Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

Хахина, Мария Юрьевна

Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Хахина, Мария Юрьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ

2005 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов"

На правах рукописи

ХАХИНА Мария Юрьевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА СУЛЬФОПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ ЛАКТАМНЫХ СИСТЕМ И ИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии Ярославского государственною педагогического университета имени К.Д. Ушинского

Научный руководитель:

док'1 ор химических наук, профессор Дорогов Михаил Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Семейкин Александр Станиславович;

кандидат химических наук Смирнов Алексей Владимирович

Ведущая организация:

ОАО НИИ "Ярсинтез:

Защита состоится 23 июня 2005 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 212.002.01 при Ярославском государственном университете имени П.Г. Демидова по адресу: 150057, г. Ярославль, пр. Матросова, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЯрГУ имени П.Г. Демидова по адресу: 150000. г. Ярославль, ул Полушкина роща, 1.

Автореферат разослан ' мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Н С Швыркова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Актуальной проблемой современной органической химии является разработка методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов.

Среди публикаций последнего времени появляется всё больше сообщений о синтезе, свойствах и успешном применении в лечебной практике соединений, содержащих в своей структуре аннелированный к бензольному ядру гетероцикл с одним или несколькими амидными фрагментами, которые обобщённо можно квалифицировать как бензаннелированные лактамные системы и их гетероциклические аналоги. Настоящая работа направлена на разработку методов получения новых органических веществ указанного типа и изучение тех их свойств, которые имеют значение на ранних этапах поиска лекарственных субстанций.

Данная работа является частью систематических научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского в рамках программы «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия"», включённой в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)".

Цели работы:

1. Синтез ряда бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов на основе различных производных бензола.

2. Алкилирование и сульфохлорирование бензаннелированных лактамных

систем и их гетероциклических аналогов. | рос. национальная]

| библиотека I | СПемрМрг ¿"5 (Л

• о» \

' ' ""■ I имя Ф

3. Разработка методов генерирования комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов.

4. Исследование эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека.

Научная новизна и практическая значимость работы

Разработаны способы получения ряда новых гетероаналогов бензаннелированных лактамных систем.

Разработаны способы получения ранее неизвестных сульфохлоридов некоторых бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов.

Показана возможность синтеза новых комбинаторных библиотек сульфамидных, сульфалкановых и Ы-алкильных производных ряда бензаннелированных гетероциклических систем, обеспечивающих потребности современного высокопроизводительного скрининга органических соединений.

Получены данные об эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека, которые являются важной и объективной информацией о фармакокинетическом профиле исследуемых веществ на ранних этапах поиска новых лекарственных субстанций.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003 г.; 4 Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003 г.; XI. Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 1923 апреля 2004 г.; X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 20-24 сентября 2004 г.

Публикации

По теме работы опубликовано 6 статей в научных журналах, 3 тезиса докладов на российских и международных научных конференциях, получено Положительное решение по заявке на патент РФ.

Положения, выносимые на защиту:

Подходы к формированию ряда оригинальных бензаннелированных гетероциклических систем.

Закономерности получения и доказательство строения сульфамидных, сульфалкановых и Ы-алкильных производных бензаннелированных лакгамных систем и их гетероциклических аналогов.

Принципы генерирования разнообразных комбинаторных библиотек па основе сульфохлоридов бензаннелированных гетероциклических систем.

Фармакокинетические свойства веществ, полученных в данной работе.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 151 странице, включает 32 схемы, 27 рисунков и 12 таблиц. Список литературы включает 103 литературных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Стратегия синтеза, принятая в настоящей работе, базируется на использовании широкого арсенала известных химических превращений, в ходе которых первоначально конструируется основной фрагмент молекулы - бен-заннелированный гетероцикл, далее проводится его функционализация, позволяющая получать большое количество структурно аналогичных соединений с разнообразными периферийными фрагментами молекулы. Полученные в работе данные о степени связывания синтезированных соединений с альбумином человека позволяют сделать некоторые важные выводы о потенциальных фармакокинетических свойствах этих веществ.

1. Синтез ряда бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

Известно, что наиболее важный принцип формирования бензконден-сированных гетероциклов заключается в аннелировании гетероциклического фрагмента к бензольному ядру путём замыкания гетероцикла при взаимодействии функционализированной ароматической системы с соединениями, имеющими два реакционных центра. При этом выделяют два основных подхода. Первый подход заключается в использовании в качестве "строительных блоков" различных ди-о/ото-производных бензола, в которых заместители являются очевидными элекгрофильными и (или) нуклеофильными центрами. Во втором подходе в качестве "строительных блоков" применяются моноза-мещённые производные бензола, в которых заместители являются активными функциональными группами, способными вступать в реакции замещения или присоединения, а срто-положения реагируют как нуклеофилы. Существуют также и другие принципы формирования бензконденсированных гетероциклов, используемые гораздо реже ввиду различных практических ограничений. К ним можно отнести некоторые реакции расширения и рециклизации циклов, аннелированнных к бензольному ядру. Вышеперечисленные принципы и подходы к формированию бензконденсированных гетероциклических систем нашли своё применение в данной части работы.

1.1 Синтезы на основе ди-оршо-производных бензола 1.1.1 1,4-Дигидро-2,3-хиноксалиндионы и 1,5-дигидро-бензо[Ь][1,4]-диазепин-2,4-дионы на основе 1,2-фенилендиаминов

В качестве карбонилсодержащих электрофилов нами использованы щавелевая кислота и диэтиловые эфиры малоновой и 2-метилмалоновой кислоты. Взаимодействие 1,2-фенилендиаминов Та,б с этими реагентами при длительном кипячении в кислой среде приводило к получению 1,4-дигидро-2,3-хиноксалиндионов 2а,б и 1,5-дигидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2,4-дионов За,б (схема 1). Доказательством образования циклических систем 2 и 3 слу-

жит соотношение ароматических и алифатических протонов в спектрах ЯМР *Н, а также интерпретация ИК-спектров полученных соединений.

н2

1а,6

^НаСООС,!!,),

(И-НГ"

„хсс

^ н

2а,6

75 % (2а); 70 % (26) К,иЯ2-Н(а)нлиСН,(б)

За,б

60% (За)! 50% (36)

Схема 1

1.1.2 2,3-Дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-оны на основе 2-меркаптоанилина

Взаимодействие 2-меркаптоанилина с непредельными карбонилсо-держащими электрофилами, такими как акриловая, 2-метилакриловая и кро-тоновая кислоты, приводило к получению различных 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-онов общей формулы 5 (схема 2). сн

85%

Н О

мн,

н,с—с—соои

сн,

СН,

5а

50%

н О

5п 80%

Схема 2

Реакции протекали в избытке акриловых кислот с выходом более 50 % при температуре 130-160 °С. Снижение температуры реакции приводило к резкому снижению выхода целевых продуктов. По-видимому, данная реакция носит двустадийный характер и начинается с михаэлевкского присоединения серы по активизированной двойной связи с последующим образованием циклического амида. Доказательство строения соединений общей формулы 5 проводилось совокупностью методов ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии. 1.2 Синтез 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона на основе анилина Синтез 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона 8 основан на использовании анилина и трёхуглеродного реагента (хлорангидрид р -хлорпропионовой кислоты), имеющего два электрофильных центра (схема 3).

С1

аПСН,СН,СОС1 ГТ^! А1С1

^ N О N О

Н Н

Схема 3

Внутримолекулярное алкилирование промежуточного соединения 7 протекало в присутствии безводного хлористого алюминия при температуре 155-160 °С в течение 15 ч с выходом 76 %. Строение синтезированных соединений 7 и 8 подтверждено совокупными данными ИК и ЯМР *Н спектроскопии.

1.3 Бензодиазепиндионы и хиназолиндионы на основе изатина

Ле1ко доступные изатины часто используются в синтезе бензанне-лированных гетероциклов, что связано с гидролитической лабильностью их пятичленного цикла. Примером может служить известная реакция Пфитцин-гера. Мы использовали возможность окислительной трансформации изатина 9а и Т\'-метилизатина 96 в соответствующие бензоксазиндионы (схема 4). Применяя в качестве источника активного кислорода концентрированный раствор псроксида водорода, удалось провести реакцию окислительного расширения цикла с образованием изатовых ангидридов 10а,б. Необходи-

мым условием успешного взаимодействия изатинов с раствором пероксида водорода является точный контроль вводимого в реакционную массу количества пероксида водорода и температуры реакции, которая не должна превышать 35 °С. В случае превышения температуры происходит осмоление, сопровождающееся низкими выходами целевых продуктов.

Схема 4

Далее ангидрид 10а был использован для получения 3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-диона И, а ангидрид 106 - для получения 1,3-диметил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона 12. В первом случае реакцию проводили при температуре 115 °С в течение 6 ч, применяя в качестве реагента гидрохлорид этилового эфира глицина. Выход соединения 11 составил 42 %. Во втором случае в качестве реагента использовалась М,М'-диметил-мочевина, реакция проводились в более жёстких условиях (3 ч при 150 °С и 30 мин при 180 °С) и вела к получению целевого продукта с выходом 37%.

Очевидно, при образовании соединений 11 и 12 из соответствующих бензоксазиндионов 10а,б происходит нуклеофильное раскрытие цикла с элиминированием диоксида углерода и последующей циклоконденсацией с образованием нового гетероцикла, аннелированного к бензолу (схема 5).

Схема 5

Строение синтезированных соединений 11 и 12 подтверждено совокупными данными спектроскопии ЯМР.

1.4 Синтез 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бегаазепин-2-она на основе а-тетралона с использованием перегруппировки Бекмана

Синтез 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она 15 осуществляли методом расширения кольца циклического бензконденсированного кетона (схема 6). В качестве исходного соединения был использован 3,4-дигидро-1(2//)-нафталенон (а-тетрапон) 13. Получение промежуточного а-тетралоноксима 14 протекало с выходом 63 % в присутствии ацетата натрия при температуре 60 °С в 50 %-ном (мольном) избытке гидрохлорида гидроксиламина по отношению к исходному 13. Получение 15 осуществляли нагреванием 14 с избытком полифосфорной кислоты при 120-130 °С. Выход 15 составлял 90 %.

13 14 15

Схема 6

Перегруппировка оксима а-тетралона представляет интересную проблему, так как возможна алкил- или арил-миграция с образованием либо

2-бензазепин-1-она, либо 1-бензазепин-2-она. Доказательство строения синтезированных соединений 14, 15 осуществляли совокупностью методов ЯМР 'Н, ИК, 'Н-'Н NOESY-снектроскопии. На спектре 'Н-'Н NOESY соединения 15 наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона группы NH (5 9,46 м.д.) с ароматическим протоном при 9С (6 6,96 м.д.). Последнее было бы невозможным в случае местонахождения NH-группы в положении 2-. Кроме того, на спектре 'Н-'Н NOESY наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие алифатических протонов при 5С (8 2,7 м.д.) с ароматическим протоном при 6С ( 5 7,25 м.д.). Спектральные данные свидетельствуют о том, что в выбранных экспериментальных условиях превалирует миграция арила, что обуславливается образованием промежуточного интермедиата в виде стабильного катиона.

2. Алкилирование и сульфохлорирование бензаннелированных лак-гамных систем и их гетероциклических аналогов

В синтезированных нами соединениях 2, 3, 5, 8, 11, 12, 15 имеется возможность функционализации как гетероциклической (N-алкилирование), так и ароматической части молекул. Перспективным вариантом функционализации ароматической части молекул бензаннелированных лактамных систем представляется селективное введение сульфогруппы. Это позволяет в дальнейшем планировать получение разнообразных сульфопроизводных.

2.1 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих симметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами

На схеме 7 представлены варианты получения алкил- и сульфопроизводных 1,4-дигидро-2,3-хиноксалиндионов 16,18,19.

Алкилирование 2а,б проводили йодметаном при температуре 50-70 °С в среде ДМФА, используя в качестве депротонирующего основания карбонат калия в двукратном (мольном) избытке по отношению к алкилируемым веществам. Выход N-метилированных хиноксалиндионов 18а,б составлял 70-75 %. Сульфохлорирование 2а,б проводили путем взаимодействия этих соединений с трехкратным (мольным) избытком хлорсульфоновой кислоты при температуре 60 °С до прекращения выделения газа HCl.

СН,1/К,С03

сн

I ■ (К ^

О' \Ч

2а,б

Н803С1

XXX.

О N

СН,

18а,6

НБ0,С1

О N Н

16а,б

НШ,!^

СН/

°гага

О N

сн,

19а,б

НМ^П,

Йос

17а(в-ж) 176 (з-м)

50г\К,Г«2

сн,

20а (в-ж) 206 (з-л)

Я = Н (а) или СН3(б)

(ШЯ,^ (здесь и далее) - первичные и вторичные амины ароматического, алифатическою, жирноароматического и гетероциклического строения

Схема 7

Аналогичным образом осуществлялось сульфохлорирование Ы-ме-тилированных хиноксалиндионов 18а,б, однако в данном случае реакция протекала более эффективно в 4,5-кратном (мольном) избытке хлорсульфо-новой кислоты. Выход сульфохлоридов 16а,б и 19а,б составлял 70-75 %.

Сульфохлориды 16а,б и 19а,б были использованы для получения ряда структурно аналогичных сульфамидных производных 1,4-дигидро-2,3-хиноксалиндионов 17а,б(в-м), 20а,б(в-л) при взаимодействии с первичными и вторичными аминами различного строения общей формулы №N11,1*2. Установлено, что наиболее подходящей общей методикой амидного синтеза, обеспечи-

вающей высокую степень чистоты целевых сульфамидов 17, 20 и их выход на уровне более 65 %, является проведение реакции в среде осушенного ДМФА с использованием двукратного (мольного) избытка пиридина. Установлено, что наиболее эффективным соотношением реагентов, подобранным экспериментальным путем, является 10 %-ный избыток амина по отношению к сульфохло-риду. Важным вопросом, возникающим при рассмотрении схемы 7, является доказательство указанного местонахождения сульфогруппы в продуктах суль-фохлорирования 16а,б и 19а,б. Установление структуры продуктов сульфохло-рирования 16а,б и 19а,б вытекает из рассмотрения спектров ЯМР *Н сульфамидных производных 17а,б(в-м) и 20а,б(в-л) и интерпретации двумерных корреляционных спектров 'Н-13С HSQC и 'Н-13С ИМВС, снятых для одного из сульфамидов. Для подтверждения направления алкилирования лактамных систем 2а,б нами был интерпретирован ЯМР 13С спектр для одного из сульфамидных производных, показавший, что преобладающей формой лактам-лактимной таутомерии для производных 1,4-дигидро-2,3-хиноксалиндионов является лак-тамная форма, что предопределяет в дальнейшем селективное протекание N-алкилирования данных систем.

На схеме 8 представлены варианты получения ал кил- и сульфопроиз-водных 1,5-дигидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2,4-дионов 21а,б, 23, 24. Алкили-рование За проводили йодметаиом в среде ДМФА, используя в качестве де-про тонирующего основания карбонат калия в двукратном (мольном) избытке по отношению к алкилируемому веществу. В отличие от алкилирования 2а, данная реакция протекала в более жестких условиях (100 °С, 4ч). Выход N-метилированного продукта 23 составлял 65 %. Сульфохлорирование За,б и 23 проводили путем взаимодействия этих соединений с 4,5-кратным избытком хлорсульфоновой кислоты при температуре 120 °С до прекращения выделения HCl. Выход 21а,б, 24 составлял 68-75 %. Установлено, что снижение температуры сульфохлорирования приводит к резкому снижению выхода целевых продуктов. Сульфохлориды 21а,б, 24 были использованы в качестве исходных соединений для взаимодействия с первичными и вторичными аминами различного строения общей формулы HNR,R2 с целью получения ряда сульфа-

мидных производных 22а,б(в-л) и 25а-в. Синтез сульфамидов 22а,б(в-л), 25а-в проводили аналогично синтезу 17 и 20, описанному выше.

СН,| / к!со1

«0,С1

во,а

HNR.ll,

22а(в-ж)

ИЦт-я) 25"-»

К = Н (а) или СН3 (б)

Схема 8

Доказательство строения соединений, представленных на схеме 8, осуществлялось преимущественно методом ЯМР *Н спектроскопии.

2.2 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с одним амидным фрагментом

На схеме 9 представлена последовательность превращений, приводящая к получению сульфамидных производных на основе 5а и 15.

Сульфохлорирование 5а проводилось с использованием 6-кратного мольного избытка хлорсульфоновой кислоты в среде четыреххлористого углерода при [емпературе 60 °С. Выход 26а составлял 85 %. Установлено, что наиболее эффективной общей методикой синтеза сульфамидов 27а(в-ж), обеспечивающей максимальный выход и высокую степень чистоты целевых

амидов, является проведение аминирования в среде осушенного диоксана с использованием триэтиламина (ТЭА) в качестве агента, связывающего выделяющийся в процессе реакции хлористый водород. Наиболее эффективным соотношением реагентов, подобранным экспериментальным путем, является 10 %-ный избыток НВД^ по отношению к сульфохлориду 26а и 1,5-кратный (мольный) избыток ТЭА по отношению к сульфохлориду 26а.

Сульфохлорирование 15 проводили с использованием 5-кратного (мольного) избытка хлорсульфоновой кислоты в среде четыреххлористого углерода при температуре 80 °С. Выход 266 составил 80 % после перекристаллизации из толуола. Синтез сульфамидов 27б(з-м) на основе сульфохло-рида 266 проводили аналогично синтезу сульфамидных производных 27а(в-ж), описанному выше. Выход амидов 27а(в-ж), 27б(з-м) составлял 75-85 %. Полученные сульфамидные производные 27а и 276 использовались как объекты исследования, позволяющие точно установить положение сульфогруппы в ароматическом ядре при сульфохлорировании 5а и 15.

Схема 9

Доказательство строения продуктов, представленных на схеме 9, осуществлялось совокупностью методов ЯМР 'Н и 'Н-'Н МОЕБУ спектроскопии. Проведённый спектральный анализ сульфамидных производных 27а(в-ж) позволяет утверждать, что сульфохлорирование 5а протекает селективно в положение 7- (мстия-положение к атому азота лактамного фрагмента). Спектральный анализ сульфамидных производных 27б(з-м) позволяет утверждать, что сульфохлорирование 15 протекает селективно в положе-

нис 7- {пара-положение к атому азота лактамного фрагмента). Иными словами, положения ароматического ядра, по которым протекает сульфохлори-рование в случае 5а и 15, не совпадают. Следовательно, можно говорить об экспериментально установленном факте влияния природы фрагмента X бен-заннелированных гетероциклических систем 5 и 15а на направление введения сульфогруппы в ароматическое ядро в процессе сульфохлорирования.

На схеме 10 представлены варианты валидации 8 (алкилирование и сульфохлорирование), приводящие к возможности получения широкого разнообразия новых структурно аналогичных соединений.

Схема 10

Сульфохлорирование 8 проводили с использованием избытка хлорсуль-фоновой кислоты в среде четыреххлористого углерода при температуре 60-70 °С. Выход 28 составлял 80 %. Синтез сульфамидов 29а-в на основе сульфохлорвда 28 проводили в среде осушенного ДМФА с использованием ТЭА в качестве кисло-тосвязывающего агента. Наиболее эффективным соотношением реагентов, подобранным экспериментальным путем, является эквимолярное количество амина , HNR^ и сулъфохлорида 28 при 1,5-кратном (мольном) избытке ТЭА по отношению к сульфохлориду. Выход амидов 29а-в составлял 70-85 %.

Алкилирование 8 проводили с использованием двукратного (мольного) избытка гидрида натрия. В качестве алкштирующего агента применяли метиловый

эфир хлоруксусной кислоты. Выход эфира 30 составил 82 %. Вторую стадию (щелочной гидролиз соединения 30) проводили при 60 °С и получали кислоту 31 с выходом 60 %. Кислота 31 использовалась для синтеза библиотеки амидных производных 32а-г путем последовательного взаимодействия с 1,1-карбо-нилдиимидазолом (КДИ) и аминами различного строения. Выход амидов 32а-г составлял 75-85 %. Доказательство строения синтезированных соединений 29-32 осуществляли совокупностью методов ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии. Указанное местоположение введения сульфогруппы было установлено в результате сравнительного анализа ЯМР 'Н спектров сульфамидных производных гидрокарбо-стирила, а также 'Н-'Н NOESY спектра, снятого для одного из сульфамидов.

2.3 Сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами

На схеме 11 представлена последовательность превращений, приводящая к получению структурных аналогов 34а,б на основе 11. Сульфохлорирование 11 проводили с использованием 1,3-кратного (мольного) избытка хлорсуль-фоновой кислоты при температуре 110 °С. Выход 33 составил 64 %. Наиболее подходящей общей методикой синтеза сульфамидов 34а,б, обеспечивающей максимальный выход (75-80 %) и высокую степень чистоты целевых амидов, является проведение аминирования в срсде осушенного ДМАА с использованием ТЭА в качестве кислотосвязывающего агента. Наиболее эффективным соотношением реагентов, подобранным экспериментальным путем, является экви-молярное количество амина HNRiR2 и сульфохлорида 33 при 1,2-кратном (мольном) избытке ТЭА по отношению к сульфохлориду.

о н

34а,б

Схема 11

Доказательство указанного места введения сульфогруппы вытекает из сравнительного анализа ЯМР 'н спектров сульфамидных производных 34а,б, а также 'Н-'Н NOESY спектра, снятого для одного из сульфамидов.

На схеме 12 представлена последовательность превращений, приводящая к получению библиотеки структурных аналогов сульфамидных производных на основе 1,3-димстилхиназолин-2,4-диона 12. Сульфохлорирова-ние 12 проводили в трехкратном избытке хлорсульфоновой кислоты при температуре 70 °С. Выход 35 составил 95 %. Как и в случае получения амидов формулы 34, для получения амидных производных 36а-г использовался 1,2-кратный избыток ТЭА и эквимолярное количество амина.

"¿0

сн3

12 35 36а-г

Схема 12

Направление реакции сульфохлорирования было установлено в результате сравнительного анализа ЯМР 'Н, !Н-'Н МОЕБУ, !Н - |3С НБОС и НМВС спектров сульфамидных производных Зба-г.

2.4 Сопоставление экспериментальных и расчётных данных по сульфохлорированию бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

Введение сульфогруппы в бензаннелированные лактамные системы, описанное в разд. 2.1-2.3, осуществлялось методом прямого сульфохлорирования с использованием хлорсульфоновой кислоты в качестве сульфирующего агента. Общепринятым положением является то, что хлорсульфоновая кислота первоначально сульфирует соединения до соответствующих суль-фокислот. Данная реакция является примером реакции ароматического элек-трофильного замещения. Далее в избытке хлорсульфоновой кислоты первоначально образующаяся сульфокислота превращается в сульфонилхлорид.

Экспериментальные данные по строению синтезированных сульфопро-изводных были сопоставлены с результатами квантово-химических расчётов протекания реакции сульфирования, в частности, с предсказанием наиболее выгодных мест для атаки элеюрофильным реагентом в бензольных ядрах рассматри-

ваемых хемотипов. Для определения положений, наиболее выгодных для элек-трофильной атаки, нами были рассчитаны величины зарядов на атомах углерода ароматической части молекул и вклады р2-орбиталей атомов углерода в высшую занятую молекулярную орбиталь (ВЗМО), поскольку именно эта молекулярная орбиталь вступает в непосредственное взаимодействие с электрофильной частицей. В рассмотренной серии уже на стадии анализа параметров электронной структуры молекул - субстратов, а именно, зарядов на атомах ч, и величин С2 на ВЗМО (приведены данные квангово-химических расчетов методом РМЗ, полная оптимизация геометрии молекулы) величины ^и С,2 ВЗМО имеют существенное различие в распределении по атомным центрам. Установлено, что имеет место полное совпадение экспериментальных и расчётных данных при использовании величины С,2 в качестве ИРС в решении задачи о предсказании региоселективно-сти реакции сульфохлорирования. И напротив, зарядовые характеристики атомных центров полностью противоречат экспериментальным данным. Таким образом, проведённое сопоставление экспериментальных и расчётных данных свидетельствует о том, что именно структура ВЗМО субстрата определяет региоселек-тивность процесса введения сульфогрушы в процессе сульфохлорирования бснз-аннелированных лактамных систем и их гетероаналогов.

3. Разработка методов генерирования комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

Спектр биологической активности, присущий известным бензаннели-рованным лактамным системам и их гетероаналогам, делает обоснованным поиск новых биоактивных молекул среди соединений данного типа. Современные методы высокопроизводительного скрининга комбинаторных рядов соединений позволяют эффективно проводить ранние стадии поиска новых веществ с высокой биологической активностью. Цель данной части работы заключалась в изучении возможности генерирования разнообразных комбинаторных библиотек сульфамидных и сульфалкановых производных на основе синтезированных сульфохлоридов бензаннелированных гетероциклических систем (схема 13).

HetSOjNR,!^ HetSO^^-00^1"2

\ / *

HetSOjCI / \

В г

HetSOjCI = 16a,б; 19a,6; 21a,6; 24; 26a,6; 28; 33; 35 R3 = H, CH3, R4 = H, CH2-Ph, m = 1,2, n= 0-1.

Схема 13

3.1 Гетероциклические сульфамиды

Синтез гетероциклических сульфамидов общей формулы А (схема 13), к которым можно отнести соединения 17а,б(в-м), 20а,б(в-л), 22а,б(в-л), 25а-в, 27а,б(в-мХ 29а-в, 34а,б, 36а-г, описан в разделе 2. Изучение строения сульфамидов общей формулы А позволило определить местоположение сульфогруппы при ароматическом ядре, занимаемое ею в процессе реакции сульфохлорирова-ния, установить направление алкилирования 2а,б, За и преобладающую форму лактим-лактамной таутомерии в соединениях, обладающих возможностью такой таутомерии.

3.2 Гетерилсульфалкановые кислоты и их амидные производные

Возможность генерирования разнообразных гетерилсульфалкановых

кислот и их производных общей формулы Б (схема 13) на основе систем, синтез которых представлен в разделе 1, иллюстрируется на примере 3-[(1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-6-хиноксалинил)сульфонил]пропановой кислоты 38 (Схема 14), которая получена путём последовательного проведения восстановления сульфохлорида 19а действием сульфита натрия в щелочной среде, подкисления образующегося сульфината 37 до соответствующей сульфиновой

кислоты и её взаимодействия с акриловой кислотой (выход кислоты 38 составлял 60 % в расчёте на сульфохлорид 19а).

сн, о^ч

ХСГ

СН, СН3

CH, CH3 CHj

19а\ / 38 Xsoc, /

Xa2SO\ / CH3=CH-COOH \ /HNR.R,/пиридин

NaOH

CHjCOOH (И3 СН3

»да

CH3 CHj

37 39

Схема 14

Кислота 38 использовалась в качестве исходного соединения для комбинаторного синтеза амидных производных 40 (через дополнительную стадию получения хлорангидрида кислоты 39). Сгроение синтезированной кислоты 38 и ее амидных производных 40а-и подтверждено совокупными данными спектроскопии ЯМР. Выход амидов 40а-и составлял 67-87 %.

3.3 Гетерилсульфамидокислоты линейного и циклического строения и их амидные производные

Сульфамидокислоты линейного строения 41а-з синтезировали по реакции Шоттсна-Баумана, а сульфамидокислоты 44а-г, содержащие циклический фрагмент, - через промежуточную стадию образования сложных эфиров 43а-г (схема 15). Синтез амидов 42 и 45 (общие формулы В и Г на схеме 13) осуществляли методом one pot через стадию образования реакционноспособного имида-зольпого интермедиата и его дальнейшее взаимодейс гвие с аминами различного строения. Взаимодействие кислот 41 и 44 с 1,Г-карбонилдиимидазолом с образованием соответствующих промежуточных имидазольных интермедиатов, как правило, протекало в течение 1,5-2 ч при температуре 50-60 "С. Выход амидов

42 и 45 составлял 65-90 %. Доказательство строения сульфопроизводных 41,42, 44,45 проводилось на основании данных ЯМР 'Н-спектроскопии. н

** Y1 1)КДИ р

HetS02Cl ---- „^NYf^COOH^ii!^HetSO-'NY^CONR>Ra

Ri Rj

41а-з 42а-ш

HN^COOCjH,

1)ВДи __

HetSOrN^-COOC2H5 NaOH.HCl Нев^-Д-«*» НЙЯ^ J-CONR.R,

Hm Mm

43a-r 44a-r 45»'M

R3 = H, СН}, R, = H, CH2-Ph, m = X, 2, n = 0-l.

Схема 15

4. Исследование эффективности связывания полученных соединений с альбумином человека

К числу важнейших характеристик лекарственных соединений следует отнести степень связывания с белками плазмы. Последние являются средствами переноса и депонирования лекарственных соединений в крови. Главным белком плазмы человека является альбумин, процентное содержание которого в крови составляет 55-60 % от общего содержания белков. Ввиду указанных фактов, экспериментальное определение степени связывания с альбумином соединений, полученных в ходе настоящей работы, является актуальной задачей ранних этапов исследований потенциальных лекарственных субстанций. Экспериментальное определение степени связывания соединений проводили при помощи автоматизированного комплекса Beckman-Coulter Biomek FX Automated Assay Workstation. Результаты экспериментов свидетельствуют о том, что различные хемо-типы соединений, полученных в настоящей работе, обладают различным потенциалом связывания с альбумином (табл.).

Таблица

Эффективность связывания с альбумином синтезированных соединений

№ Хемотип % хорошо связывающихся соединений в ряду хемот ипа Потенциал связывания

17а(в-ж) ° и 71 высокий

17б(з-м) .ххс, и 57 высокий

20а(в-ж), 42а-в, 45а-в сн3 „ХаХ СНз 17 низкий

22а(в-ж), 22б(з-л) О н 10 низкий

27а(в-ж), 42ц-ш С5!! о н 40 умеренный

27б(з-м), 42у-х, 45ж-м ° н 15 низкий

29а-в, 42н-т, 45г-е н 31 умеренный

Зба-г, 42ж-м 0 XXX 1 сн, 46 высокий

34а,б 42г-е 0 Х^ 0 Н 44 высокий

Процентное содержание соединений, обладающих высокой степенью связывания (соединения, процент связывания которых превышает 50 % при концентрации вещества 100 мкМ), варьирует от 10 % до 71 % в полученных структурных рядах. В соответствии с величиной этого показателя мы разбили все хемотипы на 3 категории - с высоким, умеренным и низким потенциалом связывания.

На основании полученных данных можно сделать некоторые важные выводы о потенциальных фармакокинетических свойствах полученных соединений. Соединения с низкой эффективностью связывания будут обладать повышенной концентрацией в плазме крови. В то же время их действие будет более кратковременным и они будут быстрее выводиться из организма Подобный тип действия характерен, например, для таких фармакологических препаратов, как анальгетики. Эффективно связывающиеся соединения будут обладать пониженной свободной концентрацией в крови, но их действие будет пролонгированным за счет медленного постепенного высвобождения из альбумина. Такое действие является предпочтительным, например, для антиинфекционных препаратов Ценность подобной информации будет резко возрастать в дальнейшем с прояснением фармакологического профиля полученных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы формирования ряда новых гетероциклических аналогов бензаннелированных лактамных систем на основе различных производных бензола.

2. Разработаны методы синтеза оригинальных сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и ряда их гетероаналогов, содержащих симметричные и несимметричные гетероциклы с одним или двумя амид-ными фрагментами.

3. Разработаны способы получения разнообразных сульфамидных, сульф-алкановых и ТМ-алкильных производных различных бензаннелированных лактамных систем и их гетероаналогов, обеспечивающие потребности

современного высокопроизводительного скрининга органических веществ.

4. Строение всех синтезированных соединений, в частности, положение сульфогруппы, занимаемое сю в процессе сульфохлорирования бензан-нелированных гетероциклических систем хлорсульфоновой кислотой, и преобладание лактамной формы лактам-лактимной таутомерии в изучаемых гетероциклических соединениях доказаны совокупностью спектральных методов.

5. Сопоставлением экспериментальных и расчётных данных показано, что структура ВЗМО субстрата определяет региоселективность процесса введения сульфогруппы в бензольное ядро в реакции сульфохлорирования хлорсульфоновой кислотой различных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов.

6. Исследована степень связывания синтезированных соединений с альбумином человека, что является важным фактором для оценки фармакоки-нетических свойств данных соединений на ранних этапах поиска новых лекарственных субстанций.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Изучение закономерностей и оптимизация оригинальных методов органического синтеза с целью расширения разнообразия актуальных хемо-типов и скаффолдов, используемых в фармакологии и агрохимии / М.В. Дорогов, М.Ю. Хахина, И.В. Тюнева и др. // Тез. докл. Международ конф. "Чтения Ушинского". Ярославль, 20-21 марта 2003. - Ярославль, 2003.-С. 100-103.

2. Хахина М.Ю., Проскурина И.К. Синтез гидрокарбостирила и его новых производных, обладающих фармакологическим потенциалом // Тез. докл. 4 Всероссийского симпозиума по органической химии. "Органическая химия - упадок или возрождение ?". Москва-Углич, 5-7 июля 2003. - М., 2003.-С. 180.

3. Синтез и свойства оригинальных сульфамидов, содержащих фрагмент 1,3-диметил-1 Н-хиназолин-2,4-диона / М.Ю. Хахина, И.К. Проскурина, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2003. - Т. 46. Вып. 8.-С. 12-17.

4. Хахина М.Ю., Проскурина И.К., Дорогов М.В. Синтез комбинаторных библиотек на основе гидрокарбостарила через стадии N-алкилирования и сульфохлорирования // Тез. докл. XL Всероссийской научной конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. 19-23 апреля 2004. - М., 2004. - С. 100-101.

5. Синтез, строение и свойства сульфамидов на основе 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона / М.Ю. Хахина, И.К. Проскурина, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004.- Т. 47. Вып. 4. - С. 101-104.

6. Разработка и экспериментальная валидация классификационной вычислительной модели для оценки растворимости органических соединений в диметилсульфоксиде / К.В. Балакин, М.Ю. Хахина, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004,- Т. 47. Вып. 7. - С. 102-109.

7. Хахина М.Ю., Филимонов С.И., Дорогов М.В. Синтез и свойства ряда сульфамидных производных 1,4-дигидро-2,3-хиноксалиндиона // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр. / Под ред. проф. А.П. Кри-венько. - Саратов: Научная книга, 2004. С. 293-295.

8. A convenient synthesis of novel 3-(heterocyc!ylsulfonyl)propanoic acids and their amide derivatives / M.V. Dorogov, S.I. Filimonov, M.Y. Khahina et al. // Synthesis - 2004. - № 18. - P. 2999-3005.

9. Профилирование мишень-специфичной активности комбинаторных библиотек органических соединений с использованием карт Кохонена / К.В. Балакин, М.В. Дорогов, М.Ю. Хахина и др. // Журн. орг. фарм. хим. -2005.-Т. 3.№ 1.-С. 6-11.

10. Положительное решение от 22.04.2005 по заявке на Патент РФ № 2004 111552 от 15.04.2004 / М.В. Дорогов, С.И. Филимонов, М.Ю. Хахина и др. Замещенные 7-сульфонил-бензо[Ь][1,4]диазепины.

Формат 60x84 1/ 16 Заказ № 689. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз

Ярославский г осу дарственный педагогический университет имени К.Д.Ушинского 150000, Ярославль, ул Республиканская, 108

Типография Ярославского государственного педагогического университета 150000, Ярославль, Которосльная наб , 44

» 1 3 4 5 9

РНБ Русский фонд

2006-4 11316

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Хахина, Мария Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез и использование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов в направленном поиске биологически активных препаратов

1.2 Синтез и использование соединений, содержащих сульфамидный фрагмент в направленном поиске современных биологически активных препаратов

1.3 Роль и значение комбинаторных библиотек органических соединений в разработке современных лекарственных препаратов

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез ряда бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.1.1 Синтезы на основе ди-о/?/ж?-производных бензола

2.1.1.1 1,4-Дигидро-2,3-хиноксалиндионы и 1,5-дигидро-бензо[Ь]-[1,4]-диазепин-2,4-дионы на основе 1,2-фенилендиаминов

2.1.1.2 2,3-Дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-оны на основе 2-мер-каптоанилина

2.1.2 3,4-Дигидро-2(1Н)-хинолинон на основе анилина

2.1.3 Бензодиазепиндионы и хиназолиндионы на основе изатина

2.1.4 Синтез 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она на основе а-тетралона с использованием перегруппировки Бекмана

2.2 Алкилирование и сульфохлорирование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.2.1 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих симметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами

2.2.1.1 Алкилирование и сульфохлорирование 1,4-дигидро-2,3-хи-ноксалиндионов

2.2.1.2 Алкилирование и сульфохлорирование 1,5-дигидро-бензо[Ь] [1,4]диазепин-2,4-дионов

2.2.2 Алкилирование и сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с одним амидным фрагментом

2.2.2.1 Сульфохлорирование соединений с семичленными гетеро-циклами

2.2.2.2 Алкилирование и сульфохлорирование 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона

2.2.3 Сульфохлорирование соединений, содержащих несимметричные гетероциклы с двумя амидными фрагментами

2.2.3.1 Сульфохлорирование 3,4-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-диона

2.2.3.2 Сульфохлорирование 1,3-диметил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолин-диона

2.2.4 Сопоставление экспериментальных и расчётных данных по сульфохлорированию бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.3 Разработка методов генерирования комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов

2.3.1 Гетероциклические сульфамиды

2.3.2 Гетерилсульфалкановые кислоты и их амидные производные

2.3.3 Гетерилсульфамидокислоты и их амидные производные на основе линейных алифатических аминокислот

2.3.4 Гетерилсульфамидокислоты и их амидные производные на основе сложных эфиров гетероциклических аминокислот

2.4 Исследование эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещества, растворители

3.2 Методики синтеза

3.3 Методика экспериментального определения степени связывания соединений с альбумином человека

3.4 Методы аналитического контроля

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства сульфопроизводных бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов"

Интересным направлением синтетических исследований также является возможность получения сульфопроизводных бензаннелированных лак-тамных систем и их гетероциклических аналогов. Известно, что соединения, содержащие сульфамидный фрагмент долгое время успешно применялись и продолжают применяться для лечения инфекционных заболеваний, вызванных организмами, подверженных действию сульфамидных препаратов.

Цели работы:

2. Алкилирование и сульфохлорирование бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов.

4. Исследование эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека.

Научная новизна и практическая значимость работы заключается в следующем:

Разработаны способы получения ряда новых гетероаналогов бензаннелированных лактамных систем. Разработаны способы получения ранее неизвестных сульфохлоридов некоторых бензаннелированных лактамных систем и их гетероциклических аналогов. Показана возможность синтеза новых комбинаторных библиотек сульфамидных, сульфалкановых и N-алкильных производных ряда бензаннелированных гетероциклических систем, обеспечивающих потребности современного высокопроизводительного скрининга органических соединений. Получены данные об эффективности связывания синтезированных соединений с альбумином человека, которые являются важной и объективной информацией о фармакокинетическом профиле исследуемых веществ на ранних этапах поиска новых лекарственных субстанций.

По теме работы опубликовано 6 статей в научных журналах и сборнике научных трудов, 3 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, получено положительное решение по заявке на патент РФ. Результаты работы были доложены на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003 г.; 4 Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003 г.; XL Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 19-23 апреля 2004 г.; X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 20-24 сентября 2004 г.

Положения, выносимые на защиту:

1. Подходы к формированию ряда оригинальных бензаннелированных гетероциклических систем.

2. Закономерности получения и доказательство строения сульфамидных, сульфалкановых и N-алкильных производных бензаннелированных лак-тамных систем и их гетероциклических аналогов.

3. Принципы генерирования разнообразных комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов бензаннелированных гетероциклических систем.

4. Фармакокинетические свойства веществ, полученных в данной работе.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

142 ВЫВОДЫ

3. Разработаны способы получения разнообразных сульфамидных, сульфал-кановых и N-алкильных производных различных бензаннелированных лактамных систем и их гетероаналогов, обеспечивающие потребности современного высокопроизводительного скрининга органических веществ.

4. Строение всех синтезированных соединений, в частности, положение сульфогруппы, занимаемое ею в процессе сульфохлорирования бензаннелированных гетероциклических систем хлорсульфоновой кислотой, и преобладание лактамной формы лактам-лактимной таутомерии в изучаемых гетероциклических соединениях доказаны совокупностью спектральных методов.

6. Исследована степень связывания синтезированных соединений с альбумином человека, что является важным фактором для оценки фармакокинети-ческих свойств данных соединений на ранних этапах поиска новых лекарственных субстанций.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Хахина, Мария Юрьевна, Ярославль

1. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). И. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. -2000. - 41, №2. - с. 103-108.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание 13-е новое. Т. 1,2. -Харьков: Торогсин, 1997. 543 с. и 592 с.

3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. / Под. ред. М.А. Юровской. М.: Мир, 1996. - 260 с.

4. Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists / B.E. Evans, K.E. Rittle, M.G. Bock et al. // J. Med.Chem.- 1988.-31, № 12.-p. 2235-46.

5. Horton D.A., Bourne G.T., Smythe M.L. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. № 103. -p. 893-930.

6. Castaner J., Mealy N., Rabasseda X. OPC-14597 // J.Drugs Fut. 1995. - 20, № 9.- p. 884.

7. Mealy N., Prous J., Castaner J. OPC-21268 // J. Drugs Fut. 1993. - 18, № 10. -p. 901.

8. Studies on positive inotropic agents. I. Synthesis of 3,4-dihydro-6-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl.-2(lH)-quinolinone and related compounds / E. Yo, H. Ogawa, S. Yamashita, et al. // J. Chem. Pharm. Bull. 1984. - 32, №6. -p. 2100.

9. Castaner J., Sungurbey K. Carteolol // J. Drugs Fut. 1977. - 2, № 5. - p. 288.

10. N-Phosphonoalkyl-5-aminomethylquinoxaline-2,3-diones: In vivo active AMPA and NMDA(glycine) antagonists / Y.P. Auberson et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - 9, № 2. - p. 249.

11. Pharmacology of ACEA-1416: A potent systemically active NMDA receptor glycine site antagonist / R. Woodward, E. Weber, S. Cai et al. // Eur. J. Pharmacol. 1996. № 310. - p. 107-118.

12. Novel aldose reductase inhibitors: Synthesis and structure-activity studies of (3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-l-yl)acetic acids / Y. Itoh, M. Hashimoto, Y. Notsu et al. // Drugs Fut. 1992. - 17, № 1. - p. 31.

13. Prous J., Castaner J. FR-74366 // Drugs Fut. 1989. - 14, № 1. - p. 26.

14. Synthesis and evaluation of adenosine transporter inhibitors / H. Kase, S. Fuji-wara, Y. Okamura et al // 16th Int. Symp. Med. Chem. (Sept. 18 2000, Bologna) 2000, AbstPC-19.

15. Novel 1,5-benzodiazepindione gastrin/CCKB antagonists / N. Bailey et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. - 7, № 3. - p. 281.

16. Discovery of 1,5-benzodiazepines with peripheral cholecystokinin (CCK-A) receptor agonist activity (II): Optimization of the C3 amino substituent / G.C. Hirst et al. // J. Med. Chem. 1996. - 39, № 26. - p. 5236.

17. Effects of clobazam, a novel antiepileptic drug, on abnormal excitability of CA3 pyramidal neurons in spontaneously epileptic rats (SER) / R. Hanaya et al. // Jpn. J. Pharmacol. 2001. № 85. - p. 748.

18. Higgs S., Cooper S.J. Microstructural analysis of the effects of the benzodiazepine agonist Ro 15-4513 on ingestive behaviour // J. Psychopharmacol. 1995. -9, № 3. -p. 33.

19. Castaner J., Chatterjee S.S. Ketazolam // Drugs Fut. 1976. - 1, № 6. - p. 293.

20. Пат. 1990045487 JP. Novel pyrrolol,4.benzodiazepine derivs / H. Matsumura, H. Hashizume, A. Matsushita et al.

21. A novel 3-substituted benzazepinone growth hormone secretagogue (L-692,429) / Schoen W.R. et al. // J. Med. Chem. 1994. - 37, № 7. - p. 897.

22. Asaad M.M., Robl J.A., Simpkins L.M. N-Formyl hydroxylamine containing dipeptides: Generation of a new class of vasopeptidase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - 10, № 3. - p. 25 7.

23. Novel benzo-fiised lactam scaffolds as factor Xa inhibitors / S.Y. Tamura, E.A. Goldman, J.E. Semple et al //Bioorg. Med. Chem. Lett. -1999. 9, № 17. - p. 2573.

24. Synthesis of halogen-substituted 1,5-benzothiazepine derivatives and their vasodilating and hypotensive activities / H. Inoue, M. Konda, T. Hashiyama et al // J. Med. Chem. 1991. - 34, № 2. - p. 675-87.

25. Hillier K., Castacer J. BTM-1042. Drugs Fut. 1981. - 6, № 9. - p. 534.

26. Rational design, discovery, and synthesis of a novel series of potent growth hormone secretagogues / P. Huang, H. Funamizu, G.H. Loew et al // J. Med. Chem. 2001. - 44, № 24. - p. 4082.

27. Beilstein база данных органических соединений. URL: http.7/www.beilstein.com/

28. Граник В. Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга. 2001. - 384 с.

29. Anticancer and antiviral sulfonamides / A. Scozzafava, T. Owa, A. Mastrolorenzo et al. // Curr. Med. Chem. 2003. - 10, № 11. - p. 925-953.

30. Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Protease inhibitors of the sulfonamide type: anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents // Med. Res. Rev. 2003. - 23, № 5. - p. 535-558.

31. BPAMPA-68 / P. Francotte et al. // Drugs Fut. 2004. № 29 (Suppl. A). - p. 235-241.

32. Пат 5378704 USA. Weller H.N. (Bristol-Myers Squibb Co.). 1995.51 .Bellarosa D. Antivir. Res. 1996. - № 30. - p. 109-129.

33. Nerenberg J.B. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - 9. № 2. - p. 291-301.

34. Olson R. et al. //J. Med. Chem. 1999. - 42. № 7. - p. 1178-1185.

35. Синтез и свойства амидов 2-4-метил-(2-тиенилсульфонил)-амино.уксус-ной кислоты / И.В. Тюнева, С.И. Филимонов, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 2. — с. 119-123.

36. Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5 / Е.Е. Шалыгина, М.Ю. Соловьев,

37. М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. -47, №4.-с. 97-100.

38. Синтез и свойства 8-этокси-5-хинолинсульфамидов / М.Ю. Соловьев, К.В. Балакин, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. - 46, № 5. - с. 20-23.

39. Quaedvlieg М. In "Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)"/ ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., 1955. - Vol. IX. Ch. 14.

40. Barrett G. C. In "Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium" / ed. D. H. Reid. London: The Chemical Society, 1975. - Vol. 3. Ch. 1.

41. Eckoldt H. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., 1955. - Vol. IX. Ch. 15.

42. Muth F. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., 1955. - Vol. IX. Ch. 18.

43. Gilbert E. E. Sulfonation and Related Reaction. New York: Interscience, 1965. 63.Smich В. V. In "Organic Reaction Mechanisms, 1975" / ed. A. R. Butler and

44. M. J. Perkins. New York: Wiley, 1977. Ch. 7.

45. Tiers G.V.D. // J. Org. Chem. 1963. - 28. - p. 1244.

46. Barrett G. C. In "Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium" / ed. D. H. Reid. London: The Chemical Society, 1973. - Vol. 2. Ch. 1.

47. Muth F. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn, 1955. - Vol. IX. Ch. 16.

48. Barrett G. C. In "Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium" / ed. D. H. Reid. London: The Chemical Society, 1970. - Vol. 1. Ch. 2.

49. Bhattacharya S.N., Eaborn C., Walton D.R.M. // J. Chem. Soc.-1968.- p. 1265.

50. Grossert J.S., Langler R.F. // Canad. J. Chem. 1977. № 55. - p. 407.

51. Langler R. F. // Canad. J. Chem. 1976. № 54. - p. 498.

52. Дескрипторный анализ и синтез ряда 8-сульфамидных производных хино-лина / М.Ю. Соловьев, Д.Б. Кобылинский и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 3. - с. 141 -147.

53. Синтез и свойства оригинальных сульфамидов, содержащих фрагмент 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона / М.Ю. Хахина, М.К. Корсаков, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. — 46, №8.-с. 12-17.

54. Синтез, строение и свойства ряда тиофенсодержащих сульфамидокислот / И.В. Тюнева, С.И. Филимонов, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 1.-е. 141-145.

55. Синтез ряда сульфалкановых и сульфамидокислот на основе N— ацилированных производных индолина / Е.Е. Шалыгина, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2004.-47,№ 1.-е. 61-65.

56. Синтез, строение и свойства сульфамидов на основе 1,3-диметил-1Н-хиназолин-2,4-диона / М.Ю. Хахина, И.К. Проскурина, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 4. - с. 101-104.

57. Синтез и свойства ряда сульфамидных 1-ацилированных производных индолина / Е.Е. Шалыгина, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, № 8. - с. 91-96.

58. Синтез производных 1-метил-1Н-пиррола, содержащих карбонильный и сульфамидный фрагменты / А.В. Скоренко, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Журн. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - 47, №8. -с. 96-100.

59. A Convenient Synthesis of Novel 3-(Heterocyclylsulfonil)propanoic Acids and their Amide Derivatives / M.V. Dorogov, M.Y. Khahina, S.I. Filimonov et al. // J. Synthesis. -2004. № 18. p. 2999-3005.

60. Swidler G. Handbook of drug interaction. N. Y.: Wiley-Interscience, 1971.

61. Rishton G. M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening // Drug Disc. Today. 2003. - 8, № 2. - p. 86-96.

62. Dolle R E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2002. // J. Comb. Chem. 2003. № 5. - p. 693-753.

63. Беллами JI. Инфракрасные спектры молекул: Пер. с англ. / Под ред. Д.Н. Шигорина. — М.: Издательство иностранной литературы, 1957. С. 243-265.

64. Pfitzinger W. // J. prakt. Chem. 1886. - 33, № 2. - p. 100.

65. Джоуль Дж., Смит Г. Основы гетероциклических соединений. / Пер. с англ. / Под ред. В. Г. Яшунского. М.: Мир, 1975.

66. Kukla. М. J. //J. Heterocycl. Chem. 1977. № 14. - p. 933.

67. Kasparek S. Adv. Heterocycl. Chem. 1974. № 17. - p. 45.

68. Жидомиров Г.М., Багатурьянц A.A., Абронин И.А. Прикладная квантовая химия. Расчеты реакционной способности и механизмов химических реакций. М.: Химия, 1979. - с. 219-239.

69. Klopman G. // J. Am. Chem. Soc. 1968. № 90. - p. 43.

70. Клопман Г. В сб.: Реакционная способность и пути реакции: Пер. с англ. / Под ред. Г. Клопмана. -М.: Мир, 1977. 63 с.

71. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods // J. Comput. Chem. 1989. № 10. - p. 209-220. 94.Paul R., Anderson G.W. // J. Am. Chem. Soc. - 1960. № 82. - p. 4596.

72. Eddershaw P.J., Beresford A.P., Bayliss M.K. ADME/PK as part of a rational approach to drug discovery // Drug Disc. 2000 . - 5, № 9. - p. 409-414.

73. Van de Waterbeemd H., Gifford E. ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - 2, № 3. - p. 192-204.

74. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy et al. // Adv. Drug Delivery Rev. 2001. - 46, № 1-3. - p. 3-26.

75. Colmenarejo G., Alvarez-Pedraglio A., Lavandera J.-L. Cheminformatic models to predict binding affinities to human serum albumin // J. Med. Chem. 2001. № 44. - p. 4370-4378.

76. Saiakhov R., Stefan L. R., Klopman G. Multiple computer-automated structure evaluation model of the plasma protein binding affinity of diverse drugs // Persp. Drug Disc. Design. -2000. № 19. -p. 133-135.

77. Gosling P. Albumin and the critically ill. Care Crit. III. 1995. № 11. - p.57-61.

78. Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: ИРЕА, 1969. Вып. 3. - 25 с.

79. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1984.-163 с.

80. ЮЗ.Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. - 231 с.