Синтез серо-, селен- и азотсодержащих терпеноидов реакциями гетаренсульфенил(селенил)хлорирования монотерпенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах ршбоииси

КУЗНЕЦОВ ИВАН ВАЛЕРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ СЕРО-, СЕЛЕН- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ТЕРПЕНОИДОВ РЕАКЦИЯМИ ГЕТАРЕНСУЛЬФЕНИЛ(СЕЛЕНИЛ)ХЛОРИРОВАНИЯ

МОНОТЕРПЕНОВ

02.00.03 - органическая химия

005008779

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 С)ЕВ 2012

КАЗАНЬ-2012

005008779

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Никитина Лилия Евгеньевна

Официальные оппоненты: Газизов Мукаттис Бариевич

доктор химических наук, профессор кафедры органической химии ФГБОУ ВПО «Казанский национальный

исследовательский технологический университет»

Османов Владимир Кимович доктор химических наук, профессор кафедры общей и неорганической химии ФІТЮУ ВПО «Нижегородский

государственный технический

университет им. P.E. Алексеева»

Ведущая организация: ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский)

федеральный универотгет», г. Казань

Защита состоится «24» февраля 2012 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» по адресу: 420015, Казань, ул. К. Маркса, 68, А-330.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

Автореферат разослан » января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Нугуманова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Терпены представляют собой один из наиболее интересных и перспективных классов природных соединений благодаря богатым синтетическим возможностям углеводородов этого ряда. Химические свойства монотерпенов и их производных определяются набором присутствующих в них функциональных групп, а также склонностью к перегруппировкам, свойственным в большей степени бициклическим монотерпеноидам.

С другой стороны, гетероциклические соединения считаются одними из наиболее практически важных классов органических соединений. И терпены, и гетероциклические соединения широко распространены в живой природе и находят применение в различных областях человеческой деятельности, особенно в медицине. В связи с этим объединение двух фармакофорных фрагментов -терпенового скелета и гетероциклической функции через такой биогенный элемент как сера или селен, может привести к соединениям с новыми практически полезными свойствами.

В связи с этим, нам представлялось интересным разработать общий подход к введению сульфидной(селенидной) функции в молекулы моно- и бициклических монотерпенов с использованием реакций гетаренсульфенил-(селенил)хлорирования, изучить особенности протекания реакций, исследовать биологическую активность полученных соединений.

Целью работы явилась разработка методов синтеза серо-, селен- и азотсодержащих терпеноидов реакциями гетаренсульфенил(селенил)хлорирования монотерпенов и выявление биологической активности полученных соединений.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

• изучение реакции моно- и бициклических монотерпеноидов ((-)-Р-пинена, (+)-камфена, (+)3-карена, (+)-лимонена и (+)-карвона) с гетероциклическими сульф енил хлоридами (2-бензотиазол-, 4,6-диметил-2-пиримидин- и 3-метоксикарбонил-2-пиридинсуль-фенилхлоридами);

• разработка методов синтеза селенсодержащих терпеноидов реакциями монотерпенов с 2-пиридинселенилхлоридом;

• выявление антимикотаческой активности полученных соединений.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые изучены реакции моно- и бициклических монотерпенов с гетаренсульфенилхлоридами — производными бензотиазола, пиридина, пиримидина. Показано, что реакции сульфенилхлорирования являются удобным методом введения фармакофорных гетероциклических фрагментов в молекулы бициклических монотерпенов (р-пинена, камфена, 3-карена) без перегруппировки исходной структуры молекулы.

Автор выражает благодарность к.х.н. В.А. Старцевой, принимавшей участие в руководстве данной работой.

Установлено, что в ходе внутримолекулярной циклизации р-хлорсульфидов

— продуктов 1,2-присоединения З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлорида по двойной связи терпенов происходит формирование новых гетероциклических систем. Показано, что реакции гетаренсульфенилхлорирования моноциклических монотерпенов (лимонен, карвон) протекают хемо- селективно с участием экзо- или эидоциклической связи в зависимости от структуры сульфенилхлорида. Впервые проведены реакции гетаренселенилхлорирования соединений терпенового ряда.

Испытания на противогрибковую активность позволили выявить гетероциклические фрагменты, ответственные за повышение или снижение противогрибковой активности исходных терпенов. Выявлена избирательная противогрибковая активность некоторых соединений в отношении грибов Candida Parapsilosis.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на: Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010); X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань,2011); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2011» (Москва, 2011); VI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011); III региональной научно-практической конференции с международным участием «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2011).

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке выводов, написании и оформлении статей.

Публикации. Основные результаты работы изложены в 3-х статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и тезисах 8 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 145 страницах, содержит 4 таблицы, 69 схем, 30 рисунков и список цитируемой литературы из 176 наименований.

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, представлены данные по реакциям (-)-р-пинена (1), (+)-камфена (2), (+)-3-карена (3), (+)-лимонена (4) и (+)-карвона (5) с электрофильными реагентами. Вторая глава, представляющая собой обсуждение результатов собственных исследований, посвящена синтезу новых серо-, селен- и азотсодержащих терпеноидов реакциями гетаренсульфенил(селенил)хлорирования монотерпенов, изучению особенностей реакций, а также анализу результатов биологических испытаний. Третья глава содержит описание экспериментальной части работы.

Диссертационная работа выполнена на кафедре общей и органической химии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (КГМУ) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю заведующей кафедрой общей и органической химии КГМУ д.х.н., профессору Никитиной Л.Е. за всестороннюю помощь, понимание и поддержку; ст. преподавателю кафедры общей и органической химии КГМУ к.х.н. Старцевой В.А. за помощь при выполнении работы, с.н.с. Гнездилову О.И. за измерение спектров ЯМР; Глушко Н.И., к.б.н. Лисовской С.А. за исследование антимикотической активности полученных соединений, а также сотрудниками кафедры общей и неорганической химии Нижегородского государственного технического университета им. Р.Е. Алексеева за предоставление исходных соединений.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке гранта РФФИофи (№04-04-97511).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. (-)-р-Пинен в реакциях гетареисульфенил- и селенилхлорирования С целью изучения синтетических возможностей бициклических монотерпенов в реакциях сульфенилхлорирования, выявления особенностей протекания реакций, нами был исследован один из наиболее доступных и лабильных терпенов - (-)-р-пинен 1. Сульфенилхлориды были получены нами по известной методике из соответствующих дисульфидов.

Нами были изучены реакции (-)-р-пинена с сульфенилхлоридами (6-8) и селенилхлоридом (9). Реакции проводились при комнатной температуре в среде хлористого метилена, в условиях эквимолярного соотношения реагентов. Установлено, что взаимодействие 4,6-диметил-2-пиримидин- (6) и 2-бензотиазол-сульфенилхлорида (7) с (-)-р-пиненом 1 протекает с образованием единственного продукта присоединения-отщепления (10,11) в обоих случаях, с выходом после хроматографирования на колонке 57% и 70%, соответственно (Схема 1).

СХЕМА 1

л

Н3СО2С,

14

12 13

В спектре ЯМР !Н соединения (11) имеется мультиплет протона эндоциклической двойной связи в области 5.65 м.д., сигналы протонов гетарильного фрагмента резонируют в двух дублетов и двух триплетов (7.27 м.д.,

7.40 мл, 7.74 м.д., 7.85 м.д.). Протоны метиленовой группы при атоме С10 резонируют в области 3.97 м.д. в виде синглета (Рис. 1).

В спектре ЯМР 13С соединения (11) имеются сигналы атомов углерода эндоциклической двойной связи в области 122.3 м.д. (С3) и 141.8 м.д. (С2). Аналогичные сигналы имеются в спектрах ЯМР ‘Н и 13С соединения (10). Данные ЯМР 13С-'Н НЕТСХЖ соединения (11) полностью подтверждают его структуру.

По-видимому, на первой стадии реакции образуется продукт присоединения в соответствии с расширенным правилом Марковникова, который далее претерпевает дегидрогалогенирование с образованием продуктов пиненовой структуры. Образование на первой стадии аддуктов в соответствии с правилом Марковникова вполне согласуется с действием стерического фактора, в частности, известно, что в случае присоединения тиолов в присутствии мягких кислот Льюиса образуются продукты с сульфидной группой при атоме С10.

На основании данных хромато-масс спектрометрии и ЯМР спектроскопии было установлено, что реакция (-)-р-пинена (1) с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом (8) завершилась образованием смеси двух продуктов (12,13) в соотношении 1:3, где соединение (12) является продуктом присоединения сульфенилхлорида по двойной связи в соответствии с правилом Марковникова, а соединение (13) — продуктом его последующей циклизации.

В результате реакции можно было ожидать образования аддуктов по правилу Марковникова (12) и (13) или против него (структуры 12' или 13') (Схема 2).

б

IIjCOjC

СХЕМА 2

-S-CH2-a- 3.7-4.0 кд.

(ЯМР >И)

-N*-CH2-~4.5-5.5 ид. (ЯМР'Н)

Основным отличием в спектре ЯМР ПС DEPT структур (12) и (12') должен быть химический сдвиг сигналов атома С2, тогда как для структур (13) и (13'), наиболее характерными будут отличия в сигналах протонов -С|0Н2- фрагмента в спектрах ЯМР ‘Н. Так, в спектре ЯМР ,3С DEPT соединения (12) сигнал атома С2 наблюдается в области 70.42 м.д, а в структуре (12') он наблюдался бы в области 50-55 м.д.. В спектре ЯМР ]Н соединения (13) сигнал протонов -С10Н2- фрагмента наблюдается в области 3.7 м.д., тогда как в гипотетической структуре (13*) сигналы соответствующих протонов проявлялись бы в области 4.5-5.5 м.д.

Об образовании продукта циклизации (13) свидетельствует наличие в спектре ЯМР 'Н сигналов протонов пиридинового фрагмента в области 8.18 м.д., 8.74 м.д. и 10.26 мл., расположенных в значительно более слабых полях по сравнению с аналогичными сигналами протонов продукта присоединения (12) (7.08 м.д.,8.19 м.д., 8.45 м.д.).

Очевидно, что заметное влияние на способность Р-хлорсульфидов к внутримолекулярной циклизации оказывают структурные особенности сульфенильного фрагмента. Именно аддукт с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом подвергается частичной циклизации, тогда как аддукты с другими сульфенилхлоридами остаются стабильными, что можно объяснить более высокой нуклеофильностъю атома азота пиридинового цикла в 3-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлориде.

Наряду с реакциями сульфенилхлорирования (-)-р-пинена нами была изучена его реакция с 2-пиридинселенилхлоридом. Следует подчеркнуть, что в литературе отсутствуют данные о селенилхлорировании терпенов. Анализ данных ЯМР 'Н, ЯМР 13C-DEPT и HETCOR показал наличие в составе соединения (14) эндоциклической двойной связи (в ЯМР 'н спектре имеется синглет протона Н3 в области 5.55 м.д., а в спектре ЯМР 13C-DEPT - сигналы двух углеродных атомов кратной связи в области 120 м.д. (С3) и 156 м.д. (С^)), сигналов протонов пиридинового фрагмента, а также гем-диметильной группы. Соответствующие кросс-пики наблюдаются в спектре гетероядерной корреляции (Рис. 2).

ррт((2)

«.О 7Л в.0 5.0 4.0 3.0 Ы 1.0

Рис. 2 Фрагмент ЯМР НЕТСОЯ спектра соединения (14).

2. (+)-Камфен в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования

В продолжение исследования особенностей химического поведения бициклических монотерпенов в реакциях сульфенил- и селенилхлорирования нами был изучен еще один представитель этого класса - (+)-камфен (2).

СХЕМА 3

у'

о-

СОгСНз

Б СГ

-о

у—'

Взаимодействие (+)-камфена (2) с 2-бензотиазолсульфенилхлоридом привело к образованию смеси трех продуктов: двум непредельным соединениям,

являющихся Е- и г-изомерами (17) и (18) и продукту присоединения сульфенилхлорида к (+)-камфену в соответствии с правилом Марковникова (19) (в соответствии с данными хромато-масс спектрометрии соотношение продуктов -5:1:1, соответственно) (Схема 3).

В хромато-масс спектре присутствуют три пика с близкими временами удерживания с т/г 301 [М+], причем два изомера (17, 18) имеют идентичную картину фрагментации, а третий пик с т/г 301 соответствует соединению (19) [М+-НСІ]. Отнесение линий в спектре ПМР к геометрическим изомерам (17) и (18) было проведено на основании литературных данных. Преобладающему стереоизомеру (17) в спектре ПМР принадлежит синглет олефинового протона в области 5.98 м.д., Минорному стереоизомеру (18) - синглет олефинового протона в области 6.27 м.д..

Спектры ЯМР 13С и НЕТСОЯ соединений (17, 18, 19) соответствуют предложенным структурам.

Продуктом реакции (+)-камфена (2) с 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридом явилось соединение, представляющее собой смесь г (15) и Е (16) изомеров в соотношении -9:1. Вывод об образовании продукта присоединения-отщепления в виде смеси Ъ- и Е-изомеров был сделан на основании данных спектров ЯМР ‘Н, 13С, НЕТ СОЯ (Рис 3). Преобладающему г-изомеру (15) в ПМР спектре принадлежит синглет олефинового протона в области 6.75 м.д., минорному Е-изомеру (16) - синглет олефинового протона в области 6.35 м.д..

=-100.0 §-105.0 “ 110.0 |-115.0 =-120.0

Рис. 3 Фрагмент ЯМР НЕТСОЯ спектра продукта реакции (+)-камфена с 4,6-диметт-2-пиримидинсупъфети1хлоридом (15,16)

Интересен тот факт, что реакция (+)-камфена (2) с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом завершилась образованием исключительно продукта внутримолекулярной циклизации (20). Об этом свидетельствуют данные спектра ЯМР ’Н, в котором сигналы протонов гетероциклического фрагмента находятся в области, типичной для продукта циклизации (8.21 м.д., 8.73 м.д., 9.79 м.д.). Как уже отмечалось, подобные продукты являются «характерными» для данного сульфенилхлорида и были ранее описаны в литературе, кроме того, аналогичный продукт (13) был получен нами в реакции З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлорида с (-)-Р-пиненом (1).

п I 11 I | 111 I | 111 I | 111 I | п I I | I ПТ] 11 г 6.80 6.70 6.60 6.50 6.40 6.30

На следующем этапе работы нами впервые была проведена реакция селенилхлорирования (+)-камфена (2) с использованием 2-пиридинселенилхлорида, которая привела к образованию соединения (21) с выходом 67%.

Следует подчеркнуть, что в отличие от реакций сульфенилхлорирования камфена в данном случае образовался единственный изомер (сигнал олефинового протона в ПМР спектре находится в области 6.18 м.д.), однако приписать соединению (21) г- или Е- конфигурацию на данном этапе не представляется возможным, так как в литературе отсутствуют данные по химическим сдвигам протона для Е- и г-изомеров камфеновых производных с селенсодержащими функциональными группами. Исходя из соображений пространственного плана можно предположить, что соединение (21) является стерически более выгодным Е-изомером, но для подобного утверждения необходимо накопление спектральных данных по серии реакций с селенсодержащими реагентами.

3. (+)-3-Карен в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования Следующим этапом нашей работы стало изучение реакционной способности еще одного бициклического монотерпена - 3-карена в реакциях гетаренсульфенил(селенил)хлорирования. В соответствии с данными хромато-масс спектрометрии взаимодействие (+)-3-карена (3) с 2-бензотиазолсульфенилхлоридом привело к образованию смеси трех продуктов в соотношении 10:7:4 (22:23:24) (Схема 4).

СХЕМА 4

В спектре ЯМР 'Н продуктов реакций (22-24) имеются сигналы циклопропановых протонов в области 0.65 м.д. и 0.77 м.д., что свидетельствует о сохранении карановой структуры молекулы. Отнесение линий в спектре ПМР к отдельным изомерам (22,23) было произведено на основании спектров ЯМР ‘Н изомерных 2-карена и 3-карена, из которых видно, что сигнал протона эндоциклической двойной связи 2-карена расположен в более слабых полях (5.55 м.д.) и имеет вид мультиплета, по сравнению с аналогичным сигналом для 3-карена, в котором сигнал соответствующего протона имеет вид уширенного

синглета в области 5.23 м.д. С данными ЯМР *Н спектра соединений (22-24) коррелируют данные спектров ЯМР I3C-DEPT и HETCOR.

В реакции 3-карена (3) с 2-пиридинселенилхлоридом имеет место образование двух продуктов в соотношении 3:1 (25, 26), выделенных колоночной хроматографией на силикагеле с суммарным выходом 76% (Схема 4). В ЯМР ‘Н спектре продуктов реакции (25, 26) имеется синглет, соответствующий протонам эндоциклической двойной связи (5.62 М.Д.), дублет протонов экзоциклической двойной связи (5.18 м.д.), синглет протона -CH(SeHet)- фрагмента (4.47 м.д.), уширенный синглет -S-CH2- фрагмента (3.85 м.д.). В спектрах ЯМР I3C - DEPT и

HETCOR имеются сигналы всех углеродных атомов и кросс-пики,

соответствующие предложенным структурам.

Таким образом, реакции сульфенил- и селеншшюрирования (+)-3-карена протекают с сохранением исходной структуры молекулы и приводят к

образованию непредельных производных каранового ряда.

4. (+)-Лимонен в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования

Анализ литературных данных по реакциям лимонена с электрофильными

реагентами показывает, что относительная реакционная способность двойных

связей лимонена находится в прямой зависимости от природы электрофильного

агента. В связи с многообразием направлений присоединения электрофильных

реагентов к лимонену, а также с учетом склонности продуктов

гетаренсульфенилхлорирования к внутримолекулярной циклизации, можно было ожидать различных путей протекания реакций

гетаренсульфенил(селенил)хлоридов с этим моноциклическим терпеном.

Реакция (+)-лимонена (4) с 2-бензотиазолсульфенилхлоридом (7) завершилась образованием продукта присоединения по экзоциклической двойной связи (+)-лимонена в соответствии с расширенным правилом Марковникова (28) (Схема 5).

СХЕМА 5

Выход продукта реакции составил 60% после выделения его методом колоночной хроматографии на силикагеле. В хромато-масс спектре соединения (28) имеется пик с т/г 301 [М+-НС1]. Отсутствие сигнала протонов кратной связи в области 4.8 м.д. свидетельствует о прохождении реакции по экзоциклической двойной связи (+)-лимонена. Вывод об образовании продукта присоединения в соответствии с расширенным правилом Марковникова был сделан на основании данных ЯМР |3С спектра.

Необходимо подчеркнуть, что проведение реакции (+)-лимонена с избытком 2-бензотиазолсульфенилхлорида также завершилось образованием исключительно моно-аддукта с участием стерически наиболее доступной экзоциклической двойной связи (28). В плане региоселективности присоединения оба фактора, стерический и электронный, действуют в данном случае согласованно.

Интересен тот факт, что в отличие от предыдущей реакции взаимодействие (+)-лимонена с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом завершилось образованием исключительно продукта присоединения по эндоциклической двойной связи (+)-лимонена в соответствии с расширенным правилом Марковникова (27) (Схема 5).

В хромато-масс спектре аддукта (27) имеется пик с т/г 303 [М+-НС1]. В спектре ЯМР 'Н соединения (27) имеются сигналы протонов -ОСН3 группы в области 3.93 м.д. и сигнал двух протонов экзоциклической двойной связи в виде дублета (4.82 м.д.). Сигнал метанового протона при атоме С2 имеет вид дублета дублетов с КССВ 3.9 (ее) Гц и 6.3 (ае) Гц в области 4.47 м.д., что свидетельствует о его экваториальном расположении (Рис. 4). Таким образом, сульфопиридиновый фрагмент имеет аксиальное расположение.

Различия в результатах реакций лимонена с 2-бензотиазол- и 3-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридами можно объяснить большей нуклеофильностью эндоциклической связи лимонена по сравнению с экзоциклической связью, в связи с чем З-метоксикарбонил-2-

12

пиридинсульфенилхлорид, содержащий в своем составе сильную акцепторную группу, взаимодействует с эндоциклической кратной связью лимонена.

Следует отметить, что в данной реакции не было зафиксировано образования продукта циклизации, характерного для З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлорида.

Следующим этапом исследования явилась реакция (+)-лимонена (4) с

4.6-днметил-2-пиримидинсульфенилхлоридом, которая, по данным хромато-масс спектрометрии, отличается отсутствием хемоселективности и приводит к образованию смеси трех соединений (29,30,31) в соотношении ~10:3:2.

На основании значений КССВ для протона при С2 соединения (29) был сделан вывод об аксиальном расположении сульфопиримидинового фрагмента.

Соединению (31) в спектре ЯМР 'Н соответствуют сигналы протонов -S-СН2- фрагмента (3.82 мл.), протона эндоциклической двойной связи (5.37 м.д.). Вывод о прохождении реакции присоединения в соответствии с расширенным правилом Марковникова был сделан на основании данных спектра ЯМР 13С DEPT.

Строение соединения (30) также было установлено на основании данных ЯМР спектров. Так, в спектре ЯМР 'Н имеются характеристические сигналы протонов -SCH2- фрагмента в виде мультиплета (3.98 м.д.), дублет протонов экзоциклической двойной связи (5.02 м.д.), мультиплет протона эндоциклической двойной связи (5.37 м.д.).

Различие в хемоселективности реакций (+)-лимонена с 2-бензотиазолсульфенилхлоридом и З-метоксикарбонил-2-пиридин-

сульфенилхлоридом, по-видимому, обусловлено как электронным, так и пространственным факторами. Так, более объемный

2-бензотиазолсульфенилхлорид присоединяется по стерически наиболее доступной экзоциклической двойной связи терпена, тогда как более электрофильный 3-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхпорид взаимодействует с более нуклеофильной эндоциклической двойной связью молекулы. Можно предположить, что в реакции лимонена с

4.6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридом влияние обоих факторов уравновешивается, и становится возможным прохождение реакции как по более электрофильному, так и по стерически более доступному центру молекулы. При этом ни в одной из реакций не было отмечено образования продуктов гетероциклизации или вовлечения во взаимодействие обеих кратных связей.

5. (+)-Карвон в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования

Как известно, карвон является исходным соединением для синтеза многих биологически активных соединений. Наличие в карвоне трех реакционных центров, способных принимать участие во взаимодействии с электрофильными реагентами, создает определенные трудности в прогнозировании результатов реакций этого монотерпена с реагентами различной природы.

Реакция (+)-карвона (5) с З-метоксикарбонил-2-

пиридинсульфенилхлоридом, проводившаяся как при эквимолярном соотношении реагентов, так и с избытком последнего, завершилась образованием продукта присоединения по экзоциклической связи в соответствии с расширенным правилом Марковникова (34) с выходом 65% (Схема 6).

13

СХЕМА 6

Проба Бельштейиа показала наличие в составе продукта (34) атома хлора. В спектре ЯМР ‘Н продукта реакции (34) содержится уширенный синглет протона эндоциклической кратной связи (6.69 м.д.), сигналы магнитно неэквивалентных протонов -Б-СНг- в виде двух отдельных дублетов дублетов (3.88 м.д., ^илоан-5=15.78 Гц, 2^н-іовН-юр=13.8 Гц, 4.07м.д., ^н-юрн-5=7.86 Гц, ^н-Юан-іоіРІЗ.в Гц). Сигнал атома углерода С8 в ЯМР 13С спектре расположен в области 75.18 м.д., что

Кроме того, с целью получения продукта циклизации данная реакция была проведена также в системе перхлорат лития/нитрометан, так как перхлорат лития является стимулятором полярного циклоприсоединения

гетаренсульфенилхлоридов по кратным связям. Однако и в этом случае образования продукта циклизации зафиксировано не было.

Реакции (+)-карвона (5) с 2-бензотиазол- и 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридами привели к образованию двух региоизомеров с преобладанием продукта присоединения в соответствии с расширенным правилом Марковникова - в первом случае соотношение составило -8:1(32, 33), во втором ~6:1 (35, 36) (Схема 6). Продукты (32, 33) и (35, 36) были выделены колоночной хроматографией на силикагеле и охарактеризованы методами ЯМР спектроскопии в виде смеси изомеров. Отнесение сигналов к каждому из изомеров было сделано на основании данных спектров ЯМР 13С и НЕТСОЯ (Рис.7).

Преобладающему изомеру (35) в спектре ЯМР 'Н принадлежит синглет протона эндоциклической двойной связи (6.71 м.д.), мультиплет протонов -Б-СНг-фрагмента (3.99 м.д.), минорному изомеру (36) - синглет протона эндоциклической двойной связи (6.93 м.д.), дублет дублетов протонов -СН2-С1 фрагмента (3.44 м.д., *-Лысм н-5 =15.78 Гц, 2^н-іоан-іор=11.2 Гц (Рис. 6). В спектре ЯМР 13С соединению (35) соответствует сигнал атома углерода С8 в области 74.2 м.д., что свидетельствует о наличии при этом атоме углерода атома хлора.

4.10 4.00 190 ЗЛО 3.70 3X0 3.50 3.40 3.30

Рис. 6 Фрагмент ЯМР 'Н спектра реакционной смеси взаимодействия (+)-карвона с 2-бензотиазолсульфенилхлоридом (400 МГц, СОС/3)

г 45.0 Г 50.0 Г 55.0

Г 60.0

Рис. 7 Фрагмент ЯМР НЕТСОЯ спектра реакционной смеси взаимодействия (+)-карвона с 2-бензотиазалсупъфенилхлоридом

Аналогичные сигналы имееются в ЯМР спектрах соединений (32,33).

Реакция (+)-карвона (5) с 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридом была также проведена в системе шпрометан/перхлорат лития. Проба Бельштейна показала отсутствие атома хлора в составе продукта реакции. На основании спектральных данных, нами был сделан вывод об образовании в реакции (+)-карвона с 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридом (система нитрометан/перхлорат лития) единственного продукта присоединения-отщепления (38) (Схема 7).

СХЕМА 7

Так, в ЯМР *Н спектре аддукта (38) имеются сигналы протонов двух двойных связей в областях, характерных для (+)-карвона (4.77 м.д. - дублет, 6.76 м.д. - уширенный синглет), а также мультиплет -Б-СНг- фрагмента в области 3.93 мл. (Рис. 8).

Взаимодействие (+)-карвона с 2-пиридинселенихлоридом привело к образованию единственного продукта присоединения селенилхлорида по экзоциклической двойной связи (+)-карвона в соответствии с расширенным правилом Марковникова, о чем однозначно свидетельствуют спектральные данные соединения (37) (Схема 6).

Таким образом, из всех исследованных терпенов карвон оказался субстратом, сульфенил(селенил)хлорирование которого отличается высокой хемо-и региоселективностью при наличии нескольких реакционных центров. Это позволяет считать карвон одним из наиболее перспективных терпенов в плане дальнейшего изучения реакций сульфенил(селенил)хлорирования с целью получения индивидуальных соединений с потенциальной биологической активностью.

6 Исследование биологической активности некоторых полученных

соединений.

Ранее в лаборатории грибов и аллергенов Казанского НИИЭМ Роспотребнадзора было изучено противогрибковое действие серии серосодержащих монотерпеноидов, синтезированных в нашей лаборатории, с целью установления взаимосвязи между структурой соединения и его противогрибковыми свойствами.

В продолжение наших исследований нами было изучено противогрибковое действие соединений, полученных в данной работе. Исследования

противогрибковой активности соединений проводили аппликационным дискодиффузионным методом на модифицированном агаре Сабуро.

В данном исследовании для проведения биоиспытаний использовали штаммы, поддерживаемые в коллекции Казанского НИИЭМ: Aspergillus niger ВКМ F-412, Aspergillus fumigatus ВКМ F-219, Pénicillium tardum BKM F-263, Pénicillium chrysogenum BKM F-347, Candida albicans Y-4, a также штаммы дрожжеподобных грибов и дерматомицетов, выделенные от больных микозами кожи и слизистых: Candida albicans 228, Candida parapsilosis, Candida kruzei, Rhodotorula rubra, Epidermophyton floccosum.

Показано, что некоторые из протестированных нами соединений (11, 28) обладают избирательной активностью в отношении Candida parapsilosis. Самым активным из изученных соединений является продукт реакции ß-пинена с 3-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом, проявивший против Candida parapsilosis высокую, а в отношении Penicillum chrisogenum и Aspergillus fumigatus умеренную активность.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что реакции бициклических монотерпенов ß-пинена, камфена и 3-карена с 2-бензотиазол- и 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридами протекают с сохранением исходной структуры молекул с образованием продуктов присоединения-отщепления.

2. Найдено, что реакции гетаренсульфенилхлорирования моноциклических монотерпенов лимонена и карвона протекают хемо-селективно с участием экзо- или эидоциклической связи в зависимости от структуры сульфенилхлорида.

3. Показано, что особенностью реакций присоединения 3-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлорида по двойной связи монотерпенов является последующая внутримолекулярная циклизация продуктов с образованием новых гетероциклических систем.

4. Предложен удобный метод введения селенсодержащих фрагментов в молекулы монотерпеноидов реакциями монотерпенов с гетаренселенилхлоридами.

5. Выявлена избирательная противогрибковая активность полученных соединений в отношении грибов Candida Parapsilosis.

изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций:

1. Кузнецов, И.В. Реакции моно- и бициклических монотерпенов с гетероциклическими сульфенилхлоридами [текст] / И.В. Кузнецов, JI.E. Никитина, В.А. Старцева // Химия в интересах устойчивого развития.- 2011.-№ 19.- С. 217-222.

2. Никитина, Л.Е. Противогрибковая активность бициклических монотерпеноидов и терпенсульфидов [текст] / Л.Е. Никитина, В.А.Старцева, Л.Ю. Дорофеева, Н.П. Артемова,И.В. Кузнецов, С.А. Лисовская, Н.П. Глушко // Химия природных соединений.- 2010.- Т.46.-Вып. 1.-С. 27-30

3. Дорофеева, Л.Ю. Синтез и противогрибковая активность монотерпеноидов и их серосодержащих производных [текст] / Л.Ю. Дорофеева, И.В. Кузнецов, Л.Е. Никитина, В.А. Старцева, Н.П. Артемова, A.B. Бодров, С.А. Лисовская, Н.И. Глушко // В мире научных открытий.-2010.-№4-15. -С.23-25.

Материалы конференций:

1. Кузнецов, И.В. Монотерпены в реакциях сульфенилхлорирования с использованием серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений / И.В. Кузнецов, Л.Е. Никитина, В.А. Старцева // Тезисы докладов Всероссийская конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» - Россия, Казань. - 2010. — С. 153.

2. Кузнецов, И.В. Разработка синтетического подхода к азот- и серусодержащим гетероциклическим соединениям терпенового ряда / И.В. Кузнецов, Л.Е.Никитина, В.А. Старцева, Стрельник И.Д. И Межвузовский сборник научных трудов VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии».- Росиия, Саратов.- 2010. - С. 86-87.

3. Кузнецов, И.В. (+)-Лимонен в реакциях с сульфенилхлоридами / И.В. Кузнецов // Тезисы докладов X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века». - Россия, Казань. - 2011. - С. 53.

4. Кузнецов, И.В. р-Пинен в реакциях сульфенил- и селенилхлорирования / И.В. Кузнецов // Тезисы докладов Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2011». - Россия, Москва. - 2011. [Электронный ресурс].

5. Кузнецов, И.В. Моно- и бициклические монотерпеноиды в реакциях сульфенилхлорирования / И.В. Кузнецов // Тезисы докладов VI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Россия, Казань. - 2011. - С. 138.

6. Кузнецов, И.В. Оптически активные тиотерпеноиды каранового ряда. Синтез, структура, перспективы использования / И.В. Кузнецов, Л.Е. Никитина // Тезисы докладов XIII Всеросийской научно-практическая

19

конференции «Молодые ученые в медицине». - Россия, Казань. - 2008. - С.

7. Кузнецов, И.В. Синтез окиси стильбена с использованием оптически активного каранового терпенсульфида / И.В. Кузнецов, Л.Е. Никитина, В.А. Старцева, A.B. Бодров // Тезисы докладов Второй Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически-акгивных соединений». - Россия, Казань.

- 2009. - С.70-71.

8. Кузнецов, И.В. Камфен в реакциях с гетероциклическими

сульфенилхлоридами / И.В. Кузнецов, Л.Е. Никитина, В.А. Старцева, P.P. Халиуллин // Тезисы докладов III региональной научно-практической конференции с международным участием «Синтез и перспективы использования новых биологически активных ань.

215-216.

-2011.-С. 33.

Соискатель

Подписано в печать 17.01.12 Бумага офсетная. Печать ризографическая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Уел. печ. л. Уч.-изд. л. 0,8. Тираж 100 экз. Заказ 45/1

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. 233-73-59,292-65-60

61 12-2/400

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет»

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВ ИВАН ВАЛЕРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ СЕРО-, СЕЛЕН- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ТЕРПЕНОИДОВ РЕАКЦИЯМИ ГЕТАРЕНСУЛЬФЕНИЛ(СЕЛЕНИЛ)ХЛОРИРОВАНИЯ

МОНОТЕРПЕНОВ

02.00.03 - органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Никитина Л.Е.

КАЗАНЬ-2012

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ХИМИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ MOHO- И

БИЦИКЛИЧЕСКИХ МОНОТЕРПЕНОВ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР..............9

1.1. Особенности химического поведения (3-пинена.........................................10

1.2. Особенности химического поведения камфена..........................................17

1.3. Особенности химического поведения 3-карена..........................................22

1.4. Особенности химического поведения лимонена........................................28

1.5. Особенности химического поведения карвона...........................................36

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. СИНТЕЗ СЕРО-, СЕЛЕН- И

АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ТЕРПЕНОИДОВ РЕАКЦИЯМИ ГЕТАРЕНСУЛБФЕНИЛ(СЕЛЕНИЛ)ХЛОРИРОВАНИЯ МОНОТЕРПЕНОВ................................................................................................43

2.1. (-)-(З-Пинен в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования.......45

2.1.1. Взаимодействие (-)-(З-пинена с 2-бензотиазол- и 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридами...................................................................46

2.1.2. Взаимодействие (-)-(З-пинена с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом.........................................................................48

2.1.3. Взаимодействие (-)-(З-пинена с 2-пиридинселенилхлоридом...........53

2.2. (+)-Камфен в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования........56

2.2.1. Взаимодействие (+)-камфена с 2-бензотиазол- и 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридами.........................................56

2.2.2. Взаимодействие (+)-камфена с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом.........................................................................62

2.2.3. Взаимодействие (+)-камфена с 2-пиридинселенилхлоридом...........64

2.3. (+)-3-Карен в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования.......66

2.3.1. Взаимодействие (+)-3-карена с 2-бензотиазо лсульфенилхлори дом...................................................................68

2.3.2. Взаимодействие (+)-3-карена с 2-пиридинселенилхлоридом...........71

2.4. (+)-Лимонен в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования......74

2.4.1. Взаимодействие (+)-лимонена с 2-бензотиазолсульфенилхлоридом...................................................................75

2.4.2. Взаимодействие (+)-лимонена с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом.........................................................................77

2.4.3. Взаимодействие (+)-лимонена с 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридом.....................................................................80

2.5. (+)-Карвон в реакциях гетаренсульфенил- и селенилхлорирования.........84

2.5.1. Взаимодействие (+)-карвона с З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлоридом.........................................................................84

2.5.2. Взаимодействие (+)-карвона с 2-бензотиазол- и 4,6-диметил-2-пиримидинсульфенилхлоридами................................................................... 86

2.5.3. Взаимодействие (+)-карвона с 2-пиридинселенилхлоридом............93

2.6 Исследование биологической активности некоторых полученных соединений.......................................................................................................94

ВЫВОДЫ....................................................................................................................101

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.......................................................102

3.1 Исходные вещества.......................................................................................102

3.2 Физико-химические измерения....................................................................102

3.3. Общая методика синтеза сульфенилхлоридов из дисульфидов..............103

3.4 Реакции монотерпенов с гетаренсульфенил(селенил)хлоридами............103

3.5 Взаимодействие сульфенилхлоридов с (+)-карвоном в нитрометане в присутствии перхлората лития...........................................................................111

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ..................................................126

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Терпены представляют собой один из наиболее интересных и перспективных классов природных соединений благодаря богатым синтетическим возможностям углеводородов этого ряда. Химические свойства монотерпенов и их производных определяются набором присутствующих в них функциональных групп, а также склонностью к перегруппировкам, свойственным в большей степени бициклическим монотерпеноидам.

С другой стороны, гетероциклические соединения считаются одними из наиболее практически важных классов органических соединений. И терпены, и гетероциклические соединения широко распространены в живой природе и находят применение в различных областях человеческой деятельности, особенно в медицине. В связи с этим объединение двух фармакофорных фрагментов - терпенового скелета и гетероциклической функции через такой биогенный элемент как сера или селен, может привести к соединениям с новыми практически полезными свойствами.

Большим синтетическим потенциалом в этом плане обладают сульфенил- и селенилхлориды. Одними из наиболее разработанных являются реакции сульфенилхлоридов с олефинами с образованием Р-хлорсульфидов. Следует отметить, что монотерпены в реакциях с гетероциклическими сульфенилхлоридами изучены очень мало, а данные о реакциях терпенов с селенилхлоридами в литературе отсутствуют.

Следует подчеркнуть, что лабильность изопреноидной системы терпеновых молекул, которая обусловливает склонность соединений этого ряда к изомерным превращениям, позволяет ожидать разнообразных путей

протекания реакций moho- и бициклических монотерпенов с гетероциклическими сульфенил- и селенилхлоридами.

В связи с этим, нам представлялось интересным разработать общий подход к введению сульфидной(селенидной) функции в молекулы моно- и бициклических монотерпенов с использованием реакций гетаренсульфенил-(селенил)хлорирования, изучить особенности протекания реакций, установить определенные закономерности, исследовать биологическую активность полученных соединений, учитывая тот факт, что некоторые из полученных ранее в нашей лаборатории терпенсульфидов проявили высокую противогрибковую активность.

Целью работы явилась разработка методов синтеза серо-, селен- и азотсодержащих терпеноидов реакциями

гетаренсульфенил(селенил)хлорирования монотерпенов и выявление биологической активности полученных соединений.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

• изучить реакции моно- и бициклических монотерпеноидов ((-)-(З-пинена, (+)-камфена, (+)3-карена, (+)-лимонена и (+)-карвона) с гетероциклическими сульфенилхлоридами (2-бензотиазол-, 4,6-диметил-2-пиримидин- и З-метоксикарбонил-2-пиридинсуль-фенилхлоридами);

• разработать методы синтеза селенсодержащих терпеноидов реакциями монотерпенов с 2-пиридинселенилхлоридом;

• выявить биологическую активность полученных соединений Необходимо обратить внимание на то, что используемые в работе

сульфенил(селенил)хлориды являются электрофильными реагентами, в структуре катионоидной части которых присутствуют потенциально нуклеофильные центры, способные к замыканию цикла в реакциях с непредельными углеводородами. Однако, учитывая особенности строения терпеновых молекул, склонность их к различного рода перестройке

углеродного скелета, обусловливающую протекание реакций электрофильного присоединения в нескольких направлениях (1,2-присоединение, замещение, скелетные перегруппировки) в изучаемых реакциях представляется интересным проследить влияние различных факторов (природа гетероциклического радикала, строение терпена) на возможность реализации того или иного направления.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые изучены реакции моно- и бициклических монотерпенов с гетаренсульфенилхлоридами - производными бензотиазола, пиридина, пиримидина. Показано, что реакции сульфенилхлорирования являются удобным методом введения фармакофорных гетероциклических фрагментов в молекулы бициклических монотерпенов (|3-пинена, камфена, 3-карена) без перегруппировки исходной структуры молекулы. Установлено, что в ходе внутримолекулярной циклизации (3-хлорсульфидов - продуктов 1,2-присоединения З-метоксикарбонил-2-пиридинсульфенилхлорида по двойной связи терпенов происходит формирование новых гетероциклических систем.

Установлено, что реакции гетаренсульфенилхлорирования моноциклических монотерпенов (лимонен, карвон) протекают хемо-селективно с участием экзо- или эндоциклической связи в зависимости от структуры сульфенилхлорида. Впервые проведены реакции гетаренселенилхлорирования соединений терпенового ряда.

Испытания на противогрибковую активность позволили выявить гетероциклические фрагменты, ответственные за повышение или снижение противогрибковой активности исходных терпенов. Выявлена избирательная противогрибковая активность некоторых соединений в отношении грибов Candida Parapsilosis.

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных по теме диссертации, выполнении экспериментальной работы, обсуждении и интерпретации полученных результатов и представлении их к публикации.

Апробация работы.

Основные результаты диссертации докладывались на: Всероссийской конференция с элементами научной школы для молодежи; «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010); X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань,2011); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2011» (Москва, 2011); VI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011); III региональной научно-практической конференции с международным участием «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2011).

Публикации. Основные результаты работы изложены в 3-х статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисах 8 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 145 страницах, содержит 4 таблицы, 69 схем, 23 рисунка и список цитируемой литературы из 176 наименований.

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, представлены данные по реакциям (-)-(З-пинена (1), (+)-камфена (2), (+)-3-карена (3), (+)-лимонена (4) и (+)-карвона (5). Вторая глава, представляющая собой обсуждение результатов собственных исследований, посвящена синтезу новых серо-, селен- и азотсодержащих терпеноидов реакциями гетаренсульфенил(селенил)хлорирования монотерпенов, изучению особенностей реакций их изомеризации, а также анализу результатов биологических испытаний. Третья глава содержит описание экспериментальной части работы.

Диссертационная работа выполнена на кафедре общей и органической химии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (КазГМУ) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Российского Фонда Фундаментальных Исследований ОФИ (грант № 04-0497511)

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю заведующему кафедрой общей и органической химии КазГМУ д.х.н., профессору Никитиной Л.Е. за всестороннюю помощь, понимание и поддержку в работе; ассистенту кафедры общей и органической химии КазГМУ к.х.н. Старцевой В.А. за помощь в обсуждении результатов,, с.н.с. Гнездилову О.И. за измерение спектров ЯМР; Глушко Н.И., к.б.н. Лисовской С.А. за исследование антимикотической активности полученных соединений и всем сотрудникам кафедры общей и органической химии за помощь и поддержку.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ХИМИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИХ МОНОТЕРПЕНОВ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Терпены представляют собой обширный класс природных соединений, в той или иной мере содержащихся во всех живых организмах [1]. Летучие терпеноиды играют важную роль в жизнедеятельности растений и создании фитоорганического фона атмосферы, к которому в течение тысячелетий адаптировался организм человека [2]. Терпены участвуют в синтезе хлорофилла, каротиноидов и других жизненно важных природных соединений. Соединения терпенового ряда являются активными участниками обменных процессов, некоторые регулируют активность генов растений и обладают хроматофорной системой, могут поглощать лучистую энергию, участвовать в фотохимических реакциях [3]. Монотерпены являются компонентами традиционных продуктов (фрукты, овощи, специи), то есть пероральное потребление этих веществ происходит преимущественно при потреблении пищи, в которой они содержатся естественным образом.

Несмотря на то, что терпены растений обладают широким спектром биорегуляторного действия, связанным с процессами жизнедеятельности растения, конкретные функции терпенов остаются неясными, как и механизм их действия. Исключение составляет лишь небольшое число представителей этого класса соединений [4].

В связи с этим интерес исследователей к химии природных терпеноидов не ослабевает, а приобретает всё большие масштабы.

Ациклические монотерпеноиды, содержащие олефиновые связи, вступают в типичные реакции электрофильного присоединения. Моноциклические монотерпеноиды наряду с реакциями электрофильного присоединения склонны к реакциям циклизации с участием функциональных групп, а также к образованию ароматических систем. Особенностью химического поведения бициклических монотерпенов в реакциях с

электрофильными реагентами является их склонность к различного рода перегруппировкам, наиболее известными из которых являются камфеновые перегруппировки. Зачастую это приводит к сложной смеси продуктов, что создает определенные сложности при проведении целенаправленного синтеза потенциальных биологически активных соединений.

Так, бициклические монотерпены ((-)-|3-пинен (1), (+)-камфен (2), (+)-3-карен (3)) в реакциях склонны приводить к продуктам перегруппировок, а наличие двух кратных связей в молекулах (+)-лимонена (4) и (+)-карвона (5) обусловливает возможность присоединения как по эндо-, так и по экзоциклическим двойным связям терпенов. Все эти факторы в совокупности приводят к увеличению возможного числа продуктов реакций и, соответственно, синтетических путей модификации терпеновых структур.

1.1. Особенности химического поведения р-пинена

Склонность к изомерным превращениям является доминирующей в большинстве реакций присоединения электрофильных реагентов к (З-пинену (1), что в конечном итоге приводит к образованию соединений борнановой, фенхановой или ментановой структур. Реже наблюдается сохранение пинановой структуры молекулы.

Реакции галогенирования Р-пинена (1) приводят к образованию исключительно борнилгалогенидов [5], тогда как реакции гидрогалогенирования Р-пинена (1) завершаются образованием пинанилгалогенидов [6].

Взаимодействие р-пинена (1) с дихлорйодбензолом и реагентом дихлорйодбензол/йод в метаноле приводит к образованию продуктов хлорметоксилирования (6) и йодметоксилирования (7) (Схема 1). В случае использования системы ацетонитрил/вода, был получен хлорид (8) [7].

РМС12

сн3ои

ОСН3

12/РЫС12

сн,он

12/РЫС12 (СН3Ш/Н20)

осн,

осн.

8

Реакция гипохлорирования (3-пинена (1) (Схема 2) приводит к образованию смеси дихлор-п-ментандиолов, однако выделен был только дихлоргидрин (9) [8].

СХЕМА 2

9

Реакция гидратации (-)-(З-пинена (1) в условиях кислотного катализа завершается образованием соединений борнановой (10) и фенхановой (11) структуры в соотношении 1:1 и минорным количествам соединения (12) [9](Схема 3).

EUO/H4"

он

10

11

но

12

Реакция (3-пинена (1) со спиртами в присутствии кислот сопровождается изомеризацией в ментановую структуру с образованием 8-алкокси-1-п-ментонов. При последующем отщеплении от полученных ментонов молекул спирта образуется терпинолен (13) [10].

13

Описаны реакции (3-пинена (1) со спиртами (метанол, изопропанол, бензиловый спирт) в более «мягких» условиях катализа хлоридом железа, приводящие к аналогичным продуктам (14) с высоким выходом (78-84%) [11](Схема 4).

СХЕМА 4

ROH/H+

OR

Ацилирование (З-пинена (1) приводит к смеси продуктов фенхановой, борнановой и ментановой структуры [12].

(3-пинен (1) достаточно хорошо изучен в реакциях окисления с использованием широкого набора окислителей [13-18], которые могут проходить как аллильное окисление, либо с образованием эпокисей.

Авторами работ по электрофильному тиилированию Р-пинена (1) отмечается большое влияние катализатора на результат реакций. Так, при присоединении сероводорода к |3-пинену (1) [19] авторами в качестве катализаторов были использованы этилалюминийхлорид,

этилалюминийбромид и бромид алюминия (Схема 5). �