Синтез и превращения замещенных 2-бензил-4-хлор(гидразино)пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

<иЗШ8ЦЪЬ|Ш"ЬРЦ'Т1Ъ8П№31ГЪ <№8ПЬ0-ЗПКЪ"ЪЬРЬ иаОДЗКЬ ор<шъишгъ -ймгмхзг» ьъщьбпьз

ею

' ии<№3иъ ЩРМД1 ОДРР№№

№"ыэ-ьа ъч ФП1ииР4П11гььр

Р. 00. 03 - «ОрцшйшЦшО р1и5|иш>

йшийик^илтрзииЗр

р^й^шЦшй qllшnlpJnlQ(ihpt1 рЬ^ОшсУаф qllulшllшO ишифбшО}!Ьи^дйшй иппЪСифшишздшО

иЪ-ЦШО^Р

ьрьчи"ь-2000

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

■1 >

СААКЯН ЛАРИСА ГАБРИЕЛОВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-БЕНЗИЛ-4-ХЛОР(ГИДРАЗИНО)ПИРИМИДИНОВ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности

02. 00. 03 - "Органическая химия"

ЕРЕВАН - 2000

UmbßuilunimipjmG pbiSiuG huiuuiiuini]bi t smjl)uil(iuG q-jiurpuinQuihuuiliiuG lHjumhiSjHujJi 4-}nnuiliuiG funphpipiuS О-^шшЦшИ цЫрш^шр" ß[itfjiuiliiuG q]iuinipjmOQbpli pbliGuiÖTii.,

iu4uiq qjirn. т2[ишшпг1 Q-. l-uiGuiqni-uuiG

"lu^innGuiljmü QÜipiliiiuiIunuGUp' << Q-UU wljuinbiililinu, pfnSfiuiljUjG

qfimnipjmüübpji lplimnp, ujpn^bunp U. frGfiJiljjuiG

pjiiltiiuliwß qJnnmpjniGßbpli pbljGuiöru Ч. О. ßhnJiniqjuiG

Unuijuiinaip 'quaq'im^tji'^rApjnvü' ЦалЛ^фи^ U". 4. LntfnGnunvtii ui&i\uiG vqbuwii\)UiC

hiuiiiumujpuiü

"luipuimujGnipjtuGii Цигцийш^т t 2000 р. qblimbtfpbpli 26-JiG, dmilp 13м —JiG « Q-UU. Ор^шАш^шй pjiüjiuijli tiQuwtimnuntiü Ijlig qnpönq 010 üiuuGuiqtmoiljuiG [unphpiili Gfiuinniü (375094, р. bpbuiü, Suipuipjiiu £шйшрЬрдт фгщ., 167 ш )

UuibGuitununipjuitiB Ijujpbiii t йшйпршбиц « ЧДШ Opqujüuiliujtl pjiiSJiuijji tiGuin]immmfi qpiuipupuiünitf

Шщйик^рй итиффий 12000 р. ünjhiipbpji 25 -JiG

Uiuu GuiqJxinuljuiG b/nphprji qJunuiljuiS

ршршпщшр, j ¿f^j^,^ ( ^nituuigjuifi

Тема диссертации утверждена Ученый Советом Армянской Сельскохозяйственной Академии

Научный руководитель:

Кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Г. Г. Дааагулян

Официальные оппоненты: Академик HAH РА, доктор

химических наук, профессор М. Г. Инджикян

Кандидат химических наук, В. О. Топузян

Ведущая организация: Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится " 26 " декабря 2000 г. в 13"° часов на заседании Специализированного Совета 010 при институте органической химии HAH РА (375094, г. Ереван, ул. Закария Канакерци, 167а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ HAH РА.

Автореферат разослан 25 ноября 2000г.

Ученый секретарь

Специализированного Совета ; « I д. х. н. Чухаднсяи Э. О.

/ 7 I

Г О /ГL Л гл

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Химия пиримидина - одна из наиболее развивающихся областей химии гетероциклов. Пиримидиновое ядро лежит в основе многих природных и лекарственных веществ, что делает актуальными исследования в этой сфере.

Развитие исследований по химии пиримидина связано как с функционализа-цией пиримидинового ядра, так и с изучением его новых превращений, открывающих качественно новые перспективы синтеза полизамещенных потенциально биологически активных азотсодержащих гетероциклов. В этом плане актуальными являются и рециклизации пиримидиновых систем ггод действием нуклеофилов, позволяющие одностадийно синтезировать труднодоступные иными путями замещенные гетеро-циклы. Интерес к таким превращениям определяется и тем, что он может быть полезным также для выяснения возможных схем и путей метаболизма биогенных и лекарственных веществ пиримидинового ряда под действием находящихся в организме оснований.

Работа выполнена в Ереванском государственном экономическом институте в рамках тематического финансирования науки РА (темы 92-1295 - "Синтез потенциально физиологически активных веществ на базе замещенных пиримидинов и лактонов", 96-559 - "Взаимодействие многофункциональных замещенных лактонов с нуклеофилами, исследование перегруппировок пиримидиновых систем с кватернизо-ванным атомом азота, выявление в ряду продуктов реакций физиологически активных соединений" и 00-405 - "Введение фармакофорных групп в пиридиновое кольцо посредством енаминсвой перегруппировки пиримидинов, содержащих кватернизо-ванный атом азота, а также в лактонный цикл, взаимодействием лактонов с нуклео-фильными реагентами"). В работу вошли и результаты, полученные в процессе выполнения совместного проекта М^АТ ЯА / Ш СМЗР (Г.Г.Данагулян, А.Р.Катрицкий - грант АСЫ 006 98/АС 1-955 "Новая методология синтеза пиридинового кольца").

Цель работы. Настоящая работа посвящена исследованию путей модификации производных 2-бензилпиримидика, получению различных функциональных производных на его основе, изучению нуклеофильных перегруппировок (Димрота и Коста-Сапитуллина) ряда пиримидиновых систем, разработке новых путей трансформации пиримидиниевых солей в полизамещенные производные 2-алкиламинопиридина.

Научная новизна. Разработан препаративный метод синтеза 2-бензил-4-метил-6-хлорпиримидина. Изучены некоторые реакции нуклеофильного замещения атома хлора, позволившие синтезировать новые функционально-замещенные производные на базе 2-бензилпиримидина — замещенные пиримидинилгидразиды карбоновых кислот, пиримидинилгидразоны кетонов, пиримидинилгио- и аминокислоты, производные пиразолилпиримидинов, конденсированные триазоло[4,3-с]пиримидины.

Изучена перегруппировка замещенных 1,2,4-триазоло[4,3-е] пиримидинов в производные 1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидина, протекающая по схеме перегруппировки Димрота. Обнаружена новая изомеризация 4-аллил-7-бензил-5-метил-1,2,4-три-азоло[4,3-с]пиримидина в 7-бензил-5-метил-4-проленил- 1,2,4-триазоло[2,3-с]пирими-

Лин, где наряду с перегруппировкой Димрота отмечена и прототропная изомеризация аллильной группы.

Изучена перегруппировка замещенных 1,2-диалкилпиримидиниевых солей в производные 2-алкиламинопиридина. Показано, что без дополнительной активации 2-бензилпиримидиниевые соли под действием нуклеофилов подвергаются деструкции или дезалкилированию. Перегруппировку 1-метил-2-бензилпиримидиниевых солей удалось осуществить лишь введением электроноакцепторной группы в пирими-диновое или бензольное кольцо, что привело к трансформации в соответствующие производные 2-метиламино-З-феншширидина.

Исследовано влияние электроноакцепторных заместителей в боковой цепи на рециклизацию 1,2-диалкидпиримидиниевых солей. Показано, что введение сложно-эфирной, амидной и, особенно, ширильной трупп способствует рециклизации иодал-килатов производных пиримидинуксусной кислоты в соответствующие производные (эфиры, амиды и нитрил) 2-алкиламиноникотиновой кислоты.

Впервые в пиримшшновом ряду обнаружены новые вариации перегруппировки Коста-Сагитуллина: перегруппировка с переаминированием и трансформация в производное пиридона - эфир или амид 1,2-дигидро-2-оксо-4,6-димстилникотиновой кислоты.

Практическая ценность. Проведенные исследования позволяют предложить препаративные методы синтеза производных 2-бензилпиримидина, а именно, 2-бен-зил-4-мегил-б-хлорпиримидина, пиримидиниламино- и тиокарбоновых кислот, пири-мидинилгидразидов карбоковых кислот, пиримидинилгидразонов кетонов, пиразо-лилпиримидинов, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе.

Обнаруженные в диссертационной работе закономерности а также факторы, влияющие на ход изомеризационной рециклизации пиримидиниевых солей, обогащают и дополняют область знаний об этой перегруппировке.

Впервые отмеченная в ряду пиримидина "перегруппировка с переаминированием" открывает новые возможности функционализации производных пиридина, синтеза новых труднодоступных производных 2-алкиламинопиридина.

Публикации. По материалам диссертации получено два авторских свидетельства и опубликовано 13 статей (из них одна - в международном журнале в Японии, а 4 - переведены в США). Опубликованы также тезисы 8 докладов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Межинститутском коллоквиуме по химии азотистых гетероциклов (Россия, Черноголовка, 1995 г.), на Республиканских конференциях по органическому синтезу (Ереван, 1998 и 1999 г.г.), на симпозиуме «Химическая наука Армении на пороге XX] века» (Ереван, 2000 г.), а также на 1-ой Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Россия, Суздаль, 2000 г.).

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (154 наименования) и приложения.

Обзор литературы посвящен перегруппировкам Коста-Сагитуллина. Работа включает 5 рисунков и 3 таблицы. Полный объем диссертации 146 страниц.

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-БЕНЗИЛ-4-ХЛОР(ГИДРАЗИНО)ПИРИМИДИНОВ

Диссертационная работа посвящена изучению превращений соединений, полученных на основе 2-бензияпирииидина, в том числе и исследованию нуклеофильных рециклизационно-изомеризационных перегруппировок Димрога и Коста-Сагитулли-на. В процессе проводимых исследований, при выяснении факторов, влияющих на перегруппировки Коста-Сагитуллина и подчиняясь логике выявленных закономерностей, нами были изучены рециклизации и некоторых моделей, не содержащих бензильной группы в пиримидиновом кольце.

1. СИНТЕЗ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ 2-БЕНЗИЛ-4-МЕТИЛ-6-ХЛОРПИРИМИДИНА

Исходные модели - 2-бензил-4-метил-6-хлорпиримидины (1 и 2) были синтезированы модификацией известного метода, по приведенной схеме: ОН С1

гГ ^ Р0СЬ

РЬСН^ N Ме Р1|СН2 ^ Ме I. И = Н

12 2. И = СН2СН=СН2

Разработан оригинальный, защищенный авторским свидетельством СССР, препаративный способ синтеза хлорпиримидина 1 реакцией соответствующего оксипи-римидина с хлорокисыо фосфора при комнатной температуре (12-30 °С) и соотношении реагентов 1:1,5 - 1:2. Выход - количественный (98-99%).

Взаимодействием хлорпиримидинов 1 и 2 с гидратом гидразина и конденсацией полученных гидразинопроизводных 3 и 4 с орто-муравьиным эфиром синтезированы 7-бензил-5-метил-1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидин (5) и его 4-аллилпроизводное 6. Триазоло[4,3-с]пиримидины 5 и 14-16 получены также гетероцикяизацией пири-мидинилгидразидов карбоновых кислот 7-13. Взаимодействием в уксусной кислоте гидразинопиримидина 3 с нитритом натрия получено производное тетразоло[1,5-с]-пиримидина 77.

N-N

Чч '

С1 ИНМН2 НС(ОЕЦ, Т

м2н4 ■ н2о ^¡Г* // "Вп' е

Вп N Ме Вп N Ме \ №N0, II

. _ - \--—и

1.2 3,4

Й'СОМННН,

ННЫНСОК1 N--N в" " Мв

17

™ ii

N Ме ВП N Ме

7-13 5,14-16

1,3, 5. Л = Н. 7,5. Ы1 =Н. в. И1 =Ме. 9,14. И1 =Е1.

4, = А11у1

10. И1 = СНМе2.

11. И1 = Ви. 12,15. Я1 = РЬ.

13,16. К' = С6Н4-т-Ш2.

Реакцией хлорпиримидина / с этаноламином с выходом 76 % синтезирован 2-бензил-4-метил-6(р-оксиэтил)аминопиримидин (18), который далее нагреванием с хлорокисью фосфора и последующей обработкой водным раствором аммиака переведен с выходом 58 % в 4-бензил-б-метилимидазо[ 1,2-с]ииримидин (19).

С1 МН(СН2)2ОН

Вп-^М^Мв Вп-^Н^Мэ

18

МН(СН2)гС1

N

Вл^ЧГ "Ме

N

Ме

19

Примечательно, что в результате циклизации получается имидазо[1,2-с]пири-мидин 19, а не его дигидропроизводное. По-видимому, в процессе реакции происходит окисление образующегося при циклизации дигидропроизводного. Строение соединения однозначно подтверждается отсутствием в спектре ЯМР 'Н сигналов алифатических протонов, которые можно было бы отнести к дигидроимидазольному кольну-

Конденсацией в присутствии щелочей, базового хлорпиримидина 1 с некоторыми аминокислотами - аланином, у-аминомасляной кислотой и лейцином, синтезированы соответствующие КК2-бензил-4-метилпиримидин-6)аминокислоты 20-22, а реакцией 1 с натриевыми солями кетоксимов получены 0-(2-бензил-4-метилпирими-динил-6)оксимы ацетона (23), бутанона (24) и ацетофенона (25).

и

I

МНСН(СН2)пСООН

и

I

С1

Вп

Н2НСЩСН,)пСООН

N8"*" 0-Н=С(К,)СН3

Вл

20-22

Ме

И1

I

0-Н=С-Ме

23-25

Вп' Ме

И* = Ме, Е^ РЬ.

Реакцией хлорпиримидина 1 с тиомочевиной получен 6-тиопиримидин 26, взаимодействие которого с хлоруксусной кислотой, а также с этиловыми эфирами а-бромпропаноаой и а-бромбутановой кислот, в спиртовом растворе едкого кали привело, с выходом 62-72%, к получению 5-(2-бензил-4-метилпиримидинил-6)тиокар-боновых кислот 27-29, а алкилирование метилиодидом к 8-метилпроизводному 30.

Ме

№

№

Вл-^Н 1

№

С1 Вп'^М

Ме!

ЭН

С1СНгС00Н

26

я

i

ВгСНСООЕ!

Вп

30

БМе

КОН

Ме

1 Ме

ЭСНгСООН

Вп

28,29

я

I

5СНСООН

Вп ^КГ

27

28. И = Ме. 29. И = Е|.

Подтверждением образования З-производного является наличие в масс-спектре соединения 28 иона Ф т/г=105, относимого к группе 8СН(СН3)СООН, и иона Ф ш/г=91, соответствующего фрагменту вСНгСООН соединения 27.

Примечательно, что в ряду пиримидинилтиокарбоновых кислот выявлены интересные физические свойсхва. В частности, испытание на генерацию второй гармоники оптического излучения (ГВГ). проведенное на кафедре квантовой электроники ЕГУ показало, что 8-(2-бензил-4-метилпиримидинил-6-)-2-тиопропановая кислота дает интенсивный сигнал ГВГ, превосходящий сигнал эталона - дигидрофосфат калия, что свидетельствует о перспективности ведения поисковых работ в этом ряду.

С целью получения новых функциональнозамещенных производных 2-бен-зилпиримидина реакцией в спирте гидразинопиримидина 3 с кетонами, синтезированы 2-бензил-6-метилпиримидин-4-гидразоны ряда кетонов 31-37.

н

Вп-Ч.

+ Ме—с—И (Д© о

Вп "Ме

31-37

31.11 = Ме 52.И = Е( = Л. II = изо-Ви

35. И = СйН13 36. Н=РЬ 37. И = СН(Ме)СН2Р11

Реакцией гидразинопроизводного 3 с бензальдегидом получен с выходом 90% 2-бензш1-4-бензилиденгвдразино-6-метилпиримидин(^Л).

мнин.

N

РИС НО

Ме

ГЧНН=СНР11

Ме

Вл ^ГГ

3 38

Отметим, что гидразоны синтезированы также взаимодействием бензальде-гида и ацетил ацетона с 2-бензил-4-метил-6-(1|-этилгидразино)пиримидином (39), полученным реакцией хлорпиримидина 1 этилгидразином. Выделены, соответст-

венно, 2-бензил-4-метил-6-(Н '-этил-М2-бензилиденгидразино)пиримидин (40) г-бензил^-метил-б-р^-этил-М1^1 '-окси-З1'-пентилениден-2)]аиримидин (41).

Е» м-м=сн-РЬ

рьсно. 11 40

С1 Е1-^-МН2 у--- Вп^М-^Ме

N 1 ЕЮНШН, N

Ив

Е1И—N=0—СН=С—Ме

Вг чМе Вп N Меч 1 он

4 СН2(СОМе)2 ы^

39 4---------7

Вп^Ч^Ме 41

Строение гидразонов 40 и 41, как и гидразинопирииидина 39 доказано спектрами ЯМР 1Н.

В спектре ЯМР 'Н М'-этилгидразинопроизводного 39, зарегистрированном в СОС1з, имеются сигналы, относимые к протонам этильной группы [триплет метальной (1,2 м.д.) и квартет метиленовой (4,12 м.д.) групп], а также сигналы протонов всех групп, связанных пиримидиновым ядром.

Важно отметить, что соединение 41 в основном находится в енольной форме, свидетельством чему является синглет метанового протона в области 5,2 м.д.

Конденсацией гидразинопиримидинов 3 и 4 с фенклпировиноградной кислотой получены гидразоны 42 и 43, которые в хлорокиси фосфора были циклизованы в производные пиримидо[б,1-с][1,2,4]триазин-4-она 44 и 45. Отметим, что если гидра-зинопиримидин 3 вступал в реакцию с Р0С13 при нагревании, то в случае аллилпроиз-водного 4 конденсация протекала при комнатной температуре.

ЫНИН^ ЛНМ=С-СООН N

С-СООН 1 В 1 1 и

Р0С13 °

ii

_о_

Вп"' "Ме Вп^ ^Ме Вп' ^Ме

3.4 42,43 44,45

г. СИНТЕЗ 6-(ПИРАЗОЛ-1'-ИЛ)ПИРИМИДИНОВ.

Пиразолилпиримидины известны своей высокой биологической активностью, что и предопределяет интерес к синтезу и исследованию этого ряда соединений.

Нами изучены реакции 2-бензил-4-гидразино-6-метилпиримидина (3) с р-ди-карбонильными, а также некоторыми а, р-непредельными карбонильными соединениями. Наличие двух электрофильных центров в молекулах таких реагентов приводит к тому, что после образования гидразона происходит новое взаимодействие за счет второго атома азота гидразина и электрофильного центра дикарбонильного фрагмента.

В спиртовом растворе этилата натрия реакцией эквимолярных количеств

о

2-бензил-4-гидразино-6-метилпиримидина с этиловым эфиром ацетоуксусной кис-оты и его алкилпроизводным (К. = С3Н7, С4Н9, СН2СН=СН2) нами синтезированы оответсгвующие имидины 46-49.

ынин,

Л,

3 46-49 НО

2-бензил-4-метил-6-(3 -метил4 -алкил-5 -оксипиразол-1 -ил)пи-

Ме

ВгАм

I

МвСОСНСООЕ!

Ме

Мв

Вп

Реакция гидразинопиримидинов 3 к 4 с ацетилацетоном реализована кипяче-1ием в бенполе в присутствии п-толуолсулъфокислоты. Выходы высоки (95 и 78%).

Мв

РЬСН

Ме

СН2(СОМе)2

N

'NNNN2

3,4

50,51

Ме

Ме

н

Взаимодействием гидразинопиримидина 3 с кротоновым альдегидом и метил-[етакрилатом синтезированы гидрированные производные пиразолилпиримидина 52 I 53.

Ме

РЬСН

Ме

i

СН,=С-СООМе

ИеСН'СНСНО Ме

N1=

РИСН

н

к 53

Ме

N

РЫЖ

N

О' н

н

Ме

52

53а

н' I / НН

Ме

Не н Н

Нахождение соединения 53 в пиразолидоновой форме доказано наличием в яектре ЯМР 'Н дублета прогонов метальной группы 4'-СНз, а также мультиплета щного протона (4'-Н) в области 3,04 м.д.

При бромировании аллилпроизводного пиразолилпиримидина 49 эквимоляр-шм количеством брома с количественным выходом получен 2-бензил-4-метил-6-[3'-летил-41-(2,3-дибромпропил-1)-5|-гидроксипиразол-1'-ил]пиримидин (54). Послед-шй, кипячением в спиртовом растворе этилага натрия превращен в 1-(2|-бензнл-41-детилпиримидин-61-ил)-3,5-диметилфуро[3,2-(1]пиразол (55), Отметим, что циклиза-

N

н

ция галогенопрошводшго 54 в производное фуро[3,2-<1]пиразола 55 происходи-также при длительном стоянии вещества при комнатной температуре.

N

49 №

N

54

Ме.

Вп

О СН2Вг

>

Вп

•НВг

N Мв

Ме.

>

ЕЮМа

Вп

Ме

55

Полученные соединения были испытаны во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных; веществ (Ст. Купавна). Показано, что гидрированное производное пиразолилпиримидина 53 влияет на процесс деления оплодотворенных яйцеклеток морского ежа. Это вещество в концентрации 10'5 моль блокирует первую и вторую стадии дробления на 50% и обладает противоопухолевым действием. Соединение 48 оказывает цитотоксическое воздействие на клетки рака яичника человека, а 49 - проявляет умеренную активность в отношении вируса осповакцяны и классической чумы птиц.

Определенная активность выявлена и у описанных в разделе 1 замещенных пиримидинилгидр азидов карбоновых кислот. Соединения 7, 9, 10, 12 к 13 проявили умеренную мембраноальтерирующую, слабую холинолитическую и гистаминоблоки-рующуто активность.

3. НЕКОТОРЫЕ ПРИМЕРЫ ПЕРЕГРУППИРОВОК ДИМРОТАВ РЯДУ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[43-с] ПИРИМИДИНА

Продолжая исследование химических превращений соединений, синтезированных на базе 2-бензил-4-хлорпиримидина, мы изучили поведение некоторых из описанных выше 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидинов под действием нуклеофильных агентов - в условиях перегруппировки Димрота.

Показано, что замещенные производные триазоло[4,3-с]пиримидина при кипячении в воде или в водно-спиртовом растворе щелочи разлагаются, но в безводной среде они легко и с высоким выходом перегруппировываются в производные 1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидина. Так, при кипячении в спиртовом растворе этилата натрия перегруппировка 7-бензил-5-метил-1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидина (5) в 7-бензил-5-метил-1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидин (56) идет практически с количественным выходом в течение 30 минут, а 1-фенилпроизводкое 15 изомеризуется с выходом 80% в

'-бензил-5-метил-2-фенил-1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидин (57). Изомеризация 5 в 56 этмечена также при нагревании в спиртовом растворе триэтиламина и, что 'дивительно, - даже при длительном кипячении в этаноле.

N-N 1-N

А ^

5,15 55,57

В опытах по рециклизации 4-аллилпроизБодаого б был отмечен неожиданный >езультат- не только изомеризация в производное 1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидина, ю и параллельно протекающее превращение аллильной группы в 1-пропенильную, по выражается в спектрах ЯМР 'н в переходе сигналов, характерных для спиновой :истемы типа АВМХ2 в исходной молекуле, в сигналы протонов, более характерные 1ля спиновой системы типа АВХ3 с Е-конфигурациеЙ двойной связи (в продукте >ециклизации 58).

ы— к.

I 1 С2Н5ОН 1 Д

82%

б 58

Схема перегруппировки нами представляется следующим образом:

4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕРЕГРУППИРОВОК КОСТА-САГИТУЛЛИНА В РЯДУ ИОДАЛКИЛАГОВ ПРОИЗВОДНЫХ 2-БЕНЗИЛПИРИМИДИНА

На производных 2-бензилпиримидина нами изучен и другой тип нуклео-рильных рециштизаций - перегруппировки Коста-Саппуллина, которые отличаются хг родственных перегруппировок Димрота тем, что после раскрытия пиримиди-ювого цикла повторная циклизация происходит на внециклический атом углерода.

пни1

Перегруппировка Коста-Сагитуллина.

Сл

н,м

я1

Перегруппировка Димрота.

Попытки перегруппировать алкилиодиды алкиязамещенных 2-бензилпирими динов, как правило, приводили к деструкции лиримидинового кольца, либо дезалки лированию. Так, иодид 2-бензил-1,4-диметилгшримшшния (59) в спиртовом раствор метиламина образует метиламад фенилуксусной кислоты 60 (68%) и пиримидин 6. (20%). Та же соль в водно-спиртовом растворе метиламина превращается в метил амид фенилуксусной кислоты (63%) и ее амид 62 (12%).

м»

Ма

59

ИеИН2 ЕЮН

Е№4Н2 ЕЮН

РЬСН2-С„ 60

68%

Р11

Ме

РНСН2-СЧ 62

мн,

МвИН, ЕЮН/НгО

РЬСНа-С^

+ Р1,сн2-с;

N 61

мн,

20%

62

12%

"МНМв 60 63 %

Деструкция отмечалась и в реакции 2-бензил-4,6-днметил-1-этилпиримидини иодида {63)с водно-спиртовыми растворми метиламина и этиламина. В первом случа выделены амид и метиламид фенилуксусной кислоты 60, 62, а во втором - этапами фенилуксусной кислоты 64 (65%) и продукт деметилирования 65.

I

Е1

63

Ме

МеЫН2 ЕЮН/НгО

Е(МН; еюн/нго

р

62

нн.

+ рисн2-с^ 60

Ме

ры:н2-с; 64

МНЕ1

О

О

Аналогично, т.е. подвергаясь деструкции и деметилированию, ведет себя и иодид 2-бекзил-1,4,6-триметилпиримидиния.

Для активации системы, в частности, металенового атома углерода в бен-зильном фрагменте, была снтезирована модель и изучена перегруппировка иодида 2-(4'-нитрофенил)метил-1,4,6-триметилпиримидиния (66). Показано, что в спиртовом растворе метиламина соль 66 превращается с выходом 54% в 4,6-диметил-2-метиламиао-3-(4'-нитрофенил)пиридин (67).

I Ме V

-----^г

МвИН,

Рециклизация протекает также при введении нитро-группы в пиримидиновое кольцо: иодид 2-бензил-1-метил-5-нитропиридиния (68) с выходом 65% перегруппирован в 2-метиламино-5-нитро-3-фенилпиридин (69). Та же изомеризация с выходом - 73%, реализована даже без нагревания, под действием этилата натрия.

мо2

Ни Г Т

к.Л,

_ ЫНМе

Ме 1

68 69

В результате наших опытов по изучению перегруппировок в ряду 2-бензил-

пиримидиниевых солей была отмечена важная роль заместителя в боковой цепи. Введение электроноакцепторного заместителя в положение 2 пиримидинового кольца способствовало осуществлению рецнклизацни. Поэтому, в последующих наших исследованиях мы попытались активировать метиленовуга группу боковой цепи введением других, более электроноакцепторных, чем фенильная группа, заместителей, а именно - этоксикарбонильной, амидной и нитрильной групп.

5. ПЕРЕГРУППИРОВКИ 2-АЛКИЛПИРИМИДИНИЕВЫХ СОЛЕЙ, АКТИВИРОВАННЫХ ЭЛЕКТРОНОАКЦЕПТОРНЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ В БОКОВОЙ ЦЕПИ

Введение сложноэфирной группы в боковую цепь 1,2-диалкилпиримидини-евой соли способствовало рециклизации. Иодид 2-(этоксикарбонил)метил-4,б-диме-тил-1-этилпиримидиния (70) в спиртовом растворе этиламина перегруппирован в 4,6-диметил-2-этиламино-3-этоксикарбоншширидин (этиловый эфир 4,6-диметил-2-этиламиноникотиновой кислоты, 71). Введение в боковую цепь амидной группы (модели 72, 73) также способствовало легкой трансформации в соответствующие производные замещенной никотиновой кислоты 74 и 75. Следует отметить, что во всех случаях, кроме продуктов рециклизации, нами выделены также продукты дезалкилирования.

Ме Ме О Ме

9 ЛЛх

* ' г

и I

70,72,73 71,74,75 76,77

70,71. X = ОЕ1 Я=Е1 71. (44%). 76.(20%)

72.74. Х = МН2 И=Ме 74. (50%) 77. (37%)

73.75. Х = 1Ш2 К = Е1 75.(58%) 77. (19%)

Введение в боковую цепь нитрильной группы (соль 78) активирует процесс и реакция в растворе метиламина протекает с выходом (72%), а с этилатом натрия -количественно, даже при комнатной температуре.

Ме Ме

78 79

Серия опытов, проведенных нами, связана с превращением пиримидиниевых солей под действием аминов, содержащих алкильную группу, отличную от заместителя у кватернизованного атома азота пиримидиниевой соли. Показано, что в этом случае реакция может идти не только с образованием ожидаемого продукта перегруппировки, но и с получением иного продукта рециклизации, включающего во вновь образованное пиридиновое кольцо алкильную группу использованного в реакции реагента. Так, иодэтилат 70 при взаимодействии со спиртовым раствором метиламина с выходом 56% образует этиловый эфир 4,6-диметил-2-метапаминони-котиновой кислоты (30).

Ме Ме О

МэМН*. Г^Г^о в

ЕЮ Ме Ме ННМе

I 1

70 80

Та же метаморфоза отмечена и с иодидом 1,4,6-триметил-2-(этоксикарбонил)-

метилпиримидиния (81): действие этиламина или бензиламина приводило к получению двух продуктов перегруппировки - "нормального" (ожидаемого) - эфира 2-ме-тиламиноникотиновой кислоты 80 и другого, соответственно 71 или 82, включающего в положение 2 алкиламинные группы использованного в реакции амина. Такая перегруппировка с переаминированием отмечена и при действии на соль 81 бифункциональным реагентом - этаноламином. Кроме продуктов рециклизации выделен также продукт демегтилирования (76). Интересно, что возможных продуктов аммонолиза (амидов) мы не отмечали. Та же перегруппировка с переаминированием отмечена также в ряду амидов солей пиримидинуксусной кислоты.

АЛ

Ме

Ме

Р{гМН,

N4. Ме ме'

Г

■Л,

+

МН!*2 Ме

Ме

ыня'

Ме

X К1 У

В

С

С

81. СШ Ме Е1 71. (41%) Ш (18%) 76. (15%)

81. (Ш Ме Вп 82. (35%) «0.(30%) 76.(15%)

81. ОЕ< Ме (СН2)2ОН «3.(40%) - 76. (10%)

72. Н2П Ме Е1 75.(55%) 74.(7%) 77.(7%)

72. Н^ Ме Вп 84. (45%) 74. (24%) 77. (15%)

Ниже приведена схема, в которой наряду с обычной перегруппировкой (путь А) приведены два возможных варианта (пути В и С) осуществления перегруппировки с переаминированием. Расчеты, проведенные Г.Г.Данагуляном и Н.Ш.Маилян, показывают, что эта реакция может протекать с первичной атакой как по шестому, так и по второму (что более вероятно) атомам углерода пиримидинового кольца. Путь В предполагает первичную атаку по положению 2, тогда как путь С идет с первичной атакой по шестому положению, но на стадии ациклического интермеди-ата идет переаминирование.

■У® „ г Пуп С

В

Ме

Г!гИН2. , N

Во всех отмеченных примерах, опыты с пиримидиниевыми солями проводились в спиртовых растворах аминов в безводных условиях. Мы показали, что в водно-спиртовом растворе амина, кроме уже отмеченных трансформаций (перегруппировка, дезалкилирование и "перегруппировка с переаминированием") реакция может идти и в ином, ранее не отмеченном для этих солей, направлении. Так, иодметилат 81 в водно-спиртовом растворе даэтиламина не образует продукта енаминовой перегруппировки. Основным веществом был продукт деметилирования 76, но из реакционной смеси нами выделен также 2-лиридон - этиловый эфир 1,2-дигидро-2-оксо-4,6-диме-тилникотиновой кислоты (85). При проведении реакции в спиртовом растворе ди-этиламина продукт перегруппировки 88 зафиксирован - 35%, а при взаимодействии той же соли со спиртовым раствором диэтил амина, в который добавлено несколько капель воды, были выделены все три продукта.

Ме Ме

Ме Ме

е^н < Аг^* А—

10 капель иаЛ„Л

Ме

н,о

85

17%

Ме ТГ ЫНМе 80 35 %

76 10 %

Образование пиридона 85, возможно, связано с гидролизом аминной группы в енаминном фрагменте ациклического интермедиата, поскольку продукта рецикли-зации - 2-алкиламинолиридины в наших опытах не не превращались в пиридон 85. В любом случае, это вещество также является продуктом енаминовой перегруппировки. Следует отметить, что не только перегруппировка с переаминированием, но и образование пиридона в перегруппировках Коста-Сагитуллина для пиримидинов ранее не отмечалось, и эти реакции описываются впервые.

Интересным примером енаминовой перегруппировки является превращение иодметилата 81 в водно-спиртовом растворе этиламина. Здесь нами выделено четыре продукта реакции: основной - пиридон 93 (45%), а также продукты классической енаминовой перегруппировки 80 и деметилирования 76, а также пиридин 71, являющийся продуктом перегруппировки с переаминированием.

Ме

ЕЮ'

лл*

Ме

81

Ме

Ме

Ме Н,0

I

Н 45%

Ме

6г

76

+ I | +

85 Н 45% 80 8% 71 16% 10 7.

Соль амида пиримидинуксусной кислоты в водно-спиртовом растворе метил-мина с высоким выходом (83%) трансформировалась в 1,2-дигидро^,6-диметил--карбамоил-2-пиридон (86). Минорным продуктом реакции (10%) оказался продукт ециклизации 74.

Мэ Ме Ме

МеЫН.

N4-I

Мв

Ме Г

Ив

Ме

72 86 74

Таким образом, в результате проведенных исследований енаминовых рецикли-ационно-изомеризационных перегруппировок пиримидиниевых солей, выдвинутое ами предположение о роли электроноакцепторного заместителя, находящегося в бо-овой цепи при метиленовой группе и его влиянии на возможность активации пере-руппировки таких систем, было подтверждено не только в ряду 2-бензилпроизвод-ых, но и дополнено проведенными опытами с солями ряда других пиримидиниевых роизводных, содержащих в положении 2 активированную метиленовуго группу.

В ходе проведенных исследований также были выявлены новые превращения 'перегруппировки с переаминированием" и образование производных пиридона), оторые расширили и углубили границы знаний об этой, до последнего времени мало сследованной в ряду пиримидиновых систем, рециклизации.

ВЫВОДЫ

. Разработан препаративный метод синтеза 2-бензил-4-мегил-6-х_лорпиримидина, на его основе получены 2-бензил-4-метил-6-гидразинопиримидин и ряд новых производных пиримидинилгидразидов карбоновых кислот; гшримидинилгидразонов кетонов, пиримидинилтио- и аминокислот, пиразолилпиримидины.

. Изучена изомеризация производных 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидина в замещенные 1,2,4-триазоло[2,3-с]пиримидины. На моделе 4-аллил-7-бензил-5-метил-1,2,4-триазоло[4,3-с)пиримидина показано, что наряду с перегруппировкой Димрота

протекает также отмеченная впервые прототропная перегруппировка аллильно группы в 1-пропенильную.

3. Показано, что рециклизационная перегруппировка иодметилатов лроизводны 2-бензилгмримидина в производные 2-метиламинопиридина активируется ввсд( нием нитро-группы в пиримидиновое или бензольное ядро.

4. Осуществлены перегруппировки иодалкилатов эфиров, амидов и ширила 4,6-др метил-2-пиримидинуксусной кислоты в соответствующие производные 4,6-дим( тил-2-алкиламиноникотиновой кислоты.

5. Впервые в пиримидиновом ряду обнаружены "перегруппировки с переамиш рованием", протекающие с включением аминного фрагмента реагента в продуь рециклизации.

6. Впервые в ряду пиримидина, в процессе перегруппировок Коста-Сагитуллина, пр проведении рециклизации гшримидиниевых солей в присутствии воды, отмечеь образование производных 2-пиридона.

Основное содержание диссертации отряжено в следующих публикациях

1. Данагулян Г. Г., Саакян JI. Г., Залинян М. Г. - Способ получения 2-бензил-4-хло; 6-метилпиримидина. // А. с. СССР N 1563189, 08.01.1990 (не подлежит опубл. кованию в открытой печати).

2. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Залинян М. Г. - Образование побочного продую конденсации в процессе синтеза 2-бензил-4-хлор-6-метилпиримидина. // Xhmi гетероциклических соединений, N 6, с. 550-551 (1990) // Chem. Heterocycl. Comp (N. У.), N3 (March), P. 711-712(1990).

3. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Терентьев П. Б., Залинян М. Г. - Синтезы на ба 2-бензил-4-гидразинопиримидина. // Армянский химический журнал, т. 44, N 7-с. 448-454(1991).

4. Данагулян Г. Г., Саакян Л, Г., Залинян М. Г. - Новый пример перегругширов] Дямрота в ряду 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримидинов. // Химия гетероциклическ! соединений, N 2, с. 225-227 (1992) // Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N (August), P. 186-188(1992).

5. Данагулян Г. Г., Саакян Jl. Г., Залинян М. Г. - Способ получения фенилпировин градной кислоты. // А. с. СССР N 1761743, 15.05.1992 (не подлежит опубл. открытой печати).

6. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Паносян Г. А., Булахов Г. А., Терентьев П. Б., Зал нян М. Г. - Неординарный пример перегруппировки Димрота аллилпроизводно 1,2,4-триазоло[4,3-с]пиримндина. II Химия гетероциклических соединений, N 1 с.1545-1547 (1993)// Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.), N 5 (May), P.1332-13 (1994).

7. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Сафарян А. А., Залинян М. Г. - Об альтернатива направлении атаки нуклеофильных агентов при перегруппировках алкилпирим динов. // Тезисы докладов Международного межинститугского коллоквиу. "Химия азотистых гетероциклов", Москва-Черноголовка, МГУ им. М. В. Ломо! сова, 17-18 октября 1995, с. 94.

8. Данагулян Г. Г., Залинян М. Г., Саакян Л. Г. - Синтез и биологическая активное некоторых 2-бензил-6-(замещенных пиразол-1 -ил)пиримкдинов. // Тезисы дою

дов Международного межинститутского коллоквиума "Химия азотистых гетеро-циклов", Москва-Черноголовка, МГУ, 17-18 октября 1995,с. 95. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Залинян М. Г., Терентьев П. Б. - Синтез и масс-спектральное исследование некоторых замещенных 6-(пиразол-1-ил)пиримидинов. // Химия гетероциклических соединений, N 6, с. 801-806 (1997) // Chem. Hetero-cycl. Compd. (N. Y.), v. 33, N 6 (June), P. 698-702 (1997). ). Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Залинян М. Г. - Превращения на базе 2-бензил-4-ме-тил-6-хлорпиримидина. //Тезисы докладов IV Республиканской конференции. Ереван, 13-15 октября 1998, с. 34. [.Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г. - Переаминирование, протекающее в процессе енаминовой перегруппировки пиримидиниевых солей под действием бензиламина. // Химия гетероциклических соединений, N 10, с. 1434-1435 (1999). ¡.Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Катрицкий Л. Р., Денисенко С. Н. - Образование лиридона-2 в процессе енаминовой перегруппировки пиримидиниевых солей. //Химия гетероциклических соединений,» 11, с. 1572-1574 (1999). !. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Катрицкий А. Р., Денисенко С. Н. - Обменное аминирование в превращениях пиримидиниевых солей в 2-алкиламикопиридины. // Тезисы докладов V Республиканской конференции по органическому синтезу, Ереван, 5-7 октября 1999, с. 41. [.Данагулян Г. Г., Бояхчян А. П., Саакян Л. Г., Паносян Г. А. - Образование продуктов деструкции в процессе енаминовых перегруппировок моно- и бициклических пиримидиниевых солей. // Тезисы докладов V Республиканской конференции по органическому синтезу, Ереван, 5-7 октября 1999, с. 35. ¡.Danagulyan G. G., Sahakyan L. G., Katritzky A. R. and Denisenko S. N. - Exchange animations in conversions of pyrimidinium iodides to 2-alkyIaminomcotimc acids. // Heterocycles (Japan), Vol. 53, N 2, P. 419-422 (2000). i. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Паносян Г. А. - Синтез производных никотиновой кислоты реакцией солей эфиров 1-алкил-4,6-димегил-2-пиримидинилуксусной кислоты с аминами. // Химия гетероциклических соединений 1999 (в печати). Per. N151-99.

.Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Паносян Г. А. - Синтез аннелированных систем с узловым атомом азота на основе замещенных 2-бешил-4-гидразинопиримидинов. // Химия гетероциклических соединений, N 2, с. 225-229 (2000). .Данагулян Г. Г,, Саакян Л. Г. - Новый пример перегруппировки Коста-Сагитуллина в ряду производных 2-бегоилпиримидина. // Химия гетероциклических соединений, N 5, с. 698-699 (2000).

.Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Паносян Г. А. - Перегруппировка иодметилата амида 4,6-днметил-2-пиримндинилуксусной кислоты в амид замещенной 2-метил-аминоникотиновой кислоты. // Химический журнал Армении, Т. 53, N 1-2, с. 62-67, (2000).

.Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г.- Обмен аминного фрагмента, протекающий под действием этаноламина, в процессе енаминовой перегруппировки пиримидиние-вой соли. //Химический журнал Армении, Т. 53, N 1-2, с. 147-149 (2000). .Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Кочикян О. В. - Введение акцепторных заместителей в пиримидиновое ядро - способ активации енаминовых перегруппировок. // Тезисы докладов симпозиума "Химическая наука Армении на пороге XXI века",

Ереван, 18-20 мая 2000 г, с. 131.

22. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г. - Енаминовая перегруппировка пиримидиниевых со лей, катализируемая производными аминокислот. // Тезисы докладов симпозиум "Химическая наука Армении на пороге XXI века", Ереван, 18-20 мая 2000 г, с. 130

23.Danagulyaji G.G., Sahakyan L.G. - Nontraditional route of nicotinamides synthesis vi enamine rearrangement of pyrimidinium salts. // Proceesings of the First Eurasia Meeting on Heterocyclic Chemistiy. "Heterocycles in Organic and Combinatorie Chemistry". Suzdal, Russia, September 16-19, 2000.-P. 18.

«Sbr;ujljtu[t{iu& 2-pbGq}ii-4-pinp(hlii]pLuqli0uj)u]tip}iil]ii)pGaUp}i uJiOpbq U iJinfuuiplintiSQbp»

U.2[uminuiQp[i Giyipijiuir t liji 2ШРВ Gniljibn^Jii nbaiqbGmGbpJi hbui 2-pbGqJi] 4-pinpiq{ipfjiIJu]2iGfibp]i i{]E{Tiuii!r)bgmpjiuG muniiiGiuuJipnipjuifip, ujpquiuppQbpji pjiii'J-luljuid ipnfuuiplqnuSGbppCi, liGjiqbu GuiU hhmuiqmni[ui& uifip|nJ|ir}|iG[imi5ujj(iG ujqt pfi, йишОшфщиццЬи 2-pijGqjipnht}iuljUip}ujcJ ujlipluSjiritiiiJmiiSuijliG hunSuiljuipqbp} Imuui-UujqlimniuJiGJi От^Ьп^^ЦЬрш^и^ршЦпрппЮЬр^О:

(J2Uil)vlb[ t 2-pbQq]i^-4-i3hp]i^-6-pppuj{ip)n5}iiitiGJi uJiGpbq]) и]рЬи}шршт}н1 Ьци. Guili, npji h^tfui G 1)рш ишшдф[ bG 2-pbQq]q^-№ptq-6-h^pmq]iQ^u:[tipfiiiJiqliGI Ipuppr GiuppmGbpji i4]ipJiiS[x^liQlnh]uipmq]iijGbpJi, IjhinnGGhpJi ujJip)ni]iri]iljJnh}iiiiimqnGGbpl iqJipliiSJuiliGJiipjin- U iu\3tiQiuppatGbpli, iqfipiuqnijiiiqlipjnlliqjiG Gbpfi lip 2ШРР Gn uiduiGgjuiiGbp:

Smjg t mpi[hij up Gml}ibn4>liiQhpli uiqqbgnipjmG шшЦ l,2,4-inpliuiqnin[4,3-c]i4t pfniJiil}iG]i uifruiGgjiuiGbpp Jiqniibpilnui bG l,2,4-uipjiuiqnin[2,3-c]ui]ipt

tiJuiJiGGbpp: UnuiJliG uiGquji! 4-m|]ii-7-phGq_li^-5-'Chp|ii_-l,2,4-uiii{imqnp[4,3-c]ai[ip}iiS}ir)t Gji oppGuiljJi 4рш hwjinduipbpiltl t, np l-jiiipnutji iJbpuilutipiuilnpiJiuGp qniqpGpui pGpiuGnul t ui[p[uijliG tutfpji uyininnmpniq ффш^рш^прпи! l-iqpniqbliJiiuijtiG ^uiSpfi: ^mpqijlq t, np 2-pbGqJquqpp]idliq[iDJi ui&uaGgjui^Qbptl jnrpibpppoimGbp]i ntgliln}) tlbpuituiipujllnpniip 2-iibp|ii.miiiiGujuilipIiiiti(ili ui&uiGgjiuiGhpli ш^иффидфнй t Lqfpl liJiqJiGmjliG Ijuii pb5qniuijp[i ljnp[iq]i tfbj Gpinpn (umiSp GbptfmirbiJiu:

3nijg t uipi[tij np 4,6-qJitibp^2-uj^p|iujir]JiGpuigujfumppij]i tupbpGhjip, unijir Gbpji U GfunplHli jnr)UJtli}iLUiinGbp]i qbpuiluiipuiilnpniaGbpp huiGqbgGniiJ bG hunluiiqu шши|гишй 4,6-r[Jii5bpli^-2-uj^liLUJi5fiGmGplinuilifiujppiJ]i luiruuGgjuiiGbpfi:

ILnuijJiQ uiGqanJ uj]iplii5)u]tiGuijliG ¿uippniiJ hujjuiCiuipbpiltl. bG фршшй^Сш! iSuitfp pDpuignq 4bpuifudpunlnpnuS(ihp, npjiGg 2Gnph(iil nbuiqbGtnfi un5]iGuij]iG рЫ]П[ iuflgGnu5 t nbgliljpSujG uipqiuufipji iShg:

<uijmGaiphjulbL t, np jpji Gbpljuijnipjiuilp uitiji]ii5lirjliQJimiSujjJiG uiqbpji nbgpljju gniiip lipiuljuiGuigGhijiu ишшдфи! bG 2-ujJip]ii)nG]i uu&iuGgjujiGbp:

Umhmlijmfi Luupjiuui Q-uipp[ibiji