Синтез и свойства циклических альфа-алкоксинитронов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РГ5 ОД

Бакунова Светлана Михайловна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЦИКЛИЧЕСКИХ а-АЛКОКСИНИТРОНОВ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск 2000

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской Академии наук

Научные руководители

доктор химических наук, с.н.с. Григорьев И.А. кандидат химических наук Кирилюк И. А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, с.н.с. Тихонов А.Я.

кандидат химических наук, с.н.с. Рябинин В.А.

Ведущая организация:

Международный томографический центр СО РАН, г. Новосибирск

Защита состоится " 23 " июня 2000 г. в 9 часов 15 мин. на заседании диссертационного совета Д 002.42.01 при Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН, 630090, г. Новосибирск-90, пр. акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Автореферат разослан мая 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

Г9Д9 /О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Химия нитроксильных радикалов (НР) и химия нитронов - взаимосвязанные области, переживающие своеобразный ренессанс в последние годы, обусловленный все возрастающим применением НР в качестве спиновых меток и зондов при изучении биологических процессов, использованием нитронов в качестве ловушек короткоживущих радикалов, а также обнаруженной недавно способностью этих соединений предотвращать повреждение живых клеток и тканей вследствие радиации и окислительного стресса. Во время длительного периода синхронного развития этих областей органической химии сформировалась определенная традиция, а именно: нитроны являются исходными реагентами в синтезе нитроксильных радикалов. Постоянно усложняющиеся требования, связанные с применением органических веществ в биохимии, фармакологии обуславливают необходимость синтеза новых типов соединений и поиска новых подходов к синтезу уже известных, но малодоступных типов соединений. Интерес к химии собственно нитронов обусловлен также ростом их использования как реагентов в реакциях циклоприсоединения при получении синтетических аналогов фармакологически активных природных соединений, что в свою очередь стимулирует как синтез новых классов нитронов, так и поиск методов функционализации уже известных соединений.

Немногочисленные и весьма разрозненные сообщения, периодически появляющиеся в литературе, показывают, что а-алкоксинитроны - труднодоступные, высокореакционноспособные соединения, в которых алкоксильная группа связана непосредственно с атомом углерода азометин-А'-оксидного фрагмента нитрона, являются наиболее удобными реагентами для получения других а-гетероатом-замещенных нитронов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. разработка методов синтеза циклических а-алкоксинитронов, изучение их химических свойств и получение на их основе других органических веществ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Для синтеза циклических а-алкоксинитронов нами предлагается новый подход, отличающийся от привычной парадигмы использования нитронов, как исходных соединений для получения нитроксильных радикалов. Этот подход заключается в восстановлении диалкоксизамещенных нитроксильных радикалов, образующихся при окислении альдонитронов РЬОг в спиртах (окислительном алкоксилировании), т.е., НР используются как исходные соединения для получения нитронов. Таким образом, альдонитронная группа в результате двух последовательных стадий - окислительного алкоксилирования и восстановления может быть превращена в а-алкоксинитронную группу. Исследование общности этого подхода показало, что восстановление стабильных нитроксильных радикалов с

двумя и более алкоксигруппами у а-атома углерода нитроксильной группы в зависимости от окружения ацетального фрагмента приводит к образованию а-алкоксинитронов, ацеталей Л'-гидроксиамидов или их равновесных смесей.

Этот метод был успешно использован нами и для получения а-алкоксинитронов с эндоциклической алкоксигруппой: окислением 2-(илиденамино)-этанолов или их циклических таутомеров - 3-гидрокси-оксазолидинов диоксидом свинца в метаноле получены стабильные нитроксильные радикалы оксазолидинового ряда с метоксигруппами в положениях 2 и 4 гетероцикла, восстановление которых даёт 4,5-дигидрооксазол-Л/-оксиды. Мы рассмотрели также и возможность синтеза циклических а-алкоксинитронов известными ранее методами. В частности, мы провели алкилирование циклических гидроксамовых кислот

метилтрифторметансульфонатом. Нами установлено, что наличие в составе гетероцикла дополнительных основных или способных к алкилированюо центров может приводит к изменению направления реакции, что существенно ограничивает область применения этого метода для синтеза а-метоксинитронов.

Полученные гетероциклические а-метоксинитроны - производные 3,4-дигидро-2Я-пиррола, 2,5-дигидроимидазола, 2 Н- и 4#-нмидазол-Л/-оксидов -обладают высокой реакционной способностью в реакциях с нуклеофильными реагентами и диполярофилами. Взаимодействие их с аммиаком и аминами, КОН и КЯН приводит к образованию циклических а-аминонитронов, гидроксамовых и тиогидроксамовых кислот.

Показано, циклические а-алкоксинитроны легко реагируют при комнатной температуре с алкил- и арил- изоцианатами, фенилизотиоцианатом и диметилацетилендикарбоксилатом (ОМАО) и Д'-фенилмалеимидом с образованием устойчивых бициклических или трициклических циклоаддуктов, при этом впервые показана способность 4Я-имидазол-Л/-оксидов вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлено, что реакционная способность а-метоксинитронов - производных 2н- и ан- имидазола не уступает реакционной способности соответствующих альдонитронов, а в случае реакции с изоцианатами и изотиоцианатами, намного превышает ее.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. В результате данной работы предложен новый способ получения циклических а-алкоксинитронов, на основе которых синтезирован целый ряд новых гетероциклических соединений и ранее недоступных функциональных производных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы были представлены на Школе молодых ученых "Органическая химия в XX веке" (Звенигород, апрель 2000), на молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, май 2000).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано и направлено в печать 5 статей, 2 тезисов докладов.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 133 страницах текста, содержит 5 таблиц и 1 рисунок. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных по синтезу и химическим свойствам сх-алкоксинитронов, пяти глав обсуждения экспериментальных результатов и экспериментальной части. Завершают работу выводы и список литературы, включающий 103 наименования.

1. ПОЛУЧЕНИЕ а-АЛКОКСИНИТРОНОВ С ЭКЮЦИКЛИЧЕСКОП АЛКОКСИГРУППОЙ.

Мы изучили возможность получения циклических а-алкоксинитронов окислительным алкоксилированием. При окислении 2,2,4,4-тетраметил-пирролпм-1-оксида был выделен 2,2,4,4-тетраметил-5-метокси-пирролин-1-оксид (1), длительное хранение которого, сопровождается изомеризацией с образованием эфира гидроксамовой кислоты 2. При окислительном алкоксилировании других циклических альдонитронов остановить реакцию на стадии образования а-алкоксинитронов не удается, конечными продуктами превращения являются а,а-диалкоксизамещенные нитроксильные радикалы.

Мы предположили, что восстановление диалкоксизамещенных нитроксильных радикалов, образующихся при окислении альдонитронов РЬОг в спиртах, может быть удобным методом синтеза а-алкоксинитронов, который позволит избежать длительного воздействия жестких условий окислительной среды на лабильные а-алкоксинитроны. Таким образом, альдонитронная группа в результате двух последовательных стадий - окислительного алкоксилирования и восстановления может быть превращена в а-алкоксинитронную группу.

Действительно, восстановление НР 3, 4а, 5, 6 сопровождается отщеплением молекулы метанола и независимо от метода восстановления приводит к образованию соответствующих а-метоксинитронов 7, 8а и 9.

При хранении а-метоксинитрона 9 образуется соединение 10, способное обратимо присоединять молекулу воды, в индивидуальном виде был выделен его ковалентный гидрат 11, причем по данным спектров ЯМР в ДМСО он снова дегидратируется с образованием соединения 10.

1

2

МсО N ^ ¿' 3

I

* 7

сДЛ

Н2ИОС, МеО-МеО'

Н2ЫОС,

¿' 4

I

И ОМе

МеО'

ОМс

8а

Р11 ♦

N ОМе

10

Р1.0Н

V/ 1

¿Ме

¿Мс П

Восстановление 5,5-диметил-4-фенил-2,2-диметокси-2,5-дигидроимидазол-3-оксид-1-оксила 13 проходит без отщепления молекулы метанола с образованием диметилацеталя циклического Л'-гидроксиамида 14.

МеО-МсО'

Р1, />

0^= V —

о ы ^

р„ у>

МеОН

№ОН МеО-\<*\

13

Р1. У=ы

о^Л

I

ОМе 16

СО,00

МеО. СО;

Н|| /г сО^ ~Мс0-Р 10 NN . МеОЭ

РЬ /

.о^ьА

РИ Р

ГХ/ • СРдОР С0,0%

00 ^ 00

Соединение 14 по данным ЯМР спектров в метаноле существует в виде равновесной смеси с 2,2-диметил-5-фенил-4-метокси-2//-имидазол-1,3-диоксидом 15. Длительное выдерживание растворов соединения 14 в С 0,0 О при комнатной температуре приводит к постепенному замещению метоксигрупп в соединения 14 и 15 на ОСЭд группы.

В отличие от 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазол-3-оксида 14, в растворах соединения 17 в С0,00 по данным ЯМР отсутствует примесь соответствующего а-метоксинитрона 18 даже в присутствии СО,ОЫа. Однако при действии СО,ОЫа в С0)()0 происходит постепенное замещение метоксигрупп на СЦ,0 группы. Такое замещение может проходить через промежуточное образование а-метоксинитрона.

Возможно также, что в этих условиях соединение 17 находится в равновесии с соответствующим 2-метокси-5,5-диметил-4-фенил-4,5-дигидроимидазол-3-оксидом IV. На возможность реализации именно такого пути указывает тот факт, что водно-спиртовый раствор соединения 17, содержащий эквимолярное количество КОН

быстро приобретает зеленый цвет, обусловленный образованием нитронилнитроксильного радикала 20, которой был зафиксирован с помощью ЭПР-спектроскопии (а'ц = 9.08 Гс и а2н = 7.37 Гс).

ни

I

о: 1

зь ?к -

,ОМе 'ОМе 1 17

яон

-МеОН • МсОН

4

о

ОМе

Р1Ч?К ОН

.ОМе N ОМе ОН

Кг / 1

ок=осо,

- ™ 19 -

" ОСО,он РЬ-Л

ОН

РЬ р

^м^ого-.

N

ОН

Vя

I

о

ОМе 20

Свидетельством в пользу последнего механизма является и тот факт, что при выдерживании 1,2,2-триметокси-5,5-диметил-4-фенил-2,5-дигидро-1//-имидазол-3-оксида (21), полученного взаимодействием 2,2-диметокси-5,5-диметил-4-фенил-2.5-дигидроимидазол-З-оксид-1-оксила с метилгидразином, в СО^СЮ в присутствии С0)0№ происходит постепенное замещение метоксигрупп в положении 2 гетероцикла на СО^О группу. Поскольку для соединения 21 механизм отщепления -присоединения не может реализоваться, замещение метоксигруппы на дейтерометоксигруппу, очевидно, происходит через промежуточное образование 2,5-дигидроимидазол-3-оксида 22.

ОМе

21

осо, 0-рьЛ /

у

ОМе

ОМе ОМе

ОСЛ., ОМе

,0

ОМе

22

РИ /

«а . . . ^

¿Ме

Обратимый характер присоединения молекулы метанола к а-метоксинитронам позволяет вводить в молекулу алкоксигруппы, отличные от метокси. При окислении а-метоксинитрона 8Ь диоксидом марганца в этиленгликоле был получен СЫР 23. который не удается получить окислением 2,2-диметил-4-фенил-2#-имидазол-1-оксида в тех же условиях.

Известно, что диоксолановый цикл, как правило, устойчивее диметилацетального фрагмента. Действительно, если восстановление 5,5-диметокси-

2,2-диметил-4-фенил-2,5-дигидроимидазол-1-оксила и 2,2-диметокси-5,5-диметил-4-фенил-2.5-дигидроимидазол-1-оксила приводит к образованию а-метоксинитронов, то их спиродиоксолановые аналоги 23 и 24 при восстановлении дают соединения 25 и 26, которые в твердом виде существуют в форме 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазолов.

I'll I'h I'll Ph

По данным ЯМР в метаноле соединение 25 находится преимущественно в форме 2-(2,2-диметил-3-окси-5-фенил-2Я-имидазол-4-илокси)-этанола (25В), а содержание 2,2-диметил-4-фенил-6,9-диокса-1,3-диазо-спиро[4.4]нон-3-ен-1-ола (25А) составляет всего 8%. Соединение же 26, напротив, в растворах находится преимущественно в спироциклической форме (26А), содержание 2-(4,4-диметил-3-окси-5-фенил-4//-имидазол-2-илокси)-этанола (26В) в СО^ОО и СОСЬ составляет около 20%.

2. СИПТЕЧ 4,5-ДИГИДРООКСАЗОЛ-З-ОКСИДОВ (ВНУТРИЦИКЛИЧЕСКИХ а-АЛ К'ОКСИ Н ИТРОНОВ).

Поскольку восстановление стабильных нитроксилъных радикалов с алкоксигруппами у а-С нитроксильной группы оказалось удобным способом получения а-алкоксинитронов, ацеталей N-гидpoкcиaмидoв или их равновесных смесей, мы рассмотрели возможность синтеза этим методом наиболее распространенного типа а-алкоксинитронов - 4,5-дигидрооксазол-З-оксидов.

Для синтеза 4,5-дигидрооксазол-З-оксидов предложена схема, включающая окисление 3-гидроксиоксазолидинов или таутомерных им Ы-оксидов 2-(илиденамино)-этанолов в нитроксильные радикалы и их последующее восстановление.

к и Я И

14 1-Х

О" 6 0 о

Для получения (У-оксидов 2-(арилиденамино) этанола предложен метод, заключающийся в алкилировании оксираном 7-арилальдоксимов

При алкилировании £-бензальдоксима 27а соотношение продуктов /V- 281> и <)-алкилирования 29а составляет 1 : 5 соответственно, то при использовании /-изомера 27Ь это соотношение возрастает в сторону ЛАалкилированного продукта 28Ь -6:5. При использовании 2-фуральдоксима 27с соотношение продуктов ТУ- (28с) и О- (29с) алкилирования составляет 10:1 соответственно.

рьтн

N.

ОН 27а

Я Н

но

А

ЫаОМе

А

МаОМе

Р1,тн

о

но .

гьу.

%

но.

27Ь Я= РЬ 27с Я = 2-1шу1

V

О

но

2ХЬ Н

I

29а ,Н

281) 28с

Г

к^ОН (0 : 5) 291)

(1(1:1) 29с

V"

НО 28а

В результате реакции были получены продукты СЛалкилироваиия с сохранением конфигурации исходного оксима. В связи с этим можно было ожидать образование нитрона ^-конфигурации (28а) из /:'-бензальдоксима. Однако, спектральные данные выделенного нитрона оказались идентичными нитрону 28Ь. Обращение менее термодинамически устойчивого /;'-изомера в /-изомер происходит, по-видимому, через промежуточное образование 3-гидроксиоксазолидина.

К

/ \

ОН

>о

N I

ОН

о

Р11 / Н

он

е г

/У-Оксиды (илиденамино)-этанолов мы получали также восстановлением 2-(бензилиденамино)-1-фенилэтанон-Л'-окснда 30 боргидридом натрия и конденсацией гидроксиаминоспиртов 32, 33 с карбонильным» соединениями.

РЬ £

РЬ

о

,,СНРИ

ЫаВН4

N—ОН

Ч ,,СНРЬ N i

О 31

ЫаВН4

V-он

ЧЫ,СН2Р1, ОН

V-он

(. -,СНР11 "

N ♦

° 28,31

^—он ынон

Э2а (К = Р11) 321)(Я = Н)

V-он ♦

0 34а (Я = РЬ. Я' = Мс) 341)(Я = Н. Я' =Ме) 34с(Я= Н.Я1 =(СН2)5)

Продукты конденсации 1-гидрокси-2-гидроксиамино-2-метил-1-

фенилпропанола (33) с ароматическими альдегидами существуют в форме 2-(арилиденамино)-1-гидрокси-1-фенил-2-метилпропан ДГ-оксидов (35а-|). Продукты конденсации с формальдегидом (35]), ацетальдегидом (35к) и глиоксиловой кислотой (351) существуют в форме 4,4-диметил-5-фенил-3-гидроксиоксазолидинов. Аналогичное строение имеет эфир (35т), полученный взаимодействием 3-гидрокси-4,4-диметил-2-карбокси-5-фенилоксазолидина (351) с диазометаном в эфире. Интересно отметить, что для соединений 28Ь,с; 31; 34а-с положение кольчато-цепного таутомерного равновесия полностью смещено в сторону 2-(илиденамино)-этанол М-оксидои.

Р|1

ясно

Р11

У-он

ясно

1135 0-1) СН2Ы2 (Я=СООН)

ынон

1 33

тавн4

Р1\

N

Ан

РЬ

Р11

У-он ,,сня

N

о «(а-О

а: РЬ

Ь: (З^ОД-СбН, с:2-Ру л: З-Ру е: 4-Ру

Г: (4-МеО)-ОН4

В:(4-ОН,2-СООН)-аНз

Ь:(4-КМе2)-С6Н4 ¡:(4-ОН)-0,Н,

к: Ме 1-.СООН ш: СООМе

^СООМе

ЧН /^ЫНОН

35т

Попытки прямого окисления РЬ02 Л'-оксидов 2-метил-2-(арнпиденамино)-1-фенилпропанола-1 (35а, Ь, (1, 1) в апротонных растворителях приводят не к 4,5-дигидрооксазол-3-оксидам, а к полной деструкции соединений (35а, Ь, с), 1), сопровождающейся образованием смеси бензальдегида, арилальдегида (гетарилальдегида) и ацетона, зафиксированных методом ПМР.

Р11

V—он >Сы,снк

РЬСНО

ясно

35 а, Ь, <1, Г

Окисление соединений 35а-Г, к, т в метаноле РЮ2 с хорошими выходами приводит к нитроксильным радикалам оксазолидинового ряда 36 и 37, причем, положение кольчато-цепного таутомерного равновесия между формой 3-гидроксиоксазолидина и соответствующего нитрона не отражается на их способности превращения в нитроксильные радикалы.

Р11 Р1>

К1 ОМе ""лп х' "

N

С1)'

РЮ2 МсОН

N Н ОН

РЬ

)-он Х^снк

РЬР2 МеОН

Р1> Н

« н ОМе

РЬ Н

к: Ме т:СООМе

36А

а: Р|1

Ь: (.4 -МОД-ан, с:2-Ру

N О*

36В

(1:Л-Р\ с: 4-Ру

Г: (4-МеО)-0,Н4

При хроматографировании на силикагеле НР (Зба-с) выделены в индивидуальном виде диастереомеры А и В. Образование пары малоустойчивых диастереомеров 2,4,4-триметил-2-метокси-5-фенилтетрагидрооксазол-3-оксила 36к наблюдали с помощью ТСХ и ЭПР.

Таблица 1. Данные спектров ЭПР (ау, Гс, СНС13) радикалов оксазолидинового ряда.

Соединение А В Соединение А | В

1'Ь ^М^ОМе " 36а 12.97 13.52 рь '\,<>ме 1 • " 37 13.31

N Л,Мс 36Ь 12.78 13.12 1'Ь ^Ч^ОМе Збш 12.61

36с 12.97 13.11 РЬ мс.,^!/ Мео'^А 39а 12.96

36е 13.13 МеО^/ Ч^РЬ 38Ь 12.47

1"Ь Л N ()Ме Збк 13.5 РИ Мс"ч 1/Р1 М<=" мЛ)Мс 38а 11.91 12.26

Окисление 2-(бензилиденамино)-1-фенилэтанол-Д/-оксида 31 и 2-(бензилиденамино)-этанол-Л'-оксида 28Ь приводит к образованию неустойчивых тетраалкоксизамещенных радикалов (38аА, 38аВ, 38Ь) образование которых удалось зафиксировать только с помощью ЭПР-спектроскопии (Табл. 1).

Введение метоксигрупп, также как и других электроноакцепторных заместителей (-/-эффект) у а-С радикального центра приводит к уменьшению значений констант СТВ. (Табл.1).

При окислительном метоксилировании нитронов 34а-с образуются СНР 39 а-с с метоксигруппами в положении 4 гетероцикла.

К \_г>

Г'У --

V' МсО^м к' а (Я = РЬ. И' = Ме)

1 Ь (Л = Н. И' = Ме)

О 34(а-с) 39(а-с) с(11 = Н.Ш+Ш-<СН2)5)

Восстановление СНР 2-метокси-2-арил-4,4-диметил-5-фенилоксазолин-3-оксилов (36а, Ь, е, 0 гидроксиламином в метаноле приводит к образованию соответствующих 4,5-дигидрооксазол-З-оксидов (40 а, Ь, е, причем соединения

40а, 4(Я легко подвергаются гидролизу влагой воздуха с образованием 2-гидроксиамино-2-метил-1-фенилпропиловых эфиров бензойных кислот (41а, Г). РЬ РЬ

>Ьи ^ ^ _

N ОМе

О

Ph V-OCOR

>с

36 а,Ь, с, f О 40 а, Ь, с, f

R = Ph (a). 3-02NC6H4 (Ь). 4-Ру (с). 4-MeOQH4 (f)

NHOH 41а,f

Восстановление СНР 37 проходит без отщепления молекулы метанола с образованием 1-гидрокси-2,2-диметокси-4,4-диметил-5-фенилоксазолидина 42, который количественно превращается в метиловый эфир 2-гидроксиамино-2-метил-1-фенилпропил карбоновой кислоты 43 при хроматографии на силикагеле.

Pli Ph

N

ОН

,OMc 'ОМе 42

Ph

+

О

ОМе

Ph

У- ОСООМс

NHOH 43

3. РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ.

Полученные циклические а-метоксинитроны легко вступают в реакции с различными диполярофилами содержащими С=Ы, С=С и С=С связи, образуя продукты 1,3-диполярного цикпоприсоединения.

При взаимодействии циклических а-метоксинитронов 7, 8Ь и 9 с изоцианатами образуются оксодиазолидины (44-46). В реакциях соединений 7, 8Ь и 9 с фенилизотиоцианатом были выделены только продукты присоединения по связи С=М (44(1-46(1).

Взаимодействие соединений 7, 8Ь и 9 с М-фенилмалеимидом приводит к образованию За,ЗЬ,6,7а-тетрагидро-окса-триазациклопента[а]пентален-1,3-дионов 4749 соответственно.

При взаимодействии а-метоксинитронов 8Ь и 9 с ОМ АО продуктами реакции

являются имидазоизоксазолы 50 и 51.

Р11ч о и—г

МсО-Л^

о

47-49

Ph-N

СООМс

R-,

МеО^ уО

RNCO

7,8Ь,9

X

Л

МеО^

44-46 a-d

a: R=Plv Х=0 b: R-CICH2CH2. Х=0 с: R= l-naphlhalcn. Х=0 d: R=P1l X=S

50,51

Чтобы выяснить влияние экзоциклической а-метоксигруппы на реакционную способность нитронов, мы изучили взаимодействие альдонитронов 2н- и ан-имидазола с С=Ы, С=С и С=С диполярофилами. Данные о временах реакции как а-метоксинитронов 8Ь и 9, так и соответствующих альдонитронов 52 и 53 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Взаимодействие га-метоксинитронов и альдонитронов с диполярофилами при 25 °С в хлористом метилене при концентрации реагентов 0.2 М.__

Диполярофил Вещество, время реакции, выход

52 53 8Ь 9

РЬЫСО не идёт 1 ч, 70% 3 сут, 90% 5 мин, 70%

РЬЫСБ не идёт 24 ча, 95% 10 сут, 70% 5 ч, 70%

СКГНгСН^СО не идёт 14 сут, 70% 5 сут, 60% 14 ч, 70%

а-нафтилизоцианат не идёт 1 ч, 70% 3 сут, 90% 5 мин, 70%

Ы-фенилмалеимидь 24 ч, 70% 24 ч, 70% 24 ч, 70% 3 недели, 40%

а) без растворителя. Ь) концентрации реагентов 1 М.

Альдонитрон 52 не взаимодействует ни с изоцианатами, ни с фенилизотиоцианатом, а реакционная способность альдонитрона 53 существенно уступает таковой для метоксинитрона 9.

ри РЬ Р1,

1ШСХ а:Я=Р11Х=0

Ь: К=С1СН2СН2. Х=0 1 * / с: Я=1-гс1р1и1и1еие. Х=0 1

О > «I- Я=Р11. Х=в б

53 54а-(1 52

В отличие от изоцнанатов и изотиоцианатов, Ы-фенилмалеимид и диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты (ОМАО) реагируют, как с альдонитроном 53, так и с альдонитроном 52, причём для РМАИ скорости реакций примерно одинаковы как для альдо-, так и для метоксинитронов, а с Ы-фенилмалеимидом а-метоксинитрон 9 реагирует значительно медленнее, чем нитроны 8Ь, 52 и 53.

О

РЬ

рн'Иу*-0

О 55

Взаимодействие альдонитронов 52 и 53 с О МАО сопровождается раскрытием изокеазольного цикла с образованием енаминокетонов 57 и 58. Соединение 58 способно к лёгкому обратимому присоединению молекулы воды с образованием ковалентного гидрата 59.

РЬ

53

БМАО

^^.СООМе » о^с

-СООМе

58

Р1.0Н н

^ЧсООМе

Н ^ СООМе 59

В случае же соединения 52 помимо енамипокетона 57 был вьшелен триметиловый эфир 3,3-диметил-1-фенил-ЗН-пирроло[1,2-с]имидазол-5,6,7-трикарбоновой кислоты (60).

РИ

Ос

4 я

РЬ

РМАР,

МеООС-

РЬ

■■Л

МеООС

РЬ

МеООС.

л i МеООС^Чд Н

МеООС.

I

СООМе

ОМ№

I

МеООСу-СООМе

О 62

57

Р11

МеООС-

МеООС

МеООС У=0

МеООС

63

СООМе

МеООС-

РЬ

Л

МеООС СООМе

60

Енаминокетон 57 не реагирует с БМАЛ в условиях реакции, и взаимодействие нитрона 52 с ОМАИ приводит к образованию обоих продуктов реакции в примерно равном соотношении независимо от количества ОМАВ в реакционной массе, таким образом, оба направления реакции являются независимыми. Образование соединения 60, по-видимому, происходит следующим образом: первоначально образующийся циклоаддукт 61 может раскрываться с образованием енаминокетона 57, либо изомеризоваться в 1,3-диазабицикло[3.1.0]гексен-3 62, который вступает в реакцию со второй молекулой РМАО, образуя циклоаддукт 63, который претерпевает 1,3-сигматропный сдвиг и ароматизацию с образованием соединения 60.

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ а-МЕТОКСИНИТРОНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.

Взаимодействие а-метоксинитронов 8Ь, 9 и соединения 14, которое по данным ЯМР в растворах обратимо теряет молекулу метанола с образованием а-

метоксинитрона 15 с аминами и аммиаком приводит к образованию а-аминонитронов

Взаимодействие соединений 1, 7, 8Ь, 9, 14 с водно-спиртовым раствором КОН приводит к образованию циклических гидроксамовых кислот 67-71. К аналогичному результату - образованию тиогидроксамовых кислот (72-75) - приводит реакция соединений 7, 8Ь, 9, и 14 с КБН.

Интересно отметить, что замещение метоксигруппы в 4Н-имидазоле 9 сопровождается ковалентной гидратацией с образованием 1,4-дигидрокси-5,5-диметил-4-фенил-имидазолидин-2-она 76 и 1,4-дигидрокси-5,5-диметил-4-фенил-имидазолидин-2-тиона 77.

Поведение ациклических метоксинитронов и циклических нитронов с жзоциклической метоксигруппой у а-атома углерода азометин-М-оксидного фрагмента при действии металлоорганических соединений ранее не изучалось.

При взаимодействии соединений 8Ь и 9 с избытком метилмагнийиодида после обработки реакционной массы был выделен один и тот же нитроксильный радикал -2.2,5,5-тетраметил-4-фенил-2,5-дигидроимидазол-1-оксил 78. Реакция, очевидно, идёт через образование соответствующих метилнитронов 79 и 80.

Взаимодействие а-алкоксинитронов с енолят-анионами ранее также не изучалось. Нами установлено, что соединение 8Ь в присутствии гидрида натрия легко вступает в реакцию конденсации с ацетофеноном с образованием 2,2-диметил-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-фенил-2Н-имидазол-1-оксида 81. Соединение 81 существует в

виде смеси таутомерных форм 81А, 81В и 81С. По данным спектров ЯМР в (CDO2CO и (CD^SO соотношение неенолизованного и енолизованного таутомеров составляет 2 : 1 и 3 : 2 соответственно.

5. АЛКИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ ДИАЗОМЕТАНОМ И МЕТИЛТРИФТОРМЕТАНСУЛЬФОНАТОМ (MeOTf).

В связи с тем, что : результате изучения реакций а-метоксинитронов с нуклеофильными реагентами стали доступными различные циклические гидроксамовые кислоты мы рассмотрели возможность синтеза циклических а-метоксинитронов алкилированием диазометаном в диэтиловом эфире и метилтрифторметансульфонатом в хлористом метилене (Табл. 3).

Таблица 3. Алкилирование гидроксамовых кислот.

Гидроксамовая кислота Продукты алкилирования диазометаном (по ПМР) Продукты алкилирования CH,SO,CF3

О ,(ш >ъ< 67 МеО Р 0 .ОМс W W >Сх + XX 1 3:2 2 McO „ОН S=N + ТГО 83

о он 1 68 МеО 4° О .ОМс W W >0< *>0< 1 1 7 3:2 12 О ^OMc /чн 84

Ph 1 он 69 Pli Ph MeO^'X + i 1 OMe 8b 3:2 82 Ph , W ТГО 1 OH 85

1 он 76 He алкилируется. ¿H 86

PI. 1 он 71 Ph У Ph у» i OMe 15 1:5 16 Pi. ,OMe 1 OH 87

Аналогично полученным ранее результатам для гидроксамовых кислот имидазолинового ряда при алкилировании диазометаном в диэтиловом эфире при

25"С мы наблюдали образование как а-метоксинитронов (I, 7, 8Ь, 15), так и метилгидроксаматов (2,12, 82, 16).

При обработке соединений 67-69, 71, 76 метнлтрифторметансульфонатом были выделены кристаллические соли 83-87, данные элементного анализа которых соответствуют присоединению 1 молекулы МеОТГ Однако, спектральные данные показывают, что соль а-метоксинитрона (83) образуется только при алкилировании гидроксамовой кислоты 67. Алкилирование соединения 68 сопровождается образованием соли эфира гидроксамовой кислоты 84. Алкилирование соединений 69, 71 и 76 происходит не по гидроксамовому фрагменту: соединения 69 - по иминному атому азота (N3) с образованием соли 85, соединения 76 - по амидному атому азота (N3) с образованием соли 86, а соединения 71 - по атому кислорода нитронной группы.

ВЫВОДЫ

1. Предложен новый препаративный метод синтеза а-алкоксинитронов, заключающийся в восстановлении стабильных нитроксильных радикалов с двумя алкоксигруппами у а-атома углерода нитроксильной группы. Показано, что в зависимости от окружения ацетального фрагмента конечными продуктами восстановления стабильных нитроксильных радикалов с двумя алкоксигруппами у а-атома С нитроксильной группы могут быть а-алкоксинитроны, ацетали Л'-гидроксиамидов или их равновесные смеси. Установлено, что усиление электроноакцепторного характера окружающих групп стабилизирует ацетальную форму.

2. Установлено, что при окислении 3-гидроксиоксазолидинов или таутомерных им гидроксинитронов диоксидом свинца в метаноле образуются стабильные нитроксильные радикалы оксазолидинового ряда с метоксигруппами в положениях 2 и 4 гетероцикла.

3. Установлено, что взаимодействие циклических а-метоксинитронов с нуклеофильными реагентами проходит с замещением метоксигруппы: реакция с аммиаком и аминами приводит к образованию соответствующих а-аминонитронов, при действии КОН и образуются соответствующие гидроксамовые и тиогидроксамовые кислоты. Показано, что при обработке 5-метокси-2,2-диметил-4-фенил-2//-имидазол-1 -оксида и 2-метокси-4,4-диметил-5-фе н ил-4//-и м идазол-3 -оксида избытком Ме1У^1 и последующем окислении образуется 2,2,5,5-тетраметил-4-фенил-2,5-дигидроимидазол-1-оксил. Конденсация 5-метокси-2,2-диметил-4-фенил-2#-имидазол- 1-оксида с

ацетофеноном в присутствии NaH даёт 2,2-диметил-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-фенил-2Я-имидазол-1 -оксид.

4. Изучено взаимодействие гетероциклических а-метоксинитронов с изоцианатами, фенилизотиоцианатом, Дг-фенилмалеимидом и диметилацетилендикарбоксилатом и получены соответствующие би- и трициклические циклоаддукты. В результате сравнительного исследования реакционной способности циклических альдо- и а-метоксинитронов ряда 2//-имидазол-1 -оксида и 4Я-имидазол-3-оксида в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоедине1шя показано, что реакционная способность соответствующих а-метоксинитронов в зависимости от строения диполярофила может как превышать, так и уступать реакционной способности соответствующих альдонитронов.

5. Изучено алкилирование гетероциклических гидроксамовых кислот метилтрифторметансульфонатом и показано, что наличие в составе гетероцикла дополнительных основных или способных к алкилированию центров может приводит к изменению направления реакции, что существенно ограничивает область применения этого метода для синтеза а-метоксинитронов.

6. Предложен препаративный метод получения Диоксидов 2-(арилиденамино) этанола, заключающийся в алкилировании оксираном Z-арилальдоксимов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Бакунова С.М., Григорьев И.А., Кирилюк И.А., Гатилов Ю.В., Багрянская И.Ю., Володарский Л.Б. Синтез стабильных нитроксильных радикалов оксазолидинового ряда с метоксигруппами у а-атомов углерода радикального центра //Изв. РАН. Сер. хим.-1992,- №4,- С. 966-973.

2. Бакунова С.М., Григорьев И.А., Володарский Л.Б. Влияние EZ- изомерии альдоксимов на направление алкилирования их оксираном // Изв. РАН. Сер. хим,-1999,-№7,-С. 1403-1404.

3. Бакунова С.М., Григорьев И.А., Кирилюк И.А., Володарский Л.Б. Восстановление нитроксильных радикалов с алкоксигруппами у а-атома углерода нитроксильной группы: получение а-алкоксинитронов и ацеталей /V-гидроксиамидов // Изв. РАН. Сер. xilu.-\999.- №11,- С. 2160-2167.

4. Бакунова С.М., Кирилюк И.А., Григорьев И.А. Синтез и свойства а-алкоксинитронов // Сборник тезисов школы молодых ученых "Органическая химия в XX веке" - Звенигород, апрель 2000, 89.

5. Бакунова С.М., Кирилюк И.А., Григорьев И.А. Синтез и свойства а-алкоксинитронов // Сборник тезисов молодежной научной школы по орг. химии -Екатеринбург. - 2000, 144.