Синтез и свойства 2-(фурил-2)имидазола, его производных и аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Стоянов, Валерий Маврикиевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Краснодар
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2003
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
СТОЯНОВ Валерий Маврикиевич
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-(ФУРИЛ-2)ИМИДАЗОЛА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВ
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Краснодар 2003
Работа выполнена в Ростовском государственном университете.
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
Пожарский А.Ф.
кандидат химических наук, доцент Ельчанинов М.М.
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Косулина Т.П.
кандидат химических наук, доцент Михайличенко С.Н.
Ведущая организация - Пятигорская государственная химико-
фармацевтическая академия
Защита диссертации состоится сентября 2003 г. В 14°° часов на
заседании диссертационного совета Д 212.100.01 по химическим наукам в Кубанском государственном технологическом университете (350072, г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке КГТУ по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, корп. «А».
Автореферат разослан: августа 2003 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук,
доцент х Н.Д. Кожина
—С—
2005-4 7589
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последнее время всё большее внимание исследователей привлекают бигетарилы - соединения, состоящие из двух гетероароматических радикалов, соединённых простой связью. К ним относятся, в частности, диазинилы, диазолилы, соединения, состоящие из двух ядер с одним гетероатомом пиррольного типа. Кроме того, существует множество смешанных бигетарилов: азолилазины, пирролил(фурил, тиенил)азины и т.п., широко используемые как строительные блоки в супрамолекулярной химии. Взаимодействие различных по природе гетероциклических ядер, входящих в их состав, оказывает подчас весьма неожиданное влияние на реакционную способность таких соединений, придавая им новые свойства, нехарактерные для отдельно взятых гетероциклов. Это в полной мере относится к 2-(фурил-2)имидазолу.
Главная причина, обуславливающая повышенный интерес к этим соединениям, заключается в их большой практической значимости. Бигетарилы используются в качестве аналитических реагентов, синтонов в синтезе важных макроцюслических систем, находят широкое применение в медицине. Поэтому разработка доступных и эффективных методов синтеза указанных гетероциклических систем и их производных, а также изучение их строения является важной задачей как в теоретическом, так и в практическом отношении.
Цель работы. Разработка препаративного метода синтеза 2-(фурил-2)имидазола и его аналогов (2-арил- и 2-гетаршшмвдазолов). Изучение закономерностей алкилирования 2-(фурил-2)имидазола и его аналогов по пиррольному и пиридиновому атомам азота. Изучение реакций электрофильного замещения в 1-метил-2-(фурил-2)- и 1-метил-2-(тиенил-2)имидазолах. Определение позиционной селективности реакции металлирования 1-метил-2-фенил- и 1-метил-2-(фурил-2)имидазолов. Синтез и изучение биологической активности производных 2-(фурил-2)имидазола.
Наиболее существенные результаты и новизна исследования. Предложена улучшенная методика синтеза 2-11-имидазолинов и общий метод их дегидрирования до соответствующих имидазолов на промышленных палладиевых катализаторах. Таким путём было синтезировано 12 2-11-имидазолов, что говорит о широких возможностях метода.
Предложена оригинальная методика метилирования 2-Я-имидазолов, заключающаяся в действии йодистого метила в системе КОН -диметоксиэтан. Такой подход обеспечивает высокие выходы, легкость выделения и чистоту полученных соединений.
В ряду реакций электрофильного замещения детально рассмотрены нитрование, бромирование, оксиметилирование, формилирование, ацетилирование и бензоилирование 1-метил-2-(фурил-2)- и 1-метил-2-(тиенил-2)имидазолов. Установлено, что в большинстве случаев заместитель вступает в свободное а-положение я-избыточного гетерокольца. Исключение составляют реакции нитрования и бромирования, позволяющие в определённых условиях вводить заместитель в имидазольный цикл.
Изучено металлирование 1-метил-2-фенил- и 1-метил-2-(фурил-2)имидазолов. Реакция первого с бутиллитием приводит к 5-литийзамещенному по имидазольному циклу. Напротив, металлирование 1-метил-2-(фурил-2)имидазола в тех же условиях протекает исключительно по фурановому циклу и преимущественно в положение 3. Однако, добавление в реакционную смесь триэтиламина или замена бутиллития 2,2,6,6-тетраметилпиперидидом лития приводит к образованию только 5-литийзамещённого по фурановому кольцу.
При изучении кватернизации 1 -метил-2-пиридилимидазолов установлено, что 1 -метил-2-(пиридил-3)- и 1-метил-2-(пиридил-4)имидазолы при нагревании с йодистым метилом дают смесь четвертичных солей по имидазольному и пиридиновому гетерокольцам, с преобладанием последних. Кватернизация 1 -метил-2-(пиридил-2)имидазола протекает исключительно по имидазольному циклу.
В процессе исследований было синтезировано 53 ранее неописанных соединения.
Практическая ценность работы. В диссертационной работе тесно переплетаются теоретические, синтетические и практические задачи. Так, при изучении химических свойств 1-метил-2-(фурил-2)имидазола удалось решить важную задачу - найти комбинацию реакций, позволяющих вводить заместители в любое из положений гетероколец. Ранее данная задача была неразрешимой.
Ряд карбонильных производных 1-метил-4,5-диарил-2-(фурил-2)имидазолов, а также N,N -диметилбисимидазолы обладают сильной флуоресценцией и являются перспективными люминофорами.
Высокоплавкие (свыше 360 °С) бисимидазолы мотуг служить ключевыми соединениями в синтезе термостойких мономеров.
Проведены испытания ряда синтезированных соединений на фунгицид ную и бактериостатическую активность. Установлено, что четвертичная соль 1-метил-4(5)-бром-2-(5-бромфурил-2)имидазола обладает высокой фунгицидной активностью; 2-(5-нитрофурил-2)имидазол обладает бактериостатической активностью и может найти применение в медицине.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на 1 Областном совещании по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (Ростов-на-Дону, 1989 г), IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Новосибирск, 1987 г), 5-м Международном симпозиуме по химии фурана (Рига, 1988 г), Международной научной конференции и школе-семинаре «Химия угля на рубеже тысячелетий» (Клязьма, 2000 г)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 статей и получено 2 авторских свидетельства.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 165 листах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 30 рисунков. Библиография насчитывает 222 ссылки. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, приложения, выводов и списка литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. СИНТЕЗ 2-(ФУРИЛ-2)ИМИДАЗОЛА И ЕГО АНАЛОГОВ
Поскольку методы синтеза 2-арил- и 2-гетарилимидазолов недостаточно разработаны, первоначально были проведены исследования в этом направлении. Мы решили синтезировать 2-(фурил-2)имидазол и его аналоги путём дегидрирования 2-(фурил-2)имидазолина, который можно получить из доступных этилендиамина (ЭДА) и пирослизевой кислоты.
Ранее ряд 2-К-имидазолинов был получен путём кипячения смеси соответствующей карбоновой кислоты, ЭДА, ЭДА2НС1 и каталитических количеств и-толуолсульфокислоты в этиленгликоле. Авторы метода использовали 100%-ный ЭДА. Мы нашли, что при получении таким способом 2-(фурил-2)имидазолина пирослизевая кислота декарбокси-лируется. Было установлено, что если вместо 100%-ного ЭДА использовать 50-70%-ные водные растворы ЭДА, можно снизить температуру кипения реакционной массы и тем самым уменьшить декарбоксилирование и осмоление. Этим способом был получен 2-(фурил-2)имидазолин и ряд других 2-замещённых имидазолинов. Выходы их с применением 100 и 50%-ного водного ЭДА представлены в таблице.
Н СГ •Ы
н О
н
н
н
а Выход, %
50%-ый ЭДА 100%-ый ЭДА
2-фурил 62 0
2-тиенил 84 70
2-селениенил 25 0
2-фенил 90 92
2-пиридил 87 44
3-пиридил 80 75
4-пиридил 83 13
метил 89 91
бензил 82 80
1,4-фенилен 92 92
2,5-пиридиндиил 80 -
2,6-нафтилен 93 -
4,4'-(«-СбН4>20 95 -
Ароматизацию полученных имидазолинов мы проводили с помощью промышленного катализатора ПОУБ-2 (2% Рс1 на угле марки ОУБ) или серы. В качестве растворителя были испытаны и-ксилол, нафталин, додекан, гексадекан, нитробензол и дифенилоксид. В ксилоле дегидрирование не идёт даже при длительном кипячении; в нафталине реакция протекает медленно. Предельные углеводороды оказались малопригодными, поскольку исходные имидазолины в них очень плохо растворимы. Наиболее подходящим оказался дифенилоксид, у которого хорошая растворяющая способность сочетается с достаточно высокой температурой кипения. Дегидрирование в нём с помощью серы протекает быстро, но продукт реакции загрязнён трудноудаляемыми примесями. Более удобным оказалось применение палладиевого катализатора ПОУБ-2 в дифенилоксиде. Оптимальное соотношение ПОУБ-2 : имищазолин составляет 1:2.
Дегидрирование большинства имидазолинов и бисимидазолинов приводит к соответствующим имидазолам и бисимидазолам с выходами 7490%. 2-(Фурил-2)имидазолин в этих условиях частично разлагается, что , делает выход 2-(фурил-2)имидазола несколько более низким (66%). 2-(Тиенил-2)имидазолин также разлагается и катализатор отравляется серосодержащими продуктами деструкции тиофенового цикла, поэтому дегидрирование не доходит до конца. Ранее неописанный 2-(тиенил-2)имидазол был выделен в чистом виде через серебряную соль.
2. СВОЙСТВА 2-(ФУРИЛ-2)ИМИДАЗОЛА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И
АНАЛОГОВ
К началу нашей работы сведения о химических свойствах 2-(фурил-2)имидазола практически отсутствовали. Для удобства изучения направленности реакций электрофильного замещения и металлирования мы блокировали ЫН-группу в 2-(фурил-2)имидазоле метальным радикалом.
2.1. МЕТИЛИРОВАНИЕ
Имидазолы обычно алкилируются в щелочной среде, поскольку нуклеофильность атомов азота в анионе позволяет проводить процесс в весьма мягких условиях. Однако, ввиду невысокой ЫН-кислотности имидазола (рКа 14,2), выбор основания и растворителя для ионизации 1ЯН-связи не всегда прост. Наилучшие результаты были нами получены при
метилировании 2-11-имидазолов одним эквивалентом йодистого метила в диметоксиэтане в присутствии порошкообразного КОН при 3-5°С.
О*
Н
СН3Д КОН-ДМЭ, 3-5°С
ди
сн,
Выходы 1-метил-2-(фурил-2)имидазола и других 1-метил-2-К-имидазолов составили 76-90%.
Структура 1-метил-2-(фурил-2)имидазола (1) доказана методом ПМР и имеет следующие резонансные сигналы: трёхпротонный синглет при 3,83 м.д. протонов И-метильной группы; два однопротонных дублета от 4-Н и 5-Н протонов имидазольного кольца с центрами при 6,63 и 6,81 м.д. с КССВ 14,5=0,53 Гц и 15,4=1,0 Гц. Протоны фуранового кольца проявляются в спектре ПМР следующим образом: 4-Н протон проявляется в виде квартета с центром при 6,30 м.д., причём КССВ }А-У=3,42 Гц, а КССВ 14-5.=1,82 Гц; З'-Н протон имеет резонансный сигнал в виде неразрешённого дублета дублетов с центром при 6,67 м.д., КССВ 1з<4-=2,82 Гц; 5 -Н протон проявляется в виде дублета при 7,30 м.д. с КССВ 15Ч/=0,99 Гц.
2.2. НИТРОВАНИЕ
Нитрование 1-метил-2-(фурил-2)имидазола (1) проводилось смесью дымящей азотной и полифосфорной кислот (ПФК) при комнатной температуре или ацетилнитратом при 0°С. Установлено, что при действии одного эквивалента НЫОз в ПФК образуется 5-нитрофурилпроизводное. Аналогично протекает нитрование соединения (1) избытком ацетил нитрата. Последующее нитрование (при применении двух экв. НЬЮз в ПФК; 20-40°С, 1 час) даёт динитропроизводное; причём вторая нитрогруппа вступает в имидазольное кольцо.
д П ^^ННО^моль)^ [Г11 НЫО;(2модь) [О ^
СН, ПФК сн3 сн3
(1)Х = 0
(2) X = Б
Нитрование 1-метил-2-(тиенил-2)имидазола (2) азотной кислотой также протекает ступенчато, с той разницей, что введение второй , нитрогруппы требует более жестких условий (80°С, 1 час).
Строение продуктов нитрования установлено по данным ПМР спектроскопии. В спектре ПМР моношпропроизводного соединения (1) наиболее характерны два дублета с центрами при 7,08 и 7,43 м.д. с КССВ 1з-4=3,88 Гц и КССВ 14-з-=3,89 Гц. Такие КССВ характерны для 2,5-дизамещённых фуранов. В спектре ПМР динитропроизводного соединения (1) наблюдается смещение в слабое поле трёхпротонного синглета >1-метальной группы, что говорит о введении в имидазольный цикл электроноакцепторного заместителя; об этом же свидетельствует имидазольный протон, сместившийся в слабое поле более чем на 1 м.д..
Аналогичный подход был применён для расшифровки спектров ПМР
нитропроизводных соединения (2).
С целью синтеза биологически активных соединений было проведено нитрование 2-(фурил-2)имидазола. При использовании одного эквивалента НЫ03 в ПФК было выделено 5-нитрофурилпроизводное, а при применении 2 эквивалентов ЮГОз - 4(5)-нитро-2-(5-нирофурил-2)имидазол.
2.3. БРОМИРОВАНИЕ
Бромирование соединений (1) и (2) в кислой среде протекает только по фурановому ядру. Так, действие эквимолекулярного количества брома на раствор (1) в конц. Н2804 при комнатной температуре приводит к 5-бромфурилпроизводному. 1-Метил-2-(Тиенил-2)имидазол (2) в этих же условиях образует смесь 4,5-дибромфурилпроизводного и исходного соединения. При бромировании комплексов соединений (1) и (2) с безводным А1С1з в хлористом метилене в фурановое и тиофеновое ядра входят два атома брома, с образованием 4',5'-дибромидов.
Значительно сложнее протекает бромирование в нейтральных условиях. Соединение (1) легко бромируется даже при низких температурах (-Ю...-15°С), причём реакцию не удаётся остановить на стадии монобромирования. Так при использовании одного эквивалента брома в хлороформе образуется смесь двух дибромпроизводных и исходного соединения. Ввиду того, что полученные изомеры имеют одинаковые Яь их не удалось разделить хроматографически, но анализ спектра ПМР смеси говорит о том, что один атом брома вступил в положение 5 фуранового цикла, а второй - в имидазольное кольцо. В спектре ПМР смеси дибромидов, снятой в СЮз, наблюдается два сигнала от протона Ы-метильных групп при
3,79 и 3,83 м.д. в соотношении « 30:70; в ароматической области однопротонный дублет 4'-Н протона фуранового цикла при 6,45 м.д., мультиплет с центром при 6,83 м.д. в виде дублета З'-Н протона и синглета 5-Н протона, а также синглет 4-Н протона имидазольного цикла при 7,08 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей резонансных сигналов при 7,08 и 6,83 м.д. показывает, что в смеси дибромидов превалирует изомер с бромом в 5-ом положении имидазольного кольца.
Кватернизация смеси дибромидов иодистым метилом приводит к индивидуальной четвертичной соли, что доказывается спектром ПМР.
Действие 4-х кратного избытка брома на соединение (1) в кипящем хлороформе или дихлорэтане приводит к трибромиду, в спектре ПМР которого наблюдаются два дублета с 6 6,3 и 7,0 м.д. (7 = 3,42 Гц) от протонов Н4 и Нз фуранового цикла и синглет ЛГ-метильной группы. Эти данные однозначно говорят о том, что трибромпроизводное имеет структуру 1-метил-4,5-дибром-2-(5-бромфурил-2)имидазола.
Бромирование соединения (2) бромом в дихлорэтане при -18...-20 С приводит к сложной смеси бромпроизводных, которую не удалось разделить с помощью колоночной хроматографии.
2.4. ФОРМИЛИРОВАНИЕ
Для формулирования пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом обычно используется реакция Вильсмейера-Хаака. Комплекс ДМФА-РОСЬ ~ является весьма мягким электрофилом, что позволяет с хорошим выходом получать альдегиды пиррольного, фуранового и тиофенового ряда. В отличие от этого менее реакционноспособный имидазол не формилируется реагентом Вильсмейера.
Мы установили, что соединение (1) с комплексом ДМФА-РОСи при 95 С в течение 5 ч. с умеренным выходом дает 5-формилпроизводное по фурановому циклу. Около 50% исходного соединения (1) при этом
регенерируется. По-видимому, относительная трудность формилирования вызвана тем, что выделяющийся в реакции хлористый водород превращает имидазольное кольцо в катион имидазолия, сильно дезактивирующий фурановое кольцо.
ОТ ^
СНз СНз СН3
Х = О, Б
1-Метил-2-(тиенил-2)имидазол (2) оказался инертным к реактиву Вильсмейера. Однако при использовании в качестве формилирующего агента уротропина в среде полифосфорной кислоты при 70-80 С мы получили 5-формшггиенилпроизводное с выходом 90%.
Строение полученных альдегидов подтверждено спектроскопией ПМР. В частности, в спектре 1-метил-2-(5-формилфурил-2)имидазола имеется синглет при 9,7 м.д., характерный для альдегидной группы, и два дублета с центрами при 7,3 и 7,8 м.д. с величиной I = 3,77 Гц, характерной для 2,5 дизамещенных фуранов. Имидазольные протоны 4-Н и 5-Н проявляются в виде дублетов с КССВ 5 = 0,95 Гц и КССВ = 0,92 Гц.
В спектре ПМР 1-метил-2-(5-формилтиенил-2)имидазола (СБзСОгН, 80 МГц) имеется двухпротонный синглет при 7,17 м.д. от протонов имидазольного кольца, два дублета при 7,5 и 7,8 м.д. от протонов З'-Н и 4'-Н тиофенового цикла и синглет от протона СНО-группы (9,7 м.д.).
2.5. АЦИЛИРОВАНИЕ
Одним из важных способов получения многих жирно-ароматических и гетероциклических кетонов является реакция Фриделя-Крафтса, протекающая в присутствии льюисовских катализаторов.
Учитывая наш успешный опыт ацилирования 1-метил-2-[р-(фурил-2)винил]бензимидазола, мы остановились на методе Гарднера, в соответствии с которым соединения (1) и (2) подвергались действию уксусной кислоты в среде ПФК при 110-120 С.
дип| обсоси,
I I
СН, СН3
Х = 0, Б
Факт появления ацетильной группы в молекуле тиенилимидазола (2) подтверждается наличием в сильном поле ПМР спектра 1-метил-2-(5-ацетилтиенил-2)имидазола двух трехпротонных синглетов при 2,54 и 3,85 м.д., причем первый соответствует метальной группе, соединенной с карбонильной группой, а второй принадлежит ^-метальной группе. Место вступления ацетильной группы становится очевидным при исследовании ароматичной области данного спектра. Так, наличие однопротонных сигналов, принадлежащих 5-Н, и 4-Н имидазольного цикла при 6,95 и 7,09 м.д. свидетельствует о том, что имидазольный цикл не был подвержен электрофильной атаке, а наличие двух дублетов с центрами при 7,39 и 7,64 м.д. и КССР10 = 4,01 характерно для 2,5-дизамещенного тиофена.
Бензоилирование соединений (1) и (2) проводилось в ПФК при 140160 С. При действии 4-х кратного избытка бензойной кислоты реакция заканчивается за 6-8 часов. Выходы соответствующих кетонов составили 54 и 42%.
снз СНз
Х = 0, Б
Строение кетонов подтверждено методом ПМР.
С целью получения веществ с высоким квантовым выходом флуоресценции были синтезированы карбонильные производные 1-метил-4,5-дифенил-2-(фурил-2)имидазола и 1-метил-2-(фурил-2)фенантр[9,10-с1]-имидазола. Наибольший квантовый выход наблюдается для карбонильных производных 1-метил-2-(фурил-2)-фенантр[9,10-<1]имидазола. Квантовый выход полученных соединений колебался в зависимости от структуры соединения и растворителя от 0,158 до 0,805.
Оксиметилирование соединений (1) и (2) проводилось нами кипячением в 37% формалине. Фурилимидазол (1) очень медленно реагирует с формалином; после 16-ти часового кипячения конверсия исходного составила лишь « 15%. Методом колоночной хроматографии 5-оксиметилфуршгпроизводное было выделено с выходом 11%.
Тиенилимидазол (2) в этих условиях с формальдегидом не взаимодействует.
Металлирование имидазолов и фуранов является важным синтетическим методом в химии этих гетероциклов. Обычно ЬЯ-имидазолы металлируются по положению 2 и, лишь когда оно занято, реакция приводит к 5-литийпроизводным. Для фурана характерно металлирование а-положений, однако, в последние годы выявлен ряд его производных,
2.6. ОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ
2.7. МЕТАЛЛИРОВАНИЕ
металлирующихся в основном в Р-положение. Это фураны, содержащие заместители, способные за счет специфической координации изменять направление реакции. В этой связи представлялось интересным исследовать металлирование 1 -метил-2-(фурил-2)имидазола (1) и сравнить его с металлированием 1-метил-2-фенилимидазола(3).
2.7.1. МЕТАЛЛИРОВАНИЕ 1 -МЕШЛ-2-ФЕНИЛИМИДАЗОЛА
Соединение (3) гладко металлируется н-бутиллитием в абс. эфире при ' -70°С с образованием 1-метил-5-литий-2-фенилимидазола. После обработки последнего диметилформамидом, углекислотой, бензальдегидом и бензонитрилом с выходами 27-53% были выделены соответствующие 1-метил-5-11-2-фенщшмидазолы, причем по данным ТСХ другие продукты металлирования не обнаружены.
В качестве типичного 5-замещенного 1-метил-2-фенилимидазола рассмотрим спектр ПМР 1-метил-2-фенилимидазол-5-карбальдегида. Наличие альдегидной группы доказывается присутствием однопротонного синглета при 9,76 м.д.; 5-Н протон имидазольного цикла исчезает, а 5-Н протон, претерпев сдвиг в сильное поле, имеет синглет при 7,85 м.д.
Положение остальных сигналов аналогично исходному 1-метил-2-фенилимидазолу (3).
При обработке 1-метил-5-литий-2-фенюгамвдазола безводным хлоридом меди нам удалось с выходом 20% получить ранее неизвестный 1 Л'-ДИметил-2,2'-дифенил-5,5'-биимидазол
2.7.2. МЕТАЛЛИРОВАНИЕ 1-МЕШЛ-2-(ФУРИЛ-2)ИМИДАЗОЛА
В отличие от соединения (3), 1-метил-2-(фурил-2)имидазол металлируется по фурановому, а не по имидазольному циклу. Так, его реакция с и-бутиллитием в смеси эфир-гексан 9:1) при -70°С с последующей обработкой диметилформамидом приводит к смеси 1-метил-2-(3-формилфурил-2)имидазола и 1-метил-2-(5-формилфурил-2)имидазола в соотношении 3:1. Изомерные альдегиды были разделены и выделены колоночной хроматографией на кислой окиси алюминия с выходом 36 и 12%.
СНО
П [1 1? п л
сно
сн3 сн3 сн3
Спектр ПМР первого альдегида содержит в ароматической области дублеты двух протонов фуранового цикла при 7,17 и 8,60 м.д. с характерной константой ~ 1.75 Гц для 2,3-замещенных фуранов, а также слабо-расщепленные = 0,94 Гц) дублеты двух имидазольных протонов.
Второй альдегид оказался аналогичным альдегиду, полученному при формилировании соединения (1) комплексом Вильсмейера.
Направление металлирования соединения (1) весьма чувствительно к природе растворителя. Так, в толуоле изомерные альдегиды образуются примерно в равных количествах, в то время как в тетрагидрофуране получено
в основном 3-формилфурилпроизводное и лишь следы 5'-замещённого альдегида.
По-видимому, металлирование фуранового цикла в соединениях (1) по положению 3 определяется координацией н-бутиллития с пиридиновым атомом азота имидазольного кольца. В образующемся комплексе бутил-анион располагается вблизи р-углеродного атома фуранового кольца, что снижает активационный барьер реакции Р-металлирования.
У—
дцр + ^ _ дЦ^
сн3 сн5
1л
О- + ТО
сн3
I
сн.
В подтверждение этого объяснения говорит тот факт, что атака 2,2,6,6-тетраметилпиперидида лития (в ТГФ при -70 °С), очевидно, трудно координирующегося с исходным соединением, направлена только по положению 5 фуранового цикла (выход альдегида 51%). Аналогично, то есть в свободное а-положение фуранового кольца, протекает металлирование соединения (1) эквивалентным количеством н-бутиллития, координированного с двумя эквивалентами триэтиламина в смеси эфир-гексан (выход альдегида 43%).
Полученные результаты представлялось интересным распространить на 1-метил-2-(фурил-2)бензимидазол. И в этом случае металлирование в эфире с последующей обработкой ДМФА привело к смеси 1-метил-2-(3-формилфурил-2)бензимидазола и 1-метил-2-(5-формилфурил-2)бензимид-
азола в соотношении 4:1. После разделения методом колоночной хроматографии на окиси алюминия выходы составили 41 и 10% соответственно.
2.8. КВАТЕРНЮАЦИЯ
Введение в положение 2 имидазольного цикла арильного или гетарильного заместителя снижает основность имидазола. Так, если рКа имидазола в ацетонитриле (25 °С) равна 14,99, то основность 2-фенилимид-азола (рКа 13,90) и 2-(фурил-2)имидазола (рКа 13,05) заметно ниже. Тем не менее, 1-метил-2-(фурил-2)имидазол (1) весьма легко кватернизуется при действии йодистого метила даже при комнатной температуре в абсолютном бензоле.
Константы основности некоторых имидазолинов и имидазолов (ацетонитрил, 25°С)
Соединение рК.. Соединение рКа
2-Фенилимидазолин 18,75 2-(Фурил-2)имидазол 13,05
2-(Фурил-2)имидазолин 17,95 1 -Метил-2-(фурил-2)имидазол 13,65
Имидазол 14,99 1 -Метил-2-(5-нитрофурил-2)-имидазол 11,50
2-Фенилимидазол 13,90
Введение в положение 5 фуранового цикла нитрогруппы соединения (1) вызывает дальнейшее понижение основности и препятствует кватернизации йодистым метилом даже при длительном кипячении в бензоле.
Нам представлялось особенно интересным изучить кватернизацию 1 -метил-2-пиридилимидазолов. Метилирование 1 -метил-2-(пиридил-2)имид-азола йодистым метилом в абсолютном бензоле, как и ожидалось, целиком
прошло по имидазольному ядру. Алкилирование пиридинового цикла оказалось невозможньм вследствие стерических помех от 1-метилимидазол-2-ияьного радикала, находящегося во втором положении пиридинового гетерокольца. Кватернизация 1-метил-2-(пиридил-3)имидазола привела к смеси четвертичных солей в соотношении 65% на 35% с преобладанием продукта кватернизации по пиридиновому ядру. Метилирование 1-метил-2-(пири-дил-4)имидазола также приводит к смеси четвертичных солей по имидазольному и пиридиновому ядрам в соотношении 9:1 в пользу изомера, содержащего метальную группу в пиридиновом ядре.
3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Ряд из полученных соединений был испытан на биологическую активность. На кафедре кожных болезней Ростовского ордена Дружбы народов медицинского института изучалась фунпщидная активность производных 2-(фурил-2)имидазола. Испытания на антимикробную и фунгицидную активность проводились в лаборатории антибактериальных средств в НИИ технологии и безопасности лекарственных средств (г. Москва).
3.1. БАКТЕРИОСТАТИЧБСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Проведенные испытания показали, что нитропроизводные 2-(фурил-2)имидазола обладают значительной антимикробной активностью. Так, широким спектром активности, обладает 2-(5-нитрофурил-2)имидазол, который подавляет рост грамотрицательных, грамположительных бактерий и грибов.
3.2. ФУНПЩИДНАЯ АКТИВНОСТЬ Карбонильные и бромпроизводные 2-(фурил-2)имидазола обладают противогрибковым действием. Максимальную активность в отношении грибковой инфекции Т. гиЬгшп и М. саше проявляет иодид 1,3-диметил-4(5)-бром-2-(5-бромфурил-2)имидазолия.
21
ВЫВОДЫ
1. Разработан двухстадийный способ синтеза 2-Я-имидазолов, включающий получение 2-К.-имидазолинов из карбоновых кислот и водного этилендиамина в среде этиленгликоля и, далее, их дегидрирование с помощью новой каталитической системы Р(1/С - дифенилоксид. Этим способом синтезирован ряд 2-Ы-имидазолов, имеющих алифатические, ароматические и гетероциклические заместители.
2. Установлено, что метилирование 2-Я-имидазолов йодистым метилом по пиррольному атому азота наиболее гладко протекает в условиях системы КОН - диметоксиэтан при температуре 3-5 °С. Данный подход обеспечивает отсутствие четвертичных солей, высокие выходы и чистоту полученных соединений.
3. Обнаружено, что электрофильная атака 1-метил-2-(фурил-2)- и 1-метил-2-(тиенил-2)имидазолов направлена в большинстве случаев по положению 5 фуранового или тиофенового ядер. Найдены условия, в которых бромирование 1-метил-2-(фурил-2)- и 1-метил-2-(тиенил-2)-имидазолов приводит к 4',5'-дибромпроизводным. Показано, что при проведении бромирования в нейтральных условиях или нитрования избытком реагента электрофильной атаке подвергаются оба гетерокольца бигетарилов.
4. Выявлено, что в реакции металлирования 1-метилимидазол-2-ильный радикал может подвергаться электрофильной атаке как по положению 5 в 1-метил-2-фенилимидазоле, так и направлять её по положениям 3 или 5 фуранового цикла в 1-метил-2-(фурил-2)имидазоле. Показано, что закономерности металлирования 1-метил-2-(фурил-2)имидазола носят общий характер и распространяются на 1 -метил-2-(фурил-2)бензимидазол.
5. Получены четвертичные соли ряда 1 -метил-2-11-имидазолов. Найдено, что в случае 1-метил-2-(3-(или 4)пиридил)имидазолов кватернизации подвергается как имидазольное, так и пиридиновое ядра.
6. В процессе исследований синтезировано 53 новых соединений. Выявлена антимикробная и фунгицидаая активность ряда производных 2-(фурил-2)имидазола. По результатам этой работы получено два авторских свидетельства.
Основные положения диссертации опубликованы в следующих работах:
1. El'chaninov М.М., Stoyanov V.M., Simonov А.М., Pozharskii A.F. Reactions of l-metil-2-(furil-2)iimdazole with electrophilic reagemts.// 5-th International symposium on furan chemistry: Abstracts. Riga, 1988. P. 33. Ли
2. Стоянов B.M., Ельчанинов M.M., Симонов А.М. Усовершенствованная методика синтеза 2-замещённых имидазолинов.// Мономеры для поликонденсации: Сб. научн. тр.: ВНИПИМ. М.: НИИТЭХИМ, 1989. С. 171.
3. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Симонов А.М. О каталитическом дегидрировании 2-замещённых имидазолинов.// Мономеры для поликонденсации: Сб. научн. тр.: ВНИПИМ. М.: НИИТЭХИМ. 1989. С. 176.
4. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Симонов А.М., Пожарский А.Ф. Исследования в области 2-замещённых имидазолов. 1. Взаимодействие 1-метил-2-(фурил-2)имидазола с электрофильными реагентами.// ХГС. 1989. № 10. С. 1396.
5. A.c. 1556078 СССР. 1988. 2-(5-Нитрофурил-2)имидазол, обладающий бактериостатической активностью. В.М. Стоянов, М.М. Ельчанинов, Д.А. Куликова, Н.В. Остапчук, А.Ф. Пожарский, А.М. Симонов.
6. A.c. 154010. 1988. Йодид 1,3-диметил-4(5)-бром-(5-бромфурил-2)имид-азолия, обладающий противогрибковым действием по отношению к Т. Rubrum и М. Canis. В.А. Гребенников, В.М. Стоянов, И.И. Нахрацкий, М.М. Ельчанинов, А.Ф. Пожарский, А.М. Симонов, С. А. Боканёва.
7. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М, Пожарский А.Ф. Исследования в области 2-замещённых имидазолов. 2. Синтез и электрофильное замещение 1 -метил-2-(тиенил-2)имидазола. Удобный метод метилирования 2-R-имидазолов.// ХГС. 1991. № 10. С. 1414.
8. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Пожарский А.Ф. Исследования в области 2-замещённых имидазолов. 3. Металлирование 1-метил-2-фенил--и 1 -метил-2-(фурил-2)имидазолов.// ХГС. 1992. № 1. С. 61.
тысячелетий. Сб. тр. Междунар. научи, конф. и школы-семинара ЮНЕСКО. Клязьма. 2000. С.36.
Ю.Печкин A.A., Ельчанинов М.М., Стоянов В.М. Синтез и свойства 1-метил-2-(2-фурил)- и 1-метил-2-(2-тиенил)фенантр[9,10]имидазолов. //ЖОрХ. 2002. Т. 38. вып. 5. С. 763.
П.Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Пожарский А.Ф. 1-Метил-2-(фурил-2)имидазол: преимущественное метаплирование фуранового цикла по положению 3. //1 Областное совещание по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа. Ростов-на-Дону. 1989. С. 43.
12. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Кашпаров И.С. Синтез и свойства 2-(фурил-2)имидазола. // Азотсодержащие гетероциклы. IV Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Новосибирск. 1987. С. 114.
Подписано в печать «8» а.6 гуатз. 2003 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать оперативная Уел печ л 1,5. Тираж 100 экз Заказ №47-0289
Центр оперативной полиграфии Южно-Российского государственного технического университета (НПИ) 346428, г Новочеркасск, ул. Просвещения, 132, тел 55-2-22
РНБ Русский фонд
2005-4 7589
ICU.;
1 О
Введение
Глава 1. Реакционная способность гетарилфуранов (литературный обзор)
1.1. Фурилпроизводные пиррола, индола и индолизина
1.2. Фурилпиразолы
1.3. Фурилизооксазолы
1.4. Фурилимидазолы
1.5. Фурилоксазолы
1.6. Фурилтиазолы
1.7. Другие фурилазолы
1.8. Фурилпиридины, хинолины и изохинолины
1.9. Фурилдиазины и фурилтриазины
Глава 2. Синтез 2-(фурил-2)имидазола и его аналогов
2.1. Синтез 2-(фурил-2)имидазолина и его аналогов
2.2. Дегидрирование 2-(фурил-2)имидазолина и его аналогов
Глава 3. Свойства 2-(фурил-2)имидазола, его производных аналогов
3.1. Метилирование
3.2. Реакции электрофильного замещения
3.2.1. Реакция нитрования
3.2.2. Реакция бромирования
3.2.3. Форматирование
3.2.4. Реакция ацилирования
3.2.5. Оксиметилирование
3.3. Металлирование
3.3.1. Металлирование 1 -метил-2-фенилимидазола
3.3.2. Металлирование 1 -метил-2-(фурил-2)имидазола и его 91 производных
3.4. Кватернизация
Глава 4. Экспериментальная часть
4.1. Физико-химические измерения
4.2. Синтез 2-Я-имидаюлинов
4.3. Синтез 2,2'-бисимидазолинов
4.4. Синтез 2-Я-имидазолов
4.5. Синтез 2,2'-бисимидазолов
4.6. Метилирование 2-Я-имидазолов
4.7. Реакции электрофильного замещения в 1-метил-2-(фурил
2)- и 1 -метил-2-(тиенил-2)имидазолах
4.8. Металлирование 1 -метил-2-фенилимидазола, 1-метил-2-(фу-рил-2)имидазола и 1 -метил-2-(фурил-2)бензимидазола
4.9. Синтез четвертичных солей 136 Приложе Физиологическая активность 2-(фурил-2)имидазола и его ние аналогов
Выводы 142 Литерату
В последние годы все большее внимание исследователей привлекают бигетарилы - соединения, состоящие из двух гетероароматических радикалов, соединенных простой связью. К ним относятся, в частности, диазинилы, диазолилы, соединения, состоящие из двух ядер с одним гетероатомом пиррольного типа (например, 2,2-дифурил и т.д.). Кроме того, существует множество смешанных бигетарилов: азолилазины, пирролил(фурил, тиенил)азины и т.п., используемых как строительные блоки в супрамолекулярной химии [1,2].
Главная причина, обуславливающая повышенное внимание к бигетарилам, - их большая практическая значимость. Так, хорошо известно использование 2,2'-бипиридила, 2,2'-бихинолила и других подобных соединений в качестве аналитических реагентов, в основном для определения катионов тяжелых металлов [3].
Много внимания уделяется комплексам рутения (II) с 2,2'-бипиридилом, 2,2'-бипиразином и другими диазинами, обладающим фотокаталитическими свойствами в реакции фоторазложения воды на водород и кислород [4,5]. Бигетарилы используют как синтоны в синтезе макро циклических систем типа азакраун-эфиров [6,7] и криптандов [8]. Они находят применение в качестве фармацевтических препаратов. Так, среди азолилиндолов найдены вещества с высокой анальгетической, противовоспалительной, жаропонижающей активностью, депресанты центральной нервной системы, антиконвульсанты и др. [9]. Широко известны антигельминтные и противогрибковые свойства 2-(фурил-2)бензимидазола и особенно 2-(тиазолил-4)бензимидазола (тиабендазола) [10].
В качестве противовоспалительных средств запатентованы производные 4-(фурил-2)- и 4-(тиенил-2)пиридинов [11].
Химию бигетарилов вряд ли можно описать на основе простого суммирования свойств составляющих их гетероциклов. Взаимное влияние гетероциклических радикалов в бигетарилах - интересная и все еще недостаточно изученная проблема. Реакционная способность таких соединений подчас весьма неожиданна. Например, 2-(фурил-2)- и 2-(тиенил-2)оксазолы форматируются по оксазольному кольцу [12], хотя
• ти-избыточность фуранового и тиофенового ядер выше. Металлирование 2-(фурил-2)пиридина и 4,4-диметил-2-(тиенил-2)оксазолина в нетрадиционное положение 3 фуранового и тиофенового заместителей явным образом отражает влияние сопряженного гетероциклического радикала [13,14].
Настоящая диссертация посвящена исследованиям в области химии 2-(фурил-2)имидазола и ряда близкородственных соединений, таких как 2-фенил- и 2-(тиенил-2)имидазолы. Наш интерес к 2-(фурил-2)имидазолу был обусловлен главным образом двумя причинами. Во-первых, как среди фуранов, так и среди имидазолов, выявлено немало биологически активных соединений, причем многие из них нашли практическое применение [15]. Во-вторых, весьма интересна химия 2-(фурил-2)имидазола, поскольку предсказать, по какому из двух ядер будет протекать та или иная реакция, не всегда легко.
Нами были изучены реакции электрофильного замещения и металлирования 1-метилпроизводных 2-(фурил-2)-, 2-(тиенил-2)- и 2-феншшмидазолов (1-3).
Me Me Me
1) (2) (3)
Поскольку в процессе работы выяснилось, что методы синтеза 2-арил- и 2-гетарилимидазолов недостаточно разработаны, были проведены исследования и в этом направлении. Результатом их стала удобная методика получения названных соединений, исходя из этилендиамина и соответствующей карбоновой кислоты.
Диссертация состоит из четырех глав. Первая представляет собой литературный обзор, посвященный реакционной способности 2-гетарилфуранов. Во второй и третьей главах обсуждаются полученные нами результаты, соответственно, по синтезу и реакциям замещения 2-(фурил-2)имидазола и его аналогов. В четвертой главе описана экспериментальная часть работы, а в приложении - результаты биологических испытаний некоторых синтезированных веществ. В конце диссертации приведены выводы и список цитируемой литературы.
ВЫВОДЫ,
1. Разработан двухстадийный способ синтеза 2-11-имидазолов, включающий получение 2-Я-имидазолинов из карбоновых кислот и водного этилендиамина в среде этиленгликоля и, далее, их дегидрирование с помощью новой каталитической системы Pd/C - дифенилоксид. Этим способом синтезирован ряд 2-К-имидазолов, имеющих алифитические, ароматические и гетероциклические заместители.
2. Установлено, что метилирование 2-R-имидазолов йодистым метилом по пиррольному атому азота наиболее гладко протекает в условиях системы КОН - диметоксиэтан при температуре 3-5 °С. Данный подход обеспечивает отсутствие четвертичных солей, высокие выходы и чистоту полученных соединений.
3. Обнаружено, что электрофильная атака 1-метил-2-(фурил-2)- и 1-метил-2-(тиенил-2)имидазолов направлена в большинстве случаев по положению 5 фуранового или тиофенового ядер. Найдены условия, в которых бромирование 1 -метил-2-(фурил-2)- и 1-метил-2-(тиенил-2)-имидазолов приводит к 4',5'-дибромпроизводным. Показано, что при проведении бромирования в нейтральных условиях или нитрования избытком реагента электрофильной атаке подвергаются оба гетерокольца бигетарилов.
4. Выявлено, что в реакции металлирования 1 -метилимидазол-2-ильный радикал может, как сам подвергаться электрофильной атаке по положению 5, в случае 1 -метил-2-фенилимидазола, так и направлять её по положениям 3 или 5 фуранового цикла в 1-метил-2-(фурил-2)имидазоле. Показано, что закономерности металлирования 1-метил-2-(фурил-2)имидазола носят общий характер и распространяются на 1-метил-2-(фурил-2)бензимидазол.
Получены четвертичные соли ряда 1 -метил-2-Я-имидазолов. Найдено, что в случае 1 -метил-2-(3-(или 4)пиридил)имидазолов кватернизации подвергается как имидазольное, так и пиридиновое ядра. В процессе исследований синтезировано 53 новых соединений. Выявлена антимикробная и фунгицидная активность ряда производных 2-(фурил-2)имидазола. По результатам этой работы получено два авторских свидетельства.
1. Пожарский А.Ф. Супрамолекуляриая химия. Часть 1. Молекулярное распознавание. // Соросовский образовательный журнал. - 1997. - N9. с.32-39.
2. Пожарский А.Ф. Супрамолекуляриая химия. Часть II. Самоорганизующиеся молекулы. // Соросовский образовательный журнал. 1997. - N9. с.40-47.
3. Бургер К. Органические реактивы в неорганическом синтезе.- М: Мир.-1975.-c.173, 178.
4. Замараев К.И., Пармон В.Н. Разработка молекулярных фотокаталитических систем для преобразования солнечной энергии: катализаторы для выделения водорода и кислорода из воды. // Усп. химии,- 1983.-t.52.-c.1433.
5. Crutchley R.J., Kress N., Lever A.B. Protonation Equilibria in Excited-State Tris(bipyrazine) ruthenium (II). // J. Amer. Chem. Soc. 1983. - V.105. -P. 1170.
6. Ogawa S., Narushima R., Arai Y. Aza Macrocycle That Selectively Binds Lithium Ion with Color Change. // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - V.106. -P.5760.
7. Ogawa S., Shiraishi S. A tautomerisable macrocyclic compaund containing two aza-bridgedl 2,2'-bipyridine. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1980,- Part 1.-N11.- P.2527.
8. Juanes O., de Mendoza J., Rodriguez-Ubis J.-C. Synhesis of Macrobicyclic Ligands containing Pyrazole Subunits: the N,N'-Bipyrazolyl Cryptand. //Chem. Comm. 1985. - N24. - P. 1765.
9. Келарев В.И., Швейхгеймер Г.А. Методы синтеза азолов, содержащих индольные заместители. // ХГС.- 1986.- N2. с. 147.
10. Пожарский А.Ф., Солдатенков А.Т. Молекулы перстни. - М.: Химия. -1993.-С.169.
11. И. Kawai Akiyoshi, Kawai Makoto Pyridylfuran and pyridylthiophene compound and pharmaceutical use thereof. // Заявка 0853083 ЕПВ; РЖХ, 1999, 19065П.
12. Беленький Л.И., Ческис M.A., Зволинский В.П., Обухов А.Е. Синтез, строение и спекртальные свойства некоторых биоксазолов.// ХГС,-1986.-N6.-с.826.
13. Ribereau P., Quequiner G. Effets du solvant et du complexant sur la regioselectivite de la metallation cas de la (furyl-2)-2-pyridine.// Teterahedron. 1983. - V.39- N21. - P.3593.
14. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М: ООО "Изд. Новая волна",- 2000,- изд. 11.- T.I, И.
15. Успехи химии фурана. / Под ред. Э.Я. Лукевица.- Рига: Зинатне, 1978.-302с.
16. Ribereau P., Quequiner G. Syntheses and physical properties of the six furyl-piridines. // Can. J. Chem. 1983. - V.61. - N2. - P.334.
17. Moriarty R.M., Prakash O., Duncan M.P. // Synth. Commun. 1985. - V. 15. -N9.-P.789.
18. Kagan J., Arora S.K. 2,5-Di(2'-thienyl)furan and improved synthesis of alpha- terthienyl. //Heterocycles. 1983. - V.20. - N10. - P. 1941.
19. Essawy A. Synthesis and reaction of 2-furyl-3,l-benzothiazine-4(H)-thione, 2-furyl-4(3H)-quinazoline and 2-furyl-3,l-benzoxazin-4(H)-one. // Rev. roum. Chim. 1982. - V.27. - N3. - P.415.
20. Povazanec F., Kovad J., Svoboda J. Opening of the furan ring in 5-azido-2-furaldehyde. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1980. - V.45. - N4. -P. 1299.
21. Povazanec F., Kovac J. // Chem. Zvesti. 1979. - V.33. - N6. - P.798.
22. Traylor T.G., Hill K.W., Tian L.-Q. Ene Diimidazoles: Ligands for Biomimetic Chemistry. // J. Amer. Chem. Soc. 1988. - V.l 10 (16). - P.5571.
23. Гордеева H.A., Кирпиченок M.A., Грандберг И.И. Фотокаталитические реакции 7-аминокумаринов. 10. Взаимодействие 3-йод-4-метил-7-диэтиламинокумарина с гетероароматическими соединениями. // ХГС.-1990,-N11. с. 1469.
24. Seki К., Ohkura К., Terashima М., Kanaoka Y. Photoreaction of 4-iodopyridine with heteroaronatics. // Heterocycles.- 1986.- V.24.- N4,- P.799.
25. Ishikura M., Ohta Т., Terashima M. A novel synthesis of 4-aryl- and 4-heteroarylpyridines via diethyl(4-pyridyl)borane. // Chem. And Pharm. Bull. 1985.-V. 33.-N. 11.-P. 4755-4763.
26. Коростова C.E., Михалёва А.И., Трофимов Б.А. Бипирролы, фурил- и тиенилпирролы.// Успехи химии- 1999.- Т.68.- с.506-531.
27. Сигалов М.В., Шмидт Е.Ю., Трофимов А.Б., Трофимов Б.А. Протонированные формы 2-(2-фурил)пирролов и их взаимопревращение. // ХГС,- 1989,-N10. с. 1343.
28. Пожарский А.Ф. Гетероароматичность. // ХГС.- 1985,- N7. с.867-905.
29. Трофимов Б.А., Коростова С.Е., Михалёва А.И., Нестеренко Р.Н., Сигалов М.В., Воронов В.К. Пирролы из кетоксимов и ацетилена. XXI. Трифторацилирование 2-(2-фурил)- и 2-(2-тиенил)пирролов и их 1-винилпроизводных. // ЖорХ,- 1982,- Т. 18,- N4. с.894.
30. Коростова С.Е., Нестеренко Р.Н., Михалёва А.И., Шевченко С.Г., Калабин Г.А., Половникова Р.И. Пирролы из кетоксимов и ацетилена. 41. Некоторые превращения 1-винил-2-(2-фурил)- и -{2-тиенил)пир-ролов. // ХГС.- 1991.-N3. -с.337.
31. Трофимов Б.А., Коростова С.Е., Шевченко С.Г., Михалёва А.И., Матель H.J1. N-Винилпирролы как защищенные пирролы. // ЖорХ.- 1996,- Т.32,-N6. с.897-899.
32. Holla B.S., Ambekar S.Y. Formylation of 2-(2*-furyl)indole. // Indian J. Chem. 1976 - V.14B. - N8. - P.579.
33. Салдабол H.O., Гиллер C.A., Алексеева Л.Н., Дипан И.В. 3-Нитропроизводные 2-(фурил-2)индолизина, 2-(фурил-2)имидазо1,2-а.пиридина и его замещенных. // Хим.-фарм. журн.- 1972.- N6. с. 16.
34. Беленький Л.И. Активность и селективность при электрофильном замещении пятичленных гетероциклов. // ХГС.- 1980.- N12. с. 1587.
35. Пожарский А.Ф. Концепция я-избыточности в химии гетеро-ароматическихсоединений. //ХГС.- 1977.-N6. с.723.
36. Haber R.G., Schoenenberger Е. 3-(5-Nitro-2-furil)pyrazoles and isoxazoles. // Neth. Appl. N 6504329,- 1965.- / C.A.- 1966,- V.64.- P. 12682.
37. Haber R.G., Schoenenberger E. Nitrofurilpyrazoles and isoxasoles.// Israel J. Chem.- 1968,- V.6.- N5,- P.631.
38. Пономарёв A.A., Черкесова A.B.K изучению фурановых соединений. XXIV. Синтез 5-(5-нитро-2-фурил)пиразолов.// ЖОХ. 1963.- Т.ЗЗ,-вып.12,- с.3946.
39. Sairachi Н., Kitogawa Т. Synthesis of furan derivatives. LXII. The reaction of keto acetylenic esters carbonyl reagents. // Chem. and Pharm. Bull. 1971.-V.19.-N8.-P.1562.
40. Михашпоченко Н.Г., Кульневич В.Г., Боброва Т.Д. Реакция фурилпиразолов с N-бромсукцинимидом.// Химия и технол. фурановых соединений.-Краснодар.- 1987.- с. 10.
41. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов.- М.: Химия,- 1985.-280с.
42. Терентьев А.П., Грандберг И.И., Сибирякова Д.В., Кост А.Н. Исследования пиразолов. IX. Новый метод синтеза пиразолкарбоновых кислот. //ЖОХ. I960.- Т.ЗО. - с.2925.
43. Михайлюченко Н.Г. Реакция 1-фенил-3-Я-5-(2-фурил)-Д2-гшразолов с дироданом.// Химия и технол. фурановых соединений.- Краснодар.-1988,- с.64.
44. Шуйкин Н.И., Абгафорова Г.Е., Милехина Э.С. Каталитический синтез пиразолиновых спиртов. // ДАН СССР,- 1966,- Т. 171.- N1. с. 125.
45. Micetch P.G. Studie in isoxazole chemestry. I. 3- or 5-(5-Nitro-2-furyl)-5- or 3-metylisoxazoles. // J. Med. Chem. 1969. - V.12.-N12.-P.611.
46. Bianchi G., Gogoli A., Gadolfi R. Furil isossazoli derivate. // Gazz. Chim. Ital. 1968. - V.98 - fasc.l.- P.74.
47. Соколов С.Д. Исследование реакционной способности изооксазолов. Автореф. дис. на соиск. ученой степени д.х.н.- М.- 1974.- с.48.
48. Chimichi S., Cosimelli В. // Heterocycles. 1989. - V.29. - N10. - P. 1965.
49. Пожарский А.Ф., Дальниковская В.В. Перимидины. // Усп. химии.-1981.-T.50.-N9. -с.1559.
50. Бухаева В.Ц. Синтез и превращения 2-(5-галогенфурил-2)бензимидазолов. Автореф. дис. на соиск. ученой степени к.х.н.-Ростов-на-Дону,- 1969.- с. 19.
51. Meyer F.J. Fungicidal and vermicidal 2-(halofuril)benzimidazjles. // Brit. Pat. N 1182517. 1970,- C.A.- 1970.- V.72.- 132510n.
52. Ельчанинов M.M., Олейникова Л.Я., Симонов A.M. Взаимодействие 2-гетарилбензимидазолов с электрофильными реагентами. // ХГС 1979.-N8. - с. 1047.
53. Циманис А.Ю., Салдабол И.О., Алексеева JI.H., Ялынская А.К., Москалева Н.Д. Синтез и антимикробное действие производных а-(фурил-2)хиноксалина. //Хим.-фарм. журн,- 1977.- N10. с.48.
54. Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Олейникова Л.Я. Исследованияя в области 2-гетарилбензимидазолов. 5. Ацилирование 1 -метил-2-(гетарил-2)бензимидазолов. //ХГС.- 1983,-N10. с. 1311.
55. Пожарский Ф.Т., Бухаева В.Ц., Симонов A.M., Савельева Р.А. Синтез 2-(5'-нитрофурил-2')бензимидазолов. //ХГС.-1969,-N1. с. 183.
56. Олейникова Л.Я., Ельчанинов М.М., Пожарский Ф.Т. Синтез и превращения конденсированных 2-(5-литийфурил-2)имидазолов. // Тез. докл. IV научн.-техн. конф. НТО Шахтинского технологического института.-Шахты,- 1973.-с.49.
57. Пожарский Ф.Т., Симонов A.M., Олейникова Л.Я., Ельчанинов М.М. Синтез и фунгицидное действие замещенных 2-а-фурилбензимидазолов и их фармакологичское исследование. // Хим. фарм. журн,- 1977.- N7. -с.28.
58. Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Косенко В.П., Олейникова Л.Я. 3. Взаимодействие 1-метил-2(5-метилгетарил-2)бензимидазолов с электрофильными реагентами. // ХГС.- 1981.- N4. с.520.
59. Ельчанинов М.М. Синтез и свойства 2-гетарилбензимидазолов. Дис. на соиск. ученой степени к.х.н,-Ростов-на-Дону.- 1981.
60. Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Симкин Б.Я. 4. Окисление 1-метил-2-(5-метилгетарил-2)бензимидазолов.//ХГС.- 1982,-N8. с. 1089.
61. Пожарский Ф.Т., Бухаева В.Ц., Симонов A.M. Синтез 2-(5-нитрофурил-2)бензимидазолов.// Химия гетероциклических соединений.- 1967.- N5. -с.910.
62. Novikov V.N., Knyazhanskii M.I., Fiegelman V.M., Tymyanskii Ya.R. Photo- and dark reactions of halogen substitution in the fiiran ring. // Vth international symposium on furan chemistry. Riga. - 1988. - P.88.
63. Kuzmierkiewicz W. Katalityczne uwodornienie furylowyeh pochodnych benzimidazolu. // Acta pol. pharm.- 1986,- V.43.- N2,- P.l 11.
64. Schubert H., Hagen E., Lehman G. a-Furyl-imidasole und Furfurin. // J. Pr. Chem. 1962. -Bd.17. -S.173.
65. Симонов A.M., Ельчанинов M.M., Олейникова Л.Я., Кумуржи А.Ф., Мандрыкин Ю.И. 1-Метил-2-(5-формилфурил-2)-бензимидазол, обладающий противогрибковой активностью. // Авт. свид. N 555636. 1976.
66. Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Олейникова Л.Я., Колбачёва Н.Г. Кетоны 1 -алкил-2-(фурил-2)-бензимидазола, обладающие противогрибковой активностью. // Авт. свид. N 614630. 1978.
67. Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Олейникова Л.Я., Кумуржи А.Ф. 1-Метил-2-(5-метил-4-замещенныйгетарил-2)-бензимидазолы, обладающие противогрибковым действием в отношении Т. Rubrum. // Авт. свид. N 736586. 1980.
68. Олейникова Л.Я., Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Кумуржи А.Ф. 1-Метил-2-(5-метил-4-замещенныйгетарил-2)бензимидазолы, обладающие противогрибковой активностью в отношении Microsporum lanosum. //Авт. свид. N 736588. 1980.
69. Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Кумуржи А.Ф. 1-Метил-2-(5-бромфурил-2)бензимидазол, обладающий противогрибковой активностью. // Авт. свид. N 995489. 1982.
70. Печкин А. А. Синтез и свойства бигетарилов, содержащих имидазольный фрагмент. // Дис. на соиск. ученой степени к.х.н,- Ростов-на-Дону.-2000.-с. 102-128.
71. Салдабол Н О., Лиепинын Э.Э., Попелис Ю.Ю., Гавар Р.А., Баумане Л.Х., Биргеле И.С. Нитрование 2-(фурил-2)имидазо1,2-а.пиридина, его замещенных аналогов. // ЖорХ,- 1979.- Т.15.- N12. с.2534.
72. Салдабол Н.О., Гиллер С.А. Введение нитро- и нитрозогрупп в 2-(фурил-2)имидазо1,2-а.пиридин и его замещенные. // Тез. V Всесоюзн. совещ. по химии нитросоединений.- М.: Наука.- 1974.- с.30.
73. Салдабол Н.О., Ландо О.Е. Реакция дегалогенирования бромзамещенных 2-(фурил-2)имидазо1,2-а.пиридина и его тиааналога. //ЖорХ.- 1977,- Т. 13,- вып. 12,- с.2626.
74. Салдабол Н.О., Лиепинын Э.Э., Попелис Ю.Ю. //лго-Нитрование галогензамещенных 2-гетарилфуранов в условиях реакции Цинке. // ЖорХ,- 1979,-Т. 15,-вып. 12.-c.2547.
75. Салдабол Н.О., Попелис Ю.Ю. Бромирование 2-(фурил-2)имидазо1,2-а.пиридина и его производных. // ХГС,- 1972.- N5. с.691.
76. Салдабол Н.О., Ландо О.Е. Образование бромзамещенных имидазо1,2-а.пиридинов, их аза- и тиааналогов при проведении реакции Чичибабина в диметилсульфоксиде. // ХГС,- 1978.- N2. с.258.
77. Салдабол Н.О. Система йод диметилсульфоксид в качестве йодирующего агента. //ЖорХ,- 1976.- Т. 12.- вып. 7.- с. 1592.
78. Салдабол Н.О., Гиллер С.А. Синтез имидазо1,2-а.пиридинов непосредственно из метил- или метил енкетонов. Йодирование имидазо[1,2-а]пиридинов. //ХГС.- 1976,-N10. с. 1396.
79. Салдабол Н.О., Зелигман Л.Л., Гиллер С.А. Аминометилирование 2-(фурил-2)имидазо1,2-а.пиридина. // ХГС.- 1971.- N6. с.818.
80. Салдабол Н.О., Зариня Г.Я. Синтез и реакции электрофильного замещения 6-(фурил-2)имидазо2,1-б.тиазола и его производных.// XI научн. сессия по химии сераорганических соединений, нефтей и нефтепродуктов. Тез. докл. Уфа.-1968.-с.38-39.
81. Салдабол Н.О., Зелигман Л.Л., Гиллер С.А., Попелис Ю.Ю., Абеле А.Э., Алексеева Л.Н. Нитрозирование и бромирование 6-(фурил-2)имидазо2,1-б.тиазола и его производных. // ХГС.- 1972,- N10. с.1353-1358.
82. Салдабол Н.О., Зелигман Л.Л., Попелис Ю.Ю., Гиллер С.А. О различной направленности бромирования 6-(фурил-2)имидазо2,1-б.тиазола и его производных одним молем брома. // ХГС.- 1975.- N1. с.55-61.
83. Салдабол И.О., Зелигман Л.Л., Ритевская Л.А. Основания Манниха и йодметилаты 6-(фурил-2)имидазо2,1-б.тиазола и его замещенных. // ХГС,- 1975.-N9.-с. 1208-1211.
84. Салдабол Н.О., Зелигман Л.Л., Гиллер С.А. , Попелис Ю.Ю. Аминометилирование, бромирование и нитрозирование 6-(фурил-2)имидазо2,1-б.тиазола и его производных. // в книге "Органические соединения серы".- 1980.- т.2.- Рига,- с.220.
85. Chadwick D.J., Ennis D.S. // Tetrahedron. 1991. - V.47. - N47. - P.9901.
86. Evans D.L., Minster D.K., Jordis V., Hecht S.M., Mazzu A.L., Meyers A.J. Nickel Peroxide Dehydrogenation of Oxygen-, Sulfur-, and Nitrogen-Containing Heterocycles. //J. Org. Chem. 1979. - V.44. - P.497.
87. Беленький Л.И., Ческис M.A. Синтез и некоторые реакции электрофильного замещения 2-фенилоксазола. // ХГС.- 1984,- N7. -с.881.
88. Ф 93. Беленький Л.И., Ческис М.А., Ряшенцева М.А. О синтезе 2-арил и 2гетарилоксазолов из соответствующих оксазолинов и оксазолидинов.// ХГС,- 1986.-N6. -с.822.
89. Беленький Л.И., Ческис М.А. Карбонильные соединения ряда оксазола и использование их нуклеофильных реакций для синтеза диоксазолов. // Нуклеофильные реакции карбонильных соединений. Саратов,- 1985.-с.48.
90. Паценкер Л.Д., Локшин А.И., Друшлек Т.Г., Баумер В.Н. Ацилирование5.фенил-2-(фур-2-ил)оксазола. //ХГС.- 1997,-N. 11. с.1466-1471.
91. Паценкер Л.Д., Суров Ю.Н., Локшин А.И., Шкумат А.П. Строение и протоноакцепторная способность 2-фенил-, 2-(фурил-2)-, 2-(тиен-2-ил)-5-фенилоксазолов. //Ж.О.Х.- 1999,-т.69,-N11. с. 1891-1898.
92. Ennis D.S., Gilchrist T.L. Synthesis of 3-substituted furans by directed lithiation and palladium catalysed coupling. // Tetrahedron. 1990. - V.46. -N7.-P.2623.
93. Minami S., Fujita A., Yamamoto K. 2-(5-Nitro-2-furil)-4-substituted thiazoles. //Jap. Pat. N16787. 1966. - C.A. - 1967. - V.66. - 10927b.
94. Sherman W.R., Dickson D.E. 4-(5-Nitro-2-furil)thiazoles. // J. Org. Chem.1962.-V.4.-N4.-P.1351.
95. Landquis J.K. 2-Amino-4-2-(5-nitrofiiril).-thiazoles. // US Pat. N3074954.1963. C.A. - 1963. - V.59. - P.635.
96. Гиллер C.A., Салдабол H.O., Медне А.Я. 2-Амино-4-(5-нитрофурил-2)тиазол и его производные. //ЖОХ.- 1963.-т.33.- вып.1.- с.317.
97. Перконе А.Я., Салдабол Н.О., Гиллер С.А. Бромирование 2-амино- и 2-ацетиламино-4-(фурил-2)тиазолов. // ХГС.- 1969.- N3. с.498.
98. Салдабол И.О., Медне А.Я., Гиллер С.А.Синтез и превращения производных фурана. И. Производные 2-амино- и 2-гидразино-4-(5-нитрофурил-2)тиазолов. // ЖОХ.- 1964,- т.34,- вып.5.- с. 1598.
99. Салдабол Н.О., Попелис Ю.Ю. Новое о реакциях роданирования и галогенирования 2-замещенных 4-(2-фурил)тиазола. // 16-я Конф. по химии и технол. орган, соединений серы и сернистых нефтей.- Рига.1984,- с.241.
100. Ichikawa М., Fujioka Н., Hibino S., Swaminatha S., Erturk E., Bryan G.T. Isolasion and characterization of a new 5-aminofurilthiazole from the catalytie reduction of 4-(5-nitro-2-furil)thiazole. // Chem. and Pharm. Bull.1985,- V.33.-N12.-P.5581.
101. Yoshima S., Maeda J., Asai K. Studies of heterocyclic compounds. VII. Synthesis of 2-2-(5-nitro-2-furil)ethynil.benzothiazo]e. // Yakygaki Zasshi. -1968.-V.88.-N8.-P.984.
102. Farca§an V. Derivati ai furanului. IV. Asupra unor produsi de substitutie ai 2-furil-(2')-benzotiazolului. // Studii §i cercetari chem. 1962. - Anul. 13. -N13.-P.103.
103. Farca§an V., Makkay C. Derivati ai furanului. III. 2-Tiofuranilide si 2-(a-furil) -benzotiazoli. // Studii §i cercetari chem. 1959. - Anul. 10. - N1. -P.145.
104. F§rca§an V., Paiu F., Mester J. Derivation of furan. XII. On the bromanation of 2-furil-(2')-benzothiazole. // Studia Univ. Babe§ — Bolyai. Ser. Chem. -1974. -Anul. 19.-fasc.2.-P.61.
105. F9r6a§an V., Mester J. Derivati of furanului. VI. Derivati monobromurati ai 2-furyl-(2')-benzotiazolului. // Studia Univ. Babe§ — Bolyai. Ser. Chem. 1967. -Anul. 12. - fasc.2. - P.68.
106. F3rca§an V., BalSzc J., Paiu F.Cromatografia in strat subtire a unor benzotiazoli. // Studia Univ. Babe§ Bolyai. Ser. Chem. - 1967.- Anul. 12. -fasc.2. -P.75.
107. Far6a§an V., Paiu F. Derivation of furan. X. 5-(2-Btnzotiazolyl)-2-formylfuran. // Studia Univ. Babe§ Bolyai. Ser. Chem. - 1971. - Anul. 16.-fasc.l.-P.lll.
108. Ельчанинов M.M., Стоянов B.M., Щербаков В.ML, Боканёва С.А., Золотое П.А., Москаленко Ю.А. 2-(2-Бензтиазолил)-5-бензоилфуран, обладающий противогрибковой активностью. // Авт. свид. N1072434. -1983.
109. Fiser-Jakic L., Jakop6ic К. N-Methylation of 2-furilbenzothiazoles. The influence of substituents on the rate of quaternization. // Croat, chem. acta.-1981,- V.54.- N.2.- P.245.
110. F5rca§an V., Florea S. Benzofuro-benzotiazoli. IV. Derivati a-substituiti ai 2-furil-bezofiiro-benzotiazjlului. // Studia Univ. Babe§ — Bolyai. Ser. Chem. -1973.-Anul. 18. -Nl. -P.143.
111. Coutur A., Huguerre E., Crondclaudon P. Regioselectiv metallation of thiazolo5,4-b.pyridines. // Tettahedron Lett. 1989. - V.30. - N2. - P. 183.
112. Akerblom E.B., Campbell E.S. Nitrofuriltriazole derivatives as protential urinary tract antibacterial agent. // J. Med. Chem. 1973. - V.16. - N4. -P.312.
113. Aktibolaget Parmacia. Substituted 5-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-triazoles/ // Brit. Pat. N1040551. 1966. - C.A. - 1966. - V.65. - 20138h.
114. Skagius K. (Aktibolaget Parmacia). Nitration of 2-(2-furil)-l,3,4-thiadiazole derivatives. // Swed. Pat. N180081. 1962. - C.A. - 1963. - V.58. - 12584.
115. Skagius K. (Aktibolaget Parmacia). Nitrofurilthiadiazoles. // Ger. Pat. N1138783. 1962. - C.A. - 1963. - V.58. - 9089.
116. Skagius K. Thiadiazole derivate and process for ist preparation. // Brit. Pat. N 975376. 1964. -РЖХ - 1966. - 2Н291П.
117. Benjamin L.E., Snyder H.R. Nitrofuranil heterocycles. XIII(l). N-Methyl-3-methyltio-5-(5-nitro-2-furil)-lH-l,2,4-triazoles. // J. Heterocycl. Chem. -1976. -V.13.-N5.-P.1115.
118. Breuer H. Nitrogeterocycles/ I. Nitrofuril-substituted 3-amino-1,2,4-oxadiazoles and 5-amino-l,2,4-oxadiazoles. // J. Med. Chem. 1969. - V.12 -N4. - P.708.
119. Breuer H. Antimicrobal nitrofuryloxadiazole derivative. // US Pat. N3557099. -1971. C.A. -1971. - V.75. - 20412n.
120. Breuer H. 5-(Hydroxymethyl)- or 5-(alkoxymethyl)-3-(5-nitro-2-furil)-1,2,4-oxadiazoles. // Ger. Offen. N2135171. 1972. - C.A. - 1972. - V.77. - 5485m.
121. Shroeder L., Thomas K., Goeth H. (5-Nitro-2-furil)pyridines. // Ger. Offen. N2147288. 1971. - C.A. - 1973. - V.78. - 159434b.
122. Ribereau P., Novers G., Quequener G., Pastour P. Synthse des furylpiridines. // Compt. rend. 1975. - V.280. - P.293.
123. Простаков Н.С., Солдатенков А.Т., Раджан П.К., Хильберт Т.Э. Превращения 2,6-диметил- и 2,3-диметил-6-этил-4-(фурил-2)пирилдинов по фурановому и пиридиновому циклам. // ХГС.- 1982.- N12. с. 1665.
124. Фейгельман В.М., Тымянский Я.Р., Новиков В.Н., Зубков О.А., Княжанский М.И., Пустоваров B.C. Фотонуклеофильное замещение галогена в (5-бромфурил-2)производных пиридиния. // ХГС.- 1987.- N10. -с. 1422.
125. Фейгельман В.М., Тымянский Я.Р., Новиков В.Н., Княжанский М.И. Фотодимеризация перхлоратов 2,6-дифенил-4-(5-бромфурил-2)пирилия и пиридиния.//ХГС,- 1986,-N10. с. 1425.
126. Tsuge О., Matsuda К., Kanemasa S. Ont-pot synthesis of furan systems bearng 2-pyridye substituent. // Heterocycles. 1983. - V.20. - N4. - P.593.
127. Burch H.A. 6-Cloro-2-(5-nitro-2-furil)cinchoninic acid. // US Pat. N3374239. 1968. - РЖХ. - 1969. - 7Н406П.
128. Burch H.A. Nitrofuryl heterocycles. VIII. 2-(5-Nitro-2-furil) cinchoninic acil derivatives. // J. Med. Chem. 1969. - V.12.- N3.- P.535.
129. Holla B.S., Udupa K.V. Synthesis and nitration of some substituted 2-(2-furil)cincyoninic acids. // Curr. Sci. 1988. - V.57. -N2. - P.79.
130. Олейник А.Ф., Адамская Е.В., Кистенёв Г.М., Глушков Р.Г., Соловьёва Н.П. Синтез и антибактериальная активность фурановых аналогов оксолиниевой кислоты. // Химия и технология фуран. соед.- Краснодар.-1988.-с.98.
131. Глушков Р.Г., Возякова Т.И., Адамская Е.В., Гуськова Т.А., Пушкина Т.В., Радкевич Т.П., Соловьёва Н.П. Синтез и антибактериальнаяактивность фурилзамещённых хинолонкарбоновых кислот. // Хим,-фармац. ж,- 1998.- т.32.- N.1. с.10-14.
132. Теренин В.И., Малошицкая О.А. Превращения 1-фурилзамещённых изохинолиниевых солей под действием метиламина. // ХГС.- 1998.- N2. -с.272-275.
133. Albrecht R., Gutsche К., Kessler H.-J., Schroder E. Chtmotherapeutic nitroheterocycles. I. Substituted 2-(5-nitro-2-furil)pirimidines. // J. Med. Chem. 1970. - V.13. -N.4. -P.733.
134. Albrecht R., Gutsche K., Kessler H.-J., Schroder E. Chtmotherapeutic nitroheterocycles. II. Substituted 2-(5-nitro-2-furil)pirimidines with basic substituents. // J. Med. Chem. 1970. - V.13. - N.4. - P.736.
135. Albrecht R., Schumann K. Chemotherapeutische Nitroheterocyclen. 25 (1). 2-(5-Nitro-2-furil)-5,6,7,8-tetrahydrocinazoline und verwandt Verbindungen. // Europ. J. Med. Chem. Chim. ther. 1976. - V.ll. - N2. - P. 155.
136. Woitun E., Reuter W. Microbicidal 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)thieno3,2-d.pyrymidine. // Ger. Offen. N2050816. 1972. - C.A. - 1972. - V.ll. -34552m.
137. Woitun E., Reuter W. Microbicidal 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)thieno3,2-d.pyrymidine. // Ger. Offen. N2050815. 1972. - C.A. - 1972. - V.77.-34553n.
138. Burch H.A. 4-Amino-6-(5-nitro-2-furil)-lH-pyrazolo3,4-d.pyrimidines. // J. Med. Chem. 1968. - V.ll. -Nl. -P.79.
139. Burch H.A., Benjamin L.E., Russel H.E., Freedman R. Nitrofuril heterocycles. XII. 4-Amino-6-(5 -nitro-2-furyl)isoxfzolo5,4-d.pyrimidines and 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidines.// J. Med. Chem.1974,- V.17.-N4.-P.451.
140. Nordmark-Werke G. Nitrofurylpyrimidines. // Fr. Demande N2241316.1975,- C.A.- 1975.- V.83.- 179102y.
141. Norwich Pharmacal Co. Nitrofuranns. II Neth. Appl. N6609134. 1967.-C.A.- 1967.-P.3100.
142. Gronowiz S., Hallberg A. The reaction of 4-(2-furyl)pyrimidine with nitric acid in acetic anhydride acetic acid. // Acta chem. scand. - 1967.- V.21.-N8.- P.2296.
143. Lynch B.M., Poon L. Reactions of phenil-substituted heterocyclic cjmpounds. VII. Reagent-dependent orientation in the nitration of 4-phenilpyrimidine. // Canad. J. Chem. 1967. - V.45. -N13. -P.1431.
144. Howard J.C. 6-(5-Nitro-2-furyl)uracil. // US Pat. N3121083. 1964. - C.A. -1964. -V.60. - 12027.
145. Matsuo S., Sairachi H. Nitrofiiryl derivatives. // Jap. Pat. N11621. 1965. -C.A.- 1965. -V.63. -P.18119.
146. Sairachi H., Matsuo J. Syntesis of the furan derivatives. XXXIV. Preparation of 2,3-bis-(5-nitro-2-foryl0pyrazine derivatives. // Yakugaku Zasshi. 1966. -V.86. -N10.-P.927.
147. Sairachi H., Matsuo J. Syntesis of the furan derivatives. XLVIII. Syntesis of 5,6,-bis-(5-nitro-2-furyl)-2-aminopyrazine and ist related compound. // Yakugaku Zasshi. 1969. - V.89. -N8. -P.1071.
148. Салдабол H.O., Алексеева JI.H., Бризга Б.А., Зиле А.Я., Крузметра Л.В., Медие К.К. Синтез и антимикробное действие а- (5-нитрофурил-2)хиноксалина и его производных. // Хим.-фарм. журн.- 1968.- N10. -с. 14.
149. Gomez-Sanchez A., Antinolo M.J., Gonzales F.G. The influence of aromatic nucleus on the dehvdratation of polihydroxychains. // An. R. soc. esp. fis. quim. Ser. quim. 1954. - V.50B. -P.431. - C.A. - 1958. - V.52. -P.11078.
150. Салдабол H.O., Циманис А.Ю., Попелис Ю.Ю., Гиллер C.A. 2-(5-бромфурил-2)хиноксалин и 3-(5-бромфурил-2)хиноксалинон-2. // ХГС.-1973.-N3. -с.404.
151. Saldabol N.O., Slavinska V., Kriele D., Liepins Ц., Popelis J., Mazeika J. 2-Substitued 5-metil-4-nitrofurans. // Vth international symposium on furan chemistry. Riga. - 1988. - P.43.
152. Мацуо Д., Нисуми Т. Способ получения 5-нитро- и 5,5-динитрофурильных производных хиноксалина. // Яп. пат. N11620. -1965. РЖХ. - 1968. - 14Н696П.
153. Saikachi Н., Matsuo J. Syntesis of the furan derivatives. XXXIII. Furyl and nitrofuryl derivatives. // Yakugaku Zasshi. 1964. - V.84. - N5. - P.416.
154. Burch H.A. Alkil-6-(5-nitro-2-furyl)-as-triazines-3,5-diones./ Belg. Pat. N630437. -1963. C.A. - 1964. - V.60. - 13259.
155. Hayes K. Alkil-6-(5-nitro-2-iuryl)-as-triazines-3,5-(2H,4H)-diones. A potential urinary tract antibacterial. // J. Med. Chem. 1964. - V.7. - N6. - P. 819.
156. Hayes K.J. (Norwich Pharmacal Co.). 6-(5-Nitro-2-furyl)-azauracil. / Ger. Pat. N1137739. 1962. - C.A. - 1963. - V.58. - P.9105.
157. Burch H.A., Benjamin L. 4,5-Dyhydro- 6-(5-nitro-2-furyl)-as-triazines or — pyridazine-3-(2H)-one. //Belg. Pat. N630438. 1963. - C.A. - 1964. - V.60. -P.13260.
158. Norwich Pharmacal Co. as-Triazine with antibiotic properties. // Neth. Appl. N6515466. -1966. C.A. - 1967. - V.66. - 85801x.
159. Исагулянц В.И., Аджиев А.Ю., Васильева Л.Л. Каталитический метод синтеза 2-замещённых имидазолинов. // Изв. вузов. Химия и хим. технол.- 1973,-Т. 16.-N7. с. 1059.
160. Писков В.Б., Касперович В.П., Яковлева JI.M. Синтез Д2-имидазолинов в среде этиленгликоля. // ХГС.- 1976,- N8. с. 1112.
161. Aspinal S.R. // J. Org. Chem. -1941. V.6. - P.895.
162. Стоянов B.M., Ельчанинов М.М., Симонов A.M. Усовершенствованная методика синтеза 2-замещённых имидазолинов.// Мономеры для поликонденсации: Сб. научн. тр.: ВНИПИМ. М.: НИИТЭХИМ, 1989. С. 171.
163. Исагулянц В.И., Боева Р.С. Синтез замещенных имидазолинов на основе полиэтиленполиаминов и карбоновых кислот. // Химия гетероциклических соединений. Рига: Зинатне. - 1967. - сб. 1. — С.98.
164. Kazmirczak T.F., Dulina R., Petersen A.W. / USA Pat. N4477288. 1984.
165. Petersen A.W., Smialowicz D.T. (American Cyanamid Co.) // USA Pat. N4537638. 1985.
166. Sussier A. //Rev. Canad. Biol. 1946. - V.5. -P.462.
167. Klem R.E., Skinner H.F., Walba H., Isensee R.W. Dehydrogenation of 2-Aryl-2-imidazolines with Selenium. // J. Het. Chem. 1970. - V.7. - N2,1. P.403.
168. Крафт М.Я., Кочергин П.М., Цыганова A.M., Шлихунова B.C., Кузнецова И.А., Алексеева Е.Н. Способ получения 2-метилимидазола. // A.c.N 201418. 1967.
169. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Симонов A.M. О каталитическом дегидрировании 2-замещённых имидазолинов.// Мономеры для поликонденсации: Сб. научн. тр.: ВНИПИМ. М.: НИИТЭХИМ. 1989. С. 176.
170. Schwarz Н., Dockner Т., Kempe U., Krug Н., Praetorius W., Magnussen P., Gallei E., Fehr E.K. Verfahren zur Hertellung von Imidazolen. // Ger. Pat. N3009631.- 1981.
171. Roe A.M. The Thermal Condensation of Imidazoles with Carbonyl Compounds. // J. Chem. Soc. 1963. - P.2195.
172. Jocelyn P.C. Some Derivatives of 2,2'- Aminoethylglyoxaline. // J. Chem. Soc. 1957.-P.3305.
173. Haring M. Zur Darstellung von 1-Alkylimidazolen aus Imidazol. // Helv. Chim. Acta. 1959. - Bd.42. - S.1845.
174. Kirugawa Y. A facil N-alkylation of imidazoles and benzimidazoles. // Synthesis. -1981. N2. - P. 124.
175. Badet В., Julia M., Ramirez-Miijoz M. Phase-transfer alkylation with sulfonium salt. // Synthesis. 1980. -Nil. - P.926.
176. Lissel M. Reaktionen mit Dimethilcarbonat. 2. N-Methylierung von Imidazol und Derivaten. 11 Liebigs Ann. Chem. 1987. - H.l. - S.77.
177. Gaida W.C., Mathre D.J. Phasetransfer alkylation of heterocycles in the presence of 18-crawn-6 and potassium tret-butoxide. // J. Org. Chem. 1980, - V.45. -N.16. -P.3172-3176.
178. Dou H.J.-M., Metzger J. Catalyse par transfert de phase en serie heterocyclique. //Bull. Soc. Chim. Fr. 1976.-N11-12,-P.1861.
179. Стоянов B.M., Ельчанинов M.M., Пожарский А.Ф. Исследования в области 2-замещённых имидазолов. 2. Синтез и электрофильное замещение 1-метил-2-(тиенил-2)имидазола. Удобный метод метилирования 2^-имидазолов.// ХГС. 1991. № 10. С. 1414.
180. Schofield К., Grimett М., Кеепе В. Heteroaromatic Nitrogen Compound. The Azoles. Cambridge: Cambridge Univ. Press.-1976. - P.437.
181. Гордон А., Форд P. Спутник химика.- M.: Мир.- 1976.- с.302.
182. Минкин В.И., Дорофеенко Г.Н. Формилирование и ацилирование органических соединений замещенными амидами карбоновых кислот. // Успехи химии.- I960,-T.29.-N11. с. 1301.
183. Сильверштейн Р., Рышкевич Э., Уиллард К. Синтезы органических препаратов,- М.: И.Л.- 1958,- сб.8,- с.44.
184. El'chaninov М.М., Stoyanov V.M., Simonov A.M., Pozharskii A.F. Reactions of l-metil-2-(furil-2)imidazole with electrophilic reagemts.// 5-th International symposium on furan chemistry: Abstracts. Riga, 1988. P. 33.
185. Стоянов B.M., Ельчанинов M.M., Симонов A.M., Кашпаров И.С. Синтез и свойства 2-(фурил-2)имидазола. // Азотсодержащие гетероциклы. IV
186. Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Новосибирск. 1987. С. 114.
187. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Симонов A.M., Пожарский А.Ф. Исследования в области 2-замещённых имидазолов. 1. Взаимодействие 1 -метил-2-(фурил-2)имидазола с электрофильными реагентами.// ХГС. 1989. № 10. С. 1396.
188. Пакетт JI. Основы современной химии гетероциклических соединений. М.: Мир.-1971.-с.179.
189. Denton D.A., Suschitzky H.-J. Synthetic Uses of Polyphosphoric Acid. // J. Chem. Soc.- 1963.-P.4741.
190. Томас У. Безводный хлористый алюминий и его применение в органической химии. М.: И. Л.- 1949.- с.209.
191. Kondakow S.L. // Вег. 1894. - Bd.27. - S.942.
192. NenskiМ. //Вег. 1897.- Bd.30.- S.1766.
193. Гудлицкий М. Химия органических соединений фтора. —М.: ГИХЛ.-1961.-с.184, 210.
194. Gardner P.D. Phosphorus Acids in Organic Systems. I. Intermolecular Condensation Catalyzed by Polyphosphoric Acid. // J. Am. Chem. Soc. -1954. -V.76.-P.4550.
195. Топчиев A.B., Завгородский С.В., Поушкин Я.М. Фтористый бор и его соединения как катализаторы в органической химии.- М.: изд. АН СССР.- 1956,-с. 308.
196. Дорофеенко Г.Н. и сотр. Методы получения химических реактивов и препаратов.- М.: ИРЕА.- 1961,- вып.2.- с.75.
197. Дорофеенко Г.Н., Дуленко Л.В., Дуленко В.И, Хлорная кислота и её соединения как катализаторы в органическом синтезе. // Укр. хим. ж -1963.-t.19.-C.314.
198. Ельчанинов М.М., Стоянов В.М., Симонов A.M., Симкин Б.Я. Исследования в области химии 2-гетарилбензимидазолов. 7.
199. Превращения траяс-1-метил-2-(3-(фурил-2)винил.бензимидазола. // ХГС.- 1986.-N8. с. 1078.
200. Печкин А.А., Ельчанинов М.М., Стоянов В.М. Синтез и свойства 1-метил-2-(2 -фурил)- и 1 -метил-2-(2 -тиенил)-фенантр9,10.имидазолов. //ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - вып. 5. - С. 763.
201. Iddon В. Metallation and metall-halogen exchange reaction of imidazoles. // Heterocycles. 1985. - V.23. - P.417.
202. Тертов Б.А., Кощиенко Ю.В. Литий-, натрий- и магнийорганические соединения азолов. // ХГС.- 1988.- N2. с. 147.
203. Davies G. М., Davies P.S. The regiospecific metallation of heterocyclic compounds. // Tetrahedron Letters. 1972. - N 33. - P. 3507.
204. Стоянов В.М., Ельчанинов М.М., Пожарский А.Ф. Исследования в области 2-замещённых имидазолов. 3. Металлирование 1-метил-2-фенил-и 1-метил-2-(фурил-2)-имидазолов.//ХГС. 1992. № 1. С. 61.
205. Стоянов В.М., Пожарский А.Ф., Ельчанинов М.М., Лапидус А.Л. Кватернизация 1-метил-2-пиридилимидазолов.// Химия угля на рубеже тысячелетий. Сб. тр. Мердунар. научн. конф. и школы-семинара ЮНЕСКО. Клязьма. 2000. - С.36.
206. Пожарский А.Ф. Об относительной реакционной способности пиридиновой и бензимидазольной систем в реакции Чичибабина. // ХГС,- 1972.-N9. -с.1252.
207. Neef G., Eder U., Sauer G. One-Step Conversions of Esters to 2-Imidazolines, Benzimidazoles, and Benzothiazoles by Aluminum Organic Reagents. // J. Org. Chem. 1981. - V.46. - N13. - P.2824.
208. Hughey J.L., Knapp N.S., Schugar H. Dehydrogenation of 2-Imidazolines to Imidazoles with Barium Manganate. // Synthesis. 1980. - N6. - P.489.
209. Baldwin J.J., Lumma P.K., Novello F.C., Ponticello G.S., Spraque I.M. 2-Pyridylimidazoles as inhibitors of xanthine oxidase. // J. Med. Chem . 1977. -V.20.N9. -P.1189.
210. Dictionary of Organic Compounds / Ed. J. Buckingham. New York, London, Toronto: Chapman and Hall. - 1982.- vol.4.- P.4225.
211. Dictionary of Organic Compounds / Ed. J. Buckingham. New York, London, Toronto: Chapman and Hall. - 1982,- vol.2.- P.2150.
212. Seki K., Ohkura K., Terachimo M., Kanaoka Y. Synthesis of 2-heteroarylpyridines. //Heterocycles. 1984. - V.ll. -P.2347.
213. A.c. 1556078 СССР. 1988. 2-(5-Нитрофурил-2)имидазол, обладающий бактериостатической активностью. В.М. Стоянов, М.М. Ельчанинов, Д.А. Куликова, Н.В. Остапчук, А.Ф. Пожарский, A.M. Симонов.
