Синтез, реакционная способность, биологическая активность карбонилсодержащих спирогидрохроманов и их изоэлектронных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

^ А

На правах рукописи

/

ЛИПАТОВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

СИНТЕЗ, РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАРБОНИЛСОДЕРЖАЩИХ СПИРОГИДРОХРОМАНОВ И ИХ ИЗОЭЛЕКТРОННЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов 1997

Работа выполнена в Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского и Саратовском государственном медицинском

университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, член-корр. АЕ, профессор КуляшЮ.В.

кандидат химических наук, доцент Федотова О.В.

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор Пурыгин П.П.

Действительный член ВАН РФ, доктор химических наук, профессор Щербаков A.A.

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН —

Защита состоится июня 1997 года в /¿часов на заседании диссертационного совета Д 063.74.04 по химическим наукам при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410600, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, химический факультет и НИИ Химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке СГУ.

Автореферат разослан «^^мая 1997 года

Ученый секретарь Диссертационого Совета, кандидат химических наук

Демахин А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы: Развитие, которое получила только в последнее время химия карбонилсодержащих спирогидрохроманов обусловлено высокой реакционной способностью этих гетероциклических соединений. Наличие нескольких активных центров: гстероатома, карбонильной и метиленовых групп, кратной связи определяет многообразие свойств и , соответственно, интерес исследователей к указанным субстратам. Они выгодно отличаются от известных и часто встречающихся гидрохромановых фрагментов природных и биологически активных веществ, входящих в состав, например, нортестостерона, оптически активных терпеноидов и стероидов. Значение этого класса соединений определяется тем, что они могут служить ценными предшественниками в синтезе разнообразных конденсированных гетероциклических систем. Особенности строения позволяют направленно модифицировать их структуру, придавая им нужные, либо усиливая известные свойства.

Разработанные методы синтеза спирогидро(тио)хроманов дают возможность проследить влияние замены гетероатома не только на химические свойства, но и на биологическую активность гетероаналогов. Однако, несмотря на внимание к этим соединениям с позиции синтетической органической химии они остаются малоизученными и, тем более, практически не исследованными как потенциальные биологически активные вещества.

Актуальным является изучение неизвестных до настоящего момента реакций с азотсодержащими реагентами и переход карбонилсодержащих спирогидрохроманов в соответствующие спирогидрохинолины. При этом открываются возможности корреляции химических и физико-химических свойств в указанных рядах соединений.

Самостоятельный интерес представляют вопросы реакционной способности спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов и продуктов их превращения с солями таких переходных металлов как палладий (II) и медь (II). При этом следует учитывать огромную роль последней как биометалла и использование соедипепий Си (II) и Рс1 (И) в качестве лекарственных препаратов широкого спектра действия.

В связи с этим представлялось важным восполнить имеющиеся пробелы в вопросах синтеза конденсированных карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохро-манов, -хинолинов и их производных, изучить их поведение с солями меди (И), палладия (II) и биологическую активность новых рядов гетероциклических и комплексных соединений Си (II) и Рс1 (II) на их основе.

Вышеприведенные аспекты определяют актуальность и перспективность избранной области исследования как в теоретическом, так и практическом отношении.

Целью работы явилось: изучение новых в ряду карбонилсодержащих спирогидрохроманов реакций аминирования по Лейкарту, Чичибабину, под действием алифатических и ароматических аминов;

установление особенностей поведения нового типа гетероциклических соединений - конденсированных карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов и продуктов их превращений с солями Си (II) и Рс1 (II);

функционализация конденсированных спирогидрохроманов;

проведение структурных исследований физико-химическими и расчетными кван-товохимическими методами известных и новых гетероциклических соединений, установление корреляционных зависимостей между строением и их биологической активностью.

Научная новизна и практическая значимость работы:

Показана принципиальная возможность рециклизации конденсированных спирогидрохроманов под действием алифатических и ароматических аминов, выявлены особенности их поведения в зависимости от природы аминирующего агента и условий проведения реакций и разработаны препаративно удобные методы синтеза нового типа шестичленных гетероциклических соединений - карбонилсодержащих спирогидрохи-нолинов;

при синтезе карбонилсодержащих спирогидрохроманов обнаружена конкурирующая реакции Дильса-Альдера - конденсация Михаэля; получены новые данные о реакционной способности и синтетических возможностях спирогидрохроманов при их функциопализации (формилирование) и в реакциях с солями Си (II) и Pd (II);

обнаружена способность спирогидрохроманов и -тиохроманов преобразовываться под действием ацетата меди в продукты кислотного гидролиза - соответствующие по-лукетали и таутомерный переход полукеталя в окси-1,6-дикетонную форму;

найдено, что карбонилсодержащий спирогидрохинолин в присутствии хлорида палладия (II) преобразовывается в дициклогексаазепин;

физико-химическими и квантовохимическими методами выявлены возможные координационные центры изученных 0-, S-, N-содержащих гетероциклических соединений;

проведены исследования биологической активности новых рядов органических соединений и их медных комплексов, среди которых выявлены: вещества с высокой антифаговой активностью, антиоксиданты, средства для лиофилизации вакцинного штамма Y. pestis EV76, активаторы процессов перекисного окисления, активаторы и ингибиторы некоторых ферментов дыхательной цепи (лактатдегидрогеназы и сукци-натдегидрогеназы), ингибиторы холинэстеразы. Установленные закономерности могут быть использованы при исследовании механизмов биологического действия S-, 0-, N-содержащих гетероциклических соединений и их комплексов с Си (II) и Pd (II).

На защиту выносятся: - результаты изучения реакций аминирования карбонилсодержащих спирогидрохроманов;

- общие закономерности и особенности поведения карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов в реакциях с солями меди (II) и палладия

(И);

- биологическая активность в отношении фага Е. coli - Т4, антиоксидантная, кри-опротекторная активности и действие на ферменты дыхательной цепи и холинэстера-зу нового типа гетероциклических соединений и их медных комплексов.

Апробация работы: Материал диссертации обсуждался на: IV Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии»

(Екатеринбург, 1994 г.); международной конференции молодых ученых «Органический синтез: история развития и современные тенденции» (С.-Петербург, 1994 г.); симпозиуме по органической химии «С.-Петербургские встречи» (С.-Петербург, 1995 г.); межннститутском коллоквиуме «Химия азотистых гетероциклов» (Черноголовка, 1995 г.); III Международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины» (Бишкек, 1996 г.); VI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996 г.).

Публикаиии: По теме диссертации опубликованы: 1 статья в центральной печати, 1 статья в сборнике научных трудов и 8 тезисов докладов на международных и общероссийских научных конференциях.

Объем диссертации и ее структура. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы, содержащего 114 наименований, и приложения; изложена на 136 стр. машинописного текста, содержит ^рисунков и ✓¿¡¿'таблиц. Главы 1 -3 включают обсуждение собственных и литературных данных, глава 4 содержит описание эксперимента.

1. Синтез конденсированпых карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохромапов, -хиполинов и продуктов их превращения.

1.1. Карбопилсодержащие спирогидрохроманы и продукты их кстализации.

В качестве объектов изучения были выбраны 3,4,5,6,7,8-гексагидроспиро [хро-мен-2,1'-циклогексан]он-2' (1), 7,8-бензо-3,4,5,6-тетрагидроспиро[хромен-2,1'(3',4'-бензоциклогексан)]он-2' (2) и спиро{15-оксатетрацикло[7.6.1.01,п.03'8]гексадец-3(8)-

циклов и положением спироуглеродного атома, позволяющие установить закономерности, выявить особенности реакционной способности и биологической активности в рядах 0,8,М-гетероаналогов.

Наиболее удобным методом синтеза спирогидрохромана 1 (63%) является дез-аминирование Ы,К-диметиламинометилциклогексанона (4) при кипячении его в толуоле в присутствии гидрохинона. Реакция протекает через стадию образования метиленциклогексанона с последующей его димеризацией по Дильсу-Альдеру. Нами установлен конкурирующий с этим процесс конденсации Михаэля в основной среде промежуточного продукта 4 с циклогексаноном, являющимся, на наш взгляд, результатом известной термической реакции ретро-Манниха:

Согласно данным ИК-спектроскопии (ус_о1690, 1720 см1; У()п 3408 см1) и масс-спектрометрии продукты конденсации идентифицированы как смесь двух изомеров состава С13Н20О2 (М+ ' 208), вероятно, трео-формы метиленбисциклогексанона (5) и продукта его внутримолекулярной альдолизации - 2,3-тетраметилен[3,3,1]бицикло-нонан-2-ол-9-она (6).

Участие циклогексанона прослеживается и в образовании спиро{15-оксатетрацикло[7,1,4,01,6,0914]А914гексадецен-16Д'-циклогексан-2'-она} (3), полученного по известной методике, описанной выше, но в отсутствие гидрохинона.

Бензаннелированный аналог спирана 1 - 7,8-бензо-3,4,5,6-тетрагидроспиро [хромен-2,1'(3',4'-бензоциклогексан)]он-2' (2) синтезирован препаративно более удобным путем из а-тетралона и триоксиметилена в присутствии метилата натрия с выходом 68%.

-О-

(V)

К=И=Н (8)

16-Гидрокси-15,22-диоксагексацикло[12.7.1.01б.08-21.09'14.01б'21]докозан (9), близкий по строению к природным биологически активным стероидам и представляющий для нас интерес в плане изучения его реакционной способности и биологической активности (см.гл.2,3), выделен в условиях дикетонной конденсации циклогексанона с параформом (основной катализ) с последующим подкислением реакционной смеси. Соединение 9 и полукеталь 10 являются одними из немногочисленных функционализированных производных спиранов 1-3.

В связи с этим нами изучена реакция Вильсмейера-Хаака спирогидрохромана 1, которая служит удобным методом введения в молекулу гетероциклического соединения формильной группы - дополнительного реакционного центра. На направление превращения оказывает влияние рН среды.

Проведенные нами исследования показали, что в абсолютном бензоле реакция протекает по двум направлениям в зависимости от условий обработки реакционной массы:

Образующийся, вероятно, первоначально интермедиат 11 гидролизуется при рН 7-8 (обработка ЫаОН) в 3,4,5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-2,1'(3'-формилциклогек-сан)]он-2' (12). При рН 6 одновременно с гидролизом имеет место протонирование С=С связи дигидропиранового фрагмента молекулы и, как результат, возникновение соединения 13. Наличие в ИК спектре образца 12 валентных колебаний гидроксиль-ной группы, а также структурные особенности соединения дали основание предположить существование енольной (см.табл.1) формы и возможность стабилизации ее внутримолекулярной водородной связью. Действительно, для продукта 12 на основании данных ПМР спектроскопии в ДМСО сделан вывод о преимущественной ено-лизации альдегидной функции. В ПМР спектре присутствуют сигналы винильного протона 8С_СП при 5,21 м.д. и протона гидроксильной группы - 3,15 м.д., что дает нам основание приписать ему структуру 126. Последняя, вероятно, превалирует. В противном случае в спектре ПМР присутствовал бы сигнал протона альдегидной группы в области -9 м.д.

Методом ССП МО ЛКАО в приближении МОТО с параметризацией РМЗ нами получена информация по теплотам образования и энтропиям для соединений 12а и 126, что позволило рассчитать стандартную свободную энергию Гиббса для каждой из структур. Установлен порядок и длины водородных связей.

Таблица 1

Рассчитанные термодинамические и геометрические параметры соединений 12 а, б

N п/п Ан£°, ккап/моль АО", ккал/моль п (порядок О...Н связи) 1 (длина связи О...Н), А

12а -122,6 -160,1 0,029 2,01

126 -122,4 -159,7 0,043 1,81

Полученные результаты коррелируют со сделанными выводами на основании данных ПМР спектроскопии о преимущественной реализации в растворе (СБС13) тау-томерной структуры 126. С привлечением метода ИК спектроскопии для растворов разных концентраций (СН2С12) установлено, что функционализированный спирогид-рохроман 12 способен образовывать как внутримолекулярную (более выраженную), так и межмолекулярную водородные связи. Полоса поглощения 3587 см1, отвечающая, на наш взгляд, ВМС, не изменяет своего характера при разведении, полоса ММС при 3290 см1 с уменьшением концентрации уже в 2 раза исчезает.

Исходными соединениями для получения всех вышеописанных субстратов, используемых далее в наших исследованиях, служат дешевые продукты основного органического синтеза, способы получения отличаются простотой, разделение продуктов реакций не составляет труда.

Состав синтезированных соединений хорошо согласуется с полученными для них результатами элементного анализа и данными спектров ЯМР 13С. Физико-химические характеристики известных соединений совпадают с литературными.

1.2. Карбопилсодержащие спирогидрохроманы в реакциях с сероводородом и кислотами.

Изучение реакций карбонилсодержащих спирогидрохроманов с сероводородом и кислотами было начато совсем недавно благодаря работам, проводимым на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета. Основанием для исследования явились, на наш взгляд, высокая реакционная способность субстратов, а также открытые и хорошо отработанные переходы замещенных пира-нов в сернистые гетероаналоги.

Для установления корреляций между биологической активностью и строением в рядах 0-, Б-содержащих шестичленных гетероциклических соединений получены Б-гетероаналоги спирогидрохроманов - спирогидротиохроманы 14, 15.

1, 2 К=К=Н, (1,14)

14,15

(2,15)

3,4,5,6,7,8-Гексагидроспиро[тиохромен-2,1'-циклогексан]он-2' (14) был выделен нами впервые, также как и его бензаннелированный аналог 15 при действии сероводорода на спиран 1 в трифторуксусной кислоте с выходом 66%.

Субстраты 16,17 - соответственно: 16-окса-2-тиатетрацикло[7.6.1.03,8.0и1]гек-садеканол-3 и 4,5,14,15-дибензо-16-окса-2-тиа-тетрацикло[7.6.03'8.0и1]гексадеканти-ол-3 синтезированы по приведенным ниже реакциям:

Согласно литературным данным центральный шестичленный гетероциклический фрагмент молекулы соединения 17 был описан как дигидротиопирановый. Изучение сигналов ключевых атомов спектра ЯМР13С, определяющих строение меркаптана 17 и сравнение их с таковыми для известных соединений 2, 15, 16, 18:

позволило обнаружить, что сигнал спиранового атома углерода в продукте 17 равновероятно может быть отнесен к сигналу атома углерода, связанного с атомами кислорода и серы рассматриваемого гетероциклического фрагмента (см.табл.2).

Таблица 2

Данные спектров ЯМР13С соединений 2,15-18 (5, м.д.)

Соединение Химические сдвиги, 5, м.д.

си) С(2) С (л С (4) С |5) С(6| с (7) С(8) Сц> С(Ю)

2 ... 77,08 32,71 23,07 25,55 27,91 ... 142,94 107,09

15 ... 50,72 34,72 27,94 25,37 27,97 ... ... 130,18 119,57

16 93,95 ... 84,98 34,54 23,26 25,27 33,12 82,89 34,25 24,62

11 96,65 ... 84,14 ... ... 28,30 26,61 67,40 35,12 24,19

18 97,64 ... 139,45 112,72 25,00 25,34 25,84 47,97 34,04 25,15

Соединение Спи С (12) С(13) С(щ С(15) С|2') С|С) С(5'| cli'l

2 ... ... ... ... 191,36 27,39 26,36

15 ... ... ... ... 193,36 ... ... 31,33 31,23

16 43,51 38,46 18,27 25,34 30,66 ... ...

17 40,90 25,12 30,13 ... ... ... ... ... ... ...

18 42,35 37,62 20,81 25,27 30,05 ... ... ... ... ...

Для окончательного доказательства тонкой структуры названного соединения был проведен рентгеноструктурный анализ(НИФХИ им. П.Я. Карпова, проф. Вельский В.К.), показавший, что последний является дигидропирановым и вышеприведенная нами структура для соединения 17 верна.

(на рис.1 приведена самостоятельная нумерация атомов).

Е

рис.1

Установлено, что кольца А и F плоские в пределах 0,02 А, угол между плоскостями колец 92,8°. В кольце В атомы С5, С6, С8, С21, С22 копланарны в пределах 0,04 А, атом С7 выходит из этой плоскости на 0,65 А; атом S2 располагается в аксиальной позиции. Аналогичную конформацию имеет кольцо Е: атомы С12, С13, Сп, С]9, С20 практически копланарны (максимальное отклонение 0,07 А), атом Си выходит из плоскости на 0,68 А. Пятичленный цикл С имеет конформацию, близкую к конверту, причем гетероатом - кислород выходит на 0,65 А из средней плоскости остальных атомов. Гидропирановое кольцо D имеет идеальную конформацию кресла, где атомы С8 и Сп выходят в разные стороны из плоскости остальных четырех атомов на 0,68 и 0,65 А соответственно.

Отсутствие рециклизации бензогидрохромана 2 в указанных выше условиях объяснено нами с привлечением данных квантовохимического расчета эффективных зарядов на узловых атомах в соединениях 1 и 2, полученных с помощью метода ССП МО JIKAO в приближении CNDO/2. Сравнивая значения эффективных зарядов на атомах С10 в последних можно полагать, что протонирование л-связи спирана 1 должно протекать легче, чем у продукта 2 (6 -0,057 и -0,041, соответственно), приводя к раскрытию гетероцикла и последующей циклизации на серу. Рециклизация соединения 2 возможна, как и у субстрата 1 на основании близости величин эффективных зарядов у спирановых атомов углерода (8+ 0,149 и 0,144), но в более жестких условиях, что подтверждается литературными данными.

Таким образом, согласно данным РСА, ЯМР 13С и с привлечением кван-товохимических расчетов нами однозначно доказано строение 4,5,14,15-дибензо-16-окса-2-тиатетрацикло[7.6.1.03,8.01,и]гексадекантиол-3 (17). Уточненные спектральные характеристики могут служить для идентификации новых соединений рассматриваемых рядов.

1.3. Синтез азагетероциклов на основе карбонилсодержащих спирогидрохромапов.

Аминирование карбонилсодержащих спирогидрохромапов до наших исследований не осуществлялось. Представлялось важным показать принципиальную возможность рециклизации спирогидрохроманов в реакциях Лейкарта, Чичибаби-на, под действием алифатических и ароматических аминов, используя в качестве модельного соединения наиболее доступный 3,4,5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-2,1'-циклогексан]он-2' (1). При этом учитывалась возможность существования спи-рогидрохромана 1 в условиях кислотного гидролиза в гидрокси-1,6-дикетонной форме и способность вступать в реакции рециклизации под действием нуклеофиль-ных реагентов. Кроме того, для построения логической картины исследования сравнительной биологической активности в рядах гетероаналогов спирогидрохроманов необходимо было иметь в качестве объектов изучения замещенные спирогидрохи-нолины. Указанный выше субстрат давал возможность для перехода к соединениям гидрохинолинового, либо азепинового рядов, особо интересных как перспективных лекарственных препаратов.

Нами установлено, что при кипячении спирана 1 с ацетатом аммония в уксусной кислоте (реакция Чичибабина) образуется 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроспиро [хинолин-2,1 '-циклогексан]он-2' (19):

Возникновение продукта 19 сопровождается значительным осмолением реакционной смеси; выход его составляет 31,5%. При использовании формамида в изоп-ропиловом спирте смолообразование уменьшается; выход спирогидрохиыолина 19 возрастает до 74%. В ИК спектре последнего присутствуют характеристические полосы поглощения валентных колебаний У^ при 1710 см1 и Укн при 3388 см1. В ПМР спектре образца 19 наблюдаются сигналы протона вторичной аминогруппы при 9,45 м.д. и СН2-групп циклических фрагментов молекулы с 5 от 1,74 до 1,88 м.д.

На основании общетеоретических положений механизм образования продукта 19 может быть представлен следующей вероятной схемой через известный интерме-диат — гидрокси-1,6-дикетон:

¿-С3Н,ОН

В условиях классической реакции Лейкарта (НСОЫН2, НСООН) вместо ожидаемого спирогидрохинолина 19 возникает полукеталь 10. Таким образом, сильная муравьиная кислота способствует кислотному гидролизу спирогидрохромана 1:

НС0Ш2 НСООН

Нами показано, что газообразный метиламин не реагирует со спирогидрохро-маном 1. В более жестких условиях под действием метиламина в атмосфере водорода в автоклаве при температуре 100°С при соотношении реагент:субстрат=10:1 через 10 часов был выделен продукт нуклеофильного замещения карбонильной группы спирогидрохромана 1 - 3,4,5,6,7,8-гексагидромшро[хромен-2,1'-циклогексан]метили-мни-2' (20):

О его образовании свидетельствуют данные элементного анализа и ИК спектроскопии: наличие полосы поглощения у^,^ при 1630 см1 и отсутствие полос поглощения в области валентных колебаний карбонильной группы при 1720 см1. Существование данного продукта в иминной форме 20, а не в енаминной 20а подтверждается, на наш взгляд, отсутствием полосы поглощения аминогруппы в области 3500-3300 см'1 (ИК спектр) и сигнала винильного протона в его ПМР спектре.

Невозможность рециклизации спирогидрохромана 1 в выбранных условиях, а также проведенные нами эксперименты (реакции Чичибабина и Лейкарта) навели на мысль о необходимости использования в качестве аминирующего агента при прочих равных условиях солянокислого метиламина (0,2 гПа, 100°С). Действительно, кислая среда способствует раскрытию дигидропиранового фрагмента спирана 1 и приводит к образованию 1-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроспиро[хи-нолин-2,1'-циклогексан]она-2' (21) (ус_0 1680 см1). Вероятный механизм рециклизации спирана 1 аналогичен описанному выше. В тождественных условиях ароматический амин - анилин дает 1-фенил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроспиро [хинолин-2,1'-циклогексан]он-2' (22). Этот процесс идет без участия кислотного катализатора, несмотря на то, что анилин является более слабым основанием, чем алифатический амин. Возникающий в ходе реакции продукт, вероятно, стабилизирован за счет сопряжения ти-электронов кратной С=С связи гетероцикла и ароматического заместителя при атоме азота.

22

Спектр ПМР образца 22 содержит серию сигналов протонов ароматического кольца в области 6,63-7,26 м.д., триплет метиленовой группы, находящейся рядом с карбонилом в области 2,26 м.д. и триплет метиленовой группы, соседствующейся с двойной связью - 2,06 м.д. В ИК спектре наблюдаются полосы поглощения карбонильной группы 1700 см1, ароматического кольца 1610, 1500, 748-692 см-1 и (в пиридинах) при 1604 см1.

Таким образом, нами разработаны препартивно доступные методы получения новых азагетероциклов спирооктагидрохинолинового ряда.

2. Изучение реакций солей Си (II) и Рс1 (II) с карбонилсодержащими спирогидрохроманами, их в-, 14-гетероаналогами и родственными соединениями.

Реакциям гетероциклических соединений с солями переходных металлов посвящено достаточное количество теоретических и экспериментальных работ, свидетельствующих, что из шестичленных гетероциклов во взаимодействие с ацетатом меди вводились, в основном, замещенные пиридины. Преобразованиям под действием хлорида палладия наряду с азагетероциклами подвергались и циклические сульфиды. Вовлечение карбонилсодержащих спирогидрохроманов (-тиохроманов, -хинолинов), родственных им структур и продуктов их превращений в реакции с солями Си (II) и Р(1 (И), значительно расширяет знания об их реакционной способности и представляется актуальным.

В качестве объектов изучения нами были выбраны нижеприведенные соединения:

Г у

к *

1,2,14

1*=Н, Х=У=0 (1);

^ Х=у=0 (2); Х=Э, У=0 (14);

N

19,21,22 И О Н,

^Н (19); И=СН3 (21); И-С,!!, (22);

1?=Н, Х=0 (16); к+к= х=з (17)

23-28

Н»Н, К,=Я,=С,Н5 Х=0 (23); Н=СН„ ^-¡^СД Х=0 (24); И'Н, К,-И,=С1Н5 Х=Б (25); Н=СН]Г ^-^СД Х=Э (26); И-СН„ 11=С,Н,0СН„ Я^СН, Х=ЛН (27); И=Н, я^М^А Х=НН (2В);

отличающиеся характером гетероатома, степенью насыщенности, наличием или отсутствием конденсированного бензольного кольца или карбонильной группы, ее местоположением в спирановом фрагменте или алицикле.

Комплексы меди (II) 29-38 с соответствующими кислород-, серасодержащими гетероциклами и азотистыми основаниями впервые получены по следующей реакции с использованием в качестве растворителя ьпропилового спирта или диметил-формамида в интервале температур 45...50°С в течение 2 часов:

Си(СН3СОО)2 + Ь-► Си2ЦСН3С00)3-пН20 (29-38)

Ь=1,2,3,9,10,12,14,16,19,21,22 п=2-4

Для соединений 5-оксотетрагидрохроманового (23, 24), -тиохроманового (25, 26), -гексагидрохинолинового (27, 28) рядов в аналогичных условиях возникают комплексы Си (II) состава СиЬ2(СН3С00)2-2Н20 (39-44).

Нами впервые показана принципиальная возможность кислотного гидролиза спиранов 1, 14 с участием дигидропиранового и -тиопиранового фрагментов молекул и карбонильной группы алицикла при действии на них ацетата меди (II). При этом, реакция комплексообразования сопровождается переходом субстратов 1, 14 в их полукетальные формы 10, 16:

Си(СН3С00), [ |

—1иДз

\у/ он

1,14

10,16

Квантовохимические расчеты (значения эффективных отрицательных зарядов на гетероатомах, метод СИВО/2) и данные ИК спектроскопии (отсутствие Ус_0 при 1700-1725 см-1 и Ус_спри 1680 см 1 и появление уонв области 3270...3400 см1) позволяют предположить координацию металла по атомам кислорода гетероцикла и гид-роксильной группы лиганда 10, который является, таким образом, бидентатным.

Аналогичная картина наблюдается для сернистого гетероаналога 14.

Бензогидрохроман 2 в выбранных условиях не претерпевает полукетализации. Анализ ИК спектров субстрата 2 и его медного комплекса 30 показывает, что характеристические полосы поглощения карбонильной группы и С-О-С связей в спектре исходного лиганда при 1760 см1 и в области 1100-1230 см"1 соответственно сдвига-

ются в низкочастотную область (для С=0 группы на 100 см1) или меняют свой вид и интенсивность (для С-О-С связи) в соединении, полученном в реакции с ацетатом меди.

Для полукеталя 10 в тех же условиях под действием ацетата меди (II) обнаружена особенность - способность переходить в свою таутомерную форму - гидрокси-1,6-дикетон (45), о чем свидетельствует появление в продукте комплексообразова-ния 33 интенсивной уширенной полосы поглощения в области 1700 см1 и отсутствие таковой в спектре субстрата.

Для комплекса, в котором в качестве лиганда выступает соединение 16 такого рода превращения затруднены, а координация металла вероятнее всего осуществляется бидентатно по атому Бис участием кислорода гидроксильной группы:

В отличие от последнего меркаптан 17 образует комплекс состава СиЬ2(ас)2-2Н20 (46), в котором в координации с металлом, также как и в соединении 16, участвует атом серы мостика и меркапто-группы (в ИК спектре комплекса 46 отсутствует полоса поглощения при 2550 см1, которая характерна для исходного соединения).

При переходе к полициклическим соединениям 3, 9 установлено, что взаимодействие с ацетатом меди (II) не сопровождается превращением спирана 3 в продукт 9. Полоса валентных колебаний ус_0 при 1740 см1 в соединении 3 сохраняется в комплексе 31, но сдвигается до 1700 см1.

Комплексообразование карбонилсодержащих спирогидрохинолинов 19, 21, 22 идет по атому азота гетероцикла (смещение полосы поглощения, вызванное участием (Ж связи в скелетных колебаниях молекулы при 1284 см'1 в низкочастотную область; положение полосы Ус,0не меняется). Это, вероятно, связано с тем, что в отличие от О-, Б-содержащих гетероциклов соединения 19, 21, 22 ведут себя как моноден-татные лиганды. Недостаток координации центрального иона- комплексообразова-теля компенсируется водой.

Выходы продуктов реакций субстратов 1,3,9,10,16,19, 21, 22 с ацетатом меди (II) составляют 23-67%; в случае спиробензогидрохромана 2 (4,8%) и формильного производного 12 (3,7%) комплексообразованию препятствуют, вероятно, соответственно стерические затруднения и преимущественное существование лиганда 12 в форме енола 126, у которого один из потенциальных координационных центров - карбонильная группа - связан внутримолекулярной водородной связью.

Для 5-оксотетрагидрохроманов и их изоэлектронных аналогов25-28 также отмечен весьма низкий выход комплексов (3-4%). Введение метоксифенильной группы способствует комплексообразованию (45%), что может быть объяснено способностью лигандов выступать в роли бидентатного субстрата и координироваться с медью (II) по двум кислородным атомам - карбонильной и метоксифенильной групп с образованием устойчивого хелата. В ИК спектре комплекса Си (II) 5-оксогексагидрохи-нолина 27 полоса валентных колебаний V при 1710 см1 сдвигается до 1650 см1.

5-Оксогидрохинолины 27, 28 дают бром-комплексы состава СиЬ,Вг2 (47, 48); попытка получить таковые для спирогидрохроманов не удалась. Следует отметить, что при замене аниона СН3СОО~ на Вг~ термическая устойчивость комплекса 47 резко увеличивается (начало термолиза при температуре 230"С).

Состав продуктов реакций карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиох-романов, -хинолинов и родственных им структур с солями меди (II) подтвержден данными термографического анализа. Конечным продуктом термолиза является оксид меди (II) с незначительной примесью металлической меди, что доказано рент-геиофазовым анализом. Типичные термограммы приведены на рис. 2, 3.

рис.2. Термограмма комплекса меди(И) 3,4,5,6,7,8 -гексагидроспиро [хромен-2,1'- циклогексан]-она-2'(35).

рис.3. Термограмма комплекса меди(Н) 1-метил-1,2,3,4,5,6, 7,8-окта-гидроспиро[хинолин-2,Г-циклогек-сан]она-2'(37).

Установлено, что спираны 1 и 2 не вступают в реакцию комплексообразования ни с Рс1С12, ни с К2Рс1С14 поэтому попытка синтеза комплексов Р<1 (II) осуществлена нами на двух примерах, показавшихся наиболее интересными в качестве объектов исследования: бензаннелированном гетеромостиковом соединении 17 и азагетеро-цикле 19, содержащем гидропиридиновое кольцо, часто встречающееся в природных и биологически активных соединениях.

Реакции комплексообразования, проведенные нами, могут быть представлены следующим образом:

рааг(к,рас1,) + ь ДМФЙ''СгВ5°н> Рсуа.-зцо

49

ма^ма.) + ь с'н'он ► РО^ЬС!, • 2н,о

Ь - соединение (17)

Ь - соединение (19)

РаС1,(К,Р(1С14) + Ь Рс1С1: (К2РсЗС1,) + Ь

род

24

с,н5он

-1

24 ч.

50

раа^расу + ь Л"ФА''С'Н'0Н» [Рсисп^гн-о

4 ' мгновенно 1 2

51

[Р<Ш.,]1.2Н20

52

ра^и, • 2н,о

53

В соединениях 49, 50 координация Рс1 (II) осуществляется посредством атома серы меркаптогрулпы, а также атомов кислорода и серы циклов, что характерно и для тиоксанов.

В зависимости от выбранных условий: реагента, соотношения реагент: субстрат и времени выдержки реакционной смеси при синтезе комплексов палладия получены соединения состава 51,52. При этом установлено необычное поведение карбо-нилсодержащего спирогидрохинолина 19, заключающееся в том, что в присутствии Р(1С12 - соли сильной кислоты и слабого основания в водно-диметилформамидной среде имеет место кислотно катализируемое превращение октагидрохинолина 19 в неизвестный ранее 2Н-дициклогексаазепин по схеме:

19 А 0

рас1,

н,о,дмфа

>

г

он

он

н

н'

у он н

I - н.0

з-н

II

5-Н

ООО

2-Н

По данным ПМР спектра комплекса 51 наиболее вероятна координация азе-пина в 211-форме, что подтверждается наличием сигналов винильных протонов при С , С(,0 гетероцикла в области 7,02 - 7,09 м.д.; сигнал в области 3,66 м.д. может быть отнесен к 2Н-протону, при 1,25 м.д. - к магнитному резонансу протона координированной воды. Местом координации металла является атом азота.

3. Биологическая активность карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов и их медных комплексов.

Представители всех типов синтезированных нами соединений были испытаны на наличие у них антимикробной, антифаговой, антиоксидантной, криопротекторной активности (РосПИПЧИ «Микроб»). Изучено влияние комплексов меди (П), включающих в качестве лигандов карбонилсодеращие спирогидрохроманы, -тиохроманы, -хинолины, 5-оксогексагид-рохшюлины на некоторые ферме1ггы дыхательной цепи St. aureus 209Р (СДГ, ЛДГ) и холи-нэстеразу.

Проведенные исследования позволили отнести спирогидрохроманы, -тиохроманы, -хинолины, родствмшые им структуры и продукты их комплексообразования к группе веществ, обладающих ингибнрующим действием на бактериофаг Е. coli Т4 (выживаемость фага Т4 -12-81%) с наиболее выраженным эф<])ектом для 1-феннл-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроспи-ро[хинолин-2Д'-циклогексан]она-2' (22) (0,01%). Установлено, что введите металла приводит к снижению количества выживших фаговых корпускул.

Наибольшее антиоксидантное действие проявили 16-окса-2-тиатетрацикло[7,6,1,03'" ^01Л1]гсксздек^юл-3(16)иЗ,4,5Д73-гнссап1дросш (14).

Это, вероятно, связано с более выраженными донорными свойствами серы (аА0 3.960;2.410) по сравнению с кислородом (аА0 2.150-1.010) в изоэлектронных аналогах. Комплексы меди (П) усиливают процессы окисления, что хорошо согласуется с дашшми об их каталитическом действии на процессы перекисного окисления в живых организмах.

Соединения, не обладающие выраженной биологической афессией и являющиеся сильными антиоксидаятами, перспективны как потенциальная основа для создания средств стабилизации, применяемых для консервации микроорганизмов. Исходя из этого, соединение 16 было взято для тестирования лиофилизации вакцинного штамма Y. pestis EV76. Показано, что увеличение продолжительности жизни лиофшшзованных бактерий штамма Y. pestis EV76 при добавлении 20-100 мкг/мл соединения 16 составляет 250%, подтверждая весьма высокую перспективность его использования в качестве средства стабилизации.

Нами изучено влияние комплексных соединений состава Си2Цас)3-пН20 (31, 35, 36) и CuL2(ac)2-2H20 (43) на состояние дыхательной цепи St. aureus 209Р. Выявлено возрастание общей эндогенной тетразолийредуктазной активности во всех случаях, при этом отмечено увеличение активности сукцинатдегидрогеназы (за исключением комплекса меди (П) 35, оказывающего ингибирующее действие) и снижение таковой для лактатдегидрогеназы. Угнетая ЛДГ, представители всех типов синтезированных комплексных соединений, вероятно, способствуют переносу электронов по альтернативным путям в цепи дыхания St. aureus 209Р.

шУ 10000 -

9000 -

8000

7000

6000 Н

5000

4000

3000

2000-

юоо-

0

В,

в„

0.5

В,

в.

в.

в„

29-38

Контроль

21-22

'3,9

16

Время (мин)

Рис. 4. Кинетика хемилюминесденции: А-уровень свечения при добавлении перекиси, В( - уровень свечения после добавления антиоксиданта, 1=1-6 мин.

Обнаружено также, что они обладают высоким ингибирующим действием на холинэс-теразу, сравнимым с активностью галантамина (р1м=5,2) и превышающим ее (р1м=5,0-6,2), изучена их токсичность. Выявление ингибирующей активности в отношении ферментов позволяет рассматривать впервые полученную нами группу соединений как перспективную для дальнейшего исследования в фармакологии, экспериментальной и клинической медицине.

Выводы

1. Впервые изучены реакции аминирования карбонилсодержащих спирогид-рохроманов по Лейкарту, Чичибабину, при действии алифатических и ароматических аминов и установлена принципиальная возможность их рециклизации в соответствующие спирогидрохинолины.

2. Проведено систематическое исследование взаимодействия новых рядов карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов, продуктов их превращений, родственных соединений с солями меди (И), палладия (И) и обнаружены наряду с общим характером превращений особенности, обусловленные спецификой их строения (типом гетероатома, наличием или отсутствием бензанилирован-ного кольца, положением карбонильной группы в спирофрагменте или алицикле).

3. Выявлена способность спирогидрохроманов и их S-гетероаналогов преобразовываться при действии ацетата меди в продукты кислотного гидролиза - соответствующие полукетали; показана возможность таутомерного перехода полукетальной структуы в окси-1,6-дикетонную в тех же условиях.

4. Установлено, что карбонилсодержащий спирогидрохинолин, в отличие от N-арнл- и N-алкилзамещенных представителей этого ряда гетероциклических соединений в присутствии соли палладия (II) может претерпевать перегруппировку с расширением цикла в 2-Н-дициклогексаазепин.

5. Предложена схема образования 3,4,5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-2,1'-цик-логскгпн]-она-2' в условиях реакции Дильса - Альдера, сопровождающейся конкурирующей конденсацией Михаэля (привлечены данные масс-спектрометрии, ИК и ЯМ1' |3С спектроскопии).

6. Осуществлена функционализация карбонилсодержащего спирогидрохромана в реакции Вильсмейера - Хаака и доказано существование формильного производного в енольной форме, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью.

7. В результате исследований антимикробной, антифаговой, антиоксидантной и криопротекторной активности в ряду карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов и родственных соединений выявлены: вещества с выраженным антифаговым, инактивирующим, ингибирующим действием в отношении Е. coli-T4; препараты, проявляющие высокую антиоксидантную и криопротектор-ную активность, что характеризует их как перспективные средства для лиофилиза-ции бактерий.

8. Обнаружено, что комплексы меди (II) спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов, 5-оксогидрохинолинов вызывают существенную перестройку метаболизма бактериальной клетки St. aureus 209Р, сопровождающуюся угнетением НАД-зави-симой лактатдегидрогеназы для всех исследуемых соединений и увеличением таковой для флавиновой сукцинатдегидрогеназы (исключая комплекс меди (II) спиро-гидротиохромана). Отмечено увеличение общей эндогенной тетразолийредуктазной активности.

9. Установлена высокая антихолинэстеразная активность комплексных соединений меди (II) спирогидрохроманового, -тиохроманового, -хинолинового рядов, превышающая активность галантамина, изучена их токсичность.

10. Физико-химическими (ИК, ЯМР 13С, ПМР спектроскопия, РСА) методами подтвержден состав известных и впервые синтезированных гетероциклических и комплексных соединений и на основании квантовохимических расчетов высказаны соображения о координационных центрах в молекулах субстратов.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Азациклизация карбонилзамещенных спиропиранов и окси-1,6-дикетонов и комплексообразование продуктов реакции / Липатова Е.В., Федотова О.В., Чуш-ков А.А., Капитонова Е.В. // Тез. докл. IV Всеросс. студ. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург, 1994. - С.114-115.

2. Новые лиганды в комплексах переходных металлов / Липатова Е.В., Сотников A.A., Капитонова Е.В., Федотова О.В., Куляш Ю.В. // Тез. докл. Междунар. конф. молодых ученых «Органический синтез: история развития и современные тенденции». - С.-Петербург, 1994. - ч.2. - С.106.

3. Синтез и реакционная способность карбонилзамещенных спирогидропиранов, их S-, N-гетероаналогов / Липатова Е.В., Федотова О.В., Сотников A.A., Куляш Ю.В., Плотников О.П. // Тез. докл. Симп. по орг. химии. - С.-Петербург, 1995.

- С.225.

4. Липатова Е.В., Сотников A.A., Федотова О.В. Азагетероциклы на основе карбонилзамещенных спирогидропиранов и гидрокси-1,6-дикетонов // Тез. докл. Межинст. коллоквиума «Химия азотистых гетероциклов». - Черноголовка, 1995.

- С.147.

5. Липатова Е.В., Федотова О.В., Плотников О.П. Полициклические гидропираны

- соединения для лечения и профилактики ишемии // Тез. докл. III Междунар. конф. молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины». -Бишкек, 1996. -С.25.

6. Реакции комплексообразования карбонилзамещенных спирогидропиранов с солями меди (II) / Липатова Е.В., Коблова O.E., Плотников О.П., Куляш Ю.В. // Тез. докл. VI Всеросс. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». - Саратов, 1996. - С.90.

7. Свойства и антифаговая активность конденсированных гидро(тио)хроманов и их медных комплексов / Липатова Е.В., Федотова О.В., Капитонова Е.В., Реше-тов П.В., Плотников О.П., Харченко В.Г. // ХГС. - 1996. - №10. - С.1320-1325.

8. Шарафутдинов Д.Р., Цимбаленко Д.А., Липатова Е.В. Новые данные о реакционной способности карбонилсодержащих спирогидрохроманов // Материалы XXXV Междунар. научн. студ. конф. «Студент и научно-технический прогресс».

- Новосибирск, 1997. - С.50.

9. Реакции карбонилсодержащих спирогидрохроманов, -тиохроманов, -хинолинов с солями Си (II) и расчет модельных структур полуэмпирическими квантово-химическими методами / Липатова Е.В., Шарафутдинов Д.Р., Селлер Р.В., Федотова О.В. // Тез. докл. Всеросс. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов, 1997. - С.97.

10. Химия и биологические аспекты применения спирогидрохроманов, их S-, N-re-тероаналогов и комплексов с переходными металлами / Липатова Е.В., Куляш Ю.В., Федотова О.В., Шарафутдинов Д.Р., Плотников О.П. // Тез. докл. II Био-хим. съезда 18-23.05.1997 г., Москва (в печати).

Соискатель