Синтез и свойства аннелированных ароматическими кольцами 1,4-диазабицикло[2.2.2]октанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

V 1 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

Сильников Владимир Николаевич

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АННЕЛИРОВАННЫХ АРОМАТИЧЕСКИМИ КОЛЬЦАМИ 1,4-ДИАЗАБИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНОВ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск — 1993 г.

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии СО РАН и в Новосибирском институте биоорганической химии СО РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук,

старший научный сотрудник Шишкин Г.В.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Шварцберг М.С. кандидат химических наук, Петренко О.П.

Ведущая организация:

Томский политехнический университет

при Новосибирском институте органической химии СО РАН (630090, г. Новосибирск 90, пр. академика Лаврентьева, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии СО РАН.

Защита состоится

заседании специализированного совета Д.002.42.01

Автореферат разослан _ _

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химических неук

Петрова Т.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Проведенные в последние десятилетия исследования производных хинуклидана (1-азабицинло[2.2.2]октана) позволили выявить общие закономерности связи между его строением и фармакологическим действием, что позволило создать эффективные лекарственные препараты (ацеклидин, оксилидан, фенкарол и др.), вошедшие в медицинскую практику. Высокую биологическую активность хинуклидиновых производных связывают с наличием в молекуле устойчивой хесткозакрепленной бициклической системы, неспособной к значительным конформационным изменениям, а также со специфическим характером узлового атома азота, пространственно дезэкранирован-ного, с фиксированиям направлением свободной электронной пары.

Особенности строения и реакционной способности хинуклидинов в значительной степени должны сохраняться и у их азааналогов. Вместе с тем, появление у 1,4-диазабициклоС2.2.Фонтана второго узлового атома азота увеличивает симметрию молекулы, изменяет характер углеродных атомов бициклической системы, снижает основность атомов азота, что, безусловно, должно приводить к появлению новых химических и фармакологических свойств.

Все это обуславливает значительный интерес к производным 1,4-диазабицикло12.2.2]октана. Мевду тем, до настоящего времени производные этого гегероцчкла крайне мало изучены, что в первую очередь связано с отсутствием достаточно простых методов синтеза С-замещенных 1,4-диазабицикло[2.2.21октана. Наиболее перспективным путем расширения ряда таких соединений, может являться синтез 1,4-диазабициклоС2.2.21октана, аннелировэнного ароматическими системами.

Цель работы. Разработка методов синтеза 1,4-диазабицик-ло[2.2.2]октань, аннелированного ароматическими системами по граням Ь или Ь и е, а также оценка реакционной способности получаемых соединений и способов введения заместителей в ароматические фрагменты молекул.

Научная новизна. В результате настоящего исследования разра-

ботаны метода синтеза ранее неизвестных дибензо[Ъ,е]-1,4-даазабицикло[2.2.2]октадиена, бензоШ-нафтоИ',2'-е]-1,4-дааза-бицикло[2.2.23октадиена, феназиноИ ' ,2'-Ъ]-1,4-диазабицик-

ло[2.2.23октена и феназино[2',Э'-Ь]-1,4-доазаСицикло[2.2.2]ок-тена.

Оценены константы скоростей реакций бензо[Ы-1,4-диазаби-цикло[2.2.2 3октена, нафто[Ъ]-1,4-даазабицикло[2.2.2]октена, фена-зино[2',3'-Ь]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октена и дибензоСЬ.еМ ,4-диазабицикло[2.2.2]октадиена с диметилсульфатом. Показано, что скорость реакции уменьшается в 30-50 раз с увеличением числа аннелированных ароматических систем и практически не зависит от их типа (Оанзол, нафталин, феназин).

Реакционная способность четвертичных солей

бензо[Ы-1,4-даазабицикло[2.2.2]октена и дибензоСЬ.еМ,4-дааза-бицикло[2.2.2]октадиена с нуклеофильными реагентами возрастает в зависимости от числа аннелированных колец на 4-5 порядков.

Исследованы 4 основных способа введения заместителей в 1,4-даазабицикло[2.2.2]октан, аннелированный ароматическими системами: внутримолекулярная циклизация И- (р-галогенэтил)-5,10-дигидрофеназинов, содержащих заместители в ароматическом кольце; модификация функциональных заместителей в ароматическом кольцо; реакции по атому азота с сохранением гетероциклической системы; литиирование в соседнее с гетероатомом положение бензольного кольца.

Полученные результаты открывают широкие возможности синтеза новых гетероциклических систем, производных 1,4-диазабицик-лоГ2.2.2]октана,. с целью поиска среди них веществ, обладающих практической ценностью, и конструирования на их основе реагентов для направленного воздействия на биополимеры, катализаторов, комплексонов, лекарственных препаратов и т.д.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза потенциаль но биологически активных соединений на основе 1,4-ди-азабицикло[2.2.2]октана. При изучении биологической активности синтезированных соединений (совместно с Белорусским НИИ эпидемиологии и микробиологии и НИИ онкологии ТНЦ АМН России) обнаружено, что перхлорат 1-метил-дибензо[Ъ,е]-1-азониа-4-азабицик-

ло[2.2.2]октадиена показал цитостаигческую активность на уровне такого распространенного препарата, как циклофосфан. Это соединение включено в международную программу проведения испытаний на антивирусную (вирус СЩЦа) и противораковую активность под эгидой Национального института здоровья США. Ряд полученных соединений нашел широкое применение в Новосибирском институте биоорганической химии при создании реагентов для направленного воздействия на биополимеры.

Публикация и апробация работы. По теме диссертации опублико вано 5 статей, получено 1 авторское свидетельство. Кроме того, результаты доложены на Всесоюзной конференции "Перспективы развития химии каркасных соединений" (Киев, 1Э86 г.), двакды на IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Новосибирск, 1987 г.) и на V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу "Новые метода и реагенты в тонком органическом синтезе" (Москва, 1988.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста, включая 16 таблиц, 4 рисунка, и состоит из введения, трех глав, вывода и списка литературы, содержащего 106 ссылок.

Содержание работы

Литературный обзор посвящен анализу данных о синтезе и свойствах 1,4-диазабицикло[2.2.2]сктана, аннелированного ароматическими системами, в сопоставлении со свойствами соответствугащх моно-азабициклических и диазамоноциклических гетероциклов.

I. Синтез 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, аннелированного ароматическими кольцами.

До настоящей работы в ряду производных 1,4-диазабицик-лоГ2.2.2]октана, аннелированного ароматическими кольцами были известны лишь бензоСЫ-1,4-диазабицикло[2.2.2]октен и пиридази-но[3,4-Ъ]бевзо[Ъ]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октадиен. Оба эти соединения были получены методами, оказавшимися непригодными для

синтеза других представителей этого ряда. Мы разработали общий метод синтеза 1,4-диазабицикло[2.2.23октанов, аннелированных ароматическими кольцами. Основой метода является внутримолекулярная циклизация Л-р-галогенэтильных производных соответствующих диазинов в присутствии боргидрида натрия. Так, дибензо[Ь,е]-1 ,4-диазабицикло[2.2.2Ьктадиен был получен, исходя из феназина по следующей схеме:

N084,,

Учитывая легкость протекания окислительно-восстановительных реакций в ряду Я-алкилированных феназинов, восстановление четвертичных солей 5-(2'-хлорэтил)- и 5-(2'-Оромэтил)феназиния до соответствующих 5-(2'-галогенэтил)-5,10-дигидрофеназинов и их последующую внутримолекулярную циклизацию осуществляли в одну стадию бес выделения промежуточных продуктоб нагреванием в диглиме с избытком боргидрида натрия. Реак^дая циклизации приводит к образованию сложной реакционной смеси, из которой с выходом 40% препаративной ТСХ выделен дибензо[Ъ,е]-1,4-диазабииикло[2.2.2]ок-тадаен. Одним из основных побочных процессов является дезалкилирование Я-замещенных феназинов, о чем свидетельствует выделение из реакционных смесей до 20Ж феназина. Аналогичным образом, исходя из бензо[а]феназина, был синтезирован бензо[ЬЬ нафтоИ ,2-еЗ-1,4-диазабицикло[2.2.2]октадиен.

Принципиально иной путь синтеза производных 1,4-диазаОицик-ло[2.2.2]октана, аннелированного ароматическими кольцами, заключается в конденсации ароматических молекул с соединениями,

содержащими диазабициклический фрагмент.

При взаимодействии о-фещигчздиамина с 4'5-дийодбензо[Ы-1,4-диазабицикло[2.2.2]октеном в условиях. • конденсации Ульмана, из реакционной смеси были выделены два продукта с близкими и с УФ-сдактрами, практически идентичными со спектром феназина. На основе спектральных и аналитических данных полученным соединениям была приписана структура изомерных феназиноН' ,2'-Ь]- и феназино[2*,з*-Ь]-1,4-диазаОкцикло12.2.21октенов.

1:0) -Ос;

1?а=Н

Оба эти изомера были также получены щелочной конденсацией по Волю, , исходя из 4,-(о-щигроаш№Яо)бензо[Ъ]-1,4-диазабицик-ло[2.2.2Зоктена, полученного по нижеприведенной схеме с выходом более 80Ж.

'ОСр-ОС; —>

2. Синтез дибензоСЬ.еЫ ,4-диаз аСицикло[2.2.21 октадиенов, содержащих заместители в ароматическом кольце.

2.1 Синтез замещенных дибензо[Ь,е]-1,4-диазабицикло[2.2.2¡октадиенов путем восстановительной внутримолекулярной циклизации производных феназина, содержащих заместители в ароматической части молекулы.

Принципиальная возможность такого подхода для синтеза

замещенных дабензо[Ь,еМ ,4-даазабицикло[2.2.2]октадиенов была показана на примере синтеза дибензо[Ъ,е1-1,4-диазабицикло[2.2.2]~ октадиенов, содержащих третичную аминогруппу в ароматическом кольце.

Синтез 4'-диметиламино- и 4'-морфолинодибензоИ' ,2'-Ь,е]-1,4-диазабицшшо[2.2.2]октадаенов выполнялся на основе хлорида И-(2-оксиэтил)3еназиния по схеме:

Замещенные в положение 2 хлориды Ы-(2-оксиэггил)феназиния подучены с выходом 60-70Ж с использованием реакции нуклеофильного замещения водорода, характерного для феназиниевых солей. Обмен гидроксильной группы на хлор с выходом 70-80% осуществляли кипячением соответствующих солей феназиния в хлорокиси фосфора. Внутримолекулярную циклизацию 10-(2'-хлорэтил)-2-диметиламино--2-морфолино-5,10-дигидрофеназина проводили без выделения дигидропроизводного в присутствии боргидрида натрия. Таким образом, показана возможность синтеза? замещенных по ароматическому кольцу дибензо[Ь,е]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октадиенов путем восстановительной внутримолекулярной циклизации производных фена-зина, содержащего заместители в ароматической части молекулы.

2.2 Модификация заместителей в ароматическом кольце.

Несмотря на то, что оказалось возможным синтезировать замещенные дибензо[Ь,е]-1,4-диазабициклоС2.2.2]октадиены путем предварительного введения заместителей в исходные соединения, круг

получаемых производных ограничен устойчивостью функциональных групп в условиях проведения реакции. В связи с этим были предприняты попытки провести модификацию заместителей, предварительно введенных в молекулу выше указанным способом.

Наиболее перспективные в этом отношении аминозамещенные гете-роциклы можно получить либо построением диазабициклического фрагмента молекул из промежуточных продуктов, содержащих готовые первичные аминогруппы, либо реакциями групп, предварительно введеных в гетероциклическую систему. Нами использованы оба варианта синтеза. Для этого были синтезированы 4'-аминодибензо[1',2'-Ь,е]-I,4-диазабицикло[2.2,2]октадиен и 4*-0ензиламинодибензо-II' ,2'-й,е]-1,4-диазабищкло[2.2.2]октадиен на основе хлорида 5-(р-хлорэтил)феназиния

Чтобы убедиться в возможности обмена первичной аминогруппы в этом соединении на другие заместители, мы провели реакции диазо-тирования этого амина с последующей обработкой азидом натрия. При этом с выходом около 80% был получен соответствующий азид.

1 . ^М03/н250

г.мс^з

Таким образом, на примере реакций восстановительного дебензилирования, диазотирования и , обмена • диазогрушзы на азидогруппу показана принципиальная возможность модификации заместителей в ароматической части молекулы на фоне диазабициклического фрагмента.

2.3 Использование реакции литиирования для синтеза 3'-производных дибензо[Ъ,е]-1,4-диазабицикло12.2.2]октадиенов.

Помимо введения заместителей путем использования замещенных предшественников диазабициклических гетероциклов, а также модификацией имевдихся функциональных груш, возможно введение заместителей непосредственно в готовую гетероциклическую систему. Однако широко используемая для бензо[Ы-1,4-даазабииик-ло[2.2.21окгена реакция электрофильного замещения оказалась не пригодной для дабензоГЬ,е]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октадаена из-за его нестабильности в условиях проведения реакции. Напротив, реакция литиирования, используемая для введения заместителей, в частности, в З'-полокение бензоСЫ-1,4-диазабицикло[2.2.2]октена может найти широкое применение. Гак, при проведении реакции между дибензо[ Ъ, е ] -1 4-диазабицикло[2.2.2]октадиеном и бутиллитием была получена реакционная смесь, состоящая, по-видимому, из З'-литий- и 3* ,7'-дилитиадибензо[Г,2'-Ь,е]-1,4-диазабицикло [2.2.2 ]октадиенов, к которой добавлялся при охлаждении формилморфолин.

Реакция протекает гладко, и суммарный выход после обработки водой моно- и дизамещенных формилдобензо 11',2'-b,е]-1,4-диазаби-цикло[2,.2.2)октадиенов достигал 72%. После хроматографического разделения было установлено, что эта смесь содержит около 30% ди-замещенного продукта. Введение второй группы, по данным спектров ГМР, происходит во второе кольцо, вероятно в 7'-положение.

Высокий выход формшпгроизводных дибензоИ ' ,2'-Ъ,еЫ,4-диаза-бицикло[2.2.2]октадиена позволяет надеяться, что аналогичным образом могут быть получены и другие 3'-замещенные производные этого гетероцикла.

3. Оценка реакционной способности 1,4-диазабициклического фрагмента в 1,4-диазабицикло[2.2.21октане, аннелированном ароматическими кольцами.

3.1 Четвертичные соли 1,4-диазабицихло[2.2.2]октанов, аннелиро-ванных ароматическими кольцами.

Все соединения, содержащие фрагмент 1,4-диазабицикло[2.2.21ок-тана, легко вступают в реакцию алкилирования с образованием соответствующих четвертичных солей. Так, четвертичную соль дибен-зо[Ь,е1-1,4-диазабицикло[2.2.2]октадаена удалось получить с высоким выходом, действуя йодистым метилом е присутствии перхлората серебра на дибензо[Ь,еЫ ,4-диазабицикло[2.2.21октадиен при комнатной температуре.

Для оценки влияния аннелированннх ароматических систем на реакционную способность гетероатомов нами были измерены константы скоростей реакции алкилирования в ряду соединений: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, бензо[Ы-1,4-диазабицикло[2.2.2]ок-тен, нафтоГЬЫ ,4-даазабицикло[2.2.2Ьктен, феназиноС2,3-Ь]-1,4-

диазабвдикло[2.2.2]октен и дибензо[Ь,е]-1,4-диазабицикло[2.2.2)ок-тадиен.

Алкилирование проводили диметилсульфатом в метаноле. Было показано, что при переходе от 1,4-диаз80ицикло12.2.2]октана к бен-зо[ЬЗ-1,4-диазабицикло[2.2.2]октену скорость реакции падает в 18 раз. Дополнительное аннелирование беязоСЪЫ ,4-диазабицик-лоС2.2.2]октена по грани е приводит к снижению реакционной способности еще в 38 раз. Такое снижение реакционной способности существенно меньше, нежели в ряду обычных ароматических эминов, где введение дополнительного фенильного заместителя приводит к снижению реакционной способности аминогруппы в 200-500 раз.

Изменение ароматических систем, аннелированных к 1,4-диазабицикло[2.2.2]октану по.грани Ь, практически не влияет на изменение реакционной способности гетероцикла. Разница между константами скоростей реакции алкилирования бензоСЬЫ ,4-диаззбицик-ло12.2.21октена, нафтоП>]-1,4-дааза0ицикло12.2.2]октена и фенази-но[2,3-Ь]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октена не превышает 10%, что укладывается в рамки погрешности эксперимента.

3.2 Реакционная спосооность четвертичных солей.

Показано, что четвертичные соли легко реагируют с нуклеофильными реагентами с раскрытием даазабициклического фрагмента:

При этом другие продукты, характерные для реакций циклических четвертичных аммонийных солей с нуклеофилвми (деметилирование, расщепление цикла по реакции Гофмана), не образуются.

Кинетические измерения, показали, что скорость реакции с нуклеофилами четвертичных солей 1,4~диазабицикло[2.2.2]октана, бензоЕЬЫ ,4-диазабицикло12.2.2]октена и дибензоСЬ.еЫ ,4-диаза-бицикло[2.2.23октадиена увеличивается на 4-5 порядков на каждое

аннелированное бензольное кольцо.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза новых гетероциклических систем дибензо СЬ,е1-1,4-диазабицикло(2.2.2]октадиена, бензоСЬ]-нафтоИ' ,2'-е1-1,4-диазабицикло С 2.2.2] октадиена, феназиноН ' ,2'-Ы-1,4-диазабициклоС2;2.2)октена и феназиноС2',3'-Ъ]-1,4-диаза-бицикло (2.2.2 Юктена.

2. Оценена относительная нуклеофильность узловых атомов азота бензо[Ы-1,4-диазабицкооС2.2.2]октена, нафто С ЬЫ ,4-диазабицикло-[2.2.2]октена, феназино С 2 *,3' -Ы-1,4-диазабицикло[2.2.2]октена, дабензоГЬ.еЫ ,4-диазабицтаоС2.2.2]окгадаена в реакциях алкилиро-вания. Показано, что скорость реакции уменьшается в 30-50 раз с увеличением числа аннелкроватшх ароматических систем и практически не зависит от их типа (бензол, нафталин, феназин).

3. Проведено исследование реакций четвертичных солей 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, бензоГЫ-1,4-диазабишшло[2.2.2]ок-

тена и дибензо[Ь,е]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октадиена с различными нуклеофильными реагентами. Показано, что дополнительное аннелирование бензольных колец по граням Ь и е приводит к возрастанию реакционной способности четвертичной соли на 8-9 порядков, что делает ее сопоставимой по реакционной способности с такими алкилирукщими реагентами как диметилсульфат и йодистый метил.

4. Найдено, что при действии н-бутиллития на дибензоГЬ.е]-1,4-диазабицикло[2.2.21октадиен в мягких условиях происходит литиирование бензольного кольца в соседнее с гетероатомом положение. Посредством этой реакции получены соответствующие моно-и даформилпроизводные.

5. Показано, что в отличие от бензо[Ы-1,4-диазабицик-ло[2.2.21октена, дибензо[Ъ.е3-1,4-диазабицикло[2.2.2]октадиен в условиях проведения реакции электрофильного замещения неустойчив, что делает эту реакцию непригодной для введения заместителей в готовую гетероциклическую систему.

6. По результатам испытаний на противораковую активность в НИМ онкологии ТНЦ АШ России, для дальнейшего изучения отобран

перхлорат 1-метил-дибензо tb,е]~1-азониэ-4-азабицикло С2.2.2Зокта-диена, показавший высокую цитостатическую активность

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих сообщениях серии "Диазабициклоалканы с атомами азота в узловых положениях":

1. Сильников В.Н., Шишкин Г.В. 14. Синтез дабензоП ' ,2'-b,el- 1,4-диазабицикло[2.2.2]октадиенов, содержащих третичную аминогруппу в ароматическом кольце// Химиятетероцикл. соедин. - 1986. - Ji 12. -С. 1658-1661.

2. ГалЛь A.A., Сильников В.Н., Шишкин Г.В. 16. Синтез и свойства бензо[Ы1,4-даазабицикло12.2.21октена и дибензо[Ь,е]-1,4-диазабзщикло[2.2.2]октадиена, содержащих -первичные ароматические аминогруппы// Химия гетерацикл. соедин. - 1983. - № 6. -С. 831-837.

3. Лукьянчук Н.П., Сильников В.Н., Шишкин Г.В. 19. взаимодействие моночетвертичной соли дибензо[Ъ,е]~1,4-диаза-бицикло[2.2.2]октадиена с нуклеофильшши реагентами// Химия гетероцикл. соедин. - 1989. - М 8. -С. 1106-1108.

4. Галль A.A., Сильников В.Н., Шишкин Г.В. 27. Синтез феназиноП' и феназино[2',3'-Ы- 1,4-диазабищжло(2.2.2]-октадиенов// Химия гетероцикл. соедин. - 1992. - J6 8. - С. 1095-1097.

5. Галль A.A., Сильников В.Н., Шишкин Г.В. Синтез новых гетероциклических систем, содержащих фрагмент 1,4-диазабицикло-[2.2.2]октена// Сибирский хим. журнал - 1992. - В. 4. - С. 113116.

6. Шишкин Г.В., Плотников В.М., Сильников В.Н. Способ получения дибензоСЬ,е]-1,4-диазабициклоС2.2.2]октадиена// Авторское свидетельство СССР SU Ji 1761756 AI. - Бюл. Л 34.09.92.

7. Шишкин Г.В., Галль A.A., Доронина С.О., Лукьянчук Н.П., Сильников В.Н. Синтез и химические свойства соединений, содержащие фрагмент 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана// Всесоюзная конф. "Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности": тезисы докладов. - Киев, 1986. - С. 108.

8. Галль A.A., Кузнецова E.H..Сильников В.Н. Синтез аннелирован-ных 1,4-диазабицикло12.2.2Зоктанов и введение заместителей в

ароматические кольца// IV Всесоюзная нонф. по химии азотсодержацих гетероциклических соединений: тезисы докладов. - Новосибирск, 1987. С. 143.

Г). ¡Иишкин Г.Б,, ШпилъныР С.А., Кошечко В.Г., Иноземцев А.Н., Сальников B.R. Изучение электрохимической функционализашш азотсодержащих ароматических гетероциклических соединений// IV Всесоюзная кснф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений: тезисы докладов. - Новосибирск, 1987. - С. 142. Ю. Реакция внутримолекулярной восстановительной циклизации солей 5•(2-галогенэтил)феназиния в присутствкл Мавн„ и bf3// V Всесоюзный симпозиум по органическому синтезу "Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе". - Москва, 1988. - С. iffi.

Ä • - /