность значений частот этих полос в интервале 76-88 см"1 свидетельствует о существовании пентендионов la-e в виде s-г/г/с-изомеров. Пентендионы 1д-з существуют преимущественно в виде %-транс-изомеров, на что указывают величины 2.4 и 62-64 см*1, соответственно.

R2 Ar Ar R2 Аг

Ат

Я1 ^ К' Я3

5-1/мс- 1а-г Б-тринс- 1д-з

1 а Лг=Я2=С6Н5, К'=К3=Н; б Аг=С6И5, К2=4-С1С6Н4, Л'=К3=Н; в Аг=4-С1С6Н4, Я2=С6Н5, К1=Я3=Н; г Аг=С6Н5, К2=4-ОСН3С6Н4, К'=К3=Н; д Аг=С6Н5,К2=2-ОНС6Н4, И'=Я3=Н; е А^СбНз Я^^^СНз; ж Аг=К2=С6Н5, Я'=Н, К3=СН3; з Аг=Я2=С6Н5,' К'=СН3, Я2=Н

Показано, что непредельные 1,5-дикетоны 1а-г существуют преимущественно в виде г/ис-^-изомеров. Общим для всех рассмотренных типов дикетонов является присутствие в спектрах низкочастотной полосы в области 1570-1580 см'1, свидетельствующей о 2-конфигурации, высокочастотной - 1620-1640 см"1 о ^-конфигурации С=С связи (табл. 1).

В установлении геометрии двойной С=С связи пентендионов 1а-з использован метод ЯМР спектроскопии. В 'Н ЯМР спектре дикетона 2,4-диметил-1,5-дифенил-2-пентен-1,5-диона 1е взаимодействие протонов Н-3 и Н-4 проявляется в виде двух дублетов квартетов с КССВ Л3=9.56 Гц. Присутствие двух дублетов при 5 1,37 м.д. (13=6.9 Гц) и 8 2.11 м.д. (1=1.45 Гц) характеризует взаимодействие двух метальных групп с соседними протонами Н-3 и Н-4. Значение констант указывают на отрдяс-конфигурацию двойной С=С связи, поскольку максимальное значение для должны быть не более 1.3 Гц . Сравнительный анализ данных ЯМР 13С спектров для пентендионов 1а-з, свидетельствует о сильнопольном смещении сигнала углеродного атома карбонила, сопряженного с двойной связью. В каждой выбранной паре пентендионов это смещение составляет 7.59 м.д. для 1,3,5-трифенил-замещенных и 5.46 м.д., содержащих метальную группу при двойной связи. Сигналы углеродов карбонильных групп, не сопряженных с двойной связью, смещены в более слабое поле - 195.81-198.04 м.д. для 1а-з, что сравнимо со значением химического сдвига карбонильного углерода ацетофенона, равного 198.14 м.д. (табл. 2).

Таким образом, установлены особенности строения непредельных дикетонов 1а-з с целью изучения влияния геометрии сопряженной системы >С=С-С=0, ответственной за активность С=С и С=0 связей, на превращения с электрофильными и нуклеофильными реагентами.

2. Галогенирование 2-пентен-1,5-дионов

Впервые проведены систематические исследования реакций 2-пентен-1,5-дионов 1а-з с галогенами с целью выяснения возможности введения галогена в молекулу непредельных 1,5-дикетонов для функциональной и структурной модификации, как самих дикетонов, так и гетероциклических соединений, получаемых на их основе.

Выбор в качестве субстратов 2-пентен-1,5-дионов 1а-з, отличающихся числом и природой заместителей, типом сопряжения, позволяет выявить закономерности их поведения с галогенами, в том числе влияние стерических и электронных факторов на направления превращений.

2.1. Хлорирование 2-пентен-1,5-дионов

Хлорирование пентендионов 1а-з осуществлено при действие хлора в тетрахлорметане при 20°С. Установлено, что реакция 1а с хлором даже в мягких условиях проходит неоднозначно и приводит к смеси двух продуктов -2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диону За и хлориду 2,4,6-трифенилпирилия 2а. Низкий выход хлорзамещенного дикетона За (37%) объясняется высокой скоростью циклизации исходного пентендиона 1а под действием выделяющегося в процессе хлорирования хлороводорода и образованием хлорида пирилия 2а, выход которого составляет 50%.

с«н,

'УТ

ь Сн2-сос6н5

1а

Свн5

\ сг

Свн,

АсСМа

20°С, СС1.

АсОЫа

70-75°С, СС14

-С1,СОС»Н.

Возникновение указанных продуктов реализуется по двум направлениям превращения пентендионов - хлорирование с образованием дихлорпентендиона За и внутримолекулярная О-циклизация,

приводящая к соли пирилия 2а.

Для подавления процесса солеобразования хлорирование осуществляли в присутствии связывающего НС1 реагента - ацетата натрия. При использовании ацетата натрия реакция 1а с хлором протекает избирательно с образованием дихлорзамещенного дикетона За, выход которого возрастает до 80%.

Реакция носит общий характер и основными продуктами хлорирования пентендионов 1б-г в присутствии ацетата натрия при 20°С являются 2,4-

дихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,4-дионы 36-г, выходы которых составляют 7288%.

Нами установлено, что на глубину хлорирования пентендионов оказывает влияние температура. Так, при хлорировании (С12, АсОИа, СС14) пентендионов 1а,б,г в тетрахлорметане при 70-75°С образуются трихлорзамещенные пентендионы - 1,3,5-триарил-2,4,4-трихлор-2-пентен-1,5-дионы 4а,б,г с выходом 72-77%.

Учитывая, что трихлорпентендионы 4а,б,г являются продуктами хлорирования 2-пентен-1,5-дионов 1а,б,г , образующихся при гидролизе солей пирилия 2а,б,г, нами разработан одностадийный способ получения 2,4,4-трихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов 4а,б,г обработкой соли пирилия в среде тетрахлорметан/этанол ацетатом натрия, последующим хлорированием возникающих при раскрытии пирилиевого кольца пентендионов при 70°С в присутствии ацетата натрия.

Трихлордикетоны 4а,б,г, полученные по предлагаемому методу, идентичны образцам, выделенным при хлорировании пентендионов 1а,б,г, а выходы возрастают до 90%.

Аг'

2а,б,г

2,4 а Аг=Аг'=С6Н5; б Аг=С6Н5, Лг'=4-С1С6Н4; г А1=С6Н5, Аг'=4-ОС[;3С6Н4

Синтез триарилзамещенных трихлорпентендионов из солей пирилия с использованием хлора в момент раскрытия пирилиевого цикла представляет значительный интерес, поскольку делает этот тип соединений более доступным, так как используемые в качестве исходных соединений соли пирилия 2а,б,г получают из альдегидов и кетонов, являющихся побочными продуктами ряда химических производств.

Тетразамещенные пентендионы 1ж,з продуктов хлорирования при 20°С не дают, а при 70°С превращаются в монохлордикетоны - 4-метил-2-хлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дион Зж, 2-метил-4-хлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дион Зз. При действии хлора на тетразамещенный 2,4-диметил-1,5-дифенил-2-пентен-1,5-дион 1е даже при нагревании в течение 4 часов продуктов хлорирования не образуется.

Хлорирование пентендионов 1а-г с я-г^ис-конформацией протекает в мягких условиях - действием хлора при 20°С в присутствии дегидрохлориующего средства (ацетат натрия) с образованием 2,4-дихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов За-г. а при 70°С - 2,4,4-трихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов 4а-г. Хлорирования дикетона 1е, имеющего 5-шранс-конформацию даже в жестких условиях (действие хлором при 70°С в течение 5 часов) не происходит. Видимо, характер превращения разных по

строению пентендионов с хлором обусловлен активностью существующей кратной С=С связи, а также легкостью образования енолизированной С=С связи.

Существенным затруднением при хлорировании тетразамещенных пентендионов 1е-з является пространственное влияние заместителей, а в случае с кетонами 1ж,з и электронные эффекты метальных групп. Во-первых, Е-конфигурация двойной С=С связи в пентендионах 1е и вносит затруднения в стадию присоединения хлора. Во-вторых, затруднения на стадии енолизации, определяющей скорость процесса при проведении реакции в тетрахлорметане, должны приводить к снижению общей скорости хлорирования.

Вероятная схема хлорирования 2-пентен-1,5-дионов в соответствии с общетеоретическими представлениями и результатами собственного эксперимента представляется как электрофильное присоединение хлора по двойной связи в алифатической цепи пентендионов 1 и двойной связи енольных форм 6 и 8 субстратов с последующим дегидрохлорированием интермедиатов 5,7.9, с образованием дихлорпентендионов 3 и трихлорпентендионов 4. Хлороводород, выделяющийся в ходе галогенирования, катализирует переход субстратов 1 в енольную форму 10, легко циклизующуюся в соль пирилия 2.

Дихлорпентендион 3 представлен как промежуточный продукт на пути к трихлорзамещенному дикетону 4, что согласуется с результатами специально поставленного эксперимента по хлорированию дихлорпентендионов За,б,г в присутствии ацетата натрия при нагревании до 70°С.

Енолизация дикетонов 1 имеет место и при полном связывании хлористого водорода ацетатом натрия. Это свидетельствует о том, что пентендионы характеризуются высокой подвижностью а-водородных атомов, участвующих в таутомерном превращении «кетон - енол».

Исходя из совокупности спектральных данных (табл. 1, 2) установлено, что в процессе хлорирования происходит изменение конформации сопряженных С=С и С=0 связей от s-цис- в пентендионах la-г к s-транс- в ди-и трихлорпентендионах За-г. 4а,б,г, изменение геометрии двойной связи С2-С3: в исходных триарилпентендионах la-г реализуется Z-конфигурация, в продуктах реакции За-г, 4а,б,г - Е-конфигурация кратной связи. Трансположение атома хлора и арильного заместителя установлено с привлечением данных ЯМР 'н спектра модельного 2,4-диметил-1,5-дифенил-2-пентен-1,5-диона 1е.

Методом рентгеноструктурного анализа получено подтверждение молекулярной структуры представителя ряда дихлорпентендионов - 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона За (рис.1). Общая конформация молекулы дихлордикетона За такова, что она имеет вытянутую форму, при которой два концевых фенильных кольца наиболее удалены друг от друга. Установлен факт заслонения связей С4-С12 и С5=02 в насыщенном фрагменте (торсионный угол С1(2)-С(4)-С(5)-0(2) составляет 4,2°). Торсионный угол 0(1)-С(3)-С(2)-С1(1) равный -119° свидетельствует об отсутствии такого заслонения. Преобладание S-транс-юомера и его большая устойчивость объясняется образованием внутримолекулярной водородной связи Н(4)-0(1).

С191_

CI21I CI22I

Рис. 1 Геометрия молекулы 2.4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона За

в его кристалле.

Существенно, что совпадение полученных результатов с выводами о строении дихлорпентендионов, сделанными на основе анализа данных ИК и ЯМР спектроскопии, свидетельствуют о надёжности выбранных спектральных аналитических критериев.

Таким образом, найдены условия (СЬ, АсО№, ЕЮН, СС14) для получения ди-, трихлорзамещеннных пентендионов. В отсутствие ацетата натрия для пентендионов превалирует солеобразование. Разработан переход от солей пирилия к трихлорзамещенным пентен-1,5-дионам.

2.2. Бромирование 2-пентен-1,5-дионов

Учитывая исключительно высокую склонность пентендионов к внутримолекулярной гетероциклизации, нами подобраны мягкие условия для бромирования - действие бромом в тетрахлорметане при 0°С. Оказалось, что реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с бромом даже в данных условиях проходит неоднозначно и приводит к смеси двух продуктов - 4-бром-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 11а и бромида 2,4,6-трифенилпирилия 2а с выходами 43 и 50%, соответственно.

с6н5о Вг-с6н5

С„нл fj С6Н5

СС14, 20°С

Вг7 AcONa

н СС1„, 20°С

п5 с6н

AcONa

+ 2а

13а

СС14, 70°С

Использование четырехкратного мольного избытка ацетата натрия при 20°С приводит к снижению солеобразования (до 30%), возникновению 2-бензоил-3,5-дифенилфурана 12а (40%) и 4-ацетокси-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 13а (15%). При нагревании реакционной смеси в течение 2 часов при 70°С образуется ацетоксипентендион 13а с выходом 78%.

Присутствие подвижного атома брома в монобромпентендионе 11а и жёсткие условия реакции закономерно стимулировали его внутримолекулярные трансформации по следующей вероятной схеме:

Результатом взаимодействия бромпентендиона 11 с ацетатом натрия является образование ацетоксизамещенного пентендиона 13. Бромиды пирилия возникают вследствие легкой циклизации пентендиона 1 под действием НВг.

Образование ароилфуранов 12 обусловлено внутримолекулярной циклизацией бромпентендионов 11 за счет подвижного атома брома и карбонильной группы, сопряженной с двойной связью.

Таким образом, в отличие от хлорирования пентендионов 1а-г, селективно протекающего при действии хлора в присутствии ацетата натрия с количественным образованием дихлор- За-г и трихлорпентендионов 4а,б,г, бромирование в тех же условиях проходит неоднозначно и может приводить к образованию наряду с бромидами пирилия 2а,г, монобром- 11 а,г, ацетокси-пентендиона 13а,г, ароилфуранов 12а,г.

Строение полученных соединений установлено на основании данных ИК и ЯМР спектроскопии (табл. 1, 2).

Таблица 1

Данные ИК спектров (галоген)-2-пентен-1,5-дионов 1а-з _у, см"1_

Соеди- Изомер vc-o V с=о 8сн! Ду= ИнтенсивностьУоо

нение свободный сопряжен с С=С сопряжен с С=0 (vc-rag) vc-o-V с=с Иптснсииность\'ос

1а S-lfUC 1684 1652 1572 1418 80 0.8

16 s-цис 1676 1656 1580 1415 76 0.6

1в S-lfUC 1688 1664 1576 1410 88 0.7

1г s-цис 1680 1652 1570 1415 82 0.8

!д s-транс 1685 1631 1579 1448 52 1.1

1е s-транс 1695 1642 1580 62 2.4

1ж s-цис 1680 1660 1580 . 80 0.8

1з s-транс 1690 1642 1578 1415 64 2.4

За s-транс 1708 1664 1616 (890) (748) 48 3.2

36 s-транс 1708 1670 1630 (894) (752) 40 3.9

Зв s-транс 1720 1680 1640 (890) (750) 40 3.6

Зг s-транс 1720 1675 1640 (888) (748) 35 3.3

4а s-транс 1724 1682 1642 (894) (762) 40 3.1

46 s-транс 1725 1678 1640 (892) (764) 38 2.6

4г s-транс 1720 1674 1640 (898) (761) 34 2.9

Зж s-транс 1695 1670 1630 (880) 40 1.8

Зз s-транс 1710 1644 1580 (752) 64 2.4

11а s-цис 1740 1661 1575 (691) (583) 86 0.8

11г s-цис 1718 1658 1582 (700) (584) 76 0.9

14а s-транс 1709 1680 1647 (694) (627) 33 2.5

16а s-транс 1743 1680 1647 (694) 33 1.1

Таблица 2

Данные ЯМР 13С спектров (галоген)-2-пентен-1,5-дионов (§, м.д.)__

№ соединения С-1 С-2 С-3 С-4 С-5 СН3

1а 191.62 123.58 142.35 42.89 195.22 -

16 190.78 124.15 151.30 42.74 195.94 -

1г 190.60 121.60 152.39 42.65 196.63 55.29

1с 198.11 136.36 143.79 41.91 200.00 13.03 17.18

1ж 190.61 123.94 151.14 38.23 202.64 17.13

1з 195.45 134.22 151.44 41.82 198.04 13.05

За 189.31 133.49 139.24 61.84 191.02 -

36 189.40 133.84 138.58 61.74 191.30 -

Зг 189.46 133.50 139.34 63.42 191.36 55.30

4а 189.67 135.12 138.80 62.44 189.78

11г 189.32 123.84 138.66 61.71 191.10 55.24

2.3. Превращения ди- и трихлор-2-пентен-1,5-дионов с иодидами и фторидами металлов

С целью расширения ряда галогензамещенных 2-пентен-1,5-дионов, нами осуществлено замещение атома хлора в 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионе За,г и его трихлорзамещенном аналоге 4а,г на атом иода по Финкелыптайну и атом фтора в условиях реакции Свартса.

При нагревании дикетонов За,г и 4а,г и иодида натрия(калия) в ацетоне в течение 5 часов либо фторида натрия в среде этиленгликоля в течение 4 часов выделены Б-транс-томсры 2-хлор-4-иод(фтор)-1,3,5-трифенил- 14а, (16а) и 2-хлор-4-иод-3-(4-метоксифенил)-1,5-дифенил- 14г, 2,4-дихлор-4-иод(фтор)-1,3,5-трифенил- 15а,17а и 2,4-дихлор-4-иод-3-(4-метоксифенил)-_15г -2-пентен-1,5-диояое с выходом 58-79%.

С6Н5 С6Н5 С6Н5 С6Н5 Аг с6н5

ацстон(ЭГ) О*" ^Т" У^ ^О С1 С1 С1

За,г

14а,16а

СбНз Аг а С6Н5 к[(кар) С6Н5 Аг а с6н5

СЮ

^ ацетон (ЭГ)' О5

С1 С1 С1

4а'г 15а,г,17а

Таким образом, исследование поведения дихлор- и трихлорпентендионов с иодидами либо фторидами щелочных металлов в условиях реакции Финкелыптайна или Свартса позволило осуществить переход к смешанным галогенпроизводным 2-пентен-1,5-дионам. Установлено, что обмену подвергается атом хлора пропанонильного фрагмента.

3. Превращения 2-пентен-1,5-дионов и их галогензамещенных аналогов с бинуклеофильными реагентами

При взаимодействии пентен-1,5-диона 1а с гуанидином 18, (тио)мочевиной 19а,б в присутствии этилата натрия в качестве катализатора в изопропиловом спирте в течение 1,5 часов при 60°С, получены шестичленные бигетероатомные гетероциклические соединения: 2-(2-имино-4,6-дифенил-2,3,4,5-

тетрагидропиримидин-4-ил)- 1-фенил-этанон 20, 2-(2-имино-4,6-дифенил-5,6-дигидро-2Н-[ 1,3]-оксазин-6-ил)-1 -фенил-этанон 21, 2-имино-4,6-дифенил-4-

фенацил-1,3-дигидротиазин 22,с выходами 53, 36 и 60%, соответственно.

О с н Ш2\с=х II 1^/С6Н5

- Сйн:

С6н5 О EtONa, i-PrOH

tn п

la X= S, NH, О 20-22

Превращение пентендионов 1а с гуанидином 18, (тио)мочевиной 19а,б проходит по следующей вероятной схеме:

О X N-- й I «J-- Yri2vJ®

lia Т

NH2 NH

О он

II —/ II HYv. .NH N П2С-С—

О НХ N Y >=NHA

Т I NH ВД 0

YtX ^Tr y^

I" »"Y

21,22 NH X=O.S; Y=NH NH

N-^NH h2n

1,5-Дикетон 1а гладко взаимодействует с семикарбазидом 23 а в присутствии этилата натрия с образованием 3-(2-оксо-2-фенил-этил)-3,5-дифенил-2,3-дигидро-пиразол-1 -карбоксиламида 24:

С6Н5^ /С6Н5 Н^-Й. СйН'

сбн5

h2n

б С6н5 б

ЕЮЫа, ЕЮН

" Н2К

При нагревании 2-пентен-1,5-диона 1а с тиосемикарбазидом 236 в этаноле в присутствии этилата натрия образуется с количественным выходом 1-тиоамидил-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-3,5-дифенил-2,3-дигидропиразол 25; в

ледяной уксусной кислоте выделен 5-фенил-5-(2,4-дифенил-4-оксо-2-бутен-1-ил)-тетрагидро-1,2,4-триазол-3-тион 26 с выходом 12%.

сйн,

С6Н,

'С6н5

с6н5-

АсОН

С6Н5

N11

Структурным фрагментом пентендиона Ха, принимающим участие в реакции с гуанидином, (тио)мочевиной, (тио)семикарбазидом в условиях основного катализа является сопряженная система а,Р-непредельного кетонного фрагмента, при кислотном катализе свободная от сопряжения карбонильная функция.

Располагая разработанными нами методами синтеза, ставших доступными ди- и трихлорзамещенных 1,5-дикетонов, были изучены их превращения с 0^,Б-реагентами с целью выяснения возможности получения хлорзамещенных 0,М,5-содержащих гетероциклических соединений, важных в практическом отношении, выявления влияния атома хлора на направление гетероциклизации 1,5-дикетонов, установления вероятных механизмов изучаемых процессов.

При нагревании 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона За с тиомочевиной в этаноле возникает 3-(2-амино-4-фенил-4,5-дигидротиазол-5-ил)-2-хлор-1,3-дифенилпропенон 27, как продукт реакции по а-хлоркарбонильному фрагменту; дезактивированная атомом хлора кратная связь в противоположность таковой, в рассмотренных выше незамещенных аналогах, нереакционноспособна.

8 с6н5 с6н5 с6н5

За Ш2

СЛН,

ЕЮН

С1

Таким образом, несмотря на указанные незначительные ограничения, реакция пентендионов с мочевиной и ее производными представляет интерес, как удобный метод синтеза ранее труднодоступных 5-, 6-тичленных полигетероатомных циклических соединений.

Известно, что трехкомпонентная конденсация (кетон, бензальдегид, мочевина в этаноле, катализатор - соляная кислота) дикарбонильных соединений приводит к образованию 3,4-дигидропиримидинов.

С целью изучения возможности синтеза подобных систем нами предпринято исследование взаимодействия триарил-2-пентен-1,5-дионов и их

ди- и трихлорзамещенных аналогов с (тио)мочевиной в условиях трехкомпонентной конденсации.

При переходе от 2-пентен-1,5-дионов к дихлорзамещенным аналогам в структуре 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентенн-1,5-дион За появляются два хлорсодержащих фрагмента: а-хлопропенонильный и а-хлорпропанонильный, которые могут принять участие в данных превращениях.

При взаимодействии дикетона За с мочевиной и бензальдегидом (этанол, соляная кислота) образуется продукт гетероциклизации при участии а-хлорпропанонильного фрагмента - 5-хлор-4,6-дифенил-5(1,3-дифенил-2-хлор-3-оксо-пропан-1-ил)оксазалидон-2 28 (83%) по вероятной схеме.

Первоначально происходит кислотно-катализируемая конденсация бензальдегида с дикетоном За, возможная при наличии подвижного протона в а-положении к С5=0, с образованием аддукта 29, превращение которого с мочевиной сопровождается отщеплением аммиака и воды с образованием 28.

В ИК спектре соединения 28 присутствуют полосы поглощения в области Уоо 1701 см"1, \'оо 1687 см"1, ус=о 1680 см'1, \'ос 1618 см"', характерные для колебаний свободной, сопряженной, амидной карбонильных функций и кратной С=С связи, Ус-о-с ' '28 см_1,Уом 1327см"1, характеризующие колебания оксазалинового кольца. В ЯМР 13С спектре присутствует сигнал углерода С2 оксазалидонового цикла при 8 172 м.д.

При переходе от мочевины к тиоаналогу конденсации дихлордикетона За с бензальдегидом не происходит, а конкурирует процесс взаимодействия двух а-хлоркетонных фрагментов с тиомочевиной с образованием (5-фенил-З-тиазол-2-он-4-илиден)-фенил-(5-фенил-3-тиазол-2-он-4-ил)метилена 30 (58%).

с6н5 с6н5 с6н5 с6н5 {бН5 Сбн5

с6н5 с6н, с6н5 с6н5 г с

к к „-ч.н^^кн,1310" n 8 8 n

Т 30 Т

с1 с1 н^л)^

За

6 6

В отличие от дихлоркетона За трихлоркетон 4а не вступает в конденсацию с бензальдегидом, образуется - 5-хлор-5-(2-хлор-3-оксо-1,3-дифенил-пропенил)-4-фенил-1,5-дигидроимидазол-2-он 31.

Конденсация 4а с тиомочевиной протекает аналогично кетона За с образованием - (5-фенил-3-тиазол-2-он-4-илиден)-фенил-(5-фенил-4-хлор-3-тиазол-2-он-4-ил)метилен 32.

сн, с,н, с* , Xй'

14, £ » ч

Состав и строение соединения 28,30-32 установлено на основании данных элементного анализа, ИК и ЯМР спектроскопии.

Таким образом, исследования поведения пентендиона 1а и ди-, трихлорпентендиона За и 4а в реакциях с мочевиной и тиомочевиной в условиях трехкомпонентной конденсации позволило раскрыть новые аспекты реакционной способности непредельных (хлор)-1,5-дикетонов.

4. Поиск путей практического использования синтезированных

соединений

Выявление биологической активности проводилось в рядах синтезированных нами соединений: дихлорпентендионов За,г, гетероциклических соединений 20-22,28, ароилхлорфуранов 33г,и.

Осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS 30 синтезированных соединений. Соединения с вероятной активностью более 70% подвергнуты биологическому испытанию на антимикробную, антивирусную, ростстимулирующую активность.

Соединения 28 проявляет умеренную антимикробную активность в отношении штаммов Staphylococcus aureus, Esherichia coli МКЗ соединений 50 и 100, 50 и 150 мкг/мл, соответственно.

Дихлорпентендион За проявляет бактериостатическое действие в отношении грамотрицательных бактерий (Esherichia coli, Pseudomonas aeru inoza); не действует на грамположительные бактерии (Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides) и микобактерии (Mycobacterium phlei, возбудителей туберкулеза). Обладает умеренной противовирусной активностью в отношении подавления вируса лейкоза (Leukemia virus).

Соединения 3г,20,21,33г,и проявляют ростостимулирующую активность, соединение 22 обладает ростингибирующим действием.

выводы

1. Разработаны оригинальные препаративные способы получения: три- и тетразамещенных 2-пентен-1,5-дионов в результате основного гидролиза солей пирилия в присутствии оксида алюминия и прямой переход от солей пирилия к трихлорпентендионам при действии хлора в присутствии ацетата натрия.

2. Показан общий характер хлорирования пентендионов, протекающего как электрофильное присоединение хлора по двойным связям с образованием ди- и трихлорпентендионов, и многоплановость превращений с бромом в бромиды пирилия, труднодоступные в иных условиях ароилфураны и ацетоксизамещенные пентендионы.

3. Установлено, что введение в a-положение а,р-непределыюго кетонного фрагмента 2-пентен-1,5-дионов заместителя приводит к изменению конформации сопряженной системы С=0 и С=С связей: от S-цис в а-незамещенных - к S-транс в a-метил- или а-хлорпентендионах.

4. Выявлены направления гетероциклизации пентен- и (ди)трихлорпентен-дионов, определяющиеся строением субстрата, реагента (гуанидин, (тио)мочевина, (тио)семикарбазид) в двух- и трехкомпонентных реакциях.

5. Осуществлен переход к иод- и фторзамещенным пентендионам на основе хлорзамещенных аналогов в условиях реакции Финкельштайна и Свартса. Установлено, что обмену подвергается атом хлора пропанонильного фрагмента.

6. Среди синтезированных веществ обнаружены соединения, обладающие ростстимулирующей, антимикробной и противовирусной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Пчелинцева Н.В., Федотова О.В., Колеватова Я.Г., Буров A.M., Меньшова М.А. Химия 1,5-дикетонов. III. Новый подход к синтезу непредельных 1,5-дикетонов // Журн. органич. химии. 2008. Т.44. Вып.8. С.1263-1264.

2. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В. Трехкомпонентная конденсация мочевины с бензальдегидом и 1,5-дикетонами // Естественные и технические науки. 2010. №6. С.81-82.

3. Пчелинцева Н.В., Мирочицкий В.В., Меньшова М.А, Маркова ЛИ. Изучение подвижности атома галогена в галогензамещенных ди- и трикегонах // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.72-73.

4. Пчелинцева Н.В., Меньшова М.А., Маркова Л.И. Рециклизация солей пирилия в пяти- и семичленные гетероциклы // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения». Вып.8. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.203-205.

5. Пчелинцева Н.В., Меньшова М.А., Маркова Л.И., Мирочицкий В.В. Реакции 1,5-дикетонов и их галогензамещенных с моно- и бифункциональными

азотистыми реагентами // Сб.научных статей «Органическая химия от Бутлерова и Белынтейна до современности». С.-Петербург: Изд-во «Эльзавир», 2006. С. 329-330.

6. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Панин Г.И., Меньшова М.А. Синтез и исследование 2-бензоил-3-(4-МДЧ-диметиламинофенил)-5-фенил-4-хлорфурана в качестве регулятора роста растений // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып.9. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2006. С. 166-169.

7. Колеватова Я.Г., Меньшова М.А. Синтез новых непредельных 1,5-дикетонов нециклического и семициклического рядов. Материалы XIV международной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Ломоносов»/ Отв.ред. И.А.Алешковский,. А.И. Андреев. Т.П. М.;СП «Мысль», 2007. С.332.

8. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Телятникова О.Н. Хлорирование тетразамещенных 2-пентен- и пентан-1.5-дионов // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып.10. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 172-173.

9. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А. Взаимодействие 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона с тиомочевиной и гуанидином // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып.10. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 173-175.

10. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Самарский М.В., Меньшова М.А., Колеватова Я.Г. Синтез и биологическая активность 1,5-дикетонов семи- и бициклических рядов // Материалы XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград 26-28 мая 2008. С.89.

11. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А. 2,4-Диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны: синтез, строение, свойства. Сб.науч.трудов. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов /Под ред. проф. Кривенько А.П. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 128-130.

12. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г, Меньшова М.А., Маркова Л.И., Самарский М.В. Об особенностях циклизации дихлорзамещенных 1,5-дикетонов. Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез.док. XVIII Рос.молодеж. конф., посвящ. 90-летию со дня рожд. проф.В.А. Кузнецова, 22-25 апреля 2008г.- Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2008. С. 385-386.

13. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Самарский М.В., Сердюкова Т.Н. Биологическая активность замещенных 1,5-дикетонов и гетероциклических соединений на их основе. Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения: сб.науч. статей. Вып.11. Саратов, 2009. С.119-122.

14. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В. О превращениях хлорзамещенных 1,5-дикетонов с Ы^-нуклеофильпыми реагентами. Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения: сб.науч. статей. Вып.11. Саратов, 2009. С.122-125.

15. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В., Джакиев М.Д. Изучение реакции комплексообразования замещенных 2-пентен-1,5-дионов с Рс1 (II). Вопросы

биологии, экологии, химии и методики обучения: сб.науч. статей. Вып. 12. Саратов, 2010. С. 100-102.

16. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В. Комплексные соединения на основе 2-пентен-1,5-дионов и солей переходных металлов. III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г. С. 169.

17. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В., Спивак В.А. Синтез и исследование 2-бензоил-3-(4'-метоксифенил)-5-фенил-4-хлорфурана и 3-(4'-метоксифенил)-1,5-дифенил-2,4-дихлорпентен-1,5-диона в качестве регулятора роста растений. Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения: сб.науч. статей. Вып.13. Саратов, 2011. С.59-62.

18. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В., Зубов C.B. Превращения 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона с сульфидом натрия. Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. Сборник науч. трудов VIII Всерос. конф. Молодых ученых с междунар. участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2011. С. 95-97.

19. Меньшова М.А., Косырева И.В., Крылатова Я.Г., Пчелинцева Н.В., Ястребова Н.И. Тест-определение анионных поверхностно-активных веществ с помощью индикаторной бумаги. Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. Сборник науч. трудов VIII Всерос. конф. Молодых ученых с междунар. участием. Саратов: Изд-во «КУБиК». 2011. С.168-169.

20. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В., Шалабай В.В. Превращение 1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов с ацетатом палладия (И). Сб. науч. трудов. 5-ого Международного симпозиума «Химия и химическое образование», 12-18 сентября 2011г. Владивосток: Изд-во Дальневост. федерал, ун-та. 2011. С.33-34.

21. Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В., Шалабай В.В. Изучение взаимодействия 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-диона с нуклеофильными реагентами в условиях реакции Биджинелли // Тез.докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, г. Волгоград, 25-30 сентября 2011 г. В 4 томах. Волгоград: ИУНЛ ВолгГТУ, 2011. Т. 1. С. 288.

Меньшова Марина Анатольевна

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ АЛКИЛ-, АРИЛ-, (ГАЛОГЕН)ЗАМЕЩЕННЫХ-2-ПЕНТЕН-1,5-ДИОНОВ С N,N(0,8)-БИНУКЛЕ0ФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации ка соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 28.11.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times суг. Печать офсетная. Печ. л. 1.5. Тираж 100 экз. Заказ №289-Т

Типография Саратовского университета. 410012, Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Меньшова, Марина Анатольевна, Саратов

61 12-2/225

Министерство образования и науки РФ ФГБОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ Н.Г. ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

На правах рукописи

Ш&ХОШ^

МЕНЬШОВА МАРИНА АНАТОЛЬЕВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ АЛКИЛ-, АРИЛ-, (ГАЛОГЕН)ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ПЕНТЕН-1,5-ДИОНОВ С ад(0,8)-БИНУКЛЕ0ФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель -доктор химических наук, доцент Пчелинцева Н.В.

Саратов-2011

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................. 6

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С Ы-МОНО- И Ы,Ы(8,0)-БИНУКЛЕ0ФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

(Литературный обзор)................................................................. 10

ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ 2-ПЕНТЕН-1,5-ДИОНОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ И НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (Обсуждение результатов)............................................................ 35

2.1. Синтез и структурные особенности алкиларилзамещенных 2-пентен-1,5-дионов................................................................... 35

2.2. Хлорирование 2-пентен-1,5-дионов.......................................... 42

2.3. Бромирование 2-пентен-1,5-дионов.......................................... 57

2.4. Превращения ди- и трихлор-2-пентен-1,5-дионов с иодидами щелочных металлов.................................................................... 60

2.5. Превращения ди- и трихлор-2-пентен-1,5-дионов с фторидом

натрия.................................................................................... 63

2.6. Гетероциклизация 2-пентен-, ди-и трихлор2-пенте н-1,5-дионов с

гуанидином, (тио)мочевиной, (тио)семикарбазидом........................... 65

ГЛАВА 3. ПОИСК ПУТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ......................................... 85

3.1. Антимикробная активность..................................................... 85

3.2. Исследование ростостимулирующей активности пентендионов, их хлорзамещенных аналогов и гетероциклов на их основе...................... 87

3.2.1. Испытание 2-бензоилхлорфуранов в качестве регуляторов роста растений.................................................................................. 87

3.2.2. Испытание гетероциклических соединений 41-43 в качестве регуляторов роста растений......................................................... 94

3.3. Результаты виртуального скрининга биологической активности синтезированных соединений....................................................... 99

3.4. Тест-определение анионных поверхностно-активных веществ с

помощью индикаторной бумаги........................................................................................................101

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ......................................................................103

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе................103

4.2. Синтез исходных соединений....................................................................................................104

4.2.1. Синтез солей пирилия..................................................................................................................104

4.2.1.1. Тетрафторборат 2,6-дифенил-4-(2-гидроксифенил)пирилия 2д.... 104

4.2.2. Синтез непредельных дикетонов 1а-д..........................................................................104

4.2.2.1. 1,5-Дифенил-3-(4-хлорфенил)-2-пентен-1,5-дион 16..................................104

4.2.2.2. 1,5-дифенил-3-(2-гидроксифенил)-2-пентен-1,5-дион 1д........................105

4.2.2.3. Синтез непредельных дикетонов 1а-е в условиях модифицированного (на А1203) гидролиза солей пирилия (общая методика)................................................................................................................................................................105

4.2.3. Реакции замещенных 2-пентен-1,5-дионов 1а-г,ж,з с хлором................106

4.2.3.1. Реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с хлором

при 20°С..............................................................................................................................................................................................106

4.2.3.2. Реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с хлором

при 20°С в присутствии ацетата натрия....................................................................................................106

4.2.3.3. Реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с хлором

при 70°С....................................................................................................................................................................107

4.2.3.4. Одностадийный способ получения 1,3,5-триарил-2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов За-г (общая методика)................................................................................107

4.2.3.5. Одностадийный способ получения 1,3,5-триарил-2,4,4-трихлор-2-пентен-1,5-дионов 4а,б,г (общая методика)........................................................................108

4.2.3.6. Реакция 4-метил-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1ж

с хлором..................................................................................................................................................................108

4.2.3.7. Реакция 2-метил-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1з

с хлором........................................................................................................................................109

4.2.3.8. Реакция 2,4-диметил-1,5-дифенил-2-пентен-1,5-диона .le

с хлором....................................................................................................................................................................109

4.2.4. Реакции замещенных 2-пентен-1,5-дионов la-г с бромом............ 110

4.2.4.1. Реакция 1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов 1а,г с бромом

при 0°С.................................................................................... 110

4.2.4.2. Реакция 1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов la-г с бромом

при 20°С в присутствии ацетата натрия........................................... 110

4.2.4.3. Реакция 1.3.5-триарил-2-пентен-1,5-дионов la-г с бромом

при 70°С в присутствии ацетата натрия........................................... 111

4.2.5. Взаимодействие 1,3,5-триарил-(2,4,4-три)-2,4-дихлор-1,5-дионов (За,г, 4а,г) с иодидом (натрия) калия в ацетоне................................. 111

4.2.5.1. Реакция 2,4-дихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-диона За,г с иодидом (натрия) калия в ацетоне (общая методика)........................... 111

4.2.5.2. Реакция 2,4,4-трихлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-диона 4а,г с иодидом (натрия) калия в ацетоне (общая методика)........................... 112

4.2.6. Взаимодействие 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-1,5-диона За с фторидом натрия в этиленгликоле................................................. 112

4.3. Реакции 1,3,5-триарил-(хлор)замещенных-2-пентен-1,5-дионов

с бинуклеофильными реагентами................................................... 113

4.3.1. Реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с гуанидином........ 113

4.3.2. Реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с мочевиной......... 113

4.3.3. Реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1, 5-диона 1 а

с тиомочевиной......................................................................... 114

4.3.4. Реакция 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона За с тиомочевиной........................................................................... 114

4.3.5. Взаимодействие 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с семикарбазидом солянокислым................................................... 115

4.3.6. Взаимодействие 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с тиосемикарбазидом в условиях основного катализа........................... 115

4.3.7. Взаимодействие 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с тиосемикарбазидом в условиях кислотного катализа.......................... 116

4.4. Взаимодействие ди- и трихлорзамещенных 1,3,5-триарил- 2-пентен-

1,5-дионов с (тио)мочевиной в условиях реакции трехкомпонентной конденсации............................................................................. 116

4.4.1. Реакция 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона За с мочевиной и бензальдегидом........................................................ 116

4.4.2. Реакция 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона За с тиомочевиной в условиях трехкомпонентной конденсации.................. 117

4.4.3. Реакция 2,4,4-трихлор-1,3,5- трифенил-2-пентен-1,5-диона 4а с

117

мочевинои в соляной кислоте...................................................... 11'

4.4.4. Реакция 2,4,4-трихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 4а с

тиомочевиной в условиях кислотного катализа................................. 118

4.5. Испытания биологической активности синтезированных

соединений.............................................................................. 119

ВЫВОДЫ................................................................................ 120

ЛИТЕРАТУРА.......................................................................................... 121

ПРИЛОЖЕНИЕ........................................................................ 143

ВВЕДЕНИЕ

Химия непредельных 1,5-дикетонов, успешно применяющихся в качестве синтонов практически важных гетероциклических соединений, относится к интенсивно развивающемуся фундаментальному направлению современного органического синтеза.

К настоящему времени исследована реакционная способность С=С связи в процессе хлорирования, системы а,(3-непредельного карбонильного фрагмента в реакциях с гидроксиламином и гидразином, 1,5-дикетонного фрагмента в превращениях с кислотами. Неизученными остаются вопросы химии галогензамещенных 2-пентен-1,5-дионов, содержащих в а-положении к оксо-группам различные по реакционной способности атомы галогена (хлора, брома), что позволяет осуществить сравнительную оценку влияния природы галогена на специфику их поведения в реакциях с бинуклеофильными реагентами, расширяет диапазон синтетических возможностей этих соединений, в частности делает их перспективными в синтезе на их основе функционализированных, в том числе труднодоступных, галогензамещенных гетероциклических систем.

прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (регистрационный № 01201169641).

Научная новизна работы.

Впервые систематически исследованы реакции галогенирования алкиларилзамещенных 2-пентен-1,5-дионов. Установлено влияние электронного и пространственного строения субстратов, типа катализатора, температуры и времени реакции на направление и глубину превращения. Осуществлен переход от доступных хлорзамещенных к труднодоступным фтор- и иодзамещенным 2-пентен-1,5-дионам.

1 1 ^

На основании комплексного анализа спектральных (ИК, ЯМР Ни С) параметров, установлено, что 1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионы, их бромзамещенные аналоги, существуют преимущественно в виде цис-Б-цис-изомеров; 2,4-диметил-1,5-диарил-, 2-метил-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дионы, а также ди- и трихлорзамещенные 2-пентен-1,5-дионы существуют преимущественно в транс-х-трапс-конформации. Методом

рентгеноструктурного анализа определена геометрия и структурные параметры 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона представителя ряда дихлорпентендионов.

Впервые изучены реакции 2-пентен-1,5-дионов, их ди- и трихлорзамещенных аналогов с 1Ч,К(0,8)-бинуклеофильными реагентами (гуанидином, (тио)мочевиной, (тио)семикарбазидом). Выявлена роль катализатора (основный и кислотный), характера среды, природы реагента в процессе гетероциклизации. Установлено, что в условиях основного катализа превращения (ди/трихлор)пентендионов проходят при участии а,(3-непредельного фрагмента дикетона с образованием функционализированных производных окса(тио)зинового, пиримидинового и тиазолинового рядов; в кислой среде принимает участие карбонильная функция либо а-хлор-карбонильный фрагмент пентендионов, давая замещенные имидазолоны, тиазолоны, триазинтионы. Практическая ценность работы.

Найдены пути синтеза неизвестных ранее (хлор)замещенных гетероциклов окса(тио)зинового, пиримидинового, тиазолонового рядов на основе 2-пентен-1,5-дионов, их ди- и трихлорзамещенных аналогов; при этом в структуре гетероцикла сохраняются атомы хлора, что важно для функциональной модификации практически полезных веществ.

Приведен большой объём систематизированной информации по ЯМР, ИК спектрам соединений для использования в научных и учебных целях. Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены на российских и международных конференциях, из которых наиболее значимыми являются: V, VIII Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»

(Саратов, 2005, 2011), Международная конференция «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (С.-Петербург, 2006), XIV Международная конференция «Ломоносов» (г. Москва, 2007), Всероссийская конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XVIII Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008), XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), XVIII Ме нделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), 5-й Международный симпозиум «Химия и химическое образование», Молодежная школа-конференция студентов и аспирантов «Химия функциональных материалов» (Владивосток, 2011). Публикации. По теме диссертации опубликовано 21 работа: 2 статьи в научных журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 8 статей в сборниках научных трудов, 11тезисов докладов Международных и Российских конференций. Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы (220 наименований) и приложения. Работа изложена на 142 страницах, содержит 34 таблицы и 7 рисунков.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность доцентам кафедры микробиологии и физиологии растений СГУ Пермяковой Н.Ф. и Спиваку В.А., профессору кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии СГАУ им. Н.И.Вавилова Щербакову A.A. за исследование антимикробной, противовирусной, ростстимулирующей активности, сотруднику ИНЭОС (г.Москва) Лысенко К.А. за выполнение рентгеноструктурных исследований.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С 1Ч-МОНО- И ад(0,8)-БИНУКЛЕ0ФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Дикарбонильные соединения привлекают исследователей высокой реакционной способностью и возможностью использования их для получения многих классов органических соединений, ценных в практическом отношении Ы,0,8-содержащих гетероциклических соединений.

Превращения 1,5-дикетонов с !Ч-моно- и Ы,]Ч(0,8)-бинуклеофильными реагентами открывают доступ к построению разнообразных N,0,8-содержащих гетероциклических соединений, часто обладающих биологической активностью.

Присутствие в структуре непредельных 1,5-дикетонов нескольких весьма реакционноспособных центров: кратной углерод-углеродной связи, карбонильных групп, сопряженных и несопряженных с двойной связью, и подвижных атомов водорода метиленовых фрагментов, определяет многообразный характер их превращений с электрофильными и нуклеофильными реагентами, склонность к гетероциклизации.

1.1. ]\-Гетероциклизация 2-пентен-, пентан-1,5-дионов и их

хлорзамещенных аналогов

Азотсодержащие гетероциклические соединения относятся к наиболее важному классу гетероорганических соединений, среди которых ведется направленный поиск лекарственных препаратов.

Установлено, что взаимодействие 1,5-дикетонов 1а-ж с аммиаком приводит к 1,4-дигидропиридинам 2а-ж или их возможным изомерам [1-6]. При использовании дикетонов 1а-ж, полученных на основе метиленактивных соединений образуются устойчивые продукты 2а-ж, гетероцикл которых

стабилизирован сложноэфирными [2,7-9], карбонильными [3,10-13] или арилтиогруппами [14].

1 а-ж 2 а-ж

1,2 а Я^К^СбНз, 112=114=Н, Я3=СООН; б И^СНз, К2=К4=СООС2Н5, Я3=Н; в К^Л^СбНз, К2=И4=СООС2Н5, Я3=С6Н5; г Я^Я^СНз, К2=К4=СОСН3, Я3=Н;

д Я1=К2=К3=К5=С6Н5, К4=СООС2Н5; е К1=К2=Я3=Я4=К5=С6Н5; ж К1=Я3=К5=РЬ, К2=Я4=8С6Н4

Известно, что в 1,4-дигидропиридины легко превращаются 1,5-дикетоны, содержащие два заместителя в положении 3 [15]. 1,5-Дикетоны, не имеющие электроноакцепторных групп, при взаимодействии с аммиаком не образуют продукты типа 2. Установлено, что в жестких условиях образуются пиридиновые основания [2, 4, 15, 16]. В роли окислителя, первоначально образующихся 1,4-дигидропиридинов, выступает кислород воздуха либо специально введенные оксиданты [3, 17-19].

Авторами работ [20-23] установлено, что образование пиперидинов и тетрагидропиридинов, наряду с пиридинами, объясняется способност�