Синтез полициклических азотсодержащих гетеросистем на основе реакций [3+2]-циклоприсоединения нитробензоазолов с азометинилидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. II. Д. ЗЕЛИНСКОГО _РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК_

На правах рукописи

005054958

ПЕЧЕНКИН

Сергей Юрьевич

Синтез полициклических азотсодержащих гетеросистем на основе реакций [3+2]-циклоприсоед1шения нитробензоазолов с азомстинилидами

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва —2012

1 5 НОЯ 2012

005054958

Работа выполнена в лаборатории ароматических азотсодержащих соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Старосотннков Алексей Михайлович, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Иоффе Сёма Лейбовнч,

доктор химических наук, профессор,

ведущий научный сотрудник ИОХ РАН

Куркин Александр Витальевич,

кандидат химических наук, доцеш-Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева

Защита диссертации состоится " 20 " ноября 2012 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан " ¡Л " октября 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН доктор химических наук

Г>

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Создание новых многоцелевых подходов к синтезу полициклических конденсированных гетероснстем заданной структуры является одной из актуальных и важных фундаментальных проблем органической химии.

Одним из таких подходов является развитие перициклических процессов [3+2]-циклоприсоединения (1,3-диполярного циклоприсоединения, 1,3-ДЦ), направленных на вовлечение нитроаренов в реакции 1,3-ДЦ. Решение указанной задачи (вовлечение нитросодержащих ароматических карбоциклов в реакции 1,3-ДЦ) позволило бы существенно расширить возможности синтеза новых типов конденсированных полициклических гстеросистем.

Известно, что сопряженные шпроалкены являются активными диполярофилами и легко присоединяют разнообразные 1,3-диполи:

/Ч

В то же время, до нашей работы в литературе имелись лишь единичные примеры участия в подобных процессах нитроаренов в качестве диполярофилов, т.е. когда 1,3-диполи присоединяются по ароматическим связям С-С, активированным нитрогруппами. Что касается реакций 1,3-ДЦ азометинилидов с шпроаренами, то такие сведения в литературе отсутствовали.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ), грант №10-03-00185 и Совета по грантам Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых и по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации, грант МК-220.2011.3.

Цель работы Основной задачей диссертации является изучение возможности вовлечения в реакции 1,3-ДЦ с азометинилидами бензоазолов, нитрозамещенных по бензольному фрагменту, и, таким образом, реализация нового подхода к синтезу полициклических конденсированных азотсодержащих гетеросисгем. Решение указанной задачи позволило бы существенно расширить возможности синтеза новых типов конденсированных полициклическпх гетеросисгем заданной структуры. Выбор азометинилидов в качестве диполей обусловлен с одной стороны их высокой реакционной способностью, а с другой стороны особым значением продуктов их циклоприсоединения (производных пирролидина или пиррола) в качестве биологически активных веществ.

Паучиая повчзпа и практическая ценность работы. В результате проведенного

исследования впервые осуществлены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

азометинилидов к нитроаренам по ароматическим связям С-С, активированным нитрогруппами, и

1

тем самым разработаны общие подходы к синтезу полициклических азотсодержащих гетеросистем различных классов на основе нитрозамещенных бензоазолов. Изучено влияние природы и положения заместителей в бензольном ядре нитроарена на возможность протекания процессов 1,3-ДЦ. Обнаружена линейная зависимость реакционной способности нитробензоазолов от их расчетной (квантово-химический метод DFT) электрофилыюсти. Впервые разработаны общие методы синтеза ранее неизвестных:

• декагидропирроло[3,4-е]изоиндолов, конденсированных с пяти- и шестичлешшми азотсодержащими ароматическими гетероциклами;

• полифункциональных ы-алкил-2,3,3а,7а-тетрагидроизоиндолов и N-алкилизоиндолинов, конденсированных с азолами.

На основе впервые осуществленных реакций 1,3-ДЦ нитробензоазолов с мезоионными 1,3-оксазолийолатами-5 (мюнхнонами) разработан новый одностадийный метод аннелирования пиррольного цикла к бензольному кольцу нитроаренов, который приводит к производным изоиндола, конденсированным с азолами.

Предварительные расчеты возможной биологической активности с помощью компьютерной программы PASS показали перспективность поиска в ряду синтезированных соединений сосудорасширяющих и противоишемических препаратов.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 5 статей. Отдельные части работы были доложены на международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Украина 2010), IV Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2010), II Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), а также на 23 Международном конгрессе по гетероциклической химии (Глазго, Великобритания 2011).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. В первой главе рассмотрены литературные данные по реакциям 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов с сопряженными нитроалкенами. Во второй главе обсуждаются полученные экспериментальные результаты. Третья глава содержит описание эксперимента.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Реакции 1.3-липолярного циклопрнсоединенпп ]У-метилазометпннлнда с 4.6-дпннтлобежоазолами.

До нашей работы в литературе отсутствовали какие-либо сведения о реакциях [3+2]-циклоприсоединения азометинилидов с участием нитроаренов или их фрагментов. Необходимо отметить, что для некоторых дишггробензогетероциклов, таких как дишпробензофуроксан, бензофуразан, бензо[с]изоксазол, известен процесс, изоэлсктронный реакциям [3+2]-циклоприсоединения, а именно реакции [4+2]-циклоприсоединсния (реакции Дильса-Альдера), схема 1:

Фрагмент С=С-ЫОг этих соединений может быть как диенофилом, так и гетеродиеном, то есть они ведут себя в реакциях Дильса-Альдера подобно нитроалкенам. Однако для успешного протекания реакций необходимо, чтобы нитробензольный фрагмент был конденсирован с электронодефицитными ароматическими гегероциклами. Это с одной стороны увеличивает элекгрофильноегь системы (подобные соединения являются суперэлектрофилами), а с другой стороны снижает ароматичность бензольного цикла. В связи с этим мы решили изучить возможность вовлечения нитроаренов в реакции [3+2]-циклоприсоединения с азометинилидами по ароматическим связям, активированным шпрогруппой.

В качестве модельного диполя был выбран Ы-метилазометинилид, как один из наиболее активных. Известно, что подобные азометинилиды способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения (1,3-ДЦ) с нитроалкенами, образуя производные пирролидина (схема 2) -гетероцикла, являющегося фрагментом различных природных соединений и лекарственных средств.

N0,

ста

Схема 1.

R I

e

H2C ®"~CII2 R, +

NO,

R I

N

R, NO,

Схема 2.

В настоящей работе основным подходом к генерированию N-метилазометинилида для последующего взаимодействия с ароматическими нитросоединениями является декарбоксилирование продукта конденсации формальдегида с N-мстилазомстишшидом (саркозиком), ввиду простоты экспериментального оформления и широкой доступности исходных реагентов.

Азометинилид 1 генерировали in situ из саркозина и параформа при кипячении в толуоле (схема 3).

H

H

H

Me

I

"CIÎjOOH

-H,о

toluene reflux

Me

I

II. ,N. в

Me

H

-COj

о

>

S \в H2C сн2 1

Схема 3.

Как упоминалось выше, 4,6-дгаппробенз[с]изоксазол (4,6-диншроаіпранил) 2а вступает в реакции Дильса-Альдера, в связи с чем он был выбран нами в качестве первого объекта исследований. Было обнаружено, что при взаимодействии 4,6-дишпроантранила (2а) с азометинилидом 1 в результате [3+2]-циклоприсоединения с выходом 50% образуется продукт За в виде рацемической смеси двух энантиомеров (на схеме 4 и далее приведен лишь один энантиомер, его стереохимия показана, чтобы подчеркнуть, что присоединение двух эквивалентов диполя происходит с разных сторон относительно плоскости бензольного цикла нитроарена). При установлении его структуры было показано, что имело место двойное 1,3-ДЦ(схема4, рисунок 1). Таким образом, в молекуле 4,6-дшштроантранила оба фрагмента С=С-М02 выступают в роли диполярофилов.

Н3С

Схема 4.

Для дальнейших исследований нами был выбран ряд подобных динигробензогетероциклов 2Ь-с. Оказалось, что в реакциях 1,3-ДЦ они ведут себя аналогично: в тех же условиях во всех случаях наблюдалось двойное циклоприсоединение, с образованием ранее неизвестных теграциклических гетеросистем ЗЬ-е - производных декагидропирроло[3,4е]изоиндолов, конденсированных с азолами, а также с пиридином (Таблица 1).

Таблица 1. 1,3-ДЦ N-метилазометинилида к динитробешаннелированным гетсроциклам

Нитрососдинение

2а

Время

Продукт Выход, %

реакции [ч]

О

За

50

2Ь

О

N \

зь

69

2с 2d 2е

Зс 3d Зе

40 67 24

Необходимо подчеркнуть, что большинство динитробензогетероциклов 2 не вступают в диеновый синтез. Реакции Дильса-Альдера протекают в случае ароматических нитросоединений только при том условии, что нитрокарба циклы аннелированы с сильными элекгроноакцепторными пятичленными азотсодержащими гетероциклами (фуроксаном, фуразаном и некоторыми их ан&погами). Однако, для осуществления 1,3-ДЦ Н-

Рисунок 1. Общий вия соединения ЗЬ по данным РСА.

метилазометинллида, не требуются столь электрофильные динитробензазолы, как в случае диенового синтеза.

Судя по спектральным данным, реакция протекает диастерсоселективно. Стереохимия соединения ЗЬ была установлена с помощью РСА. Кристаллическая и молекулярная структура подтверждает предполагаемое цис-присоединение азометинилида (Рисунок 1), причем первое и второе циклоприсосдинение происходят с разных сторон относительно плоскости бензольного цикла исходного индазола.

Таким образом, в результате впервые осуществленных реакций 1,3-ДЦ нестабилизированного >1-метилазометинилида к ліеша-дишлробензолам,

аннелированным азотсодержащими ароматическими гетероциклами, синтезированы ранее неизвестные производные декагидропирроло[3,4-е]изоиндола, конденсированные с азолами, а также с пиридином.

2. Реакции 13-диполяпчого циклоприсоединеиня 1У-алкилазометипилидов с

Следующим этапом нашей работы было изучение реакций 1,3-ДЦ нестабшшзированных азометинилидов с мононитроаренами.

В качестве диполярофилов были выбраны эт-дефицитные бензогетсроциклы с вр^-атомом азота в азолыюм фрагменте - моношпро прошводные бензофуразана, бензотиадиазола, бензоселенодиазола и бензо[с]изоксазола (4а^). Реакции проводились в условиях, аналогичных циклоприсоединению к дштитробензоазолам.

При этом во всех случаях были получены ранее неизвестные трициклические гетеросистемы - замещенные тетрагидроизоиндолы (схема 5, таблица 2) с выходами от умеренных до высоких. Стоит отметить, что образовавшиеся циклоаддукты не подвергались дальнейшему

мононитробстоазоламн.

сн3

Н3С

Иі-НОз, Н 1!2= н. ко2 4а-в

Схема 5.

присоединению другой молекулы азомепишлида 1 к двойной связи С-С, несмотря на потерю ароматичности системой.

Таблица 2. Реакции [3+2]-циклоприсоедипе1шя мопонитробензоазолов с М-метилазометн нилидом.

Время

Л» Нитросоединение Я) 112 Продукт Выход, %

I — реакции [ч]

1 4а Н 5а 0.2 75

2 4Ь ^ / Н Ш2 5Ь 12 42

4с IL ^ H N02 5с 5 46

4d N02 H 5(1 2 40

4e Ю N02 H 5e 0.2 98

4f NO. H 5f 1 64

4g }C> N02 H 5g 6 47

Кроме того, представляло интерес ввести другие азометннилиды в реакцию [3+2]-циклоприсоединения с нигробензоазолами. Нами были шучены реакции N-бензилазометинилида 6, который также генерировали in situ из N-бензилглицина и параформа (схема 6).

Ph"

N H

СООН

H

Ьо

H

toluene^ reflux

P К

N 2 eCH2 6

Схема 6.

В случае реакции с 4-питробегоотиадиазолом 4Ь наблюдалось 1,3-ДЦ диполя по связи С-С, активированной нитрогруппой, результатом которого был аддукт 7а, вьщелеїшьш с небольшим выходом (схема 7).

N0,

РЬ^Ы 2 еСН,

РЬ—\

и. и, / и>1иепе, геЛих Н

Схема 7.

В то же время, было обнаружено, что выход продукта может быть значительно выше при ином способе генерации диполя (схема 8, таблица 3):

1*2

Я

РЬ^Ы 8ІМе3 С^СРОН

МеО^ СН2С12,0°С

8

X

есн2

Х=0, 8

Н, N02 Я, =Ж>2, Н 7а-с

Схема 8.

Таблица 3. Реакции [3+2]-циклоприсоединения мононнтробензоазолов с Ы-бензилазометинилидом.

№ Нитросоединение X Ні Продукт Выход, %

1 4Ь Б Н N02 7а 79

2 4е 0 N0, Н 7Ь 60

3 4Г Б Ш2 II 7с 68

В случае менее я-дефицитного 6-нитро-1-феннлиндазола (схема 9, Я = Лі = Н, X = Ь'СеІЬ) образование циклоадцукта с диполем 1 не наблюдалось в течение 48 часов, в то время как 4,6-дшштро-1-фенилиндазол легко вступает в двойное циклоприсоединсние под действием Ы-метилазометинилида (ЗЬ, схема 4).

К. = Н,ОСН3 ОС6Н5 ИСбНз X = ЫСбН5> О

Схема 9.

В связи с этим было изучено влияние заместителей в бензольном кольце

мононнтробензоазолов на ход процесса. Было обнаружено, что замена 4-Ж>2-группы 2Ь на

8

электронодонорную, например -ОРЬ, -ОМе, -5РЬ, не способствует реакциям 1,3-ДЦ с Ы-мстилазометинилидом - образовать продуктов не наблюдалось (схема 9). Похожие результаты были получены при использовании производных 6-нитробензо[<3]изоксазола как диполярофила (схема 9, Х=0). Более того, при введении цианогруппы в положение 3 шщазольной или бензоИизоксазолыюй системы циклоприсоединение также не наблюдалось (схема 9, К = ХСбН;, К| = СЫ).

В то же время, введение электронакцепторных групп в ноложе1гае 4 гетероциклической системы (алкил- и арилсульфонильных) позволяет осуществить реакцию [3+2]-циклоприсоединения. В отличие от 4,6-динитроаренов 2, образующих бис-аддукты (схема 4), сульфонильные производные 9а-Ь вступают в реакцию только по С=С-ЫОг фрагментам. Промежуточные циклоаддукты 10а-Ь не могут бьпъ выделены из-за спонтанной реароматизации с

Схема 10.

Таблица 4.1,3-ДЦ М-метилазометинилида к нитросульфонам 9а-<1.

№ Сульфон Я Я] Время реакции [ч] Выход И, %

1 9а Н С6Н5 6 30

2 9Ь н СН2СбН5 11 32

3 9с со2с2н5 СН2СбН5 16 54

4 9с1 СОКН-4-СНзО-СбИ) СН2С6Н5 12 61

О,И'

-[шсу

н,с

Ие-Ь

Таблица 5.1,3-ДЦ Ы-мстилазометинилида к тгтросульфонам 9е-Ь.

№ Сульфон Время реакции м Выход 11, %

1 9е СН2СбН5 24 30

2 91 СсН5 4 39

3 9б с-СбН,, 16 64

4 9Ь (СН2)2--С02СН3 24 40

Неожиданный результат был получен при взаимодействии иери-ашелированого трициклического соединения 12 с Ы-метилазометинилидом в обычных условиях -циклоприсоединение происходит даже в отсутствие других электроноакцепторных заместителей в бензольном кольце, кроме нитрогруппы (схема 12).

о,к

С02Ме

сн,

I 3

н2с*®*сн2

± а м

12

о,к

Ме

СОпМе

Схема 12.

В этом случае ароматизация не наблюдалась. Интересно поведение 6-нитротриазоло[1,5-а]пиримидина метил азометинштидом.

14 в реакции с Ы-

Рисунок 2. Общий вид соединения 15 по данным РСА.

15,42% СН3

Схема 13.

Кроме ожидаемого циклоприсоединения по связи С=С, активированной нитрогруппой, происходит второе циклоприсоединенис по связи С=К пиримидинового цикла, с образованием бис-адцукта 15 (схема 13).

По данным РСА циклоприсоеднпснис, как и в случае дишпросоединений, происходит с разных сторон относительно плоскости шестичленного (пиримидинового) кольца. Строение циклоаддуктов 5а-е, 9а-Ь и 15 было определено на основании данных ряда физико-химических методов анализа (спектроскопия ЯМР на ядрах *Н и 13С, элементный анализ, ренггеноструктурный анализ для соединения 15). В 'Н ЯМР спектрах соединений имеются характерные сигналы трех протонов от СНз-группы в виде одного синглета, набор сигналов протонов пирролидинового (5а-е) или пирролинового цикла (9а-Ь). На примере соединений 11а и 1Н нами продемонстрирована возможность дальнейшей трансформации аддуктов циклоприсоединения. Так, окисление 11а под действием активированного МпОг при кішячегош в ТІШ дало диоксосоединение (схема 14).

SO,Ph

SO,Ph

MnO,

THF, reflux

16, 23%

Схема 14.

Соединение Ш при окислении в тех же условиях дает производное изоиндола 17. Таким образом, направление реакции, вероятно, зависит от природы азола, аннелированого к изоиндолиновому фрагменту (схема 15).

Схема 15.

Обработка соединения 11а избытком СНзІ в хлороформе при комнатной температуре приводит к четвертичной аммониевой соли 18 с хорошим выходом (схема 16):

Схема 16.

Таким образом, разработан общий метод синтеза 2,3,За,7а-тетрагидро-1#-изоиндолов и изоиндолинов, конденсированных с азолами, на основе реакций 1,3-ДЦ нитробензоазолов с нестабилизированными Ы-алкилазометинилидами. Обнаружено, что электронакцепторные заместители в бензольном кольце бензоазолов облегчают реакции.

3.4-Н-7-Ннтробензофуразяпы в реакция! [3+21-ииклоприсоединения с Гчг-метилазометпнилиаом.

Нами было щучено влияние природы и положения заместителей в молекуле 4-шпробешофуразана на направление и закономерности протекания процессов [3+2]-циклоприсоединения.

Мы обнаружили сильное влияние стерических факторов на возможность протекания реакции циклоприсоединения. Оказалось, что в отличие от 4-нитробензофуразана 4а, с легкостью реагирующего с азометинилидом, введение в положение 5 4-нитробензофуразана метильной группы препятствует циклоприсоединению (схема 17):

Схема 17.

В то же время изомерный 7-метил-4-нитробензофуразан І9Ь в реакции с ЬІ-метилазометинилидом, подобно соединению 4а, с высоким выходом дает производное тетрагидроизоиндола 20Ь (схема 18).

Схема 18.

С целью изучения влияния природы заместителя в положении 7 бензофуразановой системы на протекание реакции [3+2]-циклоприсоединения нами сшггезирован ряд нитробензофуразанов 22а-£ (схема 19, табл. 6). Исходным соединением в их синтезе является коммерчески доступный 4-нитро-7-хлорбензофуразан 21, атом хлора в котором легко замещается под действием широкого круга нуклеофилов.

Соединения 22а-ц ввели в реакцию с Ы-метилазометтопьтидом в стандартных условиях (схема 19). В случае производных 22а-<1 наблюдалось быстрое образование аддуктов циклоприсоединения 23а-<1, которые были выделены с высокими выходами.

Схема 19.

Таблица 6. Реакции [3+2]-циклоприсоединеиия 4-К-7-нитробе1Пофуразэнов с Ы-метилазометинилидом

Нитросоединение а Продукт Время реакции, мин Выход, %

22а -ЭРЬ 23а 10 68

22Ь -ОМе 23Ь 40 87

22с -5СН2Р11 23с 15 96

22(1 -ОРИ 23(1 120 70

Однако, соединения 22е^, имеющие в положении 7 диалкил- или ариламиногруппу, даже при длительном кипячении реакционной смеси не взаимодействовали с Ы-метилазометинилидом (схема 20).

X 22е-В

Х= М(СН2)5, 4-Вг-С6Н4ЫН-

^^СООМе I

Схема 20.

Такое различие в реакционной способности в зависимости от характера заместителя вероятно можно объяснить тем, что в случае 7-аминопроизводных 22е^ их истинная структура является промежуточной между ковалентной 22е-й и бетаиновой 22' со значительным вкладом последней (схема 21):

22е-г

Схема 21.

Аддукты циклоприсоединения 20 и 23 в большинстве случаев представляют собой стабильные вещества, которые могут длительное время храниться при комнатной температуре на воздухе. В то же время было обнаружено, что соединение 23а даже при хранении при -20°С

постепенно претерпевает окисление с отщеплением азотистой кислоты и количественно переходит в изоиндол 24 (схема 22):

Н,С

Схема 22.

Подобного результата удалось добиться целенаправленно также и в случае незамещенного в положении 7 бензоазола. Так, при длительном кипячении в о-ксилоле продукта циклоприсоединения азометинилида к 5-нигробензоселенодиазолу (4й) происходит окислительное дегидрирование, сопровождающееся элиминированием фрагментов азотистой кислоты (схема 23)

Рисунок 3 Общий вид соединения 23Ь по данным РСА.

Схема 23.

Строение всех синтезированных соединений было установлено на основании данных ЯМР-спектроскопии и элементного анализа, а в случае производного 23Ь и рентгено-структурного анализа (рис. 3). Как и в случае соединений 5а-е, в 'Н ЯМР спектрах циклоаддуктов 23а-і1 имеются характерные сигналы трех протонов от СНз-группы в виде одного синглета и набор сигналов протонов шірролидипового кольца

Таким образом, на основе реакций 1,3-ДЦ Ы-метилазометинилида к замещенным 4-нитробензофуразанам стггезирован ряд новых производных тетрагидроизоиндола, конденсированных с фуразановым циклом. Выявлено влияние заместителей в бензольном кольце на процесс

циклоприсоединения.

4. Опенка реакционной способности нитроаренов, аннелиповапных азотсодержащими ароматическими гетероинклами. как диполпрофилов при взаимодействии с метилазометннилидом.

Нитроарены обладают двойственной природой: для них характерны как реакции нуклеофильного замещения (признак ароматичности), так и способность присоединять к ароматическому циклу разнообразные нуклеофилы (по связи, активированной нитрогруппой) с образованием стабильных анионных ан-комплексов (признак снижения ароматичности) (схема 24).

№Г

Схема 24.

Последнее свойство по существу представляет собой электрофильность нитроаренов. Их элекгрофильность может бьпъ охарактеризована количественно по равновесию со стандартным нуклеофилом, обычно Н2О, и в этом случае определяется как рКаН2° (Схема 25).

+ н2о

N0,

рк.' "

Схема 25.

Значение электрофильности определяет возможность и реакционную способность нитроаренов вступать в реакции [4+2]-циклоприсоединения, изоэлектронные [3+2]-ДЦ. Поэтому мы ожидали, что реакционная способность нитроаренов как диполярофилов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения будет определяться значением их электрофильности. Мы воспользовались расчетной электрофилыюстью - глобальной электрофилыюстью (со) для изучения реакционной способности пары нитроарен/1,3-диполь.

со = |13/2т1 (1)

где ц - электронный химический потенциал, г) - химическая жесткость.

Разность значений глобальной электрофильности (Дса) определяет осуществимость и реакционную способность перициклических реакций [4+2]- и [3+2]-ЦП.

Индексы ц и т) вычисляются через энергии граничных молекулярных орбиталей (МО) реактанта:

й = (Еномо + Ещмо)/2, Л = (Ещмо - Еномо) (2) 16

где Ецомо - энергия высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО), Ецмо - энергия низшей свободной молекулярной орбитали (НСМО), считающиеся ответственными за реакционную способность.

Определяющим в реакции 1,3-циклоприсоединения диполя к диполярофилу предполагается взаимодействие ВЗМО и НСМО реактантов. Чем меньше энергетический зазор между граничными МО реактантов, тем легче реализуются перициклические реакции, в том числе, 1,3-ДЦ (рисунок 4).

Результаты оценок индексов реакционной способности исследованных соединений представлены в таблице 7. Как следует га данпых табл. 7, во всех случаях 1,3-ДЦ Ы-метилазометинилида 1 к нитро - и динитробензазолам осуществляется за счет взаимодействия ВЗМО диполя и НСМО диполярофила, т.е. процесс протекает в соответствии с нормальными (неинверсионными) электронными требованиями. Результаты анализа полученных данных свидетельствуют о том, что диполь (Ы-метилаадметинилид) с ш = 0.38 эВ имеет нуклеофильный характер, а исследуемые диполярофилы - выраженный электрофильный. О том же свидетельствует и положительный знак в энергии НСМО в N-мстилазометшшлиде и отрицательный - в диполярофшах.

Таблица 7. Индексы реакционной способности М-метилазометинилида и диполярофилов.1

№ Соединение -Еномо, еУ £шмо ,еУ ц,еУ П. еУ о. еУ АЛ'шк 2 АЕ, еУ3 Дсо, еУ

1 Ы-метилазометинилид -3.94 0.35 -1.80 4.29 0.38 0.42 — —

2 б-нитро-1 -фенилиндазол -6.28 -2.53 -4.41 3.76 2.59 1.17 1.41 2.2

3 6-нитро- 1-фенил-4-(фенилсульфонилиндазол) -6.41 -2.68 -4.55 3.73 2.77 1.22 1.26 2.40

4 6-нитробензо[с]изоксазол -6.83 -2.98 -4.92 3.85 3.13 1.28 0.95 2.75

5 4-нитробензотиадиазол -7.41 -3.28 -5.35 4.13 3.46 1.29 0.66 3.08

6 2-метил-4,6-динитро-2Я-бензотриазол -7.66 -3.32 -5.49 4.34 3.47 1.27 0.62 3.10

7 5-нитробешотиазол -7.37 -3.30 -5.34 4.08 3.49 1.31 0.64 3.12

8 4,6-динитро-1-фениливдазол -6.79 -3.23 -5.01 3.56 3.53 1.41 0.70 3.16

9 6,8-динитрохинолин -6.88 -3.37 -5.13 3.51 3.74 1.46 0.57 3.36

10 4-нитробензофуразан -7.64 -3.52 -5.58 4.13 3.77 1.35 0.42 3.39

1 Расчет энергий гршшчных орбигалей и других индексов реакционной способности проведен Д. В. Хакимовым (ИОХ РАН), с использованием метода ОРТ в базисе ВЗЬУР 6-3 Ю*.

1 ДМшх= -ц/г] - максимальное количество электронов, которое может принять электрофильный партнер. 3 АЕ разность энергий НСМО диполярофила и ВЗМО диполя.

11 5-нитробензофуразан -7.64 -3.52 -5.58 4.13 3.77 1.35 0.42 3.40

4,612 -7.54 -3.84 -5.69 3.70 4.38 1.54 0.10 4.00 динитробешо [с] изо ксазол

4,613 -8.07 -3.98 -6.02 4.09 4.43 1.47 -0.04 4.06 динитробензотиадиазол

Введение электроноакцепториых заместителей в молекулу диполярофила понижает энергию его НСМО. Сравнение энергий НСМО б-нитро-1-фенилиндазола, не вступающего в 1,3-ДЦ с Ы-метилазометшгилидом, и его 4-РЫ502- и 4-М02-замещенных аналогов с разностью энергий НСМО и ВЗМО Ы-метилазометинилида позволяет заключить, что для реакций с нормальным электронным распределением такое замещение способствует протеканию 1,3-ДЦ диполя к диполярофилу из-за уменьшения энергетической щели между граничными орбиталями реактантов (рисунок 4). Кроме того, для протекания реакции 1,3-ДЦ требуется большее значение глобальной электрофильности, чем у 6-нитро-1-фенилиндазола (со = 2.59 еУ) - в этом случае диполярофилы дают циклоадцукты с М-метилазометинилидом.

II

ОР

-2.53 еУ (с) -2.68 еУ (Ь) -3.23 еУ (а)

СП, і ^

Н^С'^СНг

-3.94 еУ

О - диполь ОР - диполярофил

0,Н

03М

N (с) N РЬ

бо2рь

N (Ь)

N РЬ

N0,

II ^ (а) РЬ

Рисупок 4. Сравнение энергий НСМО производных 1-фенилиндазола с энергией ВЗМО И-

метилазометинилида.

Нами обнаружена прямая зависимость между значеїшями АЕ и Дсо диполярофилов, дающих 1,3-циклоаддукты с >1-метилазометинилидом (рисунок 5). Эта зависимость в рамках метода наименьших квадратов описывается уравнением:

ДЕ = -0.74-(Дш) + 2.97, К2 = 0.98

Рисунок 5. Зависимость разности энергий НСМО и ВЗМО (Д£, эВ) реактантов от разности их элеггрофильностей (Асо, эВ). Нумерация соединений соответствует табл. 7.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что реакционная способность мононитро- и мета-динитробензолов, аннелированных азотсодержащими ароматическими гетероциклами, в реакции 1,3-ДЦ с М-метилазометинилидом линейно зависит от электрофильности нитроеубстраггов, причем процесс присоединения 1,3-диполя имеет строго полярный характер (большие значения Дш) и протекает в соответствии с нормальными (неинверсионными) электронными требованиями.

5. Реакции 1.3-оксазолийолатов-5 (мюнхнонов) с нитробензоазолами.

В продолжение нашей работы были изучены реакции 1,3-ДЦ нитробензоазолов с родственным типом диполей - мезоионными 1,3-оксазолийолатами-5 (мюнхноначи).

к

Схема 26.

Известно, что мюнхноны, содержащие в своей структуре фрагмент аналогичный азометинилиду (схема 26), вступают в реакции 1,3-ДЦ с непредельными соединениями, в частности, нитроалкенами и нитроиндолами (схема 27). Образующийся бициклический интермедиат склонен к быстрому элиминированию НЫОг и оксида углерода (IV), что приводит к образованию циклоаддуктов - производных пиррола.

Схема 27.

В связи с этим представляло интерес изучить поведение мюнхнонов в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с шггробензоазолами. Для изучения закономерностей протекания реакций в качестве диполярофилов были выбраны 4- и 5-нитробензофуразаны, тиадиазолы и селенадиазолы (4а-с, 4e-g).

1,3-Оксазолийолаты-5 27а и 27Ь синтезировали от situ из N-бензил-М-бензоил- и N-6cmim-N-ацетилаланина под действием DCC (дициклогексилкарбодиимида) при кипячении в THF (схема 28).

26«R-Ph 27« R" РЬ

2СЪ R= Мс 27Ь R- Me

Схема 28.

В присутствии 4(5)-нитробензоазолов образовывались аддукты [3+2]-циклоприсоединения -изоиндолы, конденсированные с азолами (схема 29).

Схема 29.

Было установлено, что в случае 2-фенилзамещешюго мюнхнона реакция быстро протекает с образованней смеси изомерных циклоаддухтов с различной степенью региоселекгивности в зависимости от природы гетероатома в исходном нитросоединении. Наиболее высокая степень селективности была достигнута в реакциях с производными тиадиазола (Таблица 8).

Таблица 8. Реакции [3+2]-циклоприсоед1шения тлробензоазолов с мюнхнонами.

№ X Вреш Продукт Выход Соотношение Выход

реакции, ч смеси, % изомеров 28:28' преобладающего изомера, %

4а О 0.5 28а+28'а 88 58:42 29 (28а)

4Ь 8 0.75 28Ь+28'Ь 79 87:13 45(28Ь)

4с 5е 2 28с+28'с 50 79:21 не выделен

4е О 0.5 28а+28'а 85 41:59 13 (28'а)

4{ 8 0.75 28Ь+28'Ь 64 13:87 20 (28'Ь)

Бе 2 28с+28'с 67 35:65 41 (28'с)

Соотношение образующихся изомеров определялось по отношению интенсив!юстей характеристических сигналов СН2-групп >1-бензильного фрагмента и СНз-групп (для соединений 28а, 28й) в 'Н ЯМР спектрах смеси продуктов (рисунок 6). Строение каждого из изомеров установлено методами ЯМР-спектроскопии (методика Ю КОЕЭУ). Основные взаимодействия протонов показаны на схеме 30.

Рисунок 6. Фрагмент 1Н ЯМР спектра смеси соединений 28с и 28'с.

V-4 к

Г г

Н^-^^Ы К0Е\ ЫОЕ

Схема 30. Наблюдаемые взаимодействия протонов в соединениях 28 и 28' в спектрах ■н-'н

МОЕБУ. 21

Однако было обнаружено, что при введении в реакцию мюнхнона 27Ь, продукты могут быть получены только в случае 4- и 5-нитропроизводньгх бепзофуразана (схема 31), при этом в обоих случаях образуется один и тот же продукт 29. Бензотиа- и селенадиазолы не вступали в реакцию даже при длительном кипячении реакционной смеси.

Схема 31.

В результате на основе реакции 1,3-ДЦ ншробензоазолов с 1,3-оксазолийолатами-5 (мюнхнонами) был получен ряд новых производных пзоиндола, конденсированных с азолами. Разработан новый одностадийный метод аннелирования пирролыюго цикла к бензольному ядру.

6. Расчеты спектров биологической активности полученных соединений. По дшгаым системы PASS практически все синтезированные в ходе работы соединения с высокой вероятностью могут обладать различными видами биологической активности. При этом для большей части соединений прогнозируется наличие различных видов сосудорасширяющей активности. Можно выделить соединения Se и 7е, обладающие наиболее высоким значением вероятности наличия (Р, = 0.955, 0.952 и 0.953, 0.952 соответственно) для противоишемической и сосудорасширяющих активностей.

Таблица 9. Результаты расчета спектров биологической активности соединений Se и 7е.

_Соединение_Ра >0.75 Pi <0.05_Вид активности_

Antiischemic, cerebral

Antiischemic QT interval prolongation

Antihypertensive

0.953 0.004 Antiischemic, cerebral

0.952 0.004 Antiischemic

0.858 0.004 Antihypertensive

Также анализ данных показал, что наиболее широкими спектрами возможной биологической активности обладают соединения, содержащие в своей структуре фуразановый, тиадиазольный, селенадиазольный или пиридиновые фрагменты, аннелированные к бензольному кольцу. Соединения, содержащие фрагмент пиразола или изоксазола обладают значительно более

0.955 0.952 0.842

0.827

0.004 0.004 0.008

0.005

узким спектром вероятных активностей, с зачастую более низкими значениями Ра и высокими Р, (в выборку попали активности с Ра > 0.75 и Р; < 0.05).

Таким образом, предварительные расчеты возможной биологической активности с помощью компьютерной программы PASS показали перспективность поиска в ряду сшггезнрованных соединений сосудорасширяющих и противоишемических препаратов.

Выводы:

1. Впервые осуществлены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-алкилазометипилидов к нитроаренам по ароматическим связям С-С, активированным нитрогруппами, и тем самым разработаны общие подходы к синтезу новых полициклических азотсодержащих гетеросистем различных классов на основе нитрозамещешшх бепзоазолов.

2. На основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-метилазометинилида с бензоазолами, гаггрозамещенными по бензольному фрагменту, разработаны общие методы синтеза ранее неизвестных декагидропирроло[3,4-е]изоиндолов, конденсированных с азотсодержащими ароматическими гетероциклами, а также полифупкциональных N-алкил-2,3,3а,7а-тетрагидроизоиидолов и N-алкилпзоиндолинов, ко1щенсированных с азолами.

3. Изучено влияние природы и положения заместителей в бензольном ядре нитробензоазолов на возможность протекания процессов 1,3-диполярного циклоприсоединения с N-алкилазометинилидами. Обнаружено существенное влияние стерических и электронных факторов на ход реакций, показано, что введете электроноакцепторных заместителей способствует протеканию 1,3-ДЦ.

4. Показано, что реакционная способность как разность энергий граничных орбиталей реактантов мононитро- и мета-дшштробензолов, аннелированных азотсодержащими ароматическими гетероциклами, в реакции 1,3-ДЦ с N-метилазометинилидом линейно зависит от электрофильности нитросубстратов, причем процесс присоединения 1,3-диполя имеет полярный характер и протекает в соответствии с нормальными (иеинверсионными) электронными требованиями.

5. На основе впервые осуществленных реакций 1,3-ДЦ шгтробензоазолов с мезоионными 1,3-оксазолийолатами-5 (мюнхпонами) разработан новый одностадийный метод аннелирования пиррольного цикла к бензольному кольцу нитроаренов, который приводит к производным изоиндола, конденсированным с азолами.

6. Предварительные расчеты возможной биологической активности с помощью компьютерной программы PASS показали перспективность поиска в ряду синтезированных соединений сосудорасширяющих и противоишемических препаратов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. М.А. Bastrakov, А.М. Starosolnikov, S. Yu. Pechenkin, V.V. Kachala, I.V. Glukhov, S.A. Shevelev. Double 1,3-dipolar cycloaddition of N-methyl azomethine ylide to meta-dinitrobenzene annelated with nitrogen aromatic heterocycles. J. Heterocycl. Chem. - 2010. - Vol. 47. - P. 893-896.

2. A.M. Starosotnikov, M.A. Bastrakov, S.Yu. Pechenkin, M.A. Leontieva, V.V. Kachala, S.A. Shevelev. 1,3-Dipolar cycloaddition of unstabilized N-methyl azomethine ylide to nitrobenzene annelated with azoles. J. Heterocycl. Chem. - 2011. - Vol. 48. - P. 824-828.

3. A. M. Старосотников, Д. В. Хакимов, М. А. Бастраков, С. Ю. Печенкин, С. А. Шевелев, Т. С. Пивина. Особенности 1,3-диполярного циклоприсоединения N-метилазометинилида к нитробензазолам. ХГС. -2011. -№ 2.-Р. 271 -279.

4. С. Ю. Печенкин, А. М. Старосотников, М. А. Бастраков, И. В. Глухов, С. А. Шевелев. 4-R-7-Нитробензофуразаны в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с N-метилазометинилидом. Изв. АН. Сер. хам. -2012. 1. - С. 73-75.

5. S. Yu. Pechenkin, А. М. Starosotnikov, М. A. Bastrakov, V. V. Kachala, S. A. Shevelev. Synthesis of fused isoindoles via 1,3-dipolar cycloaddition of l,3-oxazolium-5-olates (Miinchnones) with nitro benzazoles. Mendeleev commun. - 2012. - №1. - P. 35-36.

6. Старосотников A.M., Бастраков M.A., Печенкин С.Ю., Шевелев C.A. Нигробензоазолы в реакциях [3+2]циклоприсоединения с азометинилидами. / International Symposium "Advanced Science in Organic Chemistry" / Miskhor, Ukraine, June 21 - June 25 2010, C-197.

7. Бастраков M.A., Старосотников A.M., Печенкин С.Ю. Реакции [3+2]-циклоприсоединения: от нитроаренов к изоиндолинам. / IV Молодежная конференция ИОХ РАН / Москва, 11-12 ноября 2010, с. 19.

8. Печенкин С.Ю., Бастраков М.А., Старосотников А.М. Реакции замещенных 4-нитробешофуразанов с N-метилазометинилидом. /IV Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва/ 11-12 ноября 2010, с. 148.

9. Печенкин С.Ю., Старосотников A.M., Бастраков М.А., Шевелев С.А. Мезоионные 1,3-оксазолийолаты-5 (мюнхноны) в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с нигробензоазолами. / II Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений»/ Железноводск, 25-30 апреля 2011, с. 210.

10. Starosotnikov A.M., Bastrakov М.А., Pechenkin S.Yu., Shevelev S.A. Synthesis of Novel Fused Heterocyclic Systems via 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrobenzoazoles. /23th International Congress on Heterocyclic Chemistry / Glasgow, UK, July 31 - August 4,2011, P. 1.34.

Подписано в печать:

16.10.2012

Заказ № 7704 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение.

I. Реакции [3+2]-циклоприсоединения азометинилидов с сопряженными нитроалкенами (Литературный обзор).

1.1. Реакции нестабилизированных азометинилидов с нитроалкенами.

1.2. Реакции стабилизированных азометинилидов с нитроалкенами.

1.3. О реакциях [3+2]-циклоприсоединения азометинилидов с гетероароматическими и ароматическими нитросоединениями.

II. Обсуждение результатов.

11.1. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-метилазометинилида с 4,6-динитробензоазолами.

11.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-алкилазометинилидов с мононитробензоазолами.

II.3.4-11-7-Нитробензофуразаны в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с N-метилазометинилидом.

11.4. Оценка реакционной способности нитроаренов, аннелированных азотсодержащими ароматическими гетероциклами, как диполярофилов при их взаимодействии с N-метилазометинилидом.

11.5. Реакции 1,3-оксазолийолатов-5 с нитробензоазолами.

11.6. Расчеты спектров биологической активности полученных соединений.

III. Экспериментальная часть.

Выводы

Настоящая работа выполнена в рамках систематических исследований реакционной способности ароматических нитросоединений, которые направлены в частности на разработку новых подходов к созданию конденсированных полициклических систем заданной структуры. Одним из таких подходов является развитие перициклических процессов [3+2]-циклоприсоединения (1,3-диполярного циклоприсоединения, 1,3-ДЦ), направленных на вовлечение нитроаренов в реакции 1,3-ДЦ. Решение указанной задачи (вовлечение нитроаренов в реакции 1,3-ДЦ) позволило бы существенно расширить возможности синтеза новых типов конденсированных полициклических гетеросистем.

Известно, что сопряженные нитроалкены являются активными диполярофилами и легко присоединяют разнообразные 1,3-диполи:

Ъ © Ъ г С а хс Я

-Я к' 02К V

В то же время в литературе имеются лишь единичные примеры участия в подобных процессах нитроаренов в качестве диполярофилов, т.е. когда 1,3-диполи присоединяются по ароматическим связям С-С, активированным нитрогруппами. Что касается реакций 1,3-ДЦ азометинилидов с нитроаренами, то такие сведения в литературе отсутствуют.

Актуальность исследования связана, прежде всего, с тем, что практически во всех случаях результатом процесса 1,3-ДЦ диполей к нитроаренам являются полифункциональные конденсированные гетеросистемы, содержащие важные фармакофорные фрагменты (пятичленные азотсодержащие гетероциклы, например, пирролы, пирролидины и др.).

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ), грант №10-03-00185 и Совета по грантам Президента

Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых и по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации, грант МК-220.2011.3.

Основной задачей диссертации является изучение возможности вовлечения в реакции 1,3-ДЦ с азометинилидами нитрозамещенных бензоазолов. Известно, что изоэлектронный процесс - [4+2]-циклоприсоединение диенов осуществляется по связи С=С-Ж)2 в случае мета-динитроаренов только при условии их аннелирования сильными электроноакцепторными пятичленными >Т-гетероциклами - фуроксаном, фуразаном и их некоторыми аналогами, что приводит к резкому увеличению электрофильности нитроаренового ядра (способности присоединять нуклеофилы к ароматическому циклу), например, по сравнению с 1,3-динитробензолом и 1,3,5-тринитробензолом. Поэтому вовлечение нитроаренового цикла в реакции 1,3-ДЦ также возможно при аннелировании к нитроарену подходящего ароматического гетероцикла. Выбор азометинилидов в качестве диполей обусловлен с одной стороны их высокой реакционной способностью, а с другой стороны особым значением продуктов их циклоприсоединения (производных пирролидина или пиррола) в качестве биологически активных веществ.

В результате проведенного исследования впервые осуществлены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к нитроаренам по ароматическим связям С-С, активированным нитрогруппами, и тем самым разработаны общие подходы к синтезу полициклических азотсодержащих гетеросистем различных классов на основе нитрозамещенных бензоазолов. Изучено влияние природы и положения заместителей в бензольном ядре нитроарена на возможность протекания процессов 1,3-ДЦ.

Впервые разработаны общие методы синтеза ранее неизвестных:

• декагидропирроло[3,4-е]изоиндолов, конденсированных с пяти- и шестичленными азотсодержащими ароматическими гетероциклами; 4

• полифункциональных ]М-алкил-2,3,3 а,7а-тетрагидроизоиндолов и N-алкилизоиндолинов, конденсированных с азолами. Кроме того, на основе впервые осуществленных реакций 1,3-ДЦ нитробензоазолов с мезоионными 1,3-оксазолийолатами-5 (мюнхнонами) разработан новый одностадийный метод аннелирования пиррольного цикла к бензольному кольцу нитроаренов, который приводит к производным изоиндола, конденсированным с азолами.

Предварительные расчеты возможной биологической активности с помощью компьютерной программы PASS показали перспективность поиска в ряду синтезированных соединений сосудорасширяющих и противоишемических препаратов.

I. Реакции [3+2]-циклоприсоедииения азометииилидов с сопряженными нитроалкенами (Литературный обзор).

До настоящей работы реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения (1,3-ДЦ) азометииилидов с нитроареиами не были известны1. Имеются лишь единичные примеры подобных реакций, в которых роль диполярофила играют фрагменты С=С-МС>2 гетероциклов. Поэтому данный литературный обзор посвящен реакциям 1,3-ДЦ азометииилидов с сопряженными нитроалкенами.

В общем виде взаимодействие азометииилидов и нитроалкенов можно представить следующей схемой: R

Схема 1.

Образующиеся в результате полифункциональные пирролидины представляют интерес, как с точки зрения медицинской химии, так и для органического синтеза в целом.

Азометинилиды обычно подразделяют на нестабилизированные (схема 1, X = Н) и стабилизированные (X = C02Alk, CN, S02Alk и т.д.), при этом заместитель у атома азота - R = Н или Alk, а Y = Н, Alk, Ar. Характер

1 Во время выполнения настоящей работы S. Piettre и сотр. сообщили о возможности 1,3-циклоприсоединения N-бензилазометинилида к C=C-N02 фрагментам мета-динитробензола и его производных (см. раздел 1.3.) 6 заместителей определяет реакционную способность азометинилидов: нестабилизированные — наиболее активны в реакциях 1,3-ДЦ, в то время как в случае стабилизированных обычно применяют катализ.

Азометинилиды обоих типов являются неустойчивыми соединениями, они не могут быть выделены в свободном состоянии и обычно генерируются in situ. Строение одного из самых простых представителей данного класса частиц - N-метилазометинилида может быть описано приведенными на схеме 2 резонансными структурами [1].

СН3 СН3

I . I

Ы2С СН2 Н2С СН2

Схема 2.

Так как методы генерации стабилизированных и нестабилизированных азометинилидов существенно различаются, целесообразно разделить обобщаемый материал на следующие части: о Реакции 1,3-ДЦ нестабилизированных азометинилидов с нитроалкенами. о Реакции 1,3-ДЦ стабилизированных азометинилидов с нитроалкенами. о Реакции 1,3-ДЦ азометинилидов с ароматическими нитросоединениями.

Выводы

1. Впервые осуществлены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения Ы-алкилазометинилидов к нитроаренам по ароматическим связям С=С, активированным нитрогруппами, и тем самым разработаны общие подходы к синтезу новых полициклических азотсодержащих гетеросистем различных классов на основе нитрозамещенных бензоазолов.

2. Разработаны общие методы синтеза ранее неизвестных декагидропирроло[3,4-е]изоиндолов, конденсированных с азотсодержащими ароматическими гетероциклами, а также полифункциональных ]Ч-алкил-2,3,За,7а-тетрагидроизоиндолов и 14-алкилизоиндолинов, конденсированных с азолами.

3. Изучено влияние природы и положения заместителей в бензольном ядре нитробензоазолов на возможность протекания процессов 1,3-диполярного циклоприсоединения с №алкилазометинилидами. Обнаружено существенное влияние стерических и электронных факторов на ход реакций, показано, что введение электроноакцепторных заместителей в бензольное кольцо способствует протеканию 1,3-ДЦ.

4. Показано, что реакционная способность мононитро- и мета-динитробензолов, аннелированных азотсодержащими ароматическими гетероциклами, в реакции 1,3-ДЦ с К-метилазометинилидом линейно зависит от электрофильности нитросубстратов, причем процесс присоединения 1,3-диполя имеет строго полярный характер и протекает в соответствии с нормальными (неинверсионными) электронными требованиями.

5. На основе впервые осуществленных реакций 1,3-ДЦ нитробензоазолов с мезоионными 1,3-оксазолийолатами-5 (мюнхнонами) разработан новый одностадийный метод аннелирования пиррольного цикла к бензольному кольцу нитроаренов, который приводит к производным изоиндола, конденсированным с азолами.

6. Предварительные расчеты возможной биологической активности с помощью компьютерной программы PASS показали перспективность поиска в ряду синтезированных соединений сосудорасширяющих и противоишемических препаратов.

1. Хьюзген Р. Синтезы через 1,3-диполярное присоединение / Р. Хьюзген // Успехи химии. 1966. - Т. XXXV.- Вып. 1. - Р. 151(7).

2. Huisgen R. 1,3-Dipolar Cycloadditions Past and Future / R. Huisgen // Angew. Chem. 1963. - №2. - P. 565, 599.

3. Tsuge O. Recent Advances in Azomethine Ylide Chemistry / O. Tsuge, S. Kanemasa // Adv. Heterocycl. Chem. 1989. - №45. - P. 231-344.

4. Nyerges M. rra«i-3-Aryl-4-Nitro-Pyrrolidines via 1,3-Dipolar Cycloadditions of Nonstabilized Azomethine Ylide to (3-nitrostyrenes / M. Nyerges, L. Balazs, I. Bitter, I. Kovesdi, L. Toke // Tetrahedron. 1995. -№51.- Vol. 24. - P. 6783-6788.

5. Bakthadoss M. First Friedel-Crafts reaction of the Baylis-Hillman adducts derived from nitroolefins: Application towards synthesis of pyrrolidinesand spiropyrrolidines / M. Bakthadoss, N. Sivakumar // Synlett. 2011. - № 9. -P. 1296-1302.

6. Patent: W0200615827. Compounds which potentiate Glutamate receptor And Usesthereof in Medicine / К. M. Thewlis. Glaxo group limited. -Filing date 05.08.2005. - Publication date 16.02.2006.

7. Thewlis Kevin M. N-Substituted pyrrolidines and tetrahydrofurans as novel AMPAR positive modulators. / K. M. Thewlis, L. Aldegheri, M. H. Harries, C. Mookherjee, B. Oliosi, S. E. Ward, // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. -Vol. 20.-23.-P. 7116-7119.

8. Poornachandran R. Regioselective Synthesis of Novel Spirooxindolo- and Spiroindano- Nitro Pyrrolidines Through 3+2. Cycloaddition Reaction / R. Poornachandran, R. Muruganantham, Raghunathan // Synth. Commun. -2006.-№36.-P. 141-150.

9. Bakthadoss M. First Friedel-Crafts reaction of the Baylis-Hillman adducts derived from nitroolefins: Application towards synthesis of pyrrolidinesand spiropyrrolidines. / M. Bakthadoss, N. Sivakumar // Synlett. 2011. - №9. -P. 1296-1302.

10. Bakthadoss M. Novel Regio- and Stereoselective Synthesis of Functionalized 3-Spiro-Pyrrolidines and 3-Spiropyrrolizidines Using the Baylis-Hillman Adducts Derived from Nitroolefins. / M. Bakthadoss, N. Sivakumar // Synlett. 2009. - №6. - P. 1014-1018.

11. Bakthadoss M. 1,3-dipolar cycloaddition on baylis-hillman adducts: Novel synthesis of pyrrolidines, spiropyrrolidines, and spiropyrrolizidines. / M. Bakthadoss, N. Sivakumar, A. Devaraj, D. Sharada // Synthesis. — 2011. — №13.-P. 2136-2146.

12. Poornachandran M. Synthesis of Spirooxindolo/Spiroindano Nitro Pyrrolizidines through Regioselective Azomethine Ylide Cycloaddition Reaction. / M. Poornachandran, R. Raghunathan // Synth. Commun. 2007.- Vol. 37. 15. - P. 2507 - 2517.

13. Chen G. Spiro indane-l,3-dione pyrrolizidine compounds synthesized by 1,3-dipolar cyclo-addition reaction. / G. Chen, Ya. Wu, X. Gu // Heterocycl. Commun.-2011.-Vol. 17.-3-4.-P. 161-163.

14. Nyerges M. 3-Nitrochromene Derivatives as 2n Components in 1,3-Dipolar Cycloadditions azomethine ylides. / M. Nyerges, A. Viranyi, G. Marth, D. Dancso, G. Blasko, L. Токе //Synlett. -2004. № 15. - P. 2761-2765.

15. Vyranyi A. 3-Nitrochromene derivatives as 2n components in 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides. / A. Viranyi, G. Marth, A. Dancso, G. Blasko, L. Токе, M. Nyerges // Tetrahedron. 2006. - 62. - 37. - P. 87208730.

16. Deprez P. Synthesis of Highly Functionalized 3-(3-Pyridyl)pyrrolidine and 3-(3-Pyridyl)pyrroles. / P. Deprez, J. Royer, H. Husson // Synthesis. 1991.- №9. P. 759-762.

17. Pejes I. 2-Oxoindolin-3-ylidene derivatives as 2;r-components in 1,3-dipolar cycloadditions of azomethineylides. /1. Pejes, M. Nyerges, A. Szoellosy, G. Blasko, L. Токе // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. -№6. - P.l 129 - 1138.

18. Nyerges M. Oxoindolin-3-ylidene Derivatives as 27r-Components in 1,3-Dipolar Cycloadditions of Azomethine Ylides. / M. Nyerges, L. Gajdics, A. Szoelloesy, L. Toeke // Synlett. 1999. - №1. - P. 111 - 113.

19. Blumberg L. C. Hemoselective 1,3-dipolar cycloadditions of azomethineylide with conjugated dienes. / L. C. Blumberg, B. Costa, R. Goldstein // Tetrahedron Lett. 2011. - Vol. 52. - №8. - P. 872 - 874.

20. Grafton M. 3+2. Dipolar cycloadditions of an unstabilised azomethineylide under continuous flow conditions. / M. Grafton, A. Mansfield, M. J. Fray // Tetrahedron Lett.-2010.-Vol. 51.-№7.-P. 1026-1029.

21. Patent: W0201040663. Pyrrolidine N-Benzyl Derivatives. / C. Bissantz, Ph. Jablonski, H. Knust, M. Nettekoven A. Patiny-Adam, H. Ratni, C. Riemer Claus Filing date 25.09.2009. - Publication date 15.04.2010.

22. Patent: US2008275021. Pyrrolidine derivatives as dual NK1/NK3 receptor antagonists. / Bissantz C, Hoffmann T, Jablonski Ph, Knust H, Nettekoven M, Ratni H, Wu X.- Filing date 14.04.2008. Publication date 06.11.2008.

23. Ratni H. Rational design of novel pyrrolidine derivatives as orally activeneurokinin-3 receptor antagonists. / H. Ratni, Th. M. Ballard, C. Bissantz, T.95

24. Hoffmann, Ph. Jablonski, F. Knoflach, H. Knust, P. Malherbe, M. Nettekoven, A. Patiny-Adam, C. Riemer, M. Schmitt, W. Spooren // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. - Vol. 20. - №22. - P. 6735 - 6738.

25. Bigotti S. Functionalized fluoroalkyl heterocycles by 1,3-dipolar cycloadditions with y-fluoro-a-nitroalkenes. / S. Bigotti, L. Malpezzi, M. Molteni, A. Mele, W. Panzeri, M. Zanda // Tetrahedron Lett. 2009. - Vol. 50. - №21. - P. 2540 - 2542.

26. Patent: W0201216001. Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides. / MERCK PATENT GMBH. B. R. Huck; X. Chen, C. Neagu, R Jones, Y. Xiao, I. Mochalkin. .- Filing date 08.07.2011. - Publication date 02.02.2012.

27. Clare Brian W. Approaches to the Synthesis of Retronecine from Some Pyrrolidine Precursors / B. W. Clare, V. Ferro, B. W. Skelton, R. V. Stick, A. H. White // Aust. J. Chem. 1993. - Vol. 46. - №6. - P. 805 - 824.

28. Patent: W0201236997. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors. / SCHERING CORPORATION. G. Shipps, Y. Deng, A. B. Cooper, X.

29. Gao, B. Sun, J. Wang, L. Zhu. Filing date 12.09.2011. - Publication date 22.03.2012.

30. Patent: US2011144081. Pyrrolidine derivatives. / H. Knust, A. Koblet, M. Nettekoven, H. Ratni, C. Riemer, W. Vifian.- Filing date 07.12.2011. -Publication date 16.06.2012.

31. Patent: US2011152233. Pyrrolidine compounds. / H. Knust, A. Koblet, M. Nettekoven, H. Ratni, C. Riemer, W. Vifian- Filing date 10.12.2010. -Publication date 23.06.2011.

32. Patent: W0201173160. Pyrrolidine derivatives as NK-3 receptor antagonists. / F. Hoffman-La Roche AG, H. Knust, A. Koblet, M. Nettekoven, H. Ratni, C. Riemer- Filing date 14.12.2010. Publication date 23.06.2011.

33. Patent: W0201040663. Pyrrolidine N-Benzyl Derivatives. / F. Hoffmann-La Roche Ag; C. Bissantz, Ph. Jablonski, H. Knust, M. Nettekoven, A. Patinyadam, H. Ratni, C. Riemer, Claus. Filing date 28.03.2011. -Publication date 26.04.2011.

34. Patent: US2010113424. N-Benzyl Pyrrolidine Derivatives. / C. Bissantz, Ph. Jablonski, H. Knust, M. Nettekoven, H. Ratni, C. Riemer. Filing date 23.10.2009. - Publication date 06.05.2010.

35. Patent: W02010103334. Compounds For The Treatment Of Metabolic

36. Disorders. / Prosidion Limited; O. Barba, T. B. Dupree, P. T. Fry, M. Th. C.97

37. Fyfe, R. P. Jeevaratnam, Th. M. Krulle, K. L. Schofield, D. S. Smyth, Th. Staroske, A. J. W. Stewart, D. F. S. S. A. Stonehouse, D. M. Withall . -Filing date 12.03.2009.-Publication date 16.09.2010.

38. Patent: US2009312327. Pyrrolidine Derivatives As Nk2 Receptor Antagonists. / C. Bissantz, Ph. Jablonski, H. Knust, A. Koblet, A. Limberg, M. Nettekoven, H. Ratni, C. Riemer. Filing date 11.06.2009. - Publication date 17.12.2009.

39. Patent: US2008275021. Pyrrolidine Derivatives As Dual Nkl/Nk3 Receptor Antagonists. / C. Bissantz, T. Hoffmann, Ph. Jablonski, H. Knust, M. Nettekoven, H. Ratni, X. Wu. Filing date 14.04.2008. - Publication date 06.12.2008.

40. Padwa A. Diastereofacial selectivity in Azomethine Ylide Cycloaddition Reactions derived from chiral a-cyanoaminosilanes. / A. Padwa, Yon-Yih Chen, U. Chiacchio, W. Dent// Tetrahedron. 1985. - 41. - 17. - P. 35293535.

41. Padwa A. Synthesis of Pyrrolidines using an a-cyanoaminosilane as an Azomethine Ylide equivalent. / A. Padwa, Y. Y. Chen // Tetrahedron lett. -1983. Vol. 24. - №33. - P. 3447 - 3450.

42. Pandey G. <3 + 2>Cycloaddition of Nonstabilized Azomethine Ylides. 7. Stereoselective Synthesis of Epibatidine and Analogues. / G. Pandey, T. Bagul, A. Sahoo // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - №3. - P. 760 - 768.

43. Pandey G. An Expeditious Synthesis of Epibatidine and Analogues / G. Pandey, T. Bagul, G. Lakshmaiah // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. -№40.-P. 7439-7442.

44. Stuhlmann F. 2-Nitro Derivatives of the Alkaloid Epibatidine / F. Stuhlmann, D. E. Kaufmann // J. Prakt. Chem. 1999. - Vol. 341. - №5. -P. 455-460.

45. M. A. Aguilar, J. C. Corchado, J. Espinosa-Garcia // J. Org. Chem. 1996. -Vol. 61. - №21. - P. 7291 -7297.

46. Nyerges M. 1,3-Dipolar Cycloaddition Approach towards the Stereoselective Preparation of Aza-Cephalotaxine Skeleton / M. Nyerges, I. Bitter, I. Kadas, G. Toth, L. Toke// Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - №42. - P. 1148911502.

47. Felluga F. Synthesis of Polysubstituted Pyrrolizidines from Proline Derivatives and Conjugated Nitroolefins / F. Felluga, G. Pitacco, C. Visintin, E. Valentin // Helv. Chim. Acta. 1997. - Vol. 80. - №5. -P. 1457 -1472.

48. Baumann M. Synthesis of highly substituted nitropyrrolidines,nitropyrrolizines and nitropyrroles via multicomponent-multistep sequences100within a flow reactor / M. Baumann, I. R. Baxendale, S. V. Ley, J. Wegner,

49. A. Kirschning // Heterocycles. 2011. - Vol. 82. - №2. - P. 1297 - 1316.

50. Grigg R. X-Y-ZH Systems of potential 1,3-dipoles. Part 14. Bronsted and Lewis acid catalysis of cycloadditions of Arylideneamines of a Amino Acid Esters / R. Grigg, V. Sridharan, H. Q. N. Gunaratne // Tetrahedron. -1987. - №43. - P. 5887-5898.

51. Grigg R. X=Y-ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spironitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethineylide cycloadditions / R. Grigg, C. Kilner, M. A.

52. B. Sarker, C. O. de la Cierva, H. Ali Dondas // Tetrahedron. 2008. - Vol.64. №37. - P. 8974 - 8991.

53. Nyerges M. 1,3-Dipolar Cycloaddition Approach towards the Stereoselective Preparation of Aza-Cephalotaxine Skeleton / M. Nyerges, I. Bitter, I. Kadas, G. Toth, L. Toke // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - №42. - P. 1148911502.

54. Fejes I. A New Synthesis of 3,5-Diaryl-pyrrole-2-carboxylic Acids and Esters /1. Fejes, L. Toke, G. Blasko, M. Nyerges, Ch. S. Pak // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - №43. - P. 8545 - 8554.

55. Jocular M. Reactivite Dipolaire-l,3-D'imines derivetes D'a-amino-acides / M. Jocular, J. Hamelin // Tetrahedron left. 1978. - №19. - P. 2885.

56. Nyerges M. 1,3-Dipolar Cycloaddition Approach towards the Stereoselective preparation of Aza-Cephalotaxine Skeleton / M. Nyerges, I. Bitter, I. Kadas, G. Toth, L. Toke // Tetrahedron Lett. 1994. - №35. - P. 4413-4414.

57. Pak Ch. S. A New Synthesis of Pyrrole-2-Carboxylic Acids / Ch. S. Pak, M. Nyerges // Synlett. 1999. - № 8. - P. 1271 - 1273.

58. Corral M. A. Silver-Mediated Synthesis of Heterocycles / M. A. Corral, M. M. Dorado, I. Rodnguez-Garcia // Chem. Rev. 2008. - №108. - P. 31853191.

59. Cabrera S. Highly Enantioselective Copper(I)-Fesulphos-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides / S. Cabrera, R. G. Arrayas, J. C. Carretero // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127. - №47. - P. 16394 -16395.

60. Kumar A. Diversity oriented synthesis of pyrrolidines via natural carbohydrate solid acid catalyst / A. Kumar, G. Gupta, S. Srivastava // J. Comb. Chem. 2010. - Vol. 12. - №4 - P. 458 - 462.

61. Xue M. The first organocatalytic enantio- and diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides with nitroalkenes / M.-X. Xue, X.-M. Zhang, L.-Z. Gong // Synlett. 2008. - №5. - P. 691 - 694.

62. Xie J. Thiourea-catalyzed asymmetric formal 3+2. cycloaddition of azomethine ylides with nitroolefins / J. Xie, K. Yoshida, K. Takasu, Y. Takemoto //Tetrahedron Letters. 2008. - Vol. 49. - №48. -P. 6910 - 6913.

63. Noole A. Organocatalytic asymmetric synthesis of trisubstituted pyrrolidines via a cascade reaction / A. Noole, I. Jaerving, M. Lopp, T. Kanger, T. Pehk, // Tetrahedron: Asymmetry. 2012. - Vol. 23. - №2. - P. 188 - 198.

64. Guo Ch.Organocatalytic Asymmetric Formal 3+2. Cycloaddition Reactionof Isocyanoesters to Nitroolefins Leading to Highly Optically Active

65. Dihydropyrroles / Ch. Guo, M.-X. Xue, M.-K. Zhu, L.-Z. Gong, // Angew.

66. Chem. Int. Ed. 2008. - Vol. 47. - № 18. - P. 3414 - 3417.103

67. Toth J. Novel Oxidation of Substituted Pyrrolidines by N-Bromosuccinimide; Rapid Synthesis of Pyrrolo2,l-a.isoquinolines / J. Toth, L. Varadi, A. Dancso, G. Blasko, L. Токе, M. Nyerges // Synthesis. -2009. №24. - P. 4149-4158.

68. Носачев С. Б. Замещенные 1-нитро-2-фенилэтены в реакции с N-фенацил- и N-ацетонилизохинолиний бромидами / С. Б. Носачев, К. А. Дельнецкая, Н.А Соловьев, А.Г. Тырков // Журн. Орг. хим. 2010. - Т. 46, вып. 9. - С. 1422-1424.

69. Toth J. Novel Oxidation of Substituted Pyrrolidines by N-Bromosuccinimide Rapid Synthesis of Pyrrolo2,l-a.isoquinolines / J. Toth, L. Varadi, A. Dancso, G. Blasko, L. Toeke, M. Nyerges // Synlett. -2007. -№ 8. - P. 1259 - 1263.

70. Шестопалов A. M. Исследование реакций илида хинолиния с нитростиролами / А. М. Шестопалов, К. С. Чунихин, JI. А. Родиновская // Химия гетероциклических соединений . 2002. - №3. - С. 346.

71. Tischer Th. Stereochemical study of 1,3-dipolar cycloadditions of an isoquinoline-N-methylide with p-nitrostyrenes / Th. Tischer, L. Toeke, G. Toth // Act. Chim. Hung. 1990. - Vol. 127. - № 2 - P. 171 - 172.

72. Bende Z. 1,3-Dipolare cycloadditionen von 6,7-dialkoxy-3,4-dihydroisochinolinium-salzen / Z. Bende, L. Toeke, L. Weber, G. Toth, F. Janke, G. Csonka // Tetrahedron. 1984. - Vol. 40. - №2. - P. 369 - 376.

73. Gin D. Y. Asymmetric synthetic access to the hetisine alkaloids: Total synthesis of (+)-nominine / D. Y. Gin, K. M. Peese // Cent. Eur. J. Chem. -2008. Vol. 14. - №5. - P. 1654 - 1665.

74. Sujata R. 1,3-Dipolar Cycloaddition of 2-and 3—nitroindoles with azomethine ylides. A new approach to pyrrolo3,4-b.indoles / R. Sujata, T. L.S. Kishbaugh, J. P. Jasinski, G. W. Gribble // Tetrahedron lett. 2007. -№48.-P. 1313-1316.

75. Silva Ana M. G. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of porphyrins with azomethineylides / A. M. G. Silva, A. C. Tome, M. G. P. M. S. Neves, A. M. S. Silva, J. A. S. Cavaleiro // J. Org. Chem. 2005. -Vol. 70. - №6. -P. 2306-2314.

76. Gribble G. W. Regioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of unsymmetrical Munchnones (l,3-oxazolium-5-olates) with 2- and 3-Nitroindoles. A new syntheisi of pirrolo3,4-6.indoles / G. W. Gribble, E. T.

77. Pelkey, W. M. Simon, H. A. Trujillo // Tetrahedron. 2000. - №56. - P. 10133-10140.

78. Lee S. Facile dearomatization of nitrobenzene derivatives and other nitroarenes with N-benzyl azomethineylide / S. Lee; I. Chataigner, S. R. Piettre // Angew. Chem. Int. Ed.- 2011. Vol. 50. - №2. - P. 472 - 476.

79. Buncel E. Assessing the superelectrophilic dimension through r-complexation, SnAt and Diels-Alder reactivity / E. Buncel, F. Terrier // Org. Biomol. Chem. 2010. - №8. - P. 2285-2308.

80. Sardina F. J. Enantiospecific Synthesis of Heterocycles from r-Amino Acids / F. J. Sardina, Rappoport // Chem. Rev. 1996. - №96. - P. 18251872.

81. А. В. Лобач, В. В. Качала, С. А. Шевелев // Изв. АН Сер. Хим. 2004.

82. С. 557; Ь) Межнев В. В. Препаративный синтез 4,6динитроантранила / В. В. Межнев, М. Д. Дутов, С. А Шевелев // Изв.

83. АН Сер. Хим. 2009. - №58. - С. 466; с) Песин В. Г. Исследования2,1,3-тиа и селенодиазолов / В. Г. Песин, А. М. Халецкий, В. А. Сергеев

84. Ж.О.Х. 1963. - №33. - С. 1759 - 1766; d) Асадулина Е. М. Синтез 3106

85. Сер. хим., 2003, №8 2003. - С. 1703-1705; (b) Vinogradov V. М.

86. Synthesis and reactions of 1 -aryl-3-formyl-4,6-dinitro- Ш-indazoles / V. M.

87. Vinogradov, A. M. Starosotnikov, S. A. Shevelev // Mendeleev

88. Communications. 2002. - P. 198 -200; (с) Старосотников A. M. Синтез4,6-динитро-З-цианобензоИизоксазола и его реакции с анионныминуклеофилами / А. М. Старосотников, А. В. Лобач, Ю. А. Хомутова, С.107

89. Старосотников A. M. Синтез пери-аннелированных гетероциклических систем на основе 3-замещенных 1-арил-4,6-динитро-Ш-индазолов / А. М. Старосотников, А. В. Лобач, В. М. Виноградов, С. А. Шевелев // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - №8. - С. 1686-1689.

90. Русинов В. Л. Противомикробная активность нитропроизводных азоло 1, 5-а. пиримидина и азоло [5, 1-е] [1, 2, 4] триазина / В. Л.

91. Русинов, А .В. Мясников, Т. Л. Пиличева, О. Н. Чупахин, Е. А.

92. Киприянова, А. Д. // Химико-фармацевтический журнал. -1990. -№ 1. -С. 39-41.

93. Ghosh Р. В. Preparation and study of some 5- and 7-substituted 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides; a retro-Boulton-Katritzky rearrangement / P. B. Ghosh // J. Chem. Soc. B. 1968. - 334 - 338.

94. Manderville R. A. Regioselectivity and stereoelectronic factors in the reactions of aryloxide nucleophiles with 4-nitrobenzofuroxan/ R. A.

95. Manderville, E. Buncel // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1993. - P. 1887 -1894.

96. Lakhdar S. Nitrobenzoxadiazoles and related heterocycles: a relationship betweenaromaticity, superelectrophilicity and pericyclic reactivity / S. Lakhdar, G. Berionni, R. Goumont and F. Terrier // Org. Biomol. Chem.-2006. №4. - P. 1910-1919.

97. Parr R. G. Electrophilicity Index / R. G. Parr, L. V. Szentpaly, S. Liu // J. Am. Chem. Soc. 1999. -№121. - P. 1922 - 1924.

98. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill,

99. B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, J. L. Andres, C. Gonzales, M. Head-Gordon, E. S. Replogle, and J. A. Pople. Pittsburgh PA: Gaussian Inc. -1998.

100. Sustmann R. Orbital energy control of cycloaddition reactivity / R. Sustmann // Tetrahedron Letters. 1971. - №12. - P. 2717.; R. Sustmann / R. Sustmann // Pure Appl. Chem. - 1974. - №40. - P. 569.

101. Кузнецов M. Л. Теоретические исследования реакций 3+2.-циклоприсоединения / М. JI. Кузнецов // Успехи химии 2006. — №75. -Р. 1045.129. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry. / Albert Padwa. John Wiley & Sons, 1984.

102. Pass Online // Pass Online: biological potential of your compounds. URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/

103. Bruker/Siemens Area Detector Absorption Correction Program / G. M. Sheldrick SADABS, V2.01. WI: Bruker AXS Inc., Madison. - 1998.

104. SHELXTL, V5.10 / G. M. Sheldrick, WI: Bruker AXS Inc., Madison. 1998.