Синтез, строение и химические превращения производных 1,2,4-триазол-3-тионов и ряда других N,S-содержащих гетероциклических соединений

Ржевский, Андрей Александрович

Синтез, строение и химические превращения производных 1,2,4-триазол-3-тионов и ряда других N,S-содержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ржевский, Андрей Александрович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и химические превращения производных 1,2,4-триазол-3-тионов и ряда других N,S-содержащих гетероциклических соединений»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и химические превращения производных 1,2,4-триазол-3-тионов и ряда других N,S-содержащих гетероциклических соединений"

На правах рукописи

РЖЕВСКИЙ Андрей Александрович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛ-З-ТИОНОВ И РЯДА ДРУГИХ ^-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

13 ?'л2053

005059923

Ярославль-2013

005059923

Работа выполнена на кафедре «Химическая технология органических веществ» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Герасимова Нина Петровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Плахтинский Владимир Владимирович

ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

доктор химических наук, профессор Казин Вячеслав Николаевич

ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова»

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный

химико-технологический университет»

Защита состоится «13» июня 2013 г. в П°° часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр-т, д. 88, аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр-т, д. 88.

Автореферат разослан « мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

А.А. Ильин

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений - одно из ведущих направлений органической химии. Гетероциклические соединения различной природы служат основой многих природных и синтетических биологически активных веществ, а также обладают целым рядом других полезных свойств; многие из них применяются, например, как органические полупроводники, фотоактивные материалы, антиоксиданты, присадки к топливам и маслам, материалы для активных сред жидкостных лазеров, технические и пищевые красители, консерванты и т.д. Наряду с большой практической значимостью гетероциклические соединения представляют теоретический интерес как модели для изучения взаимосвязи химических свойств соединения с их строением, а также для разработки методов органического синтеза, что напрямую связано со строением соединения, причем важнейшее значение имеют размер цикла, степень насыщенности, природа и число гетероатомов.

Особый интерес представляют пятичленные гетероциклы с тремя атомами азота - 1,2,4-триазолы, а также их серосодержащие производные - 1,2,4-триазол-3-тионы. Эти соединения обладают широким спектром физиологической активности: анальгетической, сосудорасширяющей, противоопухолевой, бактерицидной, оказывают успокаивающее действие и т.д. Они используются как высокоэффективные добавки к фотоматериалам, проявляют фунгицидные, инсектицидные и гербицидные свойства. Наличие в структуре триазолтионов двух нуклеофильных центров - экзоциклического атома серы и эндоциклического атома азота - открывает широкие возможности использования этих соединений в синтезах новых производных, в которых в зависимости от природы атакующего реагента и условий реакции в роли нуклеофильного центра выступает или атом серы, или атом азота гетероцикла, а также оба реакционных центра.

Все это указывает на то, что исследования в области синтеза производных 1,2,4-триазол-З-тионов и других Л^,5-содержащих гетероциклических соединений являются актуальными, перспективными и представляют несомненный теоретический и практический интерес.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическим планом НИР Ярославского государственного технического университета, проводимых по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Разработка теоретических основ химии и технологии наукоемких ресурсосберегающих методов синтеза сложных органических соединений многоцелевого назначения» на 2008-2011 гг. (№ 0120.0 852838) и «Разработка теоретических основ химии и технологии наукоемких ресурсосберегающих методов получения сложных органических соединений многоцелевого назначения и компонентов биотоплив» на 2012-2014 гг. (№ 0120.127 5356).

Цель работы. Синтез новых Л^-содержащих гетероциклических соединений с комплексом потенциальных практически полезных свойств на основе доступного сырья.

Для достижения этой цели в работе решались следующие задачи: исследовать реакции 5-замещенных 1,2,4-триазол-З-тионов с различными моно- и биэлектрофильными реагентами, а также дальнейшие химические превращения полученных продуктов; синтезировать новые производные пятичленных гетероциклических соединений ряда тиазола, тиадиазолина и тиазолидона на основе доступных арилсульфонилпропанонов; изучить строение и возможности практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая ценность. Впервые методом рентгеноструктурного анализа доказано, что реакция 5-замещенных 1,2,4-триазол-З-тионов с галогенуксусными кислотами протекает региоспецифич-но с участием атомов S и N(2) гетероцикла.

Усовершенствованы методы синтеза ряда производных 1,2,4-триазол-З-тио-нов при их взаимодействии с различными моно- и биэлектрофильными реагентами, что позволило получать целевые продукты с высокими выходами.

Впервые детально исследовано строение продуктов взаимодействия [1,3]тиазоло[3,2-£][1,2,4]триазол-6(5//)-онов и 5-бензилиден[ 1,3]тиазоло[3,2-£]-[1,2,4]триазол-6(5//)-онов с широким кругом нуклеофильных реагентов.

Синтезировано и идентифицировано несколько десятков гетероциклических соединений, ранее не описанных в литературе. По данным компьютерного скрининга, среди вновь синтезированных соединений выявлены вещества, которые с высокой вероятностью могут проявлять широкий спектр биологической активности.

Установлена ростостимулирующая активность {[5-(4-метилфенил)-1#-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил}уксусной кислоты при предпосевной обработке семян яровой пшеницы.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на следующих конференциях и съезде: Международная конференция по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009); III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», КОСТ -2010 (Москва, 2010); XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); Всероссийская научная молодежная школа-конференция «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2012); Всероссийская школа-конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012); 6th International conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles, CNCH -2012» (Kharkiv, 2012); 64, 65 Региональные научно-технические конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль, 2011,2012).

Публикации. По теме работы опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах из перечня ВАК РФ, и 8 тезисов докладов на международных, всероссийских, региональных конференциях и съезде.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы (179 источников). Работа изложена на 131 странице, включает 3 таблицы, 9 рисунков, 2 приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Реакции 5-замещенных 1,2,4-триазол-З-тионов с различными моно- и бифункциональными электрофилами

С целью получения новых соединений с потенциальными практически полезными свойствами нами исследованы реакции 1,2,4-триазол-З-тионов с различными моно- и биэлектрофилами. В качестве модельного соединения для наиболее детальных исследований был использован 5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тион 1 (схема 1), который мы синтезировали путем ацилирования тиосемикарбазида и-толуилхлоридом с последующей циклизацией полученного продукта 10 %-ным водным раствором NaOH. Выбранные нами условия химических превращений модельного соединения были в дальнейшем использованы для получения новых производных триазолтионов, содержащих при С(5) атоме гетероцикла фрагменты арилсульфонил(сульфанил)уксус-ных(пропионовых) кислот. Ранее в нашей лаборатории синтезирован ряд этих кислот, проявляющих противоопухолевую, нейротропную, антиагрегационную, анальгетическую и радиозащитную активность, а также являющихся регуляторами роста растений. Сочетание этих фрагментов в одной молекуле позволяет ожидать у образующихся продуктов широкого спектра биологической активности и других ценных свойств.

1.1 Синтез новых и ^-производных 1,2,4-триазол-З-тионов

На примере модельного соединения 1 мы исследовали реакции триазолтионов с электрофильными реагентами типа Hal-CH2-Ri: аллилбромидом, бензилхло-ридом, метиловым эфиром монохлоруксусной кислоты, фенацилбромидами — и спектральными методами показали, что при этом образуются только продукты 5-алкилирования (схема 1).

Первоначально мы проводили эти реакции в среде кипящего этанола при эквимолярном соотношении реагентов в течение 1-1,5 ч. В качестве оснований использовали едкий натр, триэтиламин, пиридин. Ряд опытов был проведен в от-

сутствии оснований. На примере аллилбромида было показано, что в присутствии едкого натра и триэтиламина 5-алкилирование протекает с выходами 91-93 % и образующийся продукт не требует дополнительной очистки. При использовании пиридина выход составил 78 %, а в отсутствии основания - 66 %, причем в этих случаях была необходима очистка продукта перекристаллизацией.

ны-ы

2(а-е) 72-97 %

' А ны-ы

N->1 На1-СН2-Я, / д „„

й >\Ас20 СИ,-1*2

4(а,Ь) 77-86 % 5(а-с) 74-78 %

Я = 4-СН3С6Н4:2(а-е):а1 =-СН=СН2 (а); С6Н, (Ь); С6Н5С(0) (с); 4-С1С6Н4С(0) (с1); С(0)0СН3 (е);

3: = I, СбНзБОгО; 4: = Ш2,1*4 = Н (а); Я3 = Н, 1<4 = N02 (Ь);

5: Ш5 = (а); >Г~Ь (с)

Схема 1

В дальнейших опытах мы впервые использовали воду как растворитель. Триазолтион 1 растворяли в 5-10 %-ном водном растворе едкого натра, затем добавляли эквимолярное количество алкилирующего агента и нагревали реакционную массу до кипения. Было установлено, что для завершения реакции алкилирования достаточно 45-60 мин. Таким образом, реакцию 5-алкилирования триазолтионов можно проводить в воде без ущерба для выхода и качества продуктов, сократив время ее проведения.

Для метилирования экзоциклического атома серы в различных азолтионах. используют, как правило, метилиодид. Реакцию проводят в среде метанола, этанола или диоксана при температуре кипения. Алкилирование триазолтиона 1 метилиодидом мы осуществляли в кипящем метаноле при эквимолярном соотношении реагентов в присутствии едкого натра в течение 1 ч. Выход продукта 5-метилирования 3 составил 92 %. В этой реакции вместо метилиодида было решено использовать более дешевый и удобный реагент — метиловый эфир бен-золсульфокислоты, а вместо органических растворителей — воду (аналогично синтезу соединений 2(а-е)). При этом целевой продукт 3 был получен с выходом 90 %.

Взаимодействие триазолтиона 1 с и- и о-нитрохлорбензолом также происходит по атому серы. В литературе имеется сообщение о синтезе ^-производных 5-замещенных 1,2,4-триазол-З-тионов при взаимодействии последних с о-нитрохлорбензолом. Реакцию проводили в среде ДМАА в присутствии К2СОз при 80-90 °С в течение 26 ч. Целевые продукты получены с выходами 36-94 %. Нами было показано, что время реакции можно существенно сократить, если увеличить температуру реакции. Мы проводили реакцию взаимодействия соединения 1с пи о-нитрохлорбензолом в ДМФА в присутствии К2С03 при 120-130 °С в течение 7 ч. При этом выходы 4а составили 86 %, а 4Ь — 77 %.

В отличие от рассмотренных выше реакций триазолтиона 1, которые протекают с образованием С-Б-производных, ацилирование соединения 1 уксусным ангидридом и его аминометилирование (реакция Манниха) приводят к С-Ы-про-дуктам. Так, при кипячении триазолтиона 1 в уксусном ангидриде в течение 30 мин образуется его ^-ацетильное производное 7. Соединение 1 при комнатной температуре в среде спирта легко вступает в реакцию Манниха (формалин; пиперидин, диэтиламин, морфолин), давая с хорошим выходом аминометильные производные по атому азота 5(а-с). Последние были также получены из вторичных аминов и гидроксиметильного производного 6, которое образуется при нагревании триазолтиона 1 с формальдегидом. Эти реакции, по-видимому, являются обратимыми. Так, при гидролизе 5а в среде 10 %-ной уксусной кислоты

в течение 15 мин образовался продукт, который, по данным ЯМР 'Н, состоит из гидроксиметильного производного 6 и исходного триазолтиона 1 в соотношении ~ 3 :2.

Условия 5-алкилирования модельного соединения 1, выбранные для синтеза соединений 2(а-е), были применены для получения производных триазолтионов, содержащих в положении С(5) гетероцикла фрагменты арилсульфонилук-сусных(пропионовых) кислот (R = 4-CH3C6H4S02CH2CH2; 4-С1СбН4802СН2СН2; 4-CH3C6H4S02CH2; 4-ClC6H4S02CH2; 4-BrC6H4S02CH2) (схема 1). В качестве электрофилов использовали: аллилбромид, бромацетон, фенацилбромиды, этилбромид, метиловый эфир монохлоруксусной кислоты. Выходы целевых продуктов составили 76-93 %.

1.2 Циклоконденсация 1,2,4-триазол-З-тионов с бифункциональными электрофильными реагентами

1.2.1 Реакции 1,2,4-триазол-З-тионов с галогенуксусными кислотами

Как известно, взаимодействие 1,2,4-триазол-З-тионов с различными биэлектрофильными реагентами, такими как галогенуксусные кислоты, а-галогенкетоны, эпихлоргидрин и др., происходит сначала по атому серы, как наиболее нуклеофильному и стерически доступному реакционному центру. Далее образование бициклического продукта может происходить с участием атома азота, находящегося в положении 2 или 4. Первый вариант представляется более вероятным благодаря большей нуклеофильности N(2) по сравнению с N(4). В литературе имеются сведения о получении бициклических систем на основе триазолтионов как по первому, так и по второму пути, а также о получении смеси обоих изомеров бицикла в соизмеримых количествах. Следует отметить, что когда для доказательства структуры изомеров использовались только спектральные методы и метод встречного синтеза, это порой приводило к появлению в литературе противоречивых данных.

Нами были исследованы реакции триазолтионов с галогенуксусными кислотами (схема 2). На примере соединения 1 мы впервые доказали методом

рентгеноструктурного анализа1, что циклоконденсация этих соединений протекает региоспецифично с образованием 2-(4-метилфенил)[1,3]тиазоло[3,2-¿][1,2,4]-триазол-6(5#)-она 10, а не изомерного 3-(4-метилфенил)[1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]-триазол-5(6//)-она 9.

ы-ш

На1СН2С02Н Н ^ На1СН2С02Н

Ас20, АсОН^/ 1 \^Ас20,Ас0Н

м-ы X

Я N Б

)Н

На1СН2С02Н ^

АсОН

-Л

к n

° чАс,Оми ' Ас20 или ^

^РОС1, РОСЬ10 61-81%

8 74-81 %

а=4-сн3с6н4 Схема 2

Взаимодействие триазолтиона 1 с С1СН2СООН и ВгСН2СООН с образованием бицикла 10 осуществляли как одностадийным методом, так и в две стадии через промежуточный продукт - кислоту 8 (схема 2). Лучшие выходы 8 получены при кипячении соединения 1 с С1СН2СООН (в течение 50 мин) и ВгСН2СООН (в течение 40 мин) в ледяной уксусной кислоте. Они составили 74 % и 81 % соответственно.

Циклодегидратацию триазолилтиоуксусной кислоты 8 осуществляли как в среде Ас20, так и в РОС13 при кипячении в течение 30 мин. Одностадийный синтез бицикла 10 из триазолтиона 1 и галогенуксусных кислот проводили в смеси АсОН и АсгО при кипячении в течение 2,5 ч при использовании С1СН2СООН и в течение 2 ч при использовании ВгСН2СООН.

1 Работа выполнена совместно с Центром рентгеносгруктурных исследований ИНЭОС РАН, при активном участии ст. науч. сотр., канд. физ.-мат. наук Супоницкого К.Ю.

В результате как одностадийного, так и двухстадийного синтеза был получен тиазолотриазолон 10, а не его изомер 9, что подтверждено данными РСА (рисунок 1). Выход соединения 10 в одностадийном синтезе составил 63-67 %, а в двухстадийном при использовании Ас20 - 81 %, РОС13 - 61 %.

Рисунок 1 - Общий вид молекулы соединения 10 в представлении атомов эллипсоидами

Молекула имеет плоское строение, а связь С(1)-С(8) (1.464(2) А) оказывается даже несколько короче ее среднего значения для сопряженных систем (1.476 А), что указывает на ^-сопряжение между циклическими фрагментами молекулы. По-видимому, плоское строение молекулы определяется также влиянием кристаллической упаковки: молекулы в направлении кристаллографической оси а связаны стэкинг-взаимодействием, которому благоприятствует плоское строение молекулы. Стэкинг-взаимодействие характеризуется значительной областью перекрывания 7г-систем (рисунок 2), и кратчайшие расстояния составляют 3.389(2) А и 3.313(2) А для контактов С(6)...С(11)А и С(4)...1М(1)А, соответственно. Кристаллическая упаковка дополнительно стабилизирована слабыми С-Н...О и ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями.

Рисунок 2 - Фрагмент стэкинг-взаимодействия в кристаллической упаковке соединения 10

Противоречивые литературные данные о структуре касаются не только би-циклических продуктов взаимодействия триазолтионов с галогенуксусными кислотами, но и продуктов их конденсации с альдегидами с участием метиленовой группы бицикла. Поэтому мы сочли необходимым провести указанную выше реакцию с альдегидами, причем осуществить ее двумя путями (схема 3): как трехкомпонентную конденсацию в смеси АсОН и Ас20 и как двухкомпонентную на основе тиазолотриазолона 10, структура которого была доказана методом РСА.

Так, при взаимодействии бицикла 10 с бензальдегидом в присутствии экви-молярных количеств АсОЫа в смеси АсОН и Ас20 был получен продукт 11, строение которого доказано спектральными методами. Это же соединение мы получили и в одну стадию путем трехкомпонентной конденсации из триазолтиона 1, галогенуксусной кислоты и бензальдегида в присутствии эквимолярных количеств АсОИа в смеси АсОН и Ас20. Выходы соединения 11 составили 67 % и 76 % при использовании С1СН2СООН и ВгСН2СООН соответственно. Тот факт, что в обоих случаях было получено одно и то же соединение, служит дополнительным подтверждением строения соединения 11 как 5-бензилиден-2-(4-метилфенил)[1,3]тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-6(5//)-она, а не изомерного 6-бензилиден-3-(4-метилфенил)[1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазол-5(6//)-она.

Синтезированная нами кислота 8 была исследована в качестве потенциального регулятора роста растений при предпосевной обработке семян2. Испытания ростостимулирующей активности проводили на семенах яровой пшеницы (сорт "Лада"). Предпосевную обработку семян проводили водным раствором кислоты 8

2 Работа выполнена совместно с кафедрой экологии Ярославской государственной сельскохозяйственной академии им. К.А. Тимирязева, при активном участии канд. с.-х. наук, доцента Хаповой С. А

Н 1

76 % И 78 %

Схема 3

с концентрацией 0,01 % мае., опыты проводили в четырехкратной повторности. Семена, обработанные этим раствором, отличались повышенной энергией прорастания по сравнению с контролем (вода). Всхожесть возрастала на 16 %, увеличивалась длина корня и площадь листьев.

Наряду с модельным соединением 1 в реакциях с галогенуксусными кислотами мы использовали 1,2,4-триазол-З-тионы, содержащие при С(5) атоме гетеро-цикла фрагменты арилсульфонил(сульфанил)уксусных кислот (Л = 4-С1С6Н4802СН2; 4-ВгС6Н4502СН2; 4-СН3С6Н48СН2; 4-ВгС6Н48СН2) (схема 2). Синтезы проводились в условиях, ранее выбранных для модельного соединения. В результате с выходами 79-86 % был получен ряд новых триазолилтиоуксусных кислот 8, а также бициклических соединений 10. Выход последних при одностадийном синтезе составлял 60-63 %, а при циклодегидратации кислот 76-78 %.

1.2.2 Химические превращения [1гЗ]тиазоло[3,2-6|[1,2,4]триазол-6(5Д)-онов и 5-бензилиден[1,3]тиазоло[3,2-й][1,2,4]триазол-6(5Я)-онов

Химические свойства [1,3]тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-6(5Я)-онов, получаемых при циклоконденсации 1,2,4-триазол-З-тионов с галогенуксусными кислотами, а также продуктов взаимодействия последних с ароматическими альдегидами - 5-бензилиден[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-6(5//)-°нов, представляют особый интерес. В литературе имеются неоднозначные данные о взаимодействии этих гетероциклических систем с различными нуклеофильными реагентами. В данном разделе представлены результаты исследований строения продуктов реакций [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-6(5/У)-онов и 5-бензили-ден[1,3]тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-6(5//)-онов с различными нуклеофильными реагентами с использованием в качестве модельных соединений 10 и 11. Исследования впервые проведены нами на примере широкого круга первичных и вторичных аминов (алифатических, циклоалифатических, гетероциклических и ароматических), гидразинов и тиосемикарбазида. Изучены также продукты реакций этих гетероциклических систем с водой.

Мы обнаружили, что при кипячении бицикла 10 с разбавленными водными растворами щелочей в течение 5-10 мин образуется с практически количественным выходом тиоуксусная кислота 8 (схема 4). При комнатной температуре такое превращение протекает за 12 ч. Разрыв связи (С=0)-Ы в бицикле 10 происходит не только при гидролизе, но и при его взаимодействии с аминами. Реакция 10 в среде диоксана с пиперидином, триэти лам ином, морфолином, цикло-гексиламином, 3-(аминометил)пиридином, 3-(диметиламино)-1-пропиламином и гидразингидратом протекает при комнатной температуре, а с 3-(трифтор-метил)анилином и тиосемикарбазидом - при кипячении в течение 1 ч. При этом образуются соответствующие амиды тиоуксусной кислоты 12-14.

I. ЫаОН

V /

2. НС1

НК,

НЫ-Ы уО

ОН

МН2МН2

НЫ^ О

Р"То1 N 5 ^

HN-N „О

р-То1 и Ь I

98%

77-91 %

7МН,

83 '

N КН2

НЖмн

М1, 97 %

СР,

12(а^): Я, МН-(СН,)3-м'(0; МН-<^ (ё)

Схема 4

Что касается соединения 11, то мы обнаружили, что при его взаимодействии с гидразинами, первичными и вторичными аминами при комнатной температуре в среде диоксана образуются три типа продуктов 15-17 (схема 5), строение которых определяли на основании совокупности данных ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. При использовании в качестве реагентов З-(трифторметил)-

анилина и тиосемикарбазида образования продуктов реакции не наблюдалось даже при длительном кипячении.

В ЯМР 'Н-спектре соединений 15(а,Ь) и 17а наблюдается ожидаемый сигнал амидного протона. В ИК-спектрах 15(а,Ь) и 17(а,Ь) присутствует полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям С=0 группы в области 1668-1625 см'1. В спектрах соединений 16(а-с) полосы поглощения в этой области отсутствуют.

ы-ы , Р-ТО.^8 11

ныя,

ни-ы р-ТЫ^У"^

15(а,Ь)

16(а-с)

76-81 %

р-То!-"^^

17(а,Ь) 55-86 %

.ОН

" р-То! N й

2. на

С^ 84'%

15(а,Ь):№1, =N-(3 <а);Н-СН2-^>(Ь);

16(а-с):ИКз = (а); ьГ^ (Ь); N^0 (с); 17(а, Ь). Яз = Н (а); 4-СН3ОС6Н4 (Ь)

Схема 5

С целью уточнения структуры продуктов присоединения аминов и гидразинов к соединению 11 был проведен щелочной гидролиз последнего и

получена кислота 18 (схема 5). Сигнал протона =СН- группы в ЯМР 'Н-спектре соединения 18 расположен при 8.09 м.д., сигналы СООН- и ИН-протонов находятся в слабом поле при 12.8 м.д. и 14.39 м.д. соответственно. ИК-спектр содержит полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям ЫН- и С=0 групп при 3262 см"1 и 1681 см"1 соответственно.

Строение полученных продуктов достаточно сложно однозначно определить спектральными методами, поскольку в ИК-спектрах полосы ЫН-групп триазольного цикла и ОН-енольной формы могут находиться в одной и той же области (3200-3100 см"1), а в ЯМР 'Н-спектрах сигналы протонов рассматриваемых групп наблюдаются в слабом поле (13.5-14.5 м.д.) и легко обмениваются с водой в дейтерированном растворителе. С целью однозначного доказательства строения соединения 16а были записаны двумерные ЯОЕБУ- и НМВС-спектры, однако в результате образования сильной внутримолекулярной водородной связи между атомом азота пиперидинового фрагмента и енольного протона ОН-группы (сигналы СН2-протонов наблюдаются в виде пяти уширенных синглетов) не удалось зафиксировать ожидаемых кросс-пиков для алифатических протонов. Соединения 16(а-с), по-видимому, можно рассматривать как внутримолекулярные цвиттер-ионы. Следует отметить, что в случае продукта 15а подобная водородная связь для СН2-протонов циклогексанового фрагмента отсутствовала, что свидетельствует об образовании соответствующего амидного производного и подтверждается наличием в ЯМР 'Н-спектре сигнала амидного водорода при 7,88 м.д. в виде уширенного дублета (КССВ 3.3 Гц). Строение соединения 15а было однозначно доказано методом РСА (рисунок 3).

В ЯМР 'Н-спектре продукта 15а, полученного взаимодействием соединения 11 с гидразингидратом, наблюдаются четыре протона в большом диапазоне химических сдвигов (4.3-9.7 м.д.), три из которых попарно связаны общими вицинальными константами, что указывает на образование пиразолидонового цикла с преобладанием кето-формы. В случае продукта 17Ь наблюдаются сигналы только двух протонов в виде дублета и триплета, причем слабопольный синглет

отсутствует. Это свидетельствует о том, что в образовавшемся пиразолидоновом цикле и-метоксифенильный заместитель находится при амидном азоте.

Рисунок 3 — Общий вид молекулы соединения 15а в представлении атомов эллипсоидами

На основании полученных спектральных данных можно предположить, что образование продуктов 17(а,Ь) происходит первоначально как 1,4-присоединение гидразинов по Михаэлю с последующим раскрытием тиазолонового цикла и одновременной циклизацией в пиразолидон. Первая стадия реакции, по-видимому, протекает аналогично превращению соединения 11 в 16.

Таким образом, мы показали, что при взаимодействии [ 1,3]тиазоло[3,2-6]-[1,2,4]триазол-6(5Я)-онов с водой, различными по строению аминами, гидразингидратом и тиосемикарбазидом происходит разрыв связи (С=0)-Ы тиазолонового цикла с образованием триазолилтиоуксусных кислот и соответствующих их производных. Аналогичное раскрытие тиазолонового цикла происходит и в 5-бензилиден[1,3]тиазоло[3,2-6]-[1,2,4]триазол-6(5Я)-онах при их взаимодействии с первичными аминами, гидразинами и водой. В реакциях с вторичными аминами осуществляется их 1,4-присоединение к еноновому фрагменту субстрата, при этом тиазолоновый цикл превращается в тиазолольный.

1.2.3 Взаимодействие 1,2,4-триазол-З-тионов с галогеналканами, эпи-хлоргидрином, димедоном и фенацилбромидами

Наряду с галогенуксусными кислотами в реакциях с 1,2,4-триазол-З-тио-иами мы использовали и различные другие бифункциональные электрофильные реагенты: 1,2-дибромэтан, 1,3-дибромпропан, эпихлоргидрин, димедон, незамещенный и 4-хлорзамещенный фенацилбромиды. Это позволило получить новые гетероциклические системы, в которых триазольный цикл аннелирован с другими пяти- и шестичленными гетероциклами (схема 6). Образование этих конденсированных систем, по-видимому, происходит аналогично ранее рассмотренной реакции 1,2,4-триазол-З-тионов с галогенуксусными кислотами: с первоначальной атакой биэлектрофилом наиболее нуклеофильного и стерически доступного атома серы и последующим замыканием цикла с участием атома N(2) триазольного кольца.

При проведении исследований нами варьировались растворители, время реакций и температурный режим их проведения. Лучшие выходы бициклических соединений 19-21 были получены при проведении реакций в среде кипящего спирта в течение 6-7 ч при эквимолярном соотношении реагентов. В этих условиях для получения трициклического соединения 22 потребовалось 15 ч. Существенное увеличение времени реакций при получении этих гетероциклов связано с необходимостью наиболее полного превращения промежуточных ^-производных триазолтионов в целевые продукты.

Синтез ароматических бициклических соединений 23(а-с1) был впервые осуществлен нами из триазолтионов и фенацилбромидов в одну стадию. Циклизацию проводили в среде полифосфорной кислоты (ПФК). При температуре реакции 150 °С и времени 4 ч выходы целевых продуктов составляли 63-68 %. Эти же продукты были синтезированы и двухстадийным методом через промежуточные ¿■-производные 2, получение которых описано в разделе 1.1. Выходы соединений 22(а-с1) в расчете на исходные триазолтионы составили 59-70 %.

.ОН

и-т/ \ р-То!^'^5

21 52%

Вг(СН2)3Вг

К-Ы^4) Вг(СН2)2Вг N-N11 Н20, NaOH

ы-ы

2 23(а-(1) 59-70 %

23(а-{1): Я = 4-СН3С6Н4, X = Н (а); Я = 4-СН3С6Н4, X = С1 (Ь);

Я = 4-С1С6Н4802СН2СН2, X = Н (с); Я = 4-С1СбН45 02СН2СН2, X = С1 (с!)

Схема 6

Вновь синтезированные соединения представляют несомненный интерес как синтоны для дальнейших химических превращений ввиду наличия в их молекулах разнообразных реакционных центров: гидроксигруппы, енонового фрагмента и др.

2 Синтез производных тиазола, тиадиазолина и тиазолидона на основе

арилсульфонилпропанонов

В данном разделе представлены результаты исследований по синтезу новых

пятичленных Л^-содержащих ароматических и неароматических гетероциклических соединений на основе арилсульфонилпропанонов 24(а-с) (схема 7). Последние легко получаются по реакции нуклеофильного замещения атома брома в бромацетоне арилсульфинатами натрия.

Аг-Б

о>о

Вг2

24(а-с)

Аг-Б-л О )=о

Вг

25(а-с) 75-85%

Аг-У

< I

26(а-с) 76-83%

н,ы.. А

N N8, Н 2

Аг-Б б

Аг-5 О

N N4,

27(а-с) 88-94 % С!СН2С02Н .О

N4 ) "

N ь 30(а-с) 65-70 %

ас20

-4

я ^

Аг-Б

28(а-с) 76-81 %

м-ы

— с-г с

Аг-Б О

¡К*

ЫН2 29(а-с) 75-85%

N0,

31(а-е) 65-73<

Аг = 4-СН3С6Н4 (а); 4-С1С*Н4 (Ь); 4-ВгС6Н4 (с) Схема 7

Бромирование арилсульфонилпропанонов 24(а-с) проводили при температуре 20-30 °С и эквимолярном соотношении реагентов в растворе уксусной кислоты с образованием 25(а-с). Далее осуществили взаимодействие последних с тиомочевиной по методу Ганча и получили новые 2-амино-1,3-тиазолы 26(а-с). Синтез осуществляли при эквимолярном соотношении реагентов в среде кипящего этанола в течение 2 ч.

Синтез тиосемикарбазонов 27(а-с) осуществляли реакцией тиосемикарбази-да с арилсульфонилпропанонами 24(а-с) при кипячении в спиртовой среде в течение 3 ч. Взаимодействие тиосемикарбазонов 27(а-с) с уксусным ангидридом при 100 °С или с хлористым ацетилом в присутствии пиридина при 0 °С в течение 2-3 ч приводило к 2-ацетамидо-1,3,4-тиадиазолинам 28(а-с). При деацети-лировании последних 85 %-ным гидразингидратом при комнатной температуре в течение 3 ч были получены 2-амино-1,3,4-тиадиазолины 29(а-с).

При взаимодействии тиосемикарбазонов 27(а-с) с монохлоруксусной кислотой были синтезированы 1,3-тиазолидоны ЗО(а-с). Реакцию осуществляли при

эквимолярном соотношении реагентов в растворе уксусной кислоты при 100 °С в присутствии эквимолярных количеств ацетата натрия в течение 3-4 ч. При конденсации ЗО(а-с) с д<-нитробензальдегидом при 100 °С были получены соответствующие производные 31(а-с).

Синтез тиадиазолина 35 (схема 8), аналогичный превращению арилсуль-фонилпропанонов 24(а-с) в соединения 28(а-с) через промежуточные тиосеми-карбазоны 27(а-с), был осуществлен также на основе 2,3-дигидро-1Я-бенз[/]тиохроман-1-она 33, полученного путем внутримолекулярной электрофильной циклизации 2-нафтилсульфанилпропионитрила 32. Последний легко образуется при цианэтилировании 2-тионафтола.

32 33 83 % 34 87% 35 58%

Схема 8

Циклизацию соединения 32 проводили в среде ПФК при 100 °С и молярном соотношении ПФК : 32 = 5 : 1 в течение 3 ч. При конденсации продукта 33 с тиосемикарбазидом был получен тиосемикарбазон 34, а при его циклизации в уксусном ангидриде - тиадиазолин 35.

В результате проведенных исследований с выходами 65-85 % синтезированы новые /^-содержащие гетероциклические соединения, в структуре которых содержатся фрагменты известных лекарственных средств: витамина В], блеомициновых антибиотиков, противоопухолевых, антимикробных и других препаратов.

ВЫВОДЫ

1 Исследованы реакции 1,2,4-триазол-З-тионов с различными электрофиль-ными реагентами, что позволило осуществить синтез разнообразных производных этих гетероциклов с участием как экзоциклического атома серы, так и атома азота

кольца. Разработан удобный метод 5-алкилирования 1,2,4-триазол-З-тионов без использования органических оснований и растворителей - под действием водного раствора едкого натра. Усовершенствованы методы синтеза ряда производных, что позволило получить целевые продукты с выходами 72-97 %.

2 На примере 5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона исследована реакция триазолтионов с галогенуксусными кислотами и впервые методом рентгеноструктурного анализа доказано, что циклоконденсация протекает региоспецифично с участием атомов 8 и N(2) гетероцикла.

3 Впервые детально исследовано строение продуктов взаимодействия [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-6(5/У)-онов и 5-бензилиден[1,3]тиазоло[3,2-6]-[ 1,2,4]триазол-6(5#)-онов с широким кругом нуклеофильных реагентов и показано, что структура образующихся соединений определяется природой используемого реагента. Установлено, что реакции с различными аминами, гидразинами, тиосемикарбазидом и водой протекают с разрывом связи (С=0)-И тиазолонового цикла, за исключением взаимодействия 5-бензилиден[1,3]тиа-золо[3,2-6][1,2,4]триазол-6(5//)-онов с вторичными аминами.

4 Исследованы реакции 1,2,4-триазол-З-тионов с различными бифункциональными электрофильными реагентами. Это дало возможность получить новые аннелированные гетероциклические системы, в которых наряду с триазольным циклом содержатся другие пяти- и шестичленные гетероциклы. На основе арилсульфонилпропанонов, легко получаемых из арилсульфинатов натрия и бромацетона, получен ряд новых производных пятичленных Л^-содержащих гетероциклических соединений, как ароматических, так и неароматических. Выбраны условия проведения синтезов с высокими выходами.

5 Проведены испытания {[5-(4-метилфенил)-1#-1,2,4-триазол-3-ил]суль-фанил}уксусной кислоты в качестве регулятора роста растений. При предпосевной обработке семян яровой пшеницы раствором этого соединения (концентрация 0,01 % мае.) их всхожесть возрастала на 16 %, увеличивалась длина корня и площадь листьев.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1 Синтез 5,6-бензтиохроманона-4 и некоторых его производных / A.A. Ржевский, Н.П. Герасимова, Ю.А. Москвичев [и др.] // Баш. хим. ж. -2008. -Т.15, № 3. - С. 155.

2 Синтез новых 2-амино-4-(арилсульфонилметилено)-тиазолов на основе арилсульфонилпропанонов / A.A. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2010. - Т. 53, № 5. - С. 26-27.

3 Синтез новых производных 1,2,4-триазолинтионов-З / A.A. Ржевский, A.C. Власов, Е.М. Алов [и др.] II Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2011. -Т. 54, №9.-С. 107-108.

4 Синтез новых S- и ^-производных 5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона / A.A. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2012. — Т. 55, № 7. - С. 76-80.

5 Конденсация 5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-3#-1,2,4-триазол-3-тиона с галогенуксусными кислотами / A.A. Ржевский, Н.П. Герасимова, Е.М. Алов [и др.] // Изв. акад. наук. Сер. хим. - 2012. - № 11. - С. 2116-2119.

6 Синтез производных тиазола, тиадиазолина и тиадиазолидона на основе арилсульфонилпропанонов / A.A. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Основные тенденции развития химии в начале XXI века: Тез. докл. междунар. конф. по химии. - Санкт-Петербург, 2009. - С. 428.

7 5,Лг-Алкилирование 5-замещенных-1,2,4-триазолин-3-тионов бифункциональными электрофилами / A.A. Ржевский, A.C. Власов, Е.М. Алов [и др.] // Химия гетероциклических соединений, КОСТ-2010: Тез. докл. III междунар. конф. - Москва, 2010. - С 57.

8 Петухова, С.А. Направленный синтез новых регуляторов роста и развития сельскохозяйственных растений / С.А. Петухова, A.A. Ржевский, А.Ю. Митяева // Тез. докл. 64 регионал. научн.-техн. конф. студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с междунар. участ. - Ярославль, 2011. — С. 71.

9 Синтезы на основе 1,2,4-триазолин-З-тионов / Н.П. Герасимова, Е.М. Алов, A.A. Ржевский [и др.] // Тез. докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. В 4 т. Т. 1. - Волгоград, 2011. - С. 160.

10 Взаимодействие 1,2,4-триазол-З-тионов с различными моно-электрофилами / A.A. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии: Тез. докл. Всерос. научн. молодежной школы-конф. - Омск, 2012. - С. 407-408.

11 Ржевский, A.A. Реакции 1,2,4-триазол-З-тионов с различными моно- и бифункциональными электрофилами / A.A. Ржевский, Е.А. Зайчикова, Г.А. Плотников И Тез. докл. 65 регионал. научн.-техн. конф. студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с междунар. участ. -Ярославль, 2012. - С. 76.

12 Ржевский, A.A. Циклоконденсация 1,2,4-триазол-З-тионов с бифункциональными электрофильными реагентами / A.A. Ржевский, Н.П. Герасимова, Е.М. Алов // Химия биологически активных веществ: межвуз. сб. научн. тр. Всерос. школы-конф. молодых ученых, аспирантов и студентов с междунар. участ. - Саратов, 2012. - С. 119-120.

13 Gerasimova, N.P. Regiospecific cyclocondensation of l,2,4-triazole-3-thiones with halogenacetic acids / N.P. Gerasimova, A.A. Rzhevskiy, E.M. Alov // Book of abstracts. 6th International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles, CNCH - 2012. - Kharkiv, 2012. - P. 16.

Автор выражает глубокую благодарность д-ру хим.наук, проф. Е.М. Алову (кафедра органической химии ЯГТУ) за постоянную помощь, интерес к работе и внимание.

Подписано в печать 7.05.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 505. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Ржевский, Андрей Александрович, Ярославль

Министерство образования и науки РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

На правах рукописи

/ре*

РЖЕВСКИЙ Андрей Александрович

0420135^707

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛ-З-ТИОНОВ И РЯДА ДРУГИХ СОДЕ РЖА Щ И X ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент Герасимова Н. П.

Ярославль 2013

Введение

Все это указывает на то, что исследования в области синтеза производных 1,2,4-триазол-З-тионов и других N. Б- содержащих гетероциклических соединений

являются актуальными, перспективными и представляют несомненный теоретический и практический интерес.

Цель работы. Синтез новых N, ^-содержащих гетероциклических соединений с комплексом потенциальных практически полезных свойств на основе доступного сырья.

Впервые детально исследовано строение продуктов взаимодействия [ 1,3]тиазоло[3,2-b\ [ 1,2,4]триазол-6(5//)-онов и 5-бензилиден[ 1,3]тиазоло[3,2-Ь]-[1,2,4]триазол-6(5#)-онов с широким кругом нуклеофильных реагентов.

Синтезировано и идентифицировано несколько десятков гетероциклических соединений, ранее не описанных в литературе. По данным компьютерного скрининга среди вновь синтезированных соединений выявлены вещества, которые с высокой вероятностью могут проявлять широкий спектр биологической активности.

Установлена ростостимулирующая активность {[5-(4-метилфенил)-1Я-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил}уксусной кислоты при предпосевной обработке семян яровой пшеницы.

1 Литературный обзор

1.1 Методы синтеза 1,2,4-триазол-З-тионов и их химические превращения

Выдающаяся роль азотсодержащих гетероциклов в природе, медицине и технике обусловливает интенсивные научные исследования в области синтеза этих соединений, модификации их свойств путем варьирования структуры. Особый практический и теоретический интерес представляют пятичленные гетероциклы с тремя атомами азота - 1,2,4-триазолы, а также их серосодержащие производные - 1,2,4-триазол-З-тионы. Эти соединения обладают широким спектром физиологической активности: анальгетической, сосудорасширяющей, противоопухолевой, бактерицидной, оказывают успокаивающее действие и т.д. [1-7]. Они используются как высокоэффективные добавки к фотоматериалам [8, 9], проявляют фунгицидные, инсектицидные и гербицидные свойства [10, 11].

1.1.1 Методы синтеза 1,2,4-триазол-З-тионов

Наиболее доступным и часто используемым методом синтеза замещенных 1,2,4-триазол-З-тионов является внутримолекулярная циклизация 1-ацилтиосемикарбазидов под действием щелочных агентов. Последние получают несколькими методами. Один из них - взаимодействие сложных эфиров карбоновых кислот с гидразингидратом с образованием ацилгидразидов, которые с тиоцианатом калия в кислой среде дают 1-ацилтиосемикарбазиды 1 [1214] (схема 1.1).

О кн2нн2 О К8СК + нс| О н

н н и

Я = А1к, Аг; Я' = А1к Схема 1.1

Следующий способ получения 1-ацилтиосемикарбазидов 1 -взаимодействие тиосемикарбазида и хлорангидридов карбоновых кислот (схема 1.2). Реакция проводилась как в среде пиридина [15, 16], так и в среде бензола [17] с последующей отгонкой последнего.

о Н2%А™2 о н

кАл--

Н 8 1

Я = А1к, Аг Схема 1.2

При взаимодействии гидразидов кислот с арил(алкил)изотиоцианатами с высокими выходами получены соответствующие 1-ацил-А^-тиосемикарбазиды 2 (схема 1.3) [18-20].

О 11

° н

С N N11"

8' т Н 8

Циклизация 1-ацилтиосемикарбазидов 1 и 2 при действии различных циклизующих агентов проходит неоднозначно (схема 1.4). При обработке растворами щелочей [21, 22] или алкоксидами щелочных металлов [23, 24] 1-ацилтиосемикарбазидов с последующим подкислением реакционной массы образуются соответствующие 4,5-замещенные 1,2,4-триазол-З-тионы 3. Действие концентрированной серной кислоты приводит к образованию соответствующих 1,3,4-тиодиазолов 4 [25, 26]. Действие бромциана с последующей обработкой реакционной смеси щелочами приводит к образованию смеси 1,3,4-оксадиазолов 5 и алкилтио-1,3,4-оксадиазол-2-тионов 6 [27].

ЛАгж

Н У 1,2

1. ОН'или С2Н5СЖа

2. Н+

Н2504

ВКЛМ

N-1*

Я' 3

м-ы

Я, Я' = А1к, Аг, Н Схема 1.4

Действие щелочи основывается на том, что при ее высоких концентрациях ацилтиосемикарбазиды практически полностью переходят в тиолаты, и создаются условия для внутримолекулярной циклизации за счет атаки нуклеофильным атомом азота электронодефицитного атома углерода карбонильной группы, с образованием стабильной гетероциклической системы [28] (схема 1.5).

о н

А мн2 К N п

н 8

№ОН

5+// Н

я—с—

{ о

ны—С © \\

вЫа

м-ш н

Я = Аг Схема 1.5

В работе [29] авторами получен целевой 5-замещенный 1,2,4-триазол-З-тион 7 из исходного сложного эфира, путем его обработки тиосемикарбазидом в среде пиридина при кипячении (схема 1.6).

~ N МН2 , т ,„,

О н N-N11

кАт* -"

Н 7

Я = Не1 Схема 1.6

Следует отметить метод синтеза 1,5-замещенных 1,2,4-триазол-З-тионов 8 предложенный в работе [30]. Реакция проводилась без растворителя при комнатной температуре. При этом продукты 8 образуются с высокими выходами (схема 1.7).

О н К'4

МЩ Б СИ + X + -

4 Я"Х1 К МН2

Я = А1к, Аг; Я' = Аг

Схема 1.7

Циклодегидратация А^-дитиоэфиров гетерилкарбоксагидразонов 9 в метаноле под действием щелочей также приводит к 5-замещенным 1,2,4-триазол-3-тионам 10 [31] (схема 1.8).

h2N кон N-NH r>N --

9 10

R = Alk, Ar Схема 1.8

Авторами [32] проведена циклизация 2-ацилгидразинкарбодитиоатов 11 в соответствующие 5-амино-1,2,4-триазол-3-тионы 12 с помощью 99 % гидразингидрата (схема 1.9).

о nh2nh2 N-NH R^ñ SK --

nh2

11 12

R-Alk

Схема 1.9

В работе [33] приведен метод синтеза триазолтионов из 1,3,4-оксадиазол-2-тионов. При взаимодействии 1,3,4-оксадиазол-2-тиона 13 с гидразингидратом в этаноле при 70 °С образуется 4-амино-5-фенил-2//-1,2,4-триазол-3-тион 14 (схема 1.10).

N-NH N-NH

nh2

13 14

Схема 1.10

Похожий синтез 4,5-замещенных 1,2,4-триазол-З-тионов 16 из 1,3,4-оксадиазол-2-тионов 15 предложен в [34], где вместо гидразин гидрата использовали 2-аминопропан-2-ол (схема 1.11).

N-NH nh2(ch2)2oh N-NH

R-^O s -" R jsf S

(CH2)2OH

15 16

R = Ar, 4-пиридил Схема 1.11

В работе [35] авторами из замещенных аминотиадиазолов 17 в жестких условиях (температура реакции от 150 °С до 250 °С) получены замещенные 1,2,4-триазол-З-тионы 18 (схема 1.12). Реакцию проводили в запаянных ампулах в среде метанола с использованием метиламина.

N-N N-NH

/, u r' nh2ch3 // v

R^c^-N -^

ь Н i

17 18

R = Alk, Ar, Н; R' = Alk, Н Схема 1.12

При воздействии на 1,2,4-триазолы 19 избытком серы в щелочной среде при температуре 70 °С или при 200 °С в А^-метилпирролидоне получают соответствующие 1-замещенные-1,2,4-триазолтионы 20 [13, 36-38] (схема 1.13).

R R

N-N koh, s N-N

V -"

N N

19 20

R = Alk, Ar Схема 1.13

Известен также метод синтеза 1-замещеных 1,2,4-триазол-З-тионов 22 [39], основанный на взаимодействии 1-алкил-1-/7-1,2,4-триазол-5-олов 21 и серы в диметилформамиде при 150 °С (схема 1.14).

R R

N-N s, dmf N-N'

V-oh --

21 22

R = Alk, Ar Схема 1.14

Под действием гидроксида калия в метаноле при 20 °С триазоло[5,1-&][1,3]-тиазин 23 распадается до 3-фенил-1,2,4-триазол-5-тиона 24 и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (схема 1.15) [40].

1. кон

2. h2so4 n-nh

N-N \\ -// \

N н

23 24

Схема 1.15

1.1.2 Строение и таутомерия 1,2,4-триазол-З-тионов

Многие гетероароматические соединения могут существовать в виде двух или более таутомерных формах. Способность 1,2,4-триазолтионов к таутомерии вносит заметное разнообразие в их химические свойства. Таутомерия 1,2,4-триазолтионов достаточно подробно рассмотрена [41-43].

В литературе обычно изображается 5 возможных таутомерных форм ^¿■-незамещенных 1,2-дигидро-З//- 1,2,4-триазол-З-тионов (А-Е) [44-48] (схема 1.16).

Н Н Н Н Н

N-N N-N N-N N-N N-N

i i

н H

А В С D E

Схема 1.16

В статьях, патентах и докладах можно встретить примеры изображения практически всех форм, но в подавляющим большинстве случаев это делается не аргументированно. Даже в электронной базе Бельштейна информация о 2,4-дигидро-3/7-1,2,4-триазол-З-тионе и 5-фенил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионе приведена в виде четырех таутомерных форм (А-Б) для каждого соединения [49], причем в каждом случае структура таутомера не доказана и сведения о свойствах таутомеров частично повторяются.

Причиной недостаточной изученности тиол-тионной таутомерии и противоречивых выводов являются специфические свойства тиоамидного фрагмента, что обуславливает известные трудности изучения этой таутомерии в любом классе органических соединений: тиоамидов, тиогидразидов, 3-сульфанилгетероциклов различной природы, например, 2-сульфанилпиридина [50], 3-сульфанилгидразидинов и 3-сульфанилформазанов [51, 52]. В большинстве таких случаев затруднено применение спектроскопических методов из-за

неоднозначности интерпретации их результатов, даже в методе закрепленных структур. Например, тиоацетамид и TV-фенилтиобензамид, для которых подтверждена тиоамидная структура, имеют поглощение в УФ-спектрах даже в более длинноволновой области, чем ¿-метальные производные их тиольных форм (соответственно, 267 и 230 нм для первой пары, 317 и 296 нм - для второй) [51]. В силу названных причин следует с осторожностью относится к выводам о структуре подобных соединений, сделанных на основе лишь одного из спектроскопических методов.

Однако из тиольных таутомеров А-С для N,¿'-незамещенных 2,4-дигидро-3//-1,2,4-триазол-3-тионов предпочтение форме А в статьях приводили и приводят реже [46, 47, 53, 54], чем таутомеров С [54-60] и особенно В [21, 22, 61, 62].

Значительная часть исследователей, часто также без аргументации и без ссылок на работы, приводят структуры N,¿-незамещенных 2,4-дигидро-З//-1,2,4-триазол-3-тионов в виде тионных таутомеров D и Е [63-67].

Вопрос о предпочтительности таутомерной формы решался в работе [48]. На основании линейной корреляции констант диссоциации с гамметовскими константами заместителей (lg К 1.06, о - 11.01) авторами сделан вывод о реализации в растворах тионной формы Е. В работе [43] было доказано методом рентгеноструктурного анализа, что 2,4-дигидро-З//-1,2,4-триазол-З-тион имеет тионную форму (аналог таутомера Е).

2,4-дигидро-3//-1,2,4-триазол-3-тионы с заместителем при одном из атомов азота цикла можно рассматривать как частично закрепленные аналоги соответствующих таутомеров А-Е, что использовали некоторые авторы, обсуждая проблему таутомерии этих соединений. Структуры N(2)-замещенных 2,4-дигидро-3//-1,2,4-триазол-3-тионов чаще представляют в тионной форме (аналоги таутомера Е) [64, 68-70]. В работе [71] было изучено методом рентгеноструктурного анализа, и показано, что в кристаллах они существуют исключительно в виде тионных таутомеров (аналоги таутомера Е).

Что касается 3(5)-моно- и 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с неэквивалентными заместителями из пяти возможных таутомерных форм А'-Е', то однозначно исключаются только неароматические структуры Б' и Е' [70] (схема 1.17).

Н Н

ы-и к-ы N-N1 н н ы=]ч

У^Ц^Х У^^Х

I I

н н

А' В' С' Б' Е'

Схема 1.17

Приписание, часто не аргументированное, одной из ЫН-таутомерных форм А'-С' конкретным 3(5)-моно- или 3,5-дизамещённых 1,2,4-триазолам независимо от природы заместителей X и У в положениях 3 и 5 в литературе встречается почти с равной вероятностью. Чаще всего произвольно делают выбор между формами А' (В') и С'. Число примеров обоих вариантов велико, в том числе и в последние годы. Маловероятные 4//-таутомеры представлены, например, в статьях [65, 72, 73], в некоторых статьях производные 1,2,4-триазола представлены и как 1Н-, и как 4Я-таутомеры, например в работе [74]. По мнению авторов [41] дестабилизация структуры С' по сравнению со структурами А' и В' связана с наличием в ней вицинальных атомов азота с одинаковым типом гибридизации и двух соседних двойных связей С=Ы, имеющих встречное направление диполей. В газовой фазе разность в энергиях структур А' и С' (X = У = Н) составляет 26,3 КДж/моль [75].

Авторами [41] проведен поиск 3(5)-моно- и 3,5-дизамещённых 1,2,4-триазола в Кембриджской базе структурных данных. Оказалось, что расположение атома водорода при одном из вицинальных атомов азота гетероцикла, а не при N(4), характерно для всех представителей 3(5)-моно- и 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов. В кристаллах для всех них реализуется только 1Н-таутомер А' или В'.

Для кристаллических 3,5-дизамещенных 1//-1,2,4-триазо