Синтез и свойства модифицированных эстренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. Среди препаратов, использующихся для лечения и профилактики остеопороза, половые гормоны и их аналоги по праву занимают центральное место. Гормонозаместительная терапия предотвращает снижение минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе, а также благоприятно воздействует на сердечно-сосудистую систему, на нейроны головного мозга и т.д.

Основным фактором, ограничивающим длительное использование эстрогенов, является увеличение риска возникновения злокачественных опухолей. Существует корреляция между активностью эстрогенов в тканях репродуктивных органов и их канцерогенностью, хотя характер этой зависимости не абсолютен. Поэтому актуальным является поиск аналогов половых гормонов с пониженной или отсутствующей гормональной активностью, которая реализуется главным образом через ядерные рецепторы эстрогенов. Выбор структурных модификаций молекул для решения этой задачи частично можно осуществить на основании моделей связывания эстрогенов с этими рецепторами (работы Катценелленбогена, Вюрц, Шаввы и др.).

Мы обратили внимание на то, что поиск модифицированных аналогов эстрогенов для профилактики и лечения остеопороза ограничен соединениями природного ряда. Между тем 8-изоаналоги могут иметь заметное сродство к рецепторам эстрогенов и, следовательно, обладать остеопротекторным действием.

Целью настоящей работы является поиск модификаций в структуре 8-изоаналогов эстренов, приводящих к снижению гормональной активности, для последующей оценки влияния таких модификаций на некоторые биологические свойства новых соединений, в первую очередь, на течение экспериментального остеопороза. Для достижения этой цели было необходимо решить следующие задачи:

1) разработать методы синтеза 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, содержащих алкоксигруппу в положении 17(3 (или 17ар) для оценки перспек2 тивности данной модификации при создании препаратов с улучшенным соотношением остеопротекторной и утеротропной активности;

2) синтезировать модифицированные 8-изоэстр-5(10)-ен-3-оны для исследования их влияния на течение экспериментального остеопороза по сравнению с одним из типичных андрогенов природного ряда и анализа особенностей структуры;

3) синтезировать 0-гомо-В-нор-8,10-изо- и 0-гомо-В-нор-9,Ю-изоэстр-4(5)-ен-3-оны для последующего анализа возможного «негеномного» механизма действия и изучения особенностей их структуры.

Научная новизна. Синтезированы новые 8-изо-, 8,10-изо- и 13-изоэстрены, изучены их структура и некоторые биологические свойства. Предложены методы получения (17аР)17(3-алкокси-3-гидрокси-8-изоэстра-1,3,5(10)-триенов и 1 6|3-метил-3-метокси-17-оксо-8-изоэстра-1,3,5(10)-триена, 1 бр-метил-3.-ме-токси-17р-этокси-8-изо-эстра-1,3,5(10)-триен. Синтезированы стероиды нового класса - В-нор-8,10-изо-эстр-4(5)-ен-3-оны, установлены особенности их строения в растворе и кристалле. Получены 19-нор-О-гомотестостерон и В,19-динор-9,10-изоаналоги тестостерона, изучены их конформации в растворе.

Практическая ценность. Найдено соединение, препятствующее развитию экспериментального остеопороза и гиперхолестеринемии, не имеющее имму-носупрессорного действия, характерного для типичных эстрогенов. Получены соединения с пониженной гормональной активностью, препятствующие развитию гиперхолестеринемии. Такие стероиды перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики остеопороза и атеросклероза.

Положения и результаты, выносимые на защиту.

1. Синтез 3-оксо-8-изоэстр-5(10)-енов, содержащих апкоксигруппу в положении 17|3 (или 17aJ3), способных проявлять: (а) остеопротекторную и гипо-холестеринемическую активности в отсутствии иммуносупрессорного действия; (б) гипохолестеринемическую активность при пониженном гормональном эффекте.

2. Метод синтеза 3-гидрокси-8-изоэстра-1,3,5(10)-триенов, содержащих ал-коксигруппу в положении 17(3 (или 17а(3).

3. Синтез нового класса стероидов - В-нор-8,10-изоэстр-4(5)-ен-3-онов. Особенности их строения в растворе и кристалле.

4. Особенности строения В-нор-9,10-изоэстр-4(5)-ен-3-онов и 19-Hop-D-гомотестостерона в растворе.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей. Результаты исследований представлены на II международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 28-30 июня 1999 г), III Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 4-7 апреля 2000 г), международной конференции «ЗО-th congress Ampere on magnetic resonance and related phenomena» (Lisbon, Portugal, 23-28 July 2000), V международном семинаре по магнитному резонансу (Ростов на Дону, 19-22 сентября 2000 г), III Национальной конференции РСНЭ (Москва, 21-25 мая 2001 г), III международной конференции молодых ученых «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 24-27 июня 2002 г).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 193 стр. и состоит из обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения (46 страниц).

В обзоре литературы рассмотрены наиболее важные работы по механизмам влияния эстрогенов и андрогенов на костную ткань - одну из важных мишеней действия половых гормонов; обсуждается роль эстрогенных и андроген-ных соединений в развитии и профилактике остеопороза.

В главе «Обсуждение результатов» обоснован выбор модельных соединений, необходимых для решения поставленных задач, рассматриваются схемы их синтеза, обсуждаются данные по биологическим свойствам и определению пространственной структуры полученных веществ.

Диссертация содержит 9 схем, 32 рисунка и 18 таблиц, список литературы состоит из 202 наименований.

Выводы.

J 1. Наличие алкоксильной группы в положении (17ар) 17Р не препятствует • проявлению 3-метокси-8-изоэстра-1,3,5(10)-триенами остеопротекторной ак-J тивности.

2. 3-Оксо-8-изоэстр-5(Ю)-ены, содержащие алкоксигруппу в положении 17р (или 17а(3), могут проявлять: (а) остеопротекторную и гипохолестеринемиче

I скую активности в отсутствии иммуносупрессорного действия; (б) гипохоле стеринемическую активность при пониженном гормональном эффекте.

3. Предложен удобный способ получения 16|3-метил-3-метокси-17р-этокси-8-изоэстра-1,3,5(10)-триена.

4. Разработан метод синтеза 3-гидрокси-8-изоэстра-1,3,5(10)-триенов, содержащих алкоксигруппу в положении 17(3 (или 17ар);

5. Синтезированы стероиды нового класса - В-нор-8,10-изоэстр-4(5)-ен-3-оны. Установлены особенности их строения в растворе и кристалле.

6. Установлены особенности строения В-нор-9,10-изоэстр-4(5)-ен-3-онов и 19-нор-0-гомотестостерона в растворе.

1. Lindzey J., Kumar M. V., Grossman M., Young C., Tmdall D. J. Molecular Mechanisms of Androgen Action // Vitamins and Hormones. 1994. V. 49. P. 383418.

2. Kokontis J. M., Liao S. Molecular Action of Androgen in Normal and Neoplastic Prostate // Vitamins and Hormones. 1999. V. 55. P. 219-307.

3. Tenover J. L. Testosterone and the Aging Male // J. Androl. 1997. V. 18. N 2. P. 103-106.

4. Липовецкий Б. M. Клиническая липидология. // СПб. Наука. 2000. 119 с.

5. Barrett-Connor Е., Сох D. A., Anderson P. W. The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease. // ТЕМ. 1999. V. 10. N 8. P. 320-325.

6. Риггз Б. JI., Мелтон Л. Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. // Перевод с английского под редакцией д-ра мед. наук проф. Лепарского Е. А. СПб. Бином. 2000. 560 с.

7. Насонов Е. Л., Скрипникова И. А., Насонова В. А. Проблема остеопороза в ревматологии // М., Стин. 1997. 429 с.

8. Dalai М., Kim S., Voskuhl R. R. Testosterone Therapy Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomielitis and Induces a T Helper 2 Bias in the Auto-antigen-Specific T Lymphocyte Response // J. Immunol. 1997. V. 159. P. 3-6.

9. Garcia-Segura L. M., Azcoitia I., DonCarlos L. L. Neuroprotection by estradiol // Progress in Neurobiology. 2001. V. 63. P. 29-60.

10. Smith M. A., Sayre L., Perry G. Is Alzheimer's a disease of oxidative stress? // Alzheimer's Disease Review. 1996. V. !. P. 63-67.

11. Burger H. G. The endocrinology of the menopause. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1999. V. 69. P. 31-35.

12. Aerssens J., Audekercke R. V., Talalaj M., Geusens P., Bramm E., Dequeker J. Effect of la-Vitamin D3 and Estrogen Therapy on Cortical Bone Mechanical Properties in Ovariectomized Rat Model // Endocrinology. 1996. V. 137. N 4. P. 13581364.

13. Manelli F., Giustina A. Glucocorticoid-induced Osteoporosis // ТЕМ. 2000. V. 11. N3. P. 79-85.

14. SambrookP. N. Corticosteroid osteoporosis. // Rheumatol. 2000. V. 59. Suppl. 1. P. 45-47.

15. Nishimura J., Ikuyama S. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management // J. Bone Miner. Res. 2000. V. 18. P. 350-352.

16. Risteli L., Risteli J. Biochemical Markers of Bone Metabolism // Ann. Med. 1993. V. 25. N4. P. 385-393.

17. Popoff S. N., Schneider G. B. Animal Models of Osteopetrosis: The Impact of Recent Molecular Developments on Novel Strategies for Therapeutic Intervention. // Molecular medicine today. 1996. August. P. 349-358.

18. Crowe D. L., Brown T. N., Kim R., Smith S. M., Lee M. K. A c-fos/Estrogen Receptor Fusion Protein Promotes Cell Cycle Progression and Proliferation of Human Cancer Cell Lines // Molecular Cell Biology Research Communications. 2000. V. 3. P. 243-248.

19. Nilsson S., Kuiper G., Gustafsson J. A. ER3 a Novel Estrogen Receptor Offers the Potential for New Drug Development // ТЕМ. 1998. V. 9. N 10. P. 387395.

20. Windahl S. H., Hollberg 1С., Vidal O., Gustafsson J. A., Ohlsson C., Andersson G. Female Estrogen Receptor (3-/- Mice Are Partially Protected Against Age

21. Related Trabecular Bone Loss // J. Bone Miner. Res. 2001. V. 16. N 8. P. 13881398.

22. Hofbauer L. C., Khosla S. Androgen Effects on Bone Metabolism: Recent Progress and Controversies//Eur. J. of Endocrinol. 1999. V. 140. P. 271-286.

23. Katzenellenbogen J. A., Katzenellenbogen B. S. Nuclear hormone receptors: ligand-activated regulators of transcription and diverse cell responses // Chemistry & Biology. 1996. V. 3. July. P. 529-536.

24. Ни X., Lazar M. A. Transcriptional Repression by Nuclear Hormone receptors //ТЕМ. 2000. V. 11. N 1. P. 6-10.

25. Freedman L. P. Multimeric Coactivator Complexes for Steroid Nuclear Receptors//ТЕМ. 1999. V. 10. N 10. P. 403-407.

26. Fang Y., Fliss A. E., Robins D. M., Caplan A. J. Hsp90 Regulates Androgen Receptor Hormone Binding Affinity in Vivo. // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. N 45. P. 28697-28702.

27. Jessop H. L., Sjoberg M., Cheng M. Z., Zaman G., Wheeler-Jones C. P. D., Lanion L. E. Mechanical Strain and Estrogen Activate Estrogen Receptor a in Bone Cells.//J. Bone Miner. Res. 2001. V. 16. N6. P. 1045-1055.

28. Moghrabi N., Andersson S. 17(3-Hydroxysteroid Dehydrogenases: Physiological Roles in Health and Disease // ТЕМ. 1998. V. 9. N 7. P. 265-270.

29. Labrie F„ Luu-The V., Sheng-Xiang L, Simard J., Labrie C. Role of 17p-Hydroxysteroid Dehydrogenases in Sex Steroid Formation in Peripheral Intracrine Tissues // ТЕМ. 2000. V. 11. N 10. P. 421 -427.

30. Bulun S. E., Zeitoun К. M., Takayama K., Simpson E., Sasano H. Aromatase as a Therapeutic Target in Endometriosis // ТЕМ. 2000. V. 11 N. 1. P. 22-27.

31. Williams G. H. // Steroid Receptor Specificity with Reference to the Estrogen Receptor// Osteoporosis Int. 1997. Suppl. 1. P. 35-39.

32. Simpson E., Rubm G., Clyne C., Robertson K., O'Donnell L., Jones M., Davis S. The Role of Local Estrogen Biosynthesis in Males and Females // ТЕМ. 2000. V. 11.N5. P. 184-188.

33. Kallio P. J., Janne 0. A., Palvimo J. J. Agonists, But Not Antagonists, Alter The Conformation of The Hormone-Binding Domain of Androgen Receptor // Endocrinology. 1994. V. 134. N 2. P. 998-1001.

34. Pascal F. E., Egea P. F., Klahoiz B. P., Moras D. Ligand-Protein Interactions in Nuclear Receptors of Hormones // FEBS Letters. 2000. V. 476. P. 62-67.

35. Benten W. P. M., Lieberherr M., Giese G., Wunderlich F. Estradiol Binding to the Cell Surface Rises Cytosolyc Free Calcium in T Cells // FEBS Letters. 1998. V. 422. P. 349-353.

36. Kelly M. J. Wagner E. J. Estrogen Modulation of G-protein-coupled Receptors //ТЕМ. 1999. V. 10. N 9. P. 369-374.

37. Levin E. R. Cellular Functions of the Plasma Membrane Estrogen Receptor // ТЕМ. 1999. V. 10. N 9. P. 374-377.

38. Falkenstein E., Tilmann H. C., Christ M., Feuring M., Wehling M. Multiple Actions of Steroid Hormones A Focus on Rapid, Nongenomic Effects // Pharmacol. Rev. 2000. V. 52. N4. P. 513-555.

39. Chen H. C., Farese J. R. V. Steroid hormones: Interactions with membrane-bound receptors // Current Biology. 1999. V. 9. P. 478-481.

40. Lindsay R., Cosman F. Skeletal Effects of Estrogen Analogs // Osteoporosis Int. 1997. Suppl. 1. P. 40-42.

41. Ongphiphadhanakul В., Rajatanavin R., Chanprasertyothin S., Piaseu N.,

42. Chailurkit L., Sirisriro R., Komindr S. Estrogen Receptor Gene Polymorphism is132

43. Associated with Bone Mineral Density in Premenopausal Women but not in Postmenopausal Women. // J. Endocrinol. Invest. 1998. V. 21. P. 487-493.

44. PCT Int. Appl. WO 97 27321.

45. Bagi С. M., Ammann P., Rizzoli R., Miller S. C. Effect of Estrogen Deficiency on Cancellous and Cortical Bone Structure and Strength of the Femoral Neck in Rats // Calcif. Tissue Int. 1997. V. 61. P. 336-344.

46. Ruh M. F., Bi Y., DAlonzo R., Bellone C. J. Effect of Estrogens on IL-13 Promoter Activity. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1998. V. 66. N 4. P. 203210.

47. Anderson F. H., Francis R. M., Selbv P. L., Cooper C. Sex Hormones and Osteoporosis in Men // Calcif. Tissue Int. 1998. V. 62. P. 185-188.

48. Seeman E. Osteoporosis in Men. // Osteoporosis. Int. 1999. Suppl. 2. P. 97110.

49. Bilezikian J. P., Kurland E. S., Rosen C. J. Male Skeletal Health and Osteoporosis//ТЕМ. 1999. V. 10. N6. P. 244-250.

50. Andrew С. В., Cato P., Heike P. The Androgen Receptor as Mediator of Gene Expression and Signal Transduction Pathways // ТЕМ. 1998. V. 9. N 4. P. 150-154.

51. Kullak-Ublick G., Fisch Т., Oswald M., Hagenbuch В., Meier P. J., Beuers U., Paumgartner G. Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS): identification of a carrier protein in human liver and brain // FEBS Letters. 1998. V. 424. P. 173-176.

52. Labrie F., Belanger A., Luu-The V., Labrie C., Simard J., Cusan L., Gomez J., Candas B. DFGEA and the Intracrine Formation of Androgens and Estrogens in Peripheral Target Tissues: Its Role During Aging// Steroids. 1998. V. 63. P. 322-328.

53. Sharpe R. M, The Roles of Oestrogen in the Male // ТЕМ. 1998. V. .9. N 9. P. 371-377.■

54. Chen Q., Kaji H., Sugimoto Т., Chihara K. Testosterone inhibits osteoclast formation stimulated by parathyroid hormone through androgen receptor // FEBS Letters. 2001. V. 491. P. 91-93.

55. Otremski I., Lev-Ran M., Salama R., Edelstein S. The Metabolism of Vitamin

56. D3 in Response to Testosterone // Calcif. Tissue Int. 1997. V. 60. P. 485-487.133

57. Davis S. R. The therapeutic use of androgens in women // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1999. V. 69. P. 177-184.

58. Lea C.'K., Moxham V., Reed M. J., Flangan A. M. Androstendione Treatment Reduces Loss of Cancellous Bone Volume in Ovariectomised Rats in a Dose-Responsive Manner and the Effect is not Mediated by Oestrogen // J. Endocrinol. 1998. V. 156. P. 331-339.

59. Evans G. L., Bryant H. U., Magee D. E., Turner R. T. Raloxifen Inhibits Bone Turnover and Prevents Further Cancellous Bone Loss in Adult Ovariectomized Rats with Established Osteopenia// Endocrinology. 1996. V. 137. N 10. 4139-4144.

60. Christiansen C. Sex Steroid Analogs // Osteoporosis Int. 1999. Suppl. 2. P. 6265.

61. Kalu D. N. The Ovariectomized Rat Model of Postmenopausal Bone Loss. // Bone Miner 1991. V. 15. P. 175-192.

62. Turner С. H., Sato M., Bryant H. U. Raloxifene Preserves Bone Strength and Bone Mass in Ovariectomised Rats // Endocrinology. 1994. V. 35. N 5. P. 20012005.

63. Sato M., Bryant H. U., Iversen P., Helterbrand J., Smietana F., Bemis K.,

64. Sato M., Kim J., Short L. L., Slemenda C. W., Bryant H. U. Longitudinal and Cross-Sectional Analysis of Raloxifene Effects on Tibiae from Ovariectomized Aged Rats //J. Pharmacol. Exp.Ther. 1995. V. 272. N 3. P. 1252-1259.

65. Gaumet N., Seibel M. J., Braillon P., Giry J., Lebecque P., Davicco M. J., Coxam V., Ruoffet J., Delmas P. D., Barlet J. P. Influence of Ovariectomy on Bone Metabolism in Very Old Rats // Calcif. Tissue Int. 1996. V. 58. P. 256-262.

66. Broulik P. D., Schreiber V. Methylene Blue Inhibits the Stimulation of Bone Mass by High Doses of Estradiol in Male Rats // Endocrine Regulations. 1994. V. 28. P. 141-144.

67. Fink В. E., Mortensen D. S., Stauffer S. R., Aron Z. D., Katzenellenbogen J. A. Novel structural templates for estrogen-receptor ligands and prospects for combinatorial synthesis of estrogens // Chemistry & Biology. 1999. V. 6. P. 205-219.

68. Evans G., Bryant H. U., Magee D., Sato M., Turner R. T. The Effects of Raloxifene on Tibia Histomorphometry in Ovariectomized Rats // Endocrinology. 1994. V. 134. N5. P. 2283-2286.

69. Ke H. Z., Simmons H. A., Pine С. M., Crawford D. Т., Tompson D. D. Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectomised Rats // Endocrinology. 1995. V. 1 36. N 6. P. 2435-2441.

70. Sato ML, Rippy M. K., Bryant H. U. Raloxifene, Tamoxifen, Nafoxidine, or Estrogen Effects on Reproductive and Nonreproductive Tissues in Ovariectomised Rats // FASEB J. 1996. V. 10. June. P. 905-912.

71. Labrie F., Labrie C., Belanger A., Simard J., Giguere V., Tremblay A., Tremblay G. EM-652 (SCFI57068), a Pure SERM Having Complete Antiestrogenic Activity in the Mammary Gland and Endometrium // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2001. V. 79. P. 213-225.

72. Патент Франции 2757399. I 998.

73. PCT Int. Appl. WO 98 55499.

74. PCT Int. Appl. WO 99 33859.

75. Westerlind К. C., Wakley G. K., Evans G. L., Turner R. T. Estrogen Does not Increase Bone Formation in Growing Rats // Endocrinology. 1993. V. 133, N 6. P. 2924-2934.

76. Turner R. Т. Mice, Estrogen, and Postmenopausal Osteoporosis // J. Bone Miner. Res. 1999. V. 14. N. 2. P. 187-191.

77. Samuels A., Perry M. J., Goodship A. E., Fraser W. D., Tobias J. H. Is High-dose Estrogen-induced Osteogenesis in the Mouse Mediated by an Estrogen Receptor? // Bone. 2000. V. 27. N 1. P. 41-46.

78. Samuels А., Репу M. J., Thobias J. H. High-Dose Estrogen Induces De Novo Medullary Bone Formation in Female Mice//J. Bone Miner. Res. 1999. V. 14. N. 2. P. 178-186.

79. Vedi S., Purdie D. W., Ballard P., Bord S„ Cooper A. C., Compston J. E. Bone Remodeling and Structure in Postmenopausal Women Treated with Long-Term, High-Dose Estrogen Therapy // Osteoporosis Int. 1999. V. 10. P. 52-58.

80. Khastgir G., Studd J, Holland N. Alaghband-Zadeh J, Sims T. J, Bailey A. J. Anabolic Effect of Long-term Estrogen Replacement on Bone Collagen in Elderly Postmenopausal Women with Osteoporosis. // Osteoporosis Int. 2001. V. 12. P. 465-470.

81. PCT Int. Appl. WO 96 07416.

82. Takano-Yamamoto Т., Rodan G. A. Direct effects of 17(3-estradiol on trabecular bone in ovariectomized rats // Proc. Natl. Acad. Sci.1990. V. 87. P. 21722176.94. EP 0829263 Al. 1998.

83. PCT Int. Appl. WO 98 16544

84. Kloosterboer H. J. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2001. V. 76. P. 231-238.

85. Rymer J., Robinson J., Fogelman I. Effects of 8 Years of Treatment with Tibolone 2.5 mg Daily on Postmenopausal Bone Loss // Osteoporosis Int. 2001. V. 12. P. 478-483.

86. Ederveen A. G. H., Kloosterboer J. H. Tibolone Exerts Its Protective Effect on Trabecular Bone Loss Through the Estrogen Receptor // J. Bone Miner. Res. 2001. V. 16. N9. P. 1651-1657.99. Патент США 3407217. 1969.

87. PCT Int. Appl. WO 94 18224.

88. Onoe Y., Miyaura C., Ito M., Ohta H., Nozawa S., Suda T. Comparative Effects of Estrogen and Raloxifene on В Limphopoiesis and Bone Loss Induced by Sex Steroid Deficiency in Mice // J. Bone Miner. Res. 2000. V. 15. N 3. P. 541-549.

89. McDonnell D. P., Norris J. D. Analysis of the Molecular Pharmacology of Estrogen Receptor Agonists and Antagonists Provides Insights into the Mechanism of Action of Estrogen in Bone // Osteoporosis Int. 1997. Suppl. 1. P. 29-34.

90. Yamamoto Т., Matsuda Т., Junicho A., Kishi H., Saatcioglu F., Muraguchi A. Cross-talk between signal transducer and activator of transcription 3 and estrogen receptor signaling//FEBS Letters. 2000. V. 486. P. 143-148.

91. Robinson J. A., Waters K. M„ Turner R. Т., Spelsberg Т. C. Direct Action of Naturally Occurring Estrogen Metabolites on Human Osteoblastic Cells // J. Bone Miner. Res. 2000 V. 15. N 3. P. 499-506.

92. Lewis J. S., Thomas T. J., Klmg С. M., Gallo M. A., Thomas T. Regulation of Cell Cycle and Cyclins by 16a-Hydroxyestrone in MCF-7 Breast Cancer Cell // J. Mol. Endocrinol. 2001. V. 27. N. P. 293-307.

93. Evans D. M., Ralson S. H. Nitric Oxide and Bone // J. Bone Miner. Res. 1996. V. 11. N3. P. 300-305.

94. Barret-Connor E. Risks And Benefits Of Replacement Estrogen // Annu. Rev. Med. 1992. V. 43. P. 239-251

95. J. E. Compston. Selective oestrogen receptor modulators: potential therapeutic applications // Clinical Endocrinology. 1998. V. 48. P. 389-391.

96. Wiese Т. Е., Pol in L. A., Palomino Е., Brooks S. С. Induction of the Estrogen Specific Mitogenic Response of MCF-7-Cells by Selected Analogues of Estradiol-17P: A 3D QSAR Study // J. Med. Chem. 1997. V. 40. N 22. P. 3659-3669.

97. Schafer J. I. M., Liu H., Tonetti D. A., Jordan V. C. The interaction of raloxifene and the active metabolite of the antiestrogen EM-800 (SC 5705) with thehuman estrogen receptor // Cancer Res. 1999. V. 59. P. 4308-4313.13.9

98. Патент США 4522758 (1985).

99. Lielir J. G. 2-Fluoroestradiol. Separation of estrogenicity from carcinogenicity//Mol. Pharmacol. 1983. V. 23. N 2. P. 278-281.

100. Oshiro Y., Balwierz P. Z., Piper С. E. Absence of a genotoxic response from steroids in the rat primary hepatocyte unscheduled DNA synthesis assay // Environ Mutagen. 1986. V. 8. N3. P. 461-465.

101. Anstead G. M., Carlson К. E., ICatzenellenbogen J. A. The Estradiol Pharmacophore: Lligand Structure-estrogen Receptor Binding Affinity Relationships and a Model for Receptor Binding Site // Steroids. 1997. V. 62. N 3. P. 269-303.

102. Gonzalez F. В., Neef G„ Eder U., Wiechert R., Schillmger E., Nishino Y. Synthesis and pharmacological evaluation of 8a-estradiol derivatives // Steroids. 1982. V. 40. N2. P. 171-187.

103. Шавва А. Г, Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. Л., ЛГУ, 1987. 365 с.

104. Патент Англии 1069845. 1965.

105. PCT Int. Appl. WO 02 00619.127. Патент США 5554601. 1996.

106. Prokai L., Oon S., Prokai-Tatrai K., Abboud K. A., Simpkms J. W. Synthesis and Biological Evaluation of 173-Alkoxyestra-l, 3, 5(10)-trienes as Potential Neu-roprotectants Against Oxidative Stress // J. Med. Chem. 2001. V. 44. N 1. P. 110114.

107. Сорокина И. Б., Баркова Т. И., Захарычев А. А. ., Чигирь Р. Н, Ананчен-ко С. Н., Торгов И. В. Эстрогенная и противоопухолевая активность в ряду трансформированных аналогов эстрона и эстрадиола // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1973. N 5. С. 664-670. ■

108. Takikawa H. Anti-uterotropic Activities of 16p-Ethyl-l, 3, 5(10)-estratien-3, 173-diol (16J3-ethylestradiol-l 7(3) and Related Compounds // Chem. Pharm. Bull. 1977. V. 25. N3. P. 501-503.

109. Xu H„ Liu X., Cui Y., Zhao M., Chen X. NMR Study on the Reaction of Rearrangement of 17(3-Hydroxy-7a-metliyl-19-nor-17a-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one // Bopuxue Zazhi. 2000. V. 17. P. 17-22.

110. Neef G., Sauer G., Wiechert R. Influence of Bulky 11(3-Substituents on Reactivity of Estrene Derivatives // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. N 47. P. 25052508.

111. Avery M. A., Tanabe M., Crowe D. F., Detre G., Peters R. H. and Chong W. К. M. Synthesis and testing of 17a beta-hydroxy-7 alpha-methyl-D-homoestra-4, 16-dien-3-one: a highly potent orally active androgen // Steroids. 1990. Y. 55. P. 59-64.

112. PCT Int. Appl. WO 85 05361.136. Патент США 3546292. 1970.

113. Rao G. S. R. Subba, Sundar N. Sh. Synthesis of (±)18-Homo-9-iso-B-norestrone-3-methyl ether, (±) 18-Homo-8-iso-B-nor-19-nortestosterone and (+)18-Homo-B-nor-19-nor-retrotestosterone // Indian J. Chem. 1977. V. 15B. N7. P. 585588.

114. Ekena K., Katzenellenbogen J. A., Katzenellenbogen B. S. Determinants of Ligand Specificity of Estrogen Receptor-a: Estrogen versus Androgen Discrimination//J. Biol. Chem. 1998. V. 273. N 2. P. 693-699.

115. Кацапова О. Ф., Крылова Е. Б., Мартынов В. Ф., Шавва А. Г. Синтез 19, В-биснор-О-гоморетротестостерона // ЖОрХ. 1981. Т. 51. Вып. 12. С. 27972799.140. Патент США 3354183. 1967.

116. PCT Int. Appl. WO 99 46279.

117. Romer W., Oettel M., Sclnvarz S. Scavestrogen sulfamates: con-elation between estrone sulfatase inhibiting and antioxidant effects //Can. J. Physiol. Chem. 1998. V. 76. P. 99-109.

118. PCT Int. Appl. WO 00 07576.

119. PCT Int. Appl. WO 99 58550.

120. Peterson P. E., Chevli D. M. Solvents of low nucleophilicity. XV. Effects of substituents at C-17 upon the rates of solvolysis of 3-tosyloxy steroids // J. Org. Chem. 1974. V. 39. N 25. P. 3684-3691.

121. Egorova V. V., ZakliarycheV. A. V., Ananchenko S. N. Structure and reactivity of steroids VI: Long-range effects in a series of А1, estratriene compounds // Tetrahedron. 1973. V. 29. P. 301-307.

122. Burckhalter J. H., Sciavolino F. C. Synthesis of 8-alpha- and 9-beta-B-norestrone//J. Org. Chem. 1967. V. 32. N 12. P. 3968-3973.

123. Heidepriem H., Rufer C., Kosiuol H., Schroder E., Kieslich K. Total synthesis of B-nor-estrane derivatives. //Ann. Chem. 1968. Bd. 712. S. 155-167.

124. Патент Англии 1142490. 1969.

125. Pettit G. R., Piatak D. M. Steroids and Related Natural Products. XI. Reduction of Esters to Ethers // J. Org. Chem. 1962. V. 27. N 6. P. 2127-2130.

126. Торгов И. В. Синтез стероидных гормонов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. №2. С. 299-314.

127. Кио С. Н., Taub D., Wendler N. L. A synthesis of estrone via novel intermediates. Mechanism of the coupling reaction of a vinyl carbinols with a 1, 3-diketones Hi. Org. Chem. 1968. V. 33. N 8. P. 3126-3132.

128. Neef G., Eder U., Wiechert R. Revision of Some 16-Alkylated Steroids. // J. Org. Chem. 1978. V. 43. N 24. P. 4679-4680.154. Патент ФРГ 2757157. 1979.

129. Goto G., Yoshioka K., Higara 1С., Miki T. A Stereoselective Synthesis and Nuclear Magnetic Resonance Spectral Study of Four Epimeric 17-Hydroxy-16-ethylestranes // Chem. Pharm. Bull. 1977. V. 25. N 6. P. 1295-1301.

130. Goto G., Yoshioka K., Higara 1С., Miki T. A Stereoselective Synthesis of 16p-Substituted-17-oxosteroids // Chem. Pharm. Bull. 1973. V. 21. N 6. P. 13931394.

131. Yoshioka K„ Goto G., Mabuchi H., Higara K., Miki T. Studies on Antian-drogenic Agents. Synthesis of 16p-Ethyl-19-nortestosteron // Chem. Pharm. Bull. 1975. V. 23. N 12. P. 3203-3207.

132. Патент Японии 7231969. 1973.

133. Eur. Pat. Appl. 4222. 1979.

134. PCT Int. Appl. WO 97 081 88,

135. Mitlak B.H., Cohen F.J. Selective estrogen receptor modulators //Drugs. 1999. V. 57. N5. P. 653-663.

136. Kammerer W. Raloxifen improves the prognosis of mammary carcinima // Pharm. Ztg. 1 999.Vol. 144.N 36. P. 2802.-Chem. Abstr.2000. V. 131. 223176m.

137. Fontana A., Delmas P.D. Clinical use of selective estrogen receptor modulators // Current Opinion in Rheumatology. 2001. V. 13. N 4. P. 333-339.

138. Rissman E.F., Heck A.L., Leonard J.E., Shupnic M.A., Gustafsson J.-A. Disruption of estrogen receptor (3 gene impairs spatial learning in female mice //PNAS. 2002. V. 99. N6. P. 3996-4001.

139. Rao P. N., Cessac J. W., Kim IT. K. Preparative Chemical Methods for Aro-matization of 19-Nor-A4-3-oxosteroids // Steroids. 1994. V. 59. P. 621-627.

140. Ржезников В. M., Ананченко С. Н., Торгов И. В. Восстановление некоторых D-гомостероидов С. ароматическим кольцом А некоторыми щелочными металлами в условиях реакции Берча. // ХПС. 1965. № 2. С. 90-100.172. Патент ФРГ 2129078. 1972.

141. Stein R. P., Buzby G. С., Smith Н. Totally synthetic steroid hormones. XX. Novel total syntheses of equilin and equilenin // Tetrahedron. 1970. V. 26. P. 19171933.

142. Бхакка H., Уильяме Д. Применение ЯМР в органической химии. Пер. с англ.; под ред. Шейнкера Ю. Н. М., Мир. 1966.

143. Самитов Ю. Ю. Стереоспецифичность констант ядерного спин-спинового взаимодействия и конформационный анализ. Казань, 1990.

144. Neuhaus D., Williamson М. P. The Nuclear Overhauser Effect in Structural and Conformational Analysis. N. Y.: VCH Publishers, Inc., 1989. 541 p.

145. Aue W. P., Bartholdi E., Ernst R. R. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance // J. Chem. Phys. 1976. Y. 64. P. 2229-2246.

146. Ranee M., Sorensen O. W., Bodenhausen G., Wagner G., Ernst R. R., Wiithrich K. Improved spectral resolution in COSY 1H NMR spectra of proteins via double quantum filtering // Biochem. Biophys. Res. Commim. 1983. V. 117. P. 479-485.

147. Bax A., Moms G. A. An improved method for heteronuclear chemical shift correlation by two-dimensional NMR // J. Magn. Res. 1981. V. 42. P. 501-505.

148. Jeener J., Meier В. H., Bachmann P. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy /7 J. Chem. Phys. 1979. V. 71. P. 4546-4553.

149. PCT Int. Appl. WO 01 36398.

150. Крылова E. Б., Мартынов В. Ф., Шавва А. Г. Синтез метиловых эфиров В-нор-0-гомо-8-изоэстрона и В-нор-О-гомо-9-изоэстрона // ЖОрХ. 1978. Т. 14. Вып. 12. С. 2518-2523.

151. Вульфсон Н. С., Зарецкий В. И., Заикин В. Г. Масс-спектрометрическое определение конфигурации стероидных спиртов // Усп. хим. 1972. Т. 41. № 2. С. 272-286.

152. Kirk Marat, Templeton J. F., Sashi Kumar An NMR Study of A-Ring Conformation in Some 4-En-3-one Steroids // Magn. Res. Chem. 1987. V. 25. N 2. P. 25-30.

153. Bhacca N. S., Gurst G. E., Williams D. H. Spin-Spin Coupling Between Hydrogen and Steroid Angular Methyl Protons // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. N2. P. 302-307.

154. Karplus M. Vicinal proton coupling in nuclear magnetic resonance. // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. N 18. P. 2870-2871.

155. Derome A. E. Modern NMR Techniques for Chemistry Research. N. Y.: Per-gamon Books Ltd., 1987. 405 p."

156. Piantini U., Sorensen O. W., Ernst R. R. Multiple quantum filters for elucidating NMR coupling networks // J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N 24. P. 68006801.

157. Bodenhausen G., Ruben D. J. Natural abundancy nitrogen-15 NMR by enhanced heteronuclear spectroscopy // Chem! Phys. Lett. 1980. V. 69. P. 185-189.145

158. Macura S., Ernst R. R. Elucidation of Cross Relaxation in Liquids by Two-Dimensional NMR Spectroscopy // Mol. Phys. 1980. V. 41. P. 95-117.

159. Schroder H., Haslinger E. Long-Range Proton Spin-Spin Coupling in Rigid Cyclic Structures "Through-Space Coupling" // Magn. Res. Chem. 1994. V. 32. P. 12-15.

160. Keeler J., Neuhaus D., Williamson M. P. The Nuclear Overhauser Effect in Strongly Coupled Spin Systems // J. Magn. Res. 1987. V. 73. N 1. P. 45-68.

161. Simova S. Application of HSQC to the measurement of homonuclear coupling constants, J(H, H) // Magn. Res. Chem. 1998. V. 36. P. 505-510.

162. Landy S. В., Rao B. D. N. Influence of Molecular Geometry on Uncertainty m Distances Determined from NOE // J. Magn. Res. 1989. V. 83. N 1. P. 29-43.

163. Крылова E. Б. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Л., ЛГУ, 1978.

164. Ananchenko S. N., LimanoV. V. Yu., Leonov V. N. et al. Synthesis of derivatives of oestrane and 19-norsteroids from 6-methoxytetralone and 6-hydroxytetralone//Tetrahedron. 1962. V. 18. P. 1355-1367.

165. Коган Л. M., Гулая В. Е., Лакум Б., Торгов И. В. Получение метилового эфира d, 1-8, 14-ceK0-D-r0M0-AL л i0)'9(' !)-эстратетраендиол-3, 17аа-она-14 и его использование в синтезе d, l-D-гомоэстрона // Изв. АЛ СССР. Сер. хим. . 1970. С. 1356.

166. Серебрякова Т. А., Парнес 3. И., Захарычев А. В. и др. Стереоспецифи-ческое восстановление стирольной двойной связи в D-гомостероидах // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1969. № 3. С. 725.201. Патент США 3519714. 1971.

167. Николаев С. В., Новиков А. Г., Постнов В. Н., Богомолова Н. Г., Крашенкж А. И. Хроматографические и сорбционные свойства кремнезема, моди146фицированного (3-фенилэтилтрихлорсиланом // ЖФХ. 1991. Т. 65. № 10. С. 2683-2686.