Синтез и свойства 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Получение новых конденсированных гетероциклов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

на правах рукописи

САВЕЛЬЕВА Елена Анатольевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1-АМИНО-5-ГИДРОКСИ-1,2,3-ТРИАЗОЛОВ. ПОЛУЧЕНИЕ НОВЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

НА ИХ ОСНОВЕ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург - 2004

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ВПО Уральский государственный технический университет - УПИ

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

Бакулев Василий Алексеевич

Официальные оппоненты -

доктор химических наук, профессор Русинов Владимир Леонидович, кандидат химических наук Викрищук Наталья Игоревна (Ростовский государственный университет)

Ведущая организация - ГОУ ВПО Уральский государственный университет им. А.М. Горького

Зашита состоится 2 февраля 2004 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Автореферат разослан 2003 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, с. н. с.

Поспелова

Т.А.

2004-4 26987

Актуальность работы. Соединения ряда 1,2,3-триазола давно привлекают внимание химиков-органиков, поскольку среди их производных найдено большое количество веществ, используемых в различных областях науки и техники: в медицине, микробиологии, сельском хозяйстве, в производстве пластмасс, резины и химических волокон. Благодаря способности 1,2,3-триазолов претерпевать обратимые реакции раскрытия цикла, стабилизировать карбанионные центры, разлагаться с образованием ацетиленов и амино-карбенов, эти соединения вызывают повышенный интерес как синтоны в органическом синтезе.

Из 1,2,3-триазолов подробно изучены 5-гидрокситриазольт, содержащие в положении 1 сульфо-, алкильные и ар ильные группы. Большое внимание было уделено изучению влияния этих заместителей на устойчивость гетероцикла. Однако представляет интерес введение гетероатома к циклическому атому азота, поскольку это может изменить электронную структуру азольного кольца и, следовательно, свойства 5-гидрокситриазолов. В работеТ. Курциуса и сотрудников (1926г) описан пример синтеза 1 -аминов-(бензилсульфонил)-5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоксамида.Другиеданные об 1-амино-5-гидрокситриазолах в литературе отсутствуют. Кроме того, наличие аминогруппы в гетероцикле позволило бы расширить синтетические возможности соединений этого ряда.

Целью настоящей работы является разработка удобного метода синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучение влияния ^аминогруппы на устойчивость триазоль-ного кольца к раскрытию, а также синтез новых конденсированных гетероциклов на основе производных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

Новизна и научное значение. Синтезированы новые представители ряда 1-амино-5-гидрокситриазола. Изучена кольчато-цепная таутомерия 1-бензилиденамино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов и а--диазогидразидов. Найдена количественная зависимость между с-константами заместителей в бензилиденаминогруппе и стабильностью гидрокситриазо-лов. Изучено влияние свободной аминогруппы и положении 1 триазольного цикла на его устойчивость. Впервые синтезированы и описаны представители ряда диазоацетгидразида.

В результате изучения реакции алкилироваиия аминогидрокситриазолов показано, что реакция идет с высокой региоселективностью по положению 3 цикла с образованием мезоионных триазолов. Получены новые данные

сигналов в

БИБЛИОТЕКА | С.Петер

СПетерЛрг г я » ОЭ УЛЦлвфО [

спектрах ЯМР 13С И 'Н производных триазола от строения, носящие диагностический характер.

Впервые показана возможность функционализации триазольного цикла по положению 3 с помощью реакции алкилирования, а также ^аминогруппы с помощью карба-моилирования и ацетилирования.

Показано, что ^аминогруппа в аминогидрокситриазолах может быть использована как защитная функция первого положения.

Синтезированы новые мезоионные представители ряда триазолопиразина реакцией внутримолекулярной циклизации 3,4-замещенных триазолов.

Впервые для синтеза конденсированных 1,2,5-трназепинов использована реакция внутримолекулярной циклизации. Проведено детальное исследование этой реакции.

Описана новая гетероциклическая система- 1,2,3-триазоло[1,5^]-1,2,5-триазепин.

Практическая ценность работы. Разработан препаративно удобный метод синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также предложены методы их модификации, позволяющие получать удобные синтоны для синтеза бициклических гетероциклов и ансамблей.

Предложен новый метод синтеза труднодоступных 1-замещенных 4-гидрокситриазолов с использованием ^аминогруппы 3-алкил-5-гилрокситриазолов как защитой.

Разработаны методы получения новых конденсированных мезоионных биогетеро-циклов на основе реакции внутримолекулярной циклизации функционализированных аминогидрокситриазолов.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи; Результаты доложены с опубликованием тезисов на VIII всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 100-летию И.Я. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), 12-ой международной конференции по opганическому синтезу (Венеция, Италия, 1998), молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, Россия, 1999, 2000), 13-ой международной конференции по органическому синтезу (Варшава, Польша, 2000), III и IV отчетных конференциях молодых ученых УГТУ-УПИ (Екатеринбург, Россия, 2002,2003).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой, литературы и приложения. В главе 1 на основе литературных данных

рассмотрены методы синтеза и свойства 1-амино- и 5-гидрокси-1,2,3.-триазолов, обсуждаются также способы получение конденсированных гетероциклов, содержащих 1,2,3-триазольный фрагмент. Во второй главе представлены результаты собственных исследований. Глава 3 содержит экспериментальную часть работы. В конце диссертации приведены общие выводы по проделанной работе. Приложение содержит данные рентгеност-руктурного анализа.

Диссертация изложена на 130 страницах, содержит 20 таблиц и 17 рисунков.

Основное содержание работы

1.1 Синтез 1-амино-5-гидроксн-1,2,3-триазолов

Для синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов 7 — 9 нами была использована реакция "диазопереноса" на соответствующие активные метиленовые компоненты 4 - 6. В качестве "диазопереносчика" использовали р-толуолсульфоназид.

Первоначально нами была предпринята попытка получения 1-амино-4-карбоэтокси-1,2,3-триазол-5-олата методом "диазопереноса" непосредственно на малон-

гидразид 1. Однако при этом была получена смесь трудно идентифицируемых продуктов, разделить которую не удалось. Вероятно, наряду с метиленовой группой в реакцию вступает и карбоксгидразидная. Поэтому в дальнейшем реакцию проводили с использованием в качестве исходных арилметилидензащищенные а-этоксикарбонил- 4,

(»•-метилкарбамоил- 5 и а-бензилкарбамоилацетгидразиды 6, что позволило синтезировать аминогидрокситриазолы 7 - 9 с различными заместителями в положении 4 цикла.

В случае реакции 4-карбамоилпроизводных 5 (или 4-бензиламидных производных 6) с тозилазидом можно было ожидать образование двух изомерных триазолатов 8 (9) и 10 вследствие циклизации образующегося диазосоединения по атомам азота амидной или гидразидной групп. Однако реализуется лишь гетероциклизация с участием гидразидного фрагмента, на что указывает положение пиков метанового (N=01!) протона и протонов метальной группы продуктов 8 (или метиленовой группы бензильного фрагмента триазо-лов 9) в спектрах ПМР. Синглет и дублет СНз группы триазолов 8 расположены

соответственно в областях 9,2 - 9,4 и 2,6 - 2,8 м.д., а не при 8,3 и 3,8 м.д., как ожидалось для изомера 10. Аналогично сигнал метанового протона в спектрах бензиламидов 4-триазолкарбоновых кислот 9 наблюдается при 9,3 м.д., сигнал СНг группы бензильного фрагмента регистрируется в виде дублета, а сигнал амидного протона NH - в виде триплета (квартета в спектрах соединений 8).

8 !3 14 15

При подкислении натриевых солей гидрокситриазолов 7, 8 эквимолярным количеством соляной кислоты из водных растворов выпадают продукты, в ИК спектрах которых наблюдается полоса валентных колебаний диазогруппы и области 2110-2140 см-1, за исключением гидрокситриазола 13а, в ИК спектре которого отсутствует полоса поглощения диазогруппы.

По данным спектров ЯМР 'н в растворе ДМСО продуктов, образующихся при подкислении 4-этоксикарбонилтриазолатов 7, в условиях равновесия существуют две изомерные формы — триазол 11 и диазосоединение 12. По интегральным интенсивностям сигналов метанового протона (К=СН) в спектрах ПМР были рассчитаны константы равновесия этой системы и найдена хорошая корреляция по Гаммету с ст-константами заместителей R в фенильной кольце, описываемая уравнением

ЬЁ ^ = -0,889*о - 0,621 (Л2 = 0,971)

Показано, что электронодонорные заместители повышают устойчивость триазоль-ного цикла 11, а электроноакцепторные стабилизируют диазосоединение 12.

33 растворе ДМСО продуктов, образующихся при подкислении триазолатов 8, в условиях равновесия существуют три таутомерные формы - две циклические 13, 15 и одна цепная 14. Вычислить точное соотношение изомеров в равновесной смеси с помощью спектров ПМР не удается из-за сложного наложения сигналов. Однако качественно было определено, что в условиях равновесия в растворе ДМСО преобладает диазосоединение, при этом .электроноакцепторные заместители в фенильном кольце сдвигают равновесие в сторону цепной формы.

В отличие от ацетилгидразонов 4-6, при взаимодействии а-цианоацетилгидразона 16 с тозилазидом в присутствии этилата натрия толуолсульфамидная группа не отщепляется, а участвует в реакции циклоприсоединения по цианогруппе с образованием 1-тозил-5-аминотриазола 17, который перегруппировывается по Димроту в условиях реакции в 4(5)-тозиламинотриазол 18.

Для синтеза намеченных соединений была использована другая схема синтеза. Диазоти-рования ямина 19 бутилнитритом в уксусной кислоте приводит к образованию диазогил-разона 20, который в органических растворителях (хлороформ, ацетонитрил, ДМСО) постепенно нацело циклизуется в 1-фенилиденамино-5-гидрокстриазол 21.

Циклическая структура 21 подтверждена отсутствием в ИК спектре продукта реакции полосы поглощения диазогруппы в области 2160 см-1 и присутствием в спектре ПМР

пика метанового протона К=СН в области 9,3 м.д. При обработке диазогидразона 20 эк-вимолярным количеством этилата натрия скорость циклизации повышается и образуется натриевая соль гидрокситриазола 22, при подкислении которой, в отличие от триазолатов 7 и 8, не происходит раскрытие цикла и образование изомерного диазосоединения 20.

Намеченные гидрокситриазолы 23 с незамещенной ^аминогруппой были получены гидразинолизом бензилиденовой триазолатов 7а, 8а, 22.

= СООй (а);

Строение натриевых солей 1 -амино-5-гидрокситриазолов 23а-в подтверждается данными ИК и ЯМР. 'Н, 13С спектроскопии и данными элементного анализа. В ИК спектрах продуктов 23 отсутствует полоса поглощения диазогруппы. В спектрах ПМР наблюдается двухпротонный уширенный синглет аминогруппы в области 5,2 м.д., характерный для ^аминотриазолов, и отсутствуют сигналы ароматических протонов.

С помощью спектроскопии ЯМР 13С было обнаружено, что аминогруппа в положении 1 триазольного кольца повышает экранирование ближайшего атома углерода цикла. На основании данных УФ спектров было показано, что вклад атома азота в я-систему триазольного кольца незначительный.

При подкислении натриевых солей 23 частично происходит раскрытие триазольно-го цикла 24 с образованием диазосоединений 25. В ИК спектрах продуктов подкисления

наблюдается полоса поглощения диазогруппы в области 2110 - 2150 см-1. На основании данных спектроскопии для этоксикабронильных и метилкарбамоильных

производных а,б показано, что в условиях равновесия в растворе ДМСО преобладает циклический изомер 24а,б. Важно отметить, что в растворе ДМСО равновесной системы метилкарбамоильных производных 24б,25б, отсутствует 1-метил-5-гидрокситриазол 26.

На основании всех полученных аналитических и экспериментальных данных был построен ряд устойчивости 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов:

Аналогичная закономерность по влиянию природы заместителя в положении 1 на устойчивость гидрокситриазолов была найдена в ряду 1-алкил- и 1-арилзамещенных гид-рокситриазолов [Бакулев В.А., дисс.... доктора хим. наук, 1990].-

1.2 Алкилирование 1-амино-5-гидрокситриазолов Известно, что алкилирование гадрокситриазолов приводит к образованию смеси продуктов N(2)-, N(3)- и О-алкилирования.

/7

)-( ИСН-На! /=\ .

Ч' " / к

К

27,28,29,30

лт ^ Л л°

Х"Ч ^^ Аг

\ / N N--7 Л

Г=\ ' ' "

ы м.

I

.П

К

31

27 и = И; 28 К = РЬ; 29 Я - СМ; 30 Я = 4-К'-С6Н1СО X = (Ж (а), МНМе (б), ШВп (в)

С целью определения направления реакции алкилирования аминогидрокситриазо-лов, первоначально мы изучили поведение натриевых солей 7 - 9 в реакции с простыми алкилирующими реагентами - йодистым метилом и бензилхлоридом. На основании данных спектров ПМР полученных соединений было отвергнуто образование продуктов N(2)-алкилирования 31.

Для того чтобы достоверно определить место вступления алкильно=ой группы, мы использовали данные спектров алкилзамещенных гидрокситриазолов со свободной К-аминогруппой. При обработке метилгидрокситриазола 27а избытком гидразингид-рата или разбавленной уксусной кислотой происходит удаление бензилиденовой защиты и образование триазола 33а со свободной аминогруппой. Характерным в спектрах ЯМР 13С этих продуктов является сигнал углерода С(4) цикла, который проявляется в виде мультиплста вследствие спин-спинового взаимодействия с протонами метильной или ме-тиленовой группы в положении 3.

33 X = ок Я = Н (а); X = ОЕ1, Я = № (б); X = ОЕ^ Я = 4-К,-С6Н4-СО (в);

Вторым этапом в этой работе стала функционализация аминогидрокситриазолов путем алкилирования реагентами, содержащими легко модифицируемые группы, такие как циано- и карбонильная. Были проведены реакции триазолатов 7 - 9 с хлорацетонит-рилом и фенацилбромидами. Строение полученных мезоионных триазолов 29, 30 было доказано также с помощью спектроскопии

1.3 Изучение реакции нитрозировання Известно, что К-аминоазолы подвергаются дезаминированию в условиях реакции нитрозирования, поэтому представляло интерес провести подобную реакцию для 1-амино-5-гидрокситриазолов, 3-Алкил-1-аминогидрокситриазолы 32- были обработаны

бутилнитритом в уксусной кислоте или нитритом натрия в соляной кислоте. Реакция протекает быстро даже при охлаждении, при этом происходит удаление аминогруппы и образование 1-алкил-4-гидрокситриазола 34.

Строение полученных продуктов 34 было доказано методами спектроскопии ПМР, масс-спектрометрии и элементным анализом. В спектрах ПМР соединений 34 отсутствует сигнал аминогруппы при 6.3 м.д., в тоже время наблюдается однопротонный уширенный синглет в слабом поле в области 11,3 — 11,5 м.д., характерный для гидроксигруппы. В спектрах сигнал углерода сдвигается в слабое поле и находится при

160,0 м.д.

4-СО (в)

Таким образом, мы показали, что последовательность нескольких реакций, включающая, в том числе введение и удаление защитных групп, является новым подходом к синтезу труднодоступных 1 -замещенных 4-гидрокситриазолоз.

1.4 Синтез бициклических соединений на основе 1-амино-3-алкил-5-гидрокси-1,2,3-триазолов Вицинальное расположение функциональных групп 3,4-дизамещенных аминогид-рокситриазолов открывает возможность 3,4-гетероаннелкрования.

Для синтеза триазолопиразинов 35 был применен метод внутримолекулярной циклизации 3-цианометил-4-триазолкарбоксамидов 29б,в под действием оснований.

ПМР 6-аминотриазолопиразолов 35 является присутствие однопротонного синглета Сп)Н в области 6,5 — 6,8 м.д., сигнал группы ЬШг наблюдается в виде синглета при 6,52 м. д. Проявление сигнала групп или также в виде синглета свидетельствует об

отсутствии спин-спинового взаимодействия с амидным протоном характерного

для исходных триазолатов 28.

Попытка синтезировать в этих же условиях 6-арилтриазолопиразины 37, исходя из 3-фенацилпроизводных 30б,в, не увенчалась успехом, поскольку данная реакция ведет к образованию натриевой соли 36 по метиленовой группе фенацильного остатка. Для синтеза триазолопиразинов 37 в качестве циклизующего реагента была использована полифосфорная кислота (ПФК). В спектрах ПМР триазолов 37 наблюдается два набора сигналов ароматических протонов систем АА'ВВ1, а также однопротонный синглет при 7,3 м.д., соответствующий протону С(7>Н. Сигналы амидных КЫ и метиленовых протонов СОСНг отсутствуют.

Следует отметить, что в случае циклизации карбонильной и амидной групп триа-зола 30в (И. = Вп) происходит отщепление бензильной группы и образование 6-арил-5Ы-триазолопиразина 37а. В его спектре ПМР наблюдается уширенный сигнал протона N(5)11 в области 7,1 м.д., и отсутствуют сигналы бензильного фрагмента. Строение триазолопиразинов 37 подтверждено также данными элементного анализа.

Для синтеза триазолов 38, конденсированных с семичленным гетероциклом, нами было предложено использовать в качестве исходного соединения гидразид 3-фенацил-4-триазолкарбоновой кислоты 39. Однако в ходе исследования было установлено, что сложноэфирная группа в полежении 4 фенацилтриазолов 30а не подвергается амидиро-ванию. Синтезировать хлорапгидрид 4-триазолкарбоновой кислоты из эфиров 30а также не удалось. Тогда для синтеза гидразидов 39 был использован другой подход.

о

37 „ -Ч ' " . .4, ... . у.л /и

Я = Мс, Аг> = 4-С1-С„Н4> Аг2 = 4-Ме-С6Н4 (б)

37

Реакцией диазопереноса на бис-изопропилиденгидразид 40 была синтезирована натриевая соль изопропилиденгидразида 1-амино-5-гидрокси-4-триазолкарбоновой кислоты

42. Последующим алкилированием натриевой соли 42 были получены триазолгидразиды

43, содержащие в положении 3 фенацильный остаток и только одну изопропилиденовую группу. Строение продуктов 43 было подтверждено данными масс-спектрометрии, элементного анализа, спектроскопии ЯМР 'Н и 13С.

В спектрах ПМР продуктов реакции присутствуют сигналы только одной изопро-пилиденовой группы, наблюдается сигнал аминогруппы в области 6,3 - 6,5 м.д., который исчезает после добавления дейтероуксусной кислоты. В спектрах сигнал угле-

рода С(4) находится в области 109 - 110 м.д., и в результате спин-спинового взаимодействия с протонами и проявляется в виде мультиплета, что хорошо согласуется с литературными данными по 1,3-дизамещенным 5-гидрокситриазолам.

Для синтеза 4-триазолгидразидов 39 с незащищенной концевой аминогруппой

гидразидного фрагмента был применен кислотный гидролиз. При кипячении триазолов

43 в водном растворе НС1 происходит отщепление изопропилиденовой группы, и образующийся гидразид 39 в условиях реакции быстро циклизуется в триазолотриазепин 38. Данные масс-спектров, спектров ПМР и ЯМР *"С полученных соединений хорошо согла-

Так, в спектрах ПМР триазолотриазепинов 38 не наблюдается сигналов метильных протонов изопропилиденовой группы, но присутствует сигнал N(5)11 в области 11,0 м.д. Сигнал протонов метиленовой группы С^Ит сдвинут в сильное поле на 0,6 м.д. по сравнению с сигналом метиленовой группы исходных триазолов 43, и находится в области 5,5 - 5,6 м.д. В спектрах ЯМР 13С наблюдаются сильнопольные сдвиги (58,7...48,8 м.д.) сигнала углерода С(8) метиленовой группы и сигнала Ср) цикла (189,9... 153,5 м.д.), а также слабопольный сдвиг карбонильного атома углерода С(4)0 на 3 м.д. Окончательным доказательством правильности предложенной структуры триазолотриазепина являются данные рентгеноструктурного анализа соединения 38г.

При изучении состава маточного раствора исследуемой реакции хроматографиче-ски было зафиксировано наличие в нем побочного продукта, выделить и охарактеризовать который нам удалось только в двух случаях (44в и 44д). На основании данных масс-спектрометрии и спектроскопии выделенным соединениям была приписана

структура триазолопиразина 44.

При одинаковых значениях молекулярного иона соединений 38в и 44в или 38д и 44д, фрагментация триазолотриазепинов 38 значительно отличается от фрагментации продуктов 44. Характерным в масс-спектрах триазолопиразинов 44 является наличие пи-

ка осколочного иона [М-44]+ с относительной интенсивностью 100%, в то время как подобный пик в спектрах соединений 38 не наблюдается. Отличительной особенностью масс-спектров триазолотриазепинов 38 является наличие пика осколочного иона [М-115]+, который отсутствует а масс-спектрах триазолопиразинов 44.

В спектрах.ЯМР 13С сигнал карбоксамидного атома углерода С(4) сдвинут в сильное поле по сравнению с этим сигналом в триазенинах 38 и наблюдается при 151,7 м.д. Отсутствует сигнал метилеиовой группы в сильном поле, но проявляется дублет С(7) пира-зинового цикла в области 103,6 - 104,5 м.д. с '1=200 Нг. Сигнал атома углерода С(6), образующего внутримолекулярную связь, сдвигается в сильное поле по сравнению с сигналом этого атома в триазепинах (153,5... 139,1 м.д.).

Экспериментально нами было доказано, что триазолопиразин 44 образуется непосредственным взаимодействием -атома азота гидразидной группы с карбонильной функцией фенацильного остатка, и не является продуктом перегруппировки триазолот-риазепина 38.

При обработке мезоионного. 2-аминотриазолотриазепина 38д нитритом натрия в уксусной кислоте происходит дезаминирование и образование немезоионного 3-гидрокси-[1,2,3]триазоло[5,1^][1,2,5]триазепина 45.

38 Д Аг = 4-МеО-С6Н, 45

Строение продукта 45 было доказано с помощью элементного анализа и спектроскопии ЯМР 'Н И 13С. В спектре ПМР продукта 45 отсутствует сигнал ^аминогруппы в области 6,3 — 6,5 м.д., ко наблюдается уширенный синглет гидроксигруппы в области 11,4 м.д. В спектре ЯМР13С значительные изменения в химических сдвигах наблюдаются у сигналов углеродов С(з), Сф) И С^. Так, сигнал С(за) сдвигается на 2 м.д. в слабое поле и находится при 112,0 м.д.; напротив, триплет метиленового углерода С^) сдвигается в сильное поле на 8 м.д. (55,5...47,18 м.д.). Сигнал Цз) наблюдается в области 160,0 и проявляется в виде дублета с КССВ 1 Ш.

Нами показано, что 4-триазолгидразиды имеющие в положение 3 цикла заместители, содержащие активную карбонильную группу, являются удобными синтонами в

синтезе триазоло-1,2,5-триазепинов. 1,2,3-Триазоло[5,1^][1,2,5]триазепины, полученные нами реакцией внутримолекулярной циклизации гидразидной и карбонильной групп, не описаны в литературе и являются первым примером новой гетероциклической системы. Под действием нитрита натрия в уксусной кислоте на 2-аминотриазолотриазенины происходит дезаминирование и образование немезоионных 3-гидрокси-1,2,3триазоло[1,5-<!] [1,2,5]триазепинов.

1.5 Реакции ацетилирования и карбамоилирования ^аминогруппы С целью изучения синтетических возможностей ^аминогруппы нами были проведены реакции тиокарбамоилирования триазола ЗЗг и ацетилирования триазола ЗЗв.

Таким образом, мы показали, что аминогруппа в положении 1 триазольного цикла достаточно реакционноспособна. Синтезированные тиоуреидотриазолы 46 могут быть использованы в синтезе новых производных тиобарбитуровых кислот или тиогуаниди-нов.

Общие выводы

1. Разработан препаративно удобный метод синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов методом диазопереноса на защищенные малонгидразиды с последующим удалением защитной группировки.

2. Показано, что при подкислении натриевых солей 1-арилиденамино-5-гидрокситриазолов происходит раскрытие триазольного цикла с образованием соответствующих -диазоацетгидразонов.

3. Изучены кольчато-цепная изомерия 1-аминко-5-гидрокси-1,2,3-триазол <=> диазосое-динение и влияние заместителей в положении 1 триазольного цикла на его устойчивость в реакции раскрытия. Найдена хорошая корреляция между о-константами заместителей в фенильном кольце бензилиденаминогруппы и устойчивостью гидро-кситриазолов. Показано, что электронодонорные заместители в положении 1 повышают устойчивость триазольного кольца, тогда как электроноакцепторные заместители стабилизируют диазосоединение.

4. Показано, что сопряжение неподеленной электронной пары К-аминогруппы с триа-зольным циклом ослаблено, однако введение гетероатома в положение 1 триазольно-го цикла оказывает стабилизирующее влияние на гетероциклическую систему.

5. Изучена реакция алкилирования аминогидрокситриазолов. Показано, что реакция протекает с высокой региоселективностью по положению 3 цикла с образованием ме-зоионных триазолов.

6. Изучены синтетические возможности К-аминогруппы в реакциях тиокарбамоилиро-вания и ацетилирования.

7. Предложен новый подход к синтезу трудно доступных 1-алкил-4-гидрокси-1,2,3-. триазолов путем последовательных реакций введения защиты, алкилирования и деза-

минирования 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

8. Синтезированы новые представители ряда конденсированных мезоионных триазоло-пиразинов, таких как 2-амино-5Ы-6-арил-триазолопиразины, 2,5-диамино-6-арил-триазолопиразины, 2,6-диамино-5-алкил-триазолопиразины.

9. Описана новая гетероциклическая система - 1,2,3-триазоло[1,5-ё][1,2,5]триазепин. Разработан препаративно удобный метод синтеза мезоионных и немезоионных триа-золотриазепинов.

Статьи:

1. 2-Diazoacelhydrazide Derivatives and their Ring-Chain Transformations. YuA Rozin, EA Vorob'eva, Yu.Yu. Morzherin, A.S. Yakimov, W. Dehaen, V.A Bakulev. Mendeleev Comm. 1998, No 6. P. 240-242.

2. Синтез и исследование ко льчато-цепной изомерии производных ^амино-5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты. ЮА Розин, ЕА. Воробьева, Ю.Ю. Моржерин, ВА Бакулев. ХГС. 2001,37(3). С. 323-334.

3. Синтез и свойства 1-арилсульфонил-1,2.3-триазол-5-олатов. Ю.Ю. Моржерин, ЮА Розин, ЕА Воробьева, ВА Бакулев. ХГС. 2001,37(5). Р. 612-618.

4. Synthesis and Alkylation Reaction of l-Arylmethyleneamino- and 1-Arylsulfonyl-5-hydroxy-1H-1,2,3-tiiazoles. YuA Rozin, ЕЛ Savel'eva, YuYu. Morzherin, W. Dchaen, S. Toppet, L.V. Meervelt, V.A. Bakulev. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2002, No 2. P. 211-216.

Тезисы докладовна научныхконференциях

1. Воробьева ЕА Розин ЮА Синтез 1-амино-5-гидрокситрназолов. Тез. докл. VIII Всероссийской студенческийнаучной конференции, посвященной 100-летию со днярождения ака-демикаИ..Я. Постовского. Екатеринбург, 1998. С. 136.

2. Morzherin, YuYu., Rozin, YuA, Vorob'eva, EA, Bakulev, V.A. Synthesis of 1-amino- and 1-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Book of abstracts of12!h International Conference on Organic Synthesis. Venezia, Italy, 1998. P. 412.

3. Воробьева ЕА, Розин ЮА Исследование внутримолекулярной циклизации производных диазомалонамида. Тез. докл. молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, изд-во УГТУ, 1999. С. 114.

4. Савельева ЕА, Розин ЮА. Алкиилрование Na солей 1-Я-5-гидрокси[1,2,31 триазолов. Тез. докл. молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, изд-во УрО РАН, 2000. С. 68.

5. Morzherin, Yu.Yu., Rozin, YuA, Glukhareva T.V., Savel'eva, EA, Bakulev, VA Diazo Compounds in the Synthesis of Heterocycles. Book of abstracts of 13th International Conference on Organic Synthesis. Warsaw, Poland, 2000. P. 89.

6. Савельева ЕА Бициклические гетероциклы, содержащие триазольное кольцо. Сборник статей Шотчетной конференции молодыхученыхГОУВПО УГТУ-У1Ш, Екатеринбург: изд-во ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2002. С. 166.

7. Савельева ЕА Новые конденсированные цвиттерионные гетероциклы. Сборник статей IV отчетной конференции молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, Екатеринбург: изд-во ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2003. С. 350.

».1557,

РНБ Русский фонд

2004-4 26987

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Основные методы синтеза 1-амино-1,2,3-триазолов.

1.1.1 Реакции а-диазокарбонильных соединений с гидразинами и их производными.

1.1.2 Окисление бис-гидразонов а-дикарбонильных соединений.

1.1.3 Циклизация бис-тозилгидразонов а-дикарбонильных соединений.

1.1.4 Перегруппировки.

1.1.5 Электрофильное аминирование триазольного кольца.

1.1.6 Получение М-амино-1,2,3 -триазолов со свободной аминогруппой.

1.2 Методы синтеза и кольчато-цепная изомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

1.2.1 Циклизация а-диазокарбамоильных соединений.

1.2.1.1 Генерирование а-диазоацетамидов реакцией «диазопереноса».

1.2.1.2 Получение а-диазоацетамидов диазотированием аминов.

1.2.1.3 Карбамоилирование диазоацетонитрила.

1.2.1.4 Синтез а-диазоацетамидов амидированием производных а-диазоацетата.

1.2.2 Реакции азидов с р-дикарбонильными соединениями.:.

1.2.3 Кольчато-цепная изомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

1.3 Синтез 1-Амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

1.4 Алкилирование 1-замещенных 5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

1.5 Конденсированные гетероциклы, содержащие 1,2,3-триазольный фрагмент.

1.5.1 Аннелирование 1,2,3-триазольного кольца к карбо- или гетероциклам.

1.5.2 Реакции типа "домино".

1.5.3 Внутримолекулярное циклоприсоединение азидов по кратным связям.

1.5.4 Аннелирование карбо- или гетероцикла к 1,2,3-триазольному фрагменту.

1.5.4.1 Внутримолекулярная циклизация галагенопроизводных триазола.

1.5.4.2 Синтез конденсированных триазолсодержащих гетероциклов из 1,2,3-триазолкарбоновых кислот.

1.5.4.3 Образование гетероцикла за счет конденсации циано-, амино- и сложноэфирных групп.:.

1.5.4.4 Реакции диазотриазолов с ненасыщенным соединениям.

1.5.4.5 Циклизация бифункциональных 1,2,3-триазолов с ортоэфирами, альдегидами и кетонами.

1.6 Мезоионные конденсированные соединения, содержащие 1,2,3-триазольный фрагмент.

Соединения ряда 1,2,3-триазола, в том числе конденсированные с карбо- или гетеро-циклами, обладают интересными химическими, биологическими и техническими свойствами. Среди производных этого гетероцикла найдено большое количество веществ, обладающих различными видами биологической активности — пестицидной [1, 2], противовирусной [3, 4, 5], противовоспалительной [6], тромболитической [7, 8] и антибактериальной [9]. Производные 1,2,3-триазола применяются в кардиологии [10], в психиатрии для лечения шизофрении и других психических расстройств, болезни Паркинсона и эпилепсии [11]; триазольный фрагмент входит в состав препаратов — агонистов адренорецепторов, которые используются в практике лечения ожирения [12]. В микробиологии триазольный фрагмент служит меткой белков бактериальной клетки [13]. Имеется ряд работ по использованию 1,2,3-триазолов в качестве оптических отбеливателей и жидких кристаллов; бензотриазолы широко используют как ингибиторы коррозии, радиопротекторы, фотостабилизаторы в производстве пластмасс, резины и химических волокон [14,15].

Благодаря способности 1,2,3-триазолов претерпевать обратимые реакции раскрытия цикла, стабилизировать карбанионные центры, разлагаться с образованием ацетиленов и аминокарбенов, эти соединения вызывают повышенный интерес как синтоны в органическом синтезе.

Среди 1,2,3-триазолов подробно изучены 5-гидрокситриазолы, содержащие в положении 1 сульфо-, алкильные и арильные группы. Большое внимание было уделено изучению влияния этих заместителей на устойчивость гетероцикла. Однако представляет интерес введение экзоциклического гетероатома к циклическому атому азота, поскольку это может изменить электронную структуру азольного кольца и, следовательно, свойства 5-гидрокситриазолов, как это происходит в случае других азотсодержащих гетероциклов [16, 17]. Кроме того, наличие аминогруппы в гетероциклах расширяет их синтетические возможности. Однако до настоящего исследования в литературе не было данных по 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолам, кроме упоминания в работах Т. Курциуса и сотрудников [18].

Таким образом, исследования, направленные на разработку методов синтеза и изучение химических свойств 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также на определение влияния аминогруппы на устойчивость цикла и использование 1 -амино-5-гидрокси-триазолов в синтезе бициклических соединений, представляют актуальную задачу.

Целью настоящей работы является разработка удобного метода синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучение влияния >1-аминогруппы на устойчивость триазольного кольца к раскрытию, а также синтез новых конденсированных гетероциклов на основе производных 1 -амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

Новизна и научное значение. Синтезированы новые представители ряда 1-амино-5-гидрокситриазола. Изучена кольчато-цепная таутомерия 1-бензилиденамино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов и а-диазогидразидов. Найдена количественная зависимость между о-константами заместителей в бензилиденаминогруппе и стабильностью гидрокситриа-золов. Изучено влияние свободной аминогруппы в положении 1 триазольного цикла на его устойчивость. Впервые синтезированы и описаны представители ряда а-диазоацетгидразида.

В результате изучения реакции алкилирования аминогидрокситриазолов показано, что реакция идет с высокой региоселективностью по положению 3 цикла с образованием мезоионных триазолов. Получены новые данные по зависимости положения сигналов в спектрах ЯМР 13С и 'Н производных триазола от строения, носящие диагностический характер.

Впервые показана возможность функционализации триазольного цикла по положению 3 с помощью реакции алкилирования, а также Ы-аминогруппы с помощью карбамои-лирования и ацетилирования.

Показано, что КГ-аминогруппа в аминогидрокситриазолах может быть использована как защитная функция первого положения.

Синтезированы новые мезоионные представители ряда триазолопиразина реакцией внутримолекулярной циклизации 3,4-замещенных триазолов.

Впервые для синтеза конденсированных 1,2,5-триазепинов использована реакция внутримолекулярной циклизации и проведено ее детальное исследование.

Описана новая гетероциклическая система - 1,2,3-триазоло[ 1,5-с1]-1,2,5-триазепин.

Практическая ценность работы. Разработан препаративно удобный метод синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также предложены методы их модификации, позволяющие получать удобные синтоны для синтеза бициклических гетероциклов и ансамблей.

Предложен новый метод синтеза труднодоступных 1-замещенных 4-гидрокситриазолов с использованием Ы-аминогруппы З-алкил-5-гидрокситриазолов как защитной.

Разработаны методы получения новых конденсированных мезоионных бисгетеро-циклов на основе реакции внутримолекулярной циклизации функционализированных 1-амино-5 -гидрокси-1,2,3 -триазолов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 153 наименования, и приложения, в котором приведены данные рентгеноструктурного анализа.

Общие выводы

1. Разработан препаративно удобный метод синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов методом диазопереноса на защищенные малонгидразиды с последующим удалением защитной группировки.

2. Показано, что при подкислении натриевых солей 1-арилиденамино-5-гидрокситриазолов происходит раскрытие триазольного цикла с образованием соответствующих а-диазоацетгидразонов.

3. Изучены кольчато-цепная изомерия 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазол = диазо-соединение и влияние заместителей в положении 1 триазольного цикла на его устойчивость в реакции раскрытия. Найдена хорошая корреляция между с-константами заместителей в фенильном кольце бензилиденаминогруппы и устойчивостью гидрокситриазолов. Показано, что электронодонорные заместители в положении 1 повышают устойчивость триазольного кольца, тогда как электро-ноакцепторные заместители стабилизируют диазосоединение.

4. Показано, что сопряжение неподеленной электронной пары ^аминогруппы с триазольным циклом ослаблено, однако введение гетероатома в положение 1 триазольного цикла оказывает стабилизирующее влияние на гетероциклическую систему.

5. Изучена реакция алкилирования аминогидрокситриазолов. Показано, что реакция протекает с высокой региоселективностью по положению 3 цикла с образованием мезоионных триазолов.

6. Изучены синтетические возможности ^аминогруппы в реакциях тиокарбамоилирования и ацетилирования.

7. Предложен новый подход к синтезу трудно доступных 1-алкил-4-гидрокси-1,2,3-триазолов путем последовательных реакций введения защиты, алкилирования и дезаминирования 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

8. Синтезированы новые представители ряда конденсированных мезоионных триазолопиразинов, таких как 2-амино-5#-6-арил-триазолопиразины, 2,5-диамино-6-арил-триазолопиразины, 2,6-диамино-5-алкил-триазолопиразины.

9. Описана новая гетероциклическая система 1,2,3-триазоло[1,5-с1][1,2,5]триазепин. Разработан препаративно удобный метод синтеза мезоионных и немезоионных триазолотриазепинов.

1. Патент Евр. ЕР 0 400 842 AI. Triazole Pesticides. Wills, R.J.; Marlow, I.D. Europ. Pat. Appl. (CI. C07D249/06). 1990. Опубликован 05.12.1990.

2. Патент США US 4,233,059.1,2,3-Triazole Carboxylic Acid Amides and Biocidal Compositions Containing the Same. Krüger, H.-R. et. al. U.S. (CI. C07D249/04). 1980. Опубликован1..11.1980.

3. Himanshu, Tyagi, R.; Olsen, C.E.; Errington, W.; Parmar, V.S.; Prasad, A.K. Synthesis and te Antiviral Activity Evaluation of Novel 2-PhenyI-4-(D-arabino-4'-cycloaminobutyI)triazoIes:

4. Acyclonucleosides Containing Unnatural Bases. Bioorg. &. Med. Chem. 2002. Vol. 10. P. 963968.

5. Патент PCT Int. Appl. WO 99/02528. Novel Compounds. Cooke, A. (Gl. C07D/487/04). 1999. Опубликован 21.01.1999.

6. Cunha, A.C.; Figueiredo, J.M.; Tributino, J.L.; Miranda, Ana L.P.; Castro, H.C. et. al. Antiplatelet properties of novel N-substituted-phenyl-l,2,3-triazole-4-acylhydrazone derivatives.

7. Bioorg. &. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 2051-2059.

8. Biagi, J.; Dell'Omodarme, J.; Ferretti, M.; Giorgi, I.; Livi, O.; Scartoni, V. Studies on 1,2,3-Triazole Derivatives as in vitro Inhibitors of Prostaglandin Synthesis. Farmaco. 1990. Vol. 45. №11. P. 1181-1192.

9. Phillips, O.A.; Edo, E.E.; Ali, A.A.M.; Al-Hassawi, N. Synthesis and antibacterial activity of ^ 5-substituted oxazolidinones. Bioorg. &. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 35-41.

10. Baragatti, В.; Biagi, G.; Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinitti, E.; Scartoni, V. Tria-zolyl-benzimidazolones and triazolyl-benzotriazoles: new potential potassium channel activators. II. Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. P. 949-955.

11. Патент РСТ Int. Appl. WO 03/051315 A2. Heteroaryl Substituted Triazole Modulators of Metabotropic Glutamate Raceptor-5. Cosford, N.D.; Tehrani, L.R. (CI. A61K). 2003. Опубликован 26.06.2003.

12. Brockunier, L.L.; Parmee, E.R.; et. al. Human 3-adrenergic receptor agonists containing 1,2,3-triazoIe-substituted benzenesulfonamides. Bioorg. &. Med. Chem. Lett. 2000. Vol. 10. P. 2111-2114.

13. James Link, A.; Tirrell, D.A. Cell Curfase Labeling of Echerichia coli via Copper(I)-Catalyzed3+2. Cycloaddition. J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125. P. 11164-11165.

14. Eicher Т., Hauptmann S. The Chemistry of Heterocycles, Structure, Reactions, Syntheses and Applications. Georg Thiem Verlag Stuttgart, New York. 1995. P. 505.

15. Fan, W.-Q.; Katritzky, A.R. 1,2,3-TriazoIes in Comprehesive Heterocyclic Chemistry II. Ka-tritzky, A.R., Rees, C.W., Scriven, E.F.V., Eds. Elsevier Science: Oxford. 1996. Vol. 4. P. 1-126.

16. Kuzmenko, V.V.; Pozharskii, A.F. N-Aminoazoles in Advances in Hetherocyclic Chemistry. Academic Press, Inc. 1992. Vol. 53. P. 85-231.

17. Tamura, Y.; Ikeda, M. Advances in the Chemistry of Heteroaromatic N-Imines and N-Aminoazonium Salts in Advances in Hetherocyclic Chemistry. Academic Press, Inc. 1981. Vol. 29. P. 71-130.

18. Curtius, Th.; Jeremias, В. Action of benzylsilfonazide on malonic ester. J. Prakt. Chem. 1926. Bd. 112. S. 88-117.

19. Pechmann, H.; Bauer, W. Ueber das benachbarte Dihydrotetrazin (Osotetrazin). Chem. Ber. 1900. Bd. 33. S. 644-646.

20. Wolff, L. Ueber Diazoanhydride. Ann. 1902. Bd. 325. S. 129-195.

21. Shukla, D.S.; Gupta, S.M. a-Diazoketones from Carboxylic Acid Chlorides and Ethyl Dia-zoacetate. Chem. Era. 1979. № 15. P. 23-25. C. A. 1980. Vol. 93. P. 239319.

22. Sezer, O.; Dabak, K.; Akar, A.; Anac, O. Diazoaldehyde Chemistry. Part 3. Synthesis of 4-Acyl-lH-l,2,3-triazole Derivatives. Helv. Chim. Acta. 1996. № 79. P. 449-453.

23. Alexandrou, N.E.; Adamopoulos, S. Oxidation of Bis-semicarbazones of a-Dicarbonyl Compounds with Lead(IV) Acetate. A One-step Synthesis of l-(N-Ureido)-l,2,3-triazoles. Synthesis. 1976. № 7. p. 482-483.'

24. Pechmann, H.; Bauer, W. Chem. Ber. 1909. Bd. 42. S. 659.

25. Stolle, R. J. Prakt. Chem. 1903. Bd. 68. S. 469.

26. Stolle, R. Chem. Ber. 1926. Bd. 59. S. 1743.

27. Curtin, D.Y.; Alexandrou, N.E. Reassignment of Structures of the Dihydro-v-tetrazines. Tetrahedron. 1963. Vol. 19. P. 1697-1703.

28. Alexandrou, N.E.; Micromastoras, E.D. Oxidation of Bis(aroylhydrazones) of a-Dicarbonyl Compounds to 1,2,3-Triazolylisoimides. IV. Substituent Effect. J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. № 14. P. 2345-2347.

29. Maroulis, A.J.; Akrivos, P.D.; Hadjiantoniou-Maroulis, C.P. The Lead Tetraacetate Oxidation of Bisacylhydrazones of a-Diketones: A Scope Re-assesment. J. Heterocycl. Chem. 1993. Vol. 30. P. 913-916.

30. Китаев, Ю.П.; Бузыкин, Б.И. Гидразоны. М. "Наука",-1974.416с.

31. Патент Канады СА 2175246. Process for preparing l-amino-l,2,3-triazole. Kazuhiko, S.; Tomoyasu, O.; Motoaki, Т.; Shozo, Y.; Tetsuji, A. (CI. C07D/249/04). 1996. Опубликован 26.04.1996.

32. Finley, Т.К.; Montgomery, J.A. Triazoles: 1,2,3. in The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Taylor, E. C.; Weissberger, A. Eds. An Interscience Publication, John Wiley & Sons Inc., New York, 1980. Vol. 39. 349 p.

33. Gilchrist, T.L.; Gymer, G.E.; Rees, C. W. Reactive Intermediates. Part XXIII. Pyrolysis of l-Phthalimido-l,2,3-triazoIes: Formation and Thermal Reactions of '2i7-Azirines. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.1973. P. 555-561.

34. Benedetti, F.; Russo, C.; Valentin E. l-AryIsulfonylamino-l,2,3-triazole derivatives from functionalyzed 1,2-cyclohexanediones. J. Heterocycl. Chem. 1989. Vol. 26. P. 301-305.

35. L'abbe, G.; Bruynseeis, M.; Beenaerts, L.; Vandendriessche, A.; Delbeke, P.; Toppet, S. Synthesis of l-amino-5-(substituted)amino-l,2,3-triazo!es. Bull. Soc. Chim. Belg., 1989. Vol. 98. P. 343-348.

36. L'abbe, G.; Vanderstede, E. Dimrot rearrengement of 5-hydrazino-l,2,3-thiadiazoIes. J. Heterocycl. Chem. 1989. Vol. 26. P. 1811-1814.

37. Глухарева T.B. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в синтезе производных 1,2,3-триазолов. Дисс. канд. хим. наук: 02.00.03. Екатеринбург. УГТУ-УПИ, 2001.- 128 с.

38. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю., Мокрушин B.C., Ткачев А.В., Бакулев В.А. Удобный подход к синтезу 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов. ХГС. 2000. № 5. С. 707-708.

39. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю., Савельева Е.А., Розин Ю.А., Ткачев А.В., Бакулев В.А. Тандем перегруппировок Корнфорта 4-(1,2,3-триазол-1-ил)имино-1,2,3-тиадиазола. Изв. АН, сер. хим. 2001. № 2. С. 258-261.

40. Глухарева Т.В., Дюдя Л.В., Моржерин Ю.Ю., Ткачев А.В., Бакулев В.А. Взаимодействие 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолов с толуолом и ксилолом в присутствии РС15 ХГС. 2003. № 1. С. 134-136.

41. Dimroth, О. Ber. Dtsch Chem. Ges. 1902. Bd. 35. S. 1029,4041.4 42 Benson, F.R.; Savell, W.L. The Chemistry of the Vicinal Triazoles. Chemical Reviews. 1950.1. Vol. 46. P. 1-68.

42. Tao Ye; McKervey, M.A. Organic Synthesis with a-Diazocarbonyl Compounds. Chemical Reviews. 1994. Vol. 94. P. 1091-1160.

43. Koskinen, A.M.P.; Munoz, L. Diazo Transfer Reactions under Mildly Basic Conditions. J.

44. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990. P. 652-653.

45. Benati, L.; Montevecchi, P.C. Diazo Group Transfer and/or Triazole Formation in the Reaction of Toluene-4-suIphonyl or 4-Nitrophenyl Azide With a-Dicarbonyl Compounds in Hexamethylphosphoric Triamide. Gazz. Chim. Ital. 1992. Vol. 122. P. 249-251.

46. Taber, D.F.; Ruckle, R.EJr.; Hennessy, M.H. Mesyl Azide: A Superior Reagent for Diazo Transfer. J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. P. 4077-4078.

47. Scriven, E.F.V.; Turnbull, K. Azides: Their Preparation and Synthetic Uses. Chemical Re-Щ views. 1988. Vol. 88. P. 351 -369.

48. Regitz, M.; Anschutz, W. Synthese von Diphenylphosphinyl-diazomethanen durch Diazog-ruppen-Ubertragung. Chem. Ber. 1969. Bd. 102. S. 2216-2229.

49. Шафран Ю.М. Производные диазоацетонитрила в синтезе 1,2,3-триазолов и — тиадиазолов. Дисс. канд. хим. наук: 02.00.03. Свердловск. УПИ, 1985.- 136 с.

50. Бакулев В.А. Электроциклические реакции гетероатомных систем в ряду диазосое-динений и азометинилидов. Дисс. докт. наук: 02.00.03. Свердловск. УПИ, 1990.- 386 с.

51. Моржерин Ю.Ю. Синтез и реакции гетероциклизации полифункциональных диазо-соединений. Дисс. канд. хим. наук: 02.00.03. Свердловск. УПИ, 1991.- 124 с.

52. Bakulev V.A.; Tarasov, E.V.; Morzherin, Yu.Yu.; Luyten, I.; Toppet, S.; Dehaen, W. Synthesis and Study of the Rearrangements of 5-(l,2,3-Triazol-4-yl)-l,2,3-thiadiazoIes. Tetrahedron. 1998. Vol. 54. P. 8510-8514.

53. Thurber, T.C.; Townsend, L.B. The Synthesis and Properties of Certain N-Methylated 51 Diazouracils. J. Heterocycl. Chem. 1975. Vol. 12. P. 711-716.

54. Romani, S.; Virleictner, G.; Klötzer, W. Alkalische Hydrolyse von 5-Diazouracil. Ann. 1979. Bd. 10. S. 1518-1522.

55. Колобов М.Ю. Синтез и свойства 4-карбонилпроизводных 1,2,3-триазола и — тиадиазола. Дисс. канд. хим. наук: 02.00.03. Свердловск. УПИ, 1989.- 210 с.

56. Wamhoff, Н. 1,2,3-Triazoles and their Benzo Derivatives in Comprehesive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R.; Rees, C.W. eds. Pergamon. Oxford. 1984. Vol. 4.

57. Моржерин Ю.Ю., Колобов М.Ю., Шафран Ю.М., Бакулев В.А Электрофильное замещение водорода в диазоацетонитриле. ЖОрХ. 1989, Том XXV, вып. 8. С. 1611-1613.

58. J. Chem. Soc., Perkin Trans. /. 1984. Vol. 4. P. 713-716.

59. Wolff, L. Ueber Diazoanhydride. III. 1,2,3-Triazole. Ann. 1902. Bd. 325. S. 153-168.

60. Curtius, Th.; Klavehn, W. Action of p-toluenesilfonazide on malonic ester and alkylated malonic esters. J. Prakt. Chem. 1926. Bd. 112. S. 65-87.

61. Begtrup, M.; Pedersen, C. Studies on Methylated 1,2,3-Triazoles. Acta. Chem. Scand. 1969. Vol. 23. P. 1091.

62. Hoover, J.R.E.; Day, A.R. Metabolite Analogs. VI. Praparation of Some Analogs of 4-Amino-5-imidazolecarboxamide. J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P. 5832-5836.

63. Lieber, E.; Tai Siang Chao; Ramachandra Rao, C.N. Synthesis and Isomerisation of Substituted 5-Amino-l,2,3-triazoles. J. Org. Chem. 1957. Vol. 22. P. 654-661.

64. Olesen, P.H.; Nielsen, F.E.; Pedersen, E.B.; Becher, J. Heterocyclic studies. 2. 5-Chloro-liT-l,2,3-triazole-4-carboxaldehyde, Preparation and Rearrangement Reactions. J. Heterocycl.щ Chem. 1984. Vol. 21. P. 1603-1608.

65. Ognyanov, V.l.; Hesse, M. Synthesis of lH-l,2,3-Triazoles from 2-Substituted Cyclodode-canones and Phenyl Azide. Helv. Chim. Acta. 1991. Vol. 74. № 4. P. 899-903.

66. Dimrot, O. Über Intramoleculare Umlagerungen; Umlagerungen in der Reihe des 1,2,3-Triazols. Ann. 1909. Bd. 364. S. 183-226.

67. Dimrot, О. Über Intramoleculare Umlagerungen: Oxytriazole und Diazocarbon-säureamid. Ann. 1910. Bd. 373. S. 336-370.

68. Huisgen, R. 1,5-ElectrocyeIizations — An Important Principle of Heterocyclic Chemistry. Ang. Chem. 1980. Bd. 19. № 12. S. 947-1034.

69. Himbert, G.; Regits, M. Guanyldiazomethane durch Diazogruppen-Übertragung auf H-Inamine. Chem. Ber. 1972. Bd. 105. № 9. S. 2963-2984.

70. Ykman, P.; L'abbe, G.; Smets, G. Reaction of Aryl Azides with Oxo Phosphorous Ylides. Chem. Ind. 1972. P. 866-868.

71. Himbert, G.; Regits, M. Diazogruppen-Übertragung auf (Phosphoryläthinyl) Amine. Chem. Ber. 1974. Bd. 107. № 8. S. 2513-2543.

72. Curtius, Т.; Bottler, Н.; Raudenbusch, W. VI. Umsetzungen des ß-Naphthalinsulfonazids. J. Prakt. Chem. 1930. Bd. 125. S. 3 80-401.

73. Katritzky, A.R.; Lagowsky, Reactivity of Five-membered Rings with Two or More Heteroatoms in Comprehesive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R.; Rees, С. W. eds. Pergamon. Oxford. 1984. Vol. 4. P. 53.

74. Begtrup, M. Introduction of Substituents Into 5-Membered Aza-heteroaromatics. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988. Vol. 97. № 8-9. P. 573-597.

75. Begtrup, M.; Pedersen, C. The Methylation of Some 5-Hydroxy-l,2,3-Triazoles. Acta. Chem. Scand. 1965. Vol. 19. № 9.P. 2022-2026.

76. Begtrup, M.; Pedersen, C. Studies on Methylated 1,2,3-Triazoles III. Acta. Chem. Scand. 1967. Vol. 21. № 3. P. 633-640.

77. Begtrup, M.; Pedersen, C. Studies on Methylated 1,2,3-Triazoles II. Acta. Chem. Scand. 1966. Vol. 20. № 6. P. 1555-1560.

78. Begtrup, M.; Hansen, К.; Pedersen, С. Studies on Methylated 1,2,3-TriazoIes IV. Preparation of l-Methy.-4-hydroxy-l,2,3-triazole. Acta. Chem. Scand. 1967. Vol. 21. № 5. P. 12341238.

79. Begtrup, M. .H- and l3C-NMR Spectra of Phenyl-substituted Azole Derivatives. II. A Conformation Study. Acta. Chem. Scand. B. 1974. Vol. 28. № 1. P. 61-77.

80. Гетероциклические соединения / Под ред Эльдерфильда, Р. Перевод с англ. Яшунско-го, В.Г.-М.: Мир.-1969.- Т. 8.- 363 с.

81. Ramanaiah, K.C.V.; Stevens, E.D.; Trudell, M.L. Synthesis of 1-Substituted l,2,3.Triazo!o[4,5-d]pyridazines as Precursors for Novel Tetraazapentalene Derivatives. J. Heterocycl. Chem. 2000. Vol. 37. P. 1597-1602.

82. Jones, Ph.; Chambers, M. Rapid analogue synthesis of C-5 substituted l,2,3-triazolol,5-ajquinazolines. Tetrahedron. 2002. Vol. 58. P. 9973-9981.

83. Porter, T.C.; Smally, R.K.; Teguiche, M. Tetrazolol,5-a.quinoIines and l,2,3-Triazolo[l,5-a]quinazolines by the Action of Cyanocarbanions on 2-Azidoarylcarbonyl Compounds. Synthesis. 1997. P. 773-777.

84. Бабичев, Ф.С.; Шаранин, Ю.А.; Промоненко, B.K. и др. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и аминогруппы. Под ред. Бабичева Ф.С. Киев: "Наукова Думка".-1987.-240 с. '

85. Smalley, R.K.; Teguiche, M. l,2,3-TriazoIol,5-a.quinolines, -[l,7]naphthyridines, and -benzo[l,5]diazepines by the Action of Diethyl 1,3-Acetonedicarboxylate Anion on ortho-Substituted Aryl Azides. Synthesis. 1990. № 8. P. 654-656.

86. Pearson, W.H.; Bergmeier, S.C.; Chytra, J.A. The Synthesis of Triazole Analogues of Antitumor Dehydropyrrolizidine Alkaloids. Sythesis. 1990. № 2. P. 156-159.

87. Broggini, G.; Garanti, L.; Molteni, G.; Pilati, T. Stereoselective intremolecular cycliaddi-tions of homochiral N-alkenoyI aryl azides. Tetrahedron Asym. 2001. Vol. 12. P. 1201-1206.

88. Hayashi, T.; Murray, B.; Wang, R.; Wong, C.-H. A chemoenzymatic synthesis of UDP-(2-deoxy-2-fluoro)galactose and evaluation of its interaction with galactosyltransferase. Bioorg. Med. Chem. 1997. Vol. 5. P. 497-500.

89. Flessner, T.; Wong, C.-H. Efficient synthesis of triazoles from D-arabinose and L-fucose. Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 7805-7808.

90. Marco-Contelles, J.; Rodriguez-Fernandez, M. Synthesis of fused triazole-piperidinoses: a free radical cyclization approach. Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 381-384.

91. Marco-Contelles, J.; Rodriguez-Fernandez, M. Free-Radical Cyclizations into Differently Substituted 1,2,3-Trizoles Installed in Sugar Templates. J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. P. 37173725.

92. Kristensen, J.L.; Vedso, P.; Begtrup, M. Synthesis of novel azaxanthones derived from N-hydroxyazoles. Tetrahedron. 2002. Vol. 58. P. 2397-2404.

93. Rodios, N.A. Fused v-Triazolo-heterocycIes. Synthesis of 4//-v-Triazolol,5-d. [l,3,4]oxadiazines. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.1985. P. 1167-1170.

94. Gibson, K.R.; Thomas, S.R.; Rowley, M. An Intramolecular Sulfoxide Alkylation-Eliminetion Approach to the l,2,3.Triazolo[l,5-a]pyrimidine Ring System. Synlett. 2001. № 5. P. 712-712.

95. Tze-Ming Chan; Friery, R.; Jones, H.; Schwerdt, J.H.; Seidl, V.; Watnick, A.S.; Williams, S.M. Transaminations of Enaminones: A Synthesis of Tricyclic, N-Aryl, 1,2,3-Triazole-fused Pyridones. J. Heterocycl. Chem. 1990. 27.1135-1142.

96. Nielsen, F.E.; Pedersen, E.B. Annulated 1,2,3-Triazoles. 3. Synthesis of l,2,3-TriazoIo4,5-b.[l,5]benzoxazepines. J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. P. 1693-1701.

97. Buckle, D.R. Studies on 1,2,3-TriazoIes. Part XI. A New Entry to the Benzopyrano2,3-d.-l,2,3-triazole System. Cyclization of l-Benzyl-5-chloro-4-(2-hydroxybenzoyl)-l//-l,2,3-triazoles. J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. P. 77-80.

98. Buckle, D.R.; Rockell, C.J.M. Studies on v-Triazoles. Part 4. The 4-Methoxybenzyl ^ Group, a Versatile N-Protecting Group for the Synthesis of N-Unsubstituted v-Triazoles. J.

99. Chem. Soc. Perkin 1.1982. P. 627-630.

100. Buckle, D.R.; Outred, J.; Rockell, C.J.M. Studies on v-Triazoles. Part II. Synthesis of 9-Oxo-l/7,9#-benzopyrano2,3-d.-v-triazoles. J. Heterocycl. Chem. 1981. Vol. 18. P. 1117-1122.

101. Rodios, N.A. Fused v-Triazolo-heterocycles. Part 2. Synthesis of 4H-v-Triazolol,5-d.[l,3,4]oxadiazin-4-ones from the l-Aroylamino-v-triazoIe-5-carboxyIic Acids. J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. P. 1275-1279.

102. Stimak, A.; Leban, I.; Kobe, J. An Efficient Stereospecific Method for the Synthesis of 8

103. Aza-3-deazaguanine Nucleosides from Glycosyl Azides. Synlett. 1999. № 7. P. 1069-1073.

104. Jug, T.; Polak, M.; Trcek, T.; Verdek, B. A Novel Approach to l,2,3.Triazolo[l,5a.pyrazines. Heterocycles. 2002. Vol. 56. P. 353-361.

105. Nagawa, Y.; Honda, K.; Nakanishi, H. Synthesis and Rectivity of l-(8-Amino-l-naphtyl)-lH-l,2,3-triazoles. Synthesis. 1987. № io. P. 905-906.

106. Sharp, J.T. Seven-membered Rings with Two or More Heteroatoms. in Comprehesive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R.; Rees, C.W. Eds. Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol. 5. P. 593-651.

107. Biagi, G.; Giorgi, I.; Livi, O.; Scartoni, V.; Velo, S. New 4-(BenzotriazoI-l-yl)-l,2,3-Triazole Derivatives. J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33. P. 1847-1853.

108. Bertelli, L.; Biagi, G.; Calderoni, V.; Giorgi, I.; Livi, O. l-(l,2,3-Triazol-4-yl)-p Benzimidazolones, a New Series of Heterocyclic Derivatives. J. Heterocycl. Chem. 2000. Vol.37. P. 1169-1176.

109. Biagi, G.; Giorgi, I.; Livi, O.; Scartoni, V.; Velo, S. 1,2,3-Triazolodiazepines I. Preparation and Benzodiazepine Receptor Binding of 1-BenzyI- and l-PhenyI-l,2,3-triazolo-4,5b.l,4]diazepines. J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. P. 169-176.

110. Biagi, G.; Giorgi, I.; Livi, O.; Scartoni, V.; Velo, S.; Martini, C.; Senatore, G.; Barili, P.L. l,2,3-Triazole4,5-d.pyridazines IV. Preparation and Adenosine Receptor Binding of New 4 and/or 7 Aminoderivatives. Farmaco. 1995. Vol. 50. № 2. P. 99-105.

111. Biagi, G.; Ciambron, F.; Giorgi, I.; Livi, O.; Scartoni, V. New l,2,3-Triazolo4,5-d.l,2,4-* triazolo[3,4-b]pyridazine Derivatives II. J. Heterocycl. Chem. 2002. Vol. 39. P. 889-893.

112. Межерицкий B.B.; Олехнович Е.П.; Лукьянов C.M.; Дорофеенко Г.Н. Ортоэфиры в органическом синтезе. Под ред. Грановкого А. Д. Изд-во Ростовского университета.-1976.- 176 с.

113. Dornow, A.; Helberg, J. Darstellung und ortho-Kondesation einiger 4,5-disudstituierter 1,2,3-Triazole. Chem. Ber. 1960. Bd. 93. S. 2001-2010.

114. Ried, W.; Laoutidis, J. Synthese neuer 6,7-heteroanellierter 3H-l,2,3-Triazolo4,5-d.pyrimidin-derivate (8-Azapurin-derivate). Synthesis. 1989. P. 739-741.

115. Bianchi, M.; Butti, A.; Perronnet, J. A New Heterocylcic Stricture. The l,2,3-Triazolo[l,5-d.[l,2,4]triazine. J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25. P. 743-750.

116. Abarca, В.; Ballesteros, R; Rodrigo, G.; Jones, G.; Veciana, J.; Vidal-Gancedo, J. Mechanistic studies of the ring opening reactions of l,2,3.triazolo[l,5-a]pyridines. Tetrahedron. 1998. Vol. 54. P. 9785-9790.

117. Патент США US 3,933,843. Certain l-Substituted-4-Oxo-3-Substituted Phenyl-1,2,3-Triazolium Compounds. Abu-El-Haj, M.J.; McFarland, J.W. (U.S.) (CI. C07D249/06). 1976. Опубликован 20.01.1976.

118. Патент Европ. Europ. Pat. Appl. EP 0 116 928 Al. Pyridotriazolium Compounds, and their Production and Use. Yoshida, R. (CI. C07D471/04). 1984. Опубликован 28.08.1984.

119. Balachari, D.; Trudell, M.L. Synthesis of New Dipyridotetraazapentalenes. Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 8607-8610.

120. Cadogan, J.I.G. Phosphite-Reduction of Aromatic Nitro-Compounds as a Route to Het-erocycles. Synthesis, 1969. № 1. P. 11-17.

121. Kim, Т.; Kim, K.; Park, Y.J. A Novel Method for the Synthesis of 2,3-Benzo-l,3a,6atriazapentalenes through Pummerer-Type Reactions of Y-(Benzotriazol-l-yl)aIlylic Sulfoxides Eur. J. Org. Chem. 2002. № 3. P. 493-502.

122. Choi, Yu.Ah.; Kim, K.; Young Ja Park. A Novel Synthesis of 4,5-Diaryl-6-AryIamino-2,3-Benzo-1,3a,6a-triazapentalenes. Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44. P. 7507-7511.

123. Potts, K.T.; Murphy, P.M.; Kuehnling, W.R. Cross-conjugated and pseudo-cross-conjugated mesomeric betaines. 1. Synthesis and characterization. J. Org. Chem. 1988. Vol. 53. P. 2889-2898.

124. Bocian, V.; Wiench, J.W.; Stefaniak, L. Multinuclear Magnetic Resonance Study of Some Mesoionoc 1,2,3-Triazoles and Related Compounds. Magnetic Resonance in Chemistry. 1996. Vol. 34. P. 453-457.

125. Джонсон, К. Уравнение Гаммета. Перевод с англ. Белецкой, И. П. М.- Мир, 1977.- 240 с.

126. Жданов, Ю.А.; Минкин, В.И. Корреляционный анализ в органической химии. Изд-^ во Ростовского ун-та, 1966.- 470 с.

127. L'abbe, G.; Bruynseels, М.; Beenaerts, М.; Vandendriessche, A.; Delbeke, P.; Toppet, S. Synthesis of l-Amino-5(Substituted)Amino-l,2,3-TriazoIes. Bull. Soc. Chem. Belg. 1989. Vol. 98. P. 343-348.

128. Пожарский, А.Ф.; Кузьменко, В.В.; Бумбер, А.А.; Петров, Э.С.; Терехова, М.И.; Чики-на, H.JL; Нанавян, И.М. Взаимное влияние N-аминогруппы и гетерокольца в N-аминобензазолах. ХГС. 1989. № 2. С. 221-227.

129. L'abbe, G.; Delbeke, P.; Van Essche, G.; Luyten, I.; Vercautere, K.; Toppet, S. On the H Tautomeric Stricture of 5-Hydroxy- and 5-Mercapto-l#-l,2,3-TriazoIes: I3C NMR Analysis.

130. Bull. Soc. Chim. Belg. 1990. Vol. 99. P. 1007-1010.

131. Z Naturforsch. TeilB. 1989. Bd. 44. № 5. S. 587-597.

132. Bakulev, V.; Morzherin, Yu.; Atovmjan, L.; Aliev, Z. New Data on the Tautomerice Structure of 5-Mercapro-l#-l,2,3-Triazoles : ,3C NMR and X-Ray Studies. Bull.Soc.Chim.Belg. 1993. Vol. 102. № l.P. 1-2.

133. Tsuchiya, T. Seven-Membered Rings with Three Heteroatoms 1,2,4 in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F. Eds. Pergamon Press, Ox

134. Г ford, 1996. Vol. 9. P. 309-331.

135. Tsuchiya, T. Seven-Membered Rings with Three Heteroatoms 1,2,5 in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F. Eds. Pergamon Press, Oxford, 1996. Vol. 9. P. 333-352.

136. Molina, P.; Tarraga, A.; Serrano, C. Bridgehead Nitrogen Heterocycles From 2,4,6-Triphenyl- pyrylium Cation and Thiosemicarbazide or Thiocarbohydrazide. Tetrahedron. 1984. Vol. 40. P. 4901-4910.

137. Scheiner, P.; Frank, L.; Giusti, I.; Arwin, S.; Pearson, Sh.A.; Excellent, F.; Harper, A.P. 1,3,4-Benzotriazepinones. Formation and Rearrangement. J. Heterocycl. Chem. 1984. Vol. 21. P. 1817-1824.

138. Curtius, Т.; Klavehn, W. J. Pract. Chem 2. 1926, Bd. 112. S. 76.

139. Curtius, T.; Hochschwender, К. Äthylmalonsaure-monohydrazid. J. Pract. Chem 2. 1930, Bd. 125. S. 218.1. Выражаю благодарность

140. Моему наставнику и учителю Юрию Александровичу Розину за переданные знания и опыт, за терпение, умение слушать и поддержку во всех начинаниях.

141. Василию Алексеевичу Бакулеву за настойчивость в достижении цели и внимательное руководство.

142. Юрию Юрьевичу Моржерину и моему первому научному руководителю Наталье Павловне Вельской за дискуссии и консультации по научным вопросам и помощь в оформлении диссертации.

143. Коллективу кафедры Технологии органического синтеза УГТУ-УПИ во главе с Владимиром Степановичем Мокрушиным, создавшим благоприятную атмосферу, способствующую творческой работе.

144. Михаилу Исааковичу Кодессу (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и Suzanne Toppet (Католический университет, г. Лёвен, Бельгия) за помощь в измерении и интерпретации спектров ЯМР 13С.

145. Моим родным и друзьям за терпение, понимание, поддержку и помощь во время работы над диссертацией.