Синтез, свойства и превращения функционализированных диацетиленов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Балова Ирина Анатольевна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРЕВРАЩЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ДИАЦЕТИЛЕНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

1 5 ОКТ ?

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Санкт-Петербург 2009 г.

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Научный консультант

доктор химических наук, профессор Кузнецов Михаил Анатольевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич

доктор химических наук, профессор Маретина Ирина Александровна

доктор химических наук, профессор Москвин Андрей Вадимович

Ведущая организация

Иркутский Институт химии СО РАН

Защита состоится 5 ноября 2009 года в 15 часов на заседании совета Д212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: г. Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, Большая химическая аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А. М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.

Ваш отзыв просим направлять по адресу: 199004, г. Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, ученому секретарю совета Д212.232.28, тел/факс (812)3283946, e-mail: alexander.khlebnikov@pobox.spbu.ru.

Автореферат разослан 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

профессор, доктор химических наук

А. Ф. Хлебников

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы. Интенсивное развитие химии функционализированных диацетиленов связано с разнообразной биологической активностью, обнаруженной для природных соединений, содержащих сопряженную систему тройных связей. Природные диины и их синтетические аналоги применяются в качестве эффективных лекарственных препаратов, в том числе для лечения рака и ВИЧ. Молекулы, содержащие сопряженные тройные связи, являются также удобными синтетическими предшественниками при получении природных соединений с сопряженным диеновым фрагментом. Внимание к химии сопряженных диацетиленов в последние десятилетия связано с открытием явления твердофазной топохимической полимеризации, в результате которой образуются полидиацетилены (ПДА), обладающие набором интересных свойств, например, нелинейно-оптическими. Наиболее перспективными для применения в новых технологиях являются длинноцепные амфифильные диацетилены, образующие плёнки и мицеллы. Их используют при получении аналогов биологических мембран, искусственных липосом, самоорганизующихся супрамолекулярных структур, при создании сенсоров и биосенсоров, в опто-электронных технологиях. Однако методы синтеза длинноцепных амфифильных диацетиленов достаточно ограничены, что лимитирует и их применение. Представлялось целесообразным изучить возможности использования многопозиционной прототропной изомеризации диацетиленов в синтезе их функционализированных производных. Эта реакция («диацетиленовая молния») предложена нами в качестве метода синтеза длинноцепных 1,3-диинов из доступных интернальных изомеров. Использование «диацетиленовой молнии» с последующими реакциями гомо-, гетеро- и кросс-сочетания открывает новые перспективы для получения функционализированных диацетиленовых соединений. Учитывая, что при изомеризации образуются литиевые производные терминальных изомеров, предполагалось также использовать «диацетиленовую молнию» как метод генерирования 1-литио-1,3-диинов для их последовательного взаимодействия с электрофильными реагентами. Функционализированные диацетилены представляют интерес не только как целевые соединения, но и как перспективные объекты исследования их химических превращений. Так, по сравнению с функциональными производными ацетиленов, которые широко используются при получении разнообразных гетероциклов, примеров аналогичных реакций с участием функционализированных диинов известно мало. В то же время сопряженная система тройных связей может оказывать влияние как на реакционную способность молекулы, так и на направление реакции циклизации, а замыкание цикла с участием одной из тройных связей дает оригинальный метод получения гетероциклов, содержащих этинильный заместитель. Реализация такого подхода позволяет существенно расширить синтетический потенциал образующихся гетероциклов. Таким образом, исследования, направленные на разработку новых эффективных методов синтеза функционализированных диацетиленов и исследование их превращений является актуальной задачей. В связи с этим, целями диссертационной работы являлись: • разработка новых способов синтеза функционализированных диацетиленов с использованием реакции многопозиционной прототропной изомеризации как метода

получения 1,3-диинов и генерирования 1-литио-1,3-диинов;

изучение общих закономерностей реакций циклизации и циклоконденсации функционализированных соединений, содержащих сопряженную диацетиленовую систему, для разработки синтетических подходов к этинилзамещенным гетероциклам.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планом НИР Химического факультета СПбГУ по темам «Развитие современных методов синтетической и аналитической органической химии», «Новые селективные методы синтеза и новые технологии в идентификации и концентрировании при хроматографическом и электрофоретическом определении ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений» (шифры 3.8.00, 3.0.05, № № государственной регистрации 01.2.00.10703, 101.2.00.503095) и проектами, поддержанными грантами: ISF Research Grant NX 9000, 1994, ISF-RFBR Research Grant NX 9300, 1995; РФФИ: 98-03-42018, 98-03-42010, 98-0332744, 02-03-32229, 05-03-32504; INTAS Grant, 97 31999.

Научная новизна исследований. Установлены факторы, влияющие на полноту протекания реакции и выходы терминальных изомеров при многопозиционной прототропной изомеризации интернальных диацетиленовых углеводородов и третичных диацетиленовых спиртов под действием 2-аминоэтиламида лития, что позволило применить эту реакцию как эффективный метод синтеза алка-1,3-диинов. С использованием этого подхода могут быть также получены терминальные диацетиленовые спирты, но, из-за их меньшей устойчивости, с умеренными выходами. Предложена новая методология синтеза функционализированных диацетиленов, заключающаяся в генерировании 1-литиоалка-1,3-диинов в результате «диацетиленовой молнии» и их последовательных реакциях с электрофильными реагентами, исключая стадии выделения и металлирования малоустойчивых терминальных диинов.

Обнаружено необычное течение реакции 1-литиоалка-1,3-диинов с бензонитрилами. Показано, что присоединение алкадиинидов лития к тройной CsN связи в присутствии избытка 2-аминоэтиламида лития сопровождается изомеризацией первоначально образующихся иминов и приводит к (2^-(1-арилалк-1-ен-3,5-диинил)аминам. Последние в условиях реакции и при выделении подвергаются циклоконденсации, давая с хорошими суммарными выходами 3-(алка-1,3-диинил)-4-(алк-2-инил)-2,6-диарилпиридины. Данное превращение является первым примером гетероциклизации с сохранением трех тройных связей в заместителях образующегося гетероцикла. Определены возможности и ограничения данного подхода к синтезу 1-арилалк-1-ен-3,5-дииниламинов и 3-(алка-1,3-диинил)-4-(алк-2-инил)-2,6-диарилпиридинов.

Показано, что циклизация и циклоконденсация вторичных аминов и производных opmo-фенилендиамина, содержащих при атоме азота пента-2,4-диинильный фрагмент с фенилизотиоцианатом и сероуглеродом, приводит к проп-1-илидензамещенным гетероциклам, содержащим 1,3-тиазолидиновое ядро: Аг-фенил-[5-(проп-2-инилиден)-1,3-тиазолидин-2]-иминам и тиазолидино[3,2-ег]бензимидазолам. Наряду с тиазолидиниминами, в случае Аг-бутил(бензил)-алка-2,4-дииниламинов образуются 5-(алк-2-инилиден)-2-фенилимино-1,3-тиазолидин-4-оны.

Определены закономерности протекания реакции Рихтера в ряду о-(алка-1,3-

диинил)арендиазониевых солей в зависимости от их метода генерирования, природы заместителей в бензольном ядре, природы растворителей. Установлено, что первичным продуктами циклизации являются 4-галоген-З-этинилциннолины. При наличии электроноакцепторных заместителей или проведении циклизации в среде метанола, насыщенного НС1, образование 4-хлор-(бром)-3-этинилциннолинов сопровождается их гидролизом с последующей циклизацией 3-(алк-1-инил)-4-гидроксициннолиннов в алкилфуро[3,2-с]циннолины. В среде метанола гидролизу предшествует метанолиз.

Практическая ценность работы состоит в развитии методов получения функционализированных диацетиленов и разработке новых стратегий синтеза этинилзамещенных и конденсированных гетероциклических соединений на их основе.

С использованием «диацетиленовой молнии» в качестве ключевой стадии синтеза предложены новые, экономичные методы получения длинноцепных алкатетраинов и тетраиндиолов. Разработан удобный метод синтеза алка-1,3-диинилзамещенных ароматических и гетероароматических соединений, содержащих функциональные группы различной природы, включающий последовательность реакций «диацетиленовой молнии» и Pd-катализируемого кросс-сочетания с арилиодидами. Метод позволяет также получать поли(алка-1,3-диинил)арены и гетарены.

Возможности и перспективы применения оригинальной синтетической методологии, основанной на генерировании in situ 1-литио-1,3-диинов, для получения длинноцепных функционализированных диацетиленов продемонстрированы на примере их реакций с различными электрофильными реагентами: ш-бромалканолами, оксиранами, кетонами, производными кислот. Разработанный подход позволил получить диацетиленовые спирты различного строения, 1,3,6,8-тетраин-5-олы и а-диацетиленовые кетоны из доступных исходных соединений и с хорошими суммарными выходами, исключая стадии выделения и металлирования лабильных терминальных диинов. Обнаружены синтетически полезные последовательности трансформации продуктов взаимодействия 1-литиоалка-1,3-диинов с бензонитрилами, приводящие к 3-(алка-1,3-диинил)-4-(алк-2-инил)-2,6-диарилпиридинам с высокими суммарными выходами.

Разработан метод получения вторичных аминов и производных орто-фенилендиамина, содержащих при атоме азота пента-2,4-диинильный фрагмент. На основе реакции Аг-(пента-2,4-диинил)- и Лг-(проп-2-инил)-о-фенилендиаминов с сероуглеродом предложен новый подход к построению тиазолидино[3,2-а]бензимидазольной гетероциклической системы путем одновременного формирования двух гетероциклических фрагментов.

Предложен перспективный подход к получению 4-бром(хлор)-3-этинилциннолинов в результате циклизации о-(алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей при их генерировании из 1-(2-[алка-1,3-диинил]арил)-3-фенил-3-этилтриаз-1-енов. Данный подход открывает новые возможности для использования 4-бром(хлор)-3-этинилциннолинов в синтезе в качестве высоко реакционноспособных билдинг-блоков, в том числе, поликонденсированных гетероциклов разнообразной природы на основе тандемных реакций нуклеофильного замещения - циклизации, что было также продемонстрировано в настоящей работе.

Разработанные методы синтеза функционализированных диацетиленов, выявленные закономерности их химического поведения в реакциях циклизации и циклоконденсациии и сделанные на их основе обобщения представляют собой основу для нового научного направления: синтез этинилзамещенных и конденсированных гетероциклических соединений на основе функционализированных диацетиленов.

Положения выносимые на защиту.

• методология синтеза функционализированных диацетиленов с использованием реакции многопозиционной прототропной изомеризации для получения алка-1,3-Диинов и генерации in situ 1-литио-1,3-диинов и их последовательных реакций с электрофильными реагентами;

• синтетическая стратегия получения этинилзамещенных гетероциклов на основе функционализированных диацетиленов, факторы, определяющие их реакционную способность, направление и селективность реакций циклизации и циклоконденсации;

• выявленные закономерности и сделанные на их основе обобщения.

Апообаиия работы

Материал диссертации неоднократно представлялся и обсуждался на Российских и международных конференциях, среди которых: 9th European Symposium of Organic Chemistry, 1995, Warsaw, Poland; 12th International Congress of Organic Synthesis, 1998, Venice, Italy; 13th International Congress of Organic Synthesis, 2000, Warsaw, Poland; Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов», 2001, Москва; International symposium «Advances in science for drug discovery», 2005, Moscow - St.-Petersburg; XV11I Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 2007, Москва; Международная конференция "Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями", 2008, Санкт-Петербург; и в приглашенных докладах (Омский государственный университет, 1998; University of Georgia, USA, 2006). По теме диссертации опубликованы 26 статей в отечественных и международных периодических изданиях и тезисы 32 докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, краткого литературного обзора, посвященного исследованию многопозиционной прототропной изомеризации ацетиленовых соединений и ее применению в органическом синтезе, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 236 наименований и списка публикаций по теме диссертации. Работа изложена на 290 страницах.

2. Основное содержание работы

«Ацетиленовая молния», как метод получения терминальных ацетиленов из дизамещенных изомеров, нашла многочисленные применения в синтезе, в том числе, природных биологически активных соединений. В отличие от ацетиленов и их производных, синтетический потенциал подобной реакции сопряженных диацетиленов не был изучен. В то же время разработка методов функционализации терминальных диинов, легко получаемых из доступных дизамещенных изомеров в «диацетиленовой молнии», имеет особое значение для синтеза несимметрично замещенных длинноцепных диацетиленов - мономеров для твердофазной топохимической полимеризации, а также

природных диинов, полиинов и их аналогов. При выполнении работы был использован набор дизамещенных диацетиленов: гекса-2,4-диин (1а), дека-4,6-диин (16), ундека-5,7-диин (1в), додека-5,7-диин (1г), тетрадека-6,8-диин (1д), гексадека-7,9-диин (1е).

2.1. Исследование прототропной изомеризации диацетиленовых углеводородов

В соответствии с поставленными целями первой задачей работы стало изучение факторов, влияющих на степень конверсии дизамещенных диацетиленов в терминальные изомеры и выход последних, а именно: соотношения диацетилен:амид, концентрации амида и состава растворителя. Поскольку предполагалось использовать эту реакцию как метод генерирования литиевых производных терминальных диинов для их последующего взаимодействия с электрофильными реагентами, необходимо было установить, ¡саксй минимальный избыток амида достаточен для полной конверсии исходных соединений, а также изучить возможность исключения диамина из состава растворителей.

В качестве основания был выбран 2-аминоэтиламид лития (ЛАЭТА), который, в отличие от аминоамидов натрия и калия, обладает преимуществом в перпаративном плане, поскольку получается прямым растворением лития в избытке этилендиамина (ЭДА), и имеет лучшую растворимость. Его эффективность при изомеризации диацетиленовых углеводородов была показана ранее [Л. А. Ремизова, И. А. Балова, И. А. Фаворская. ЖОрХ, 1986, 2459] и установлено, что добавление к ЭДА неполярных растворителей повышает выход терминальных изомеров. Нами было также обнаружено, что литий легко образует 2-аминоэтиламид не только с чистым ЭДА, но и с его раствором в абсолютном ТГФ, использовавшимся для замены этилендиамина в смеси растворителей. В качестве модельного соединения был выбран дека-4,6-диин (16). Для контроля за ходом изомеризации алкадиина 16 пробы после обработки анализировали методами ГЖХ, ИК-спектроскопии и спектроскопии ЯМР. В качестве стандартов использовали исходный декадиин (16) и дека-1,3-диин (26), данные представлены в табл. 1.

Полученные результаты показывают, что на образование терминального изомера в процессе изомеризации влияет как соотношение диацетилен:амид, так и состав растворителя и концентрация амида. При двукратном избытке амида (концентрации 1,2 М) и частичной замене ЭДА на ТГФ, образования терминального изомера 26 не наблюдалось (опыт 1). По данным ГЖХ-анализа, в полученной смеси содержался исходный углеводород 16 и два интернальных изомера 1*6, Г'б, что было доказано окислением смеси изомерных углеводородов и идентификацией полученных карбоновых кислот методом ГЖХ. Увеличение избытка амида до четырех эквивалентов приводит к образованию терминального изомера, но на степень конверсии оказывает влияние состав растворителя, что связано со склонностью литийорганических соединений к образованию комплексов, в том числе устойчивых комплексов с аминами. Присутствие диаминов стабилизирует литиевое производное апка-1,3-диина за счет комплексобразования и способствует смещению равновесия в сторону изомера 26 (ср. опыты 2, 2* и 3; 4 и 5). Очевидно, литиевое производное терминального изомера в условиях реакции образует комплексы и с амидом лития. Было обнаружено, что соотношение изомеров через 5 мин после начала реакции в последующих пробах меняется мало (см. опыт 3), что свидетельствует о выведении основания из сферы реакции.

Уменьшение доли полярного растворителя (ТГФ) также приводит к полной конверсии дизамещенных в терминальный изомер (ср. опыты 4 и 6, 7, 8) даже при отсутствии ЭДА в

Таблица 1. Данные по изомеризации дека-4,6-диина (16)"

. _ „ „ 1. ЛАЭТА.

• ~ 3 7 7 Н.П

С,II

с,н-

С2Н5 + С5Н„ = — сн3 +

16

1'б

1"б

сАз — = Н 26

№ Мольное соотношение 1б:амид (Самида, М) Объемное соотношение растворителей бензол:гексан:ТГФ:ЭДА Соотношение изомеров' 161 (1'б+Г'б) / 26 (%)

1 1 2(1,2) 1:1:1,2:0,8 48/52/-

2 1 4(1,2) 1:1:1,5:0,6 4,5/-/95,5

2* 1 4(1,2) 1:1:1,4:0,8" -/-/100

3 1 4(1,2) 1:1:2,1:- 17 (16,5)/30 (20)/53(63,5)"

4 1 4(1,3) 1:1:1,5:- 13/17/70

5 1 4(1,3) 1:1:1:0,6 -/-/ 100г

6 1 4(1,3) 1:1:1 - -/-/100г

7 1 3 (1,4) 1:1:1 - -/-/ 100г

8 1 3(1,3) 1:1:1 - -1-1 Ш

9 1 2(1,5) 1:1:1 - 10/15,5 /74,5

углеводорода к раствору амида, данные приведены да* проб через 10 мин после начала реакции. 6' Вместо ЭДА использован ТМЭДА.

В скобках указан состав через 10 ч реакции. г) Реакционная смесь через 5 мин содержала только терминальный изомер 26.

составе растворителей. Данный факт связан со снижением растворимости литиевых производных терминальных изомеров в этих условиях, что способствует смещению равновесия в сторону их образования. Нами было установлено, что оптимальными для проведения изомеризации являются условия опыта 7, когда в присутствии 3-кратного избытка ЛАЭТА уже через 5 мин от начала реакции происходит полная конверсия дизамещенных углеводородов 16, Гб, Г'б, а при выделении дека-1,3-диина 26 был получен лучший выход (90%). Уменьшение количества амида до двух эквивалентов при увеличении концентрации до 1,5 М приводит к образованию терминального диацетилена 26, содержание которого через 10 мин составило 74,5% (по данным ГЖХ, опыт 9). Однако в этом случае наблюдалась не полная конверсия дизамещенных в терминальный изомер и значительное осмоление реакционной смеси.

В результате проведенных на примере декадиина 16 исследований нами были установлены факторы, влияющие на степень конверсии и выход терминального изомера в «диацетиленовой молнии». Это позволило подобрать оптимальные условия проведения реакции при исключении диамина из состава растворителя в присутствии 3-кратного избытка амида (концентрация 1,4 М), необходимого для полной конверсии, что было распространено на гомологи декадиина при проведении последующих реакций.

2.2. Исследование прототропной изомеризации диацетиленовых спиртов

На примере 2-метилалка-3,5-динн-2-олов (За-в) была исследована возможность получения терминальных диацетиленовых спиртов с использованием «диацетиленовой молнии», а также влияние условий реакции на степень конверсии и выход терминальных изомеров. Данные опытов представлены в табл. 2.

При изомеризации спирта За под действием семи и четырех эквивалентов ЛАЭТА в

Таблица 2. Данные по изомеризации 2-метилалка-3,5-диин-2-олов (За-в)* у/ — — 1. ЛАЭТА . /—— = ( -I + \>) — —

'ОН ип ,

За,б,в 46 5а,б,в

3,4,5: п=2(а), 3(6), 5(в)

№ 3 Мольное соотношение Объемное соотношение Соотношение

ЛАЭТА :3(С.МШ1.,М) растворителей изомеров 3/4/5® (выход, %)'

1 За 7:1 (0,9) ЭДА -/-/5а (43)

2 За 4:1 (0,9) ЭДА -/-/5а (39-42)

Зг За 4:1 (0,9) ЭДА -

4 Зв 4:1 (0,9) ЭДА -/-/ 5в (21)

5 За 4:1(0,9) ЭДА:С6Н6:гексан (2:1:1) -/-/5а(И)

6 За 7:1(0,9) ЭДАЛТФ (1:1) -/-/5а

7 За 4:1(0,9) ЭДА:ТГФ (3:1) -/-/5а

8 За 4:1(0,9) ЭДА:ТГФ (1:1) -/-/5а (31)

9 За 4:1(0,9) ЭДА:ТГФ (1:1,75) -/-/5а

10 36 4:1(1,38) ТГФ -/46 (86)/-

11 36 4:1(1,38) ЭДА:ТГФ (1:8)д -/46/56(1:1)

12 36 4:1(1,38) ЭДА:ТГФ (1:3,5)л -/46/56(1:1)

13 36 4:1(1,38) ЭДА:ТГФ(1:2)Д -/-/56

Температура реакции 10-12°С (опыты 1-9); 20-22°С (опыты 10-13), время реакции 5 мин. 6) По данным ВЭЖХ (опыты 6-9); и ЯМР 'Н (опьггы 10-13).

В опытах 1, 2, 5, 10 спирты 5а,в и 46 выделяли вакуумной перегонкой; в опытах 4, 8 -хроматографически. г) Время реакции - 15 мин.

Мольное соотношение амид:ЭДА в опытах 11-13 составило 1:1, 1:2 и 1:3 соответственно.

среде ЭДА (опыты 1 - 3, табл. 2) уже через 5 мин в реакционной среде присутствовал только терминальный изомер 5а, однако при выделении его выход не превышал 43%. Увеличение времени реакции до 15 мин приводит к полной деструкции продукта 5а (опыт 3). Изомеризация спирта Зв в 2-метилдодека-9,11-диин-2-ол (5в) в условиях, аналогичных опыту 2, также завершилась через 5 мин, но его выход при выделении оказался меньше (опыт 4). Добавление неполярных растворителей привело к снижению выхода терминального изомера, так как в отличие от углеводородов диацетиленовые спирты с амидами образуют алкоголяты, которые оказались плохо растворимы в этой смеси растворителей, и в образовавшейся 2-фазной системе спирт подвергался большему осмолению (опыт 5). В смесях ЭДА:ТГФ (Самиза0,9 М) при объемном соотношении от 3:1 до 1:1,75 через 5 минут от начала реакции терминальный спирт 5а, по данным ВЭЖХ,

являлся единственным продуктом (опыты 6 - 9). Однако, взаимодействие 2-метипдека-3,5-диин-2-ола (36) с четырьмя эквивалентами ЛАЭТА в среде ТГФ, даже при концентрации амида 1,38 М, привела к образованию 2-метилдека-4,6-диин-2-ола (46) - изомера гомопропаргильного типа, выделенного с выходом 86% (опыт 10). В присутствии четырех и восьми эквивалентов ЭДА по отношению к спирту 36 (опыты 11, 12, табл. 2) в реакции образовывалась смесь гомопропаргильного 46 и терминального 56 изомеров в соотношении 1:1. В случае спиртов присутствие ЭДА в смеси растворителей, очевидно, необходимо для разрушения комплексов алкоголята и амида, образование которых препятствует участию последнего в изомеризации. Использование двенадцати эквивалентов диамина по отношению к спирту 36 (ЭДА:ТГФ - 1:2) привело к полной конверсии дизамещенных в терминальный изомер (опыт 13).

терминальной системой тройных связей удалось выделить лишь с выходом 4%. При обработке реакционной смеси через 1,5 мин от начала реакции выделено 5% исходного спирта Зг и 21% гомопропаргильного изомера, нона-3,5-диин-1-ола (4г).

Полученные нами данные свидетельствуют о неустойчивости диацетиленовых спиртов как в условиях изомеризации, так и при их выделении, Третичные диацетиленовые спирты более устойчивы по сравнению с первичными, в этом случае «диацетиленовая молния» позволяет получать терминальные изомеры с умеренными выходами.

Таким образом, в многопозиционной прототропной изомеризации диацетиленов под действием 2-аминоэтиламида лития важную роль играют процессы комплексообразования, что особенно заметно в случае спиртов, образующих наряду с диинидами алкоголяты лития. Проведенные нами на этом этапе исследования позволили выявить основные факторы, влияющие на степень конверсии и выходы терминальных диацетиленовых углеводородов и спиртов, что дало возможность использовать реакцию как эффективный метод синтеза алка-1,3-диинов, а также получать труднодоступные терминальные диацетиленовые спирты. Впервые проведена многопозиционная изомеризация при исключении диамина их состава растворителей, что является принципиальным при генерировании 1-литиоалка-1,3-диинов для их последующих реакций с электрофильным реагентами.

Для определения возможности использования медных производных терминальных диинов в синтезе соединений, содержащих (£)-1-ен-4,6-дииновый и 1,4,6-трииновый структурные фрагменты и представляющих интерес при получении природных молекул и их аналогов, были исследованы реакции дека-1,3-диинида меди с аллилбромидом и 1-бромокт-2-ином. Енины и диины с кратными связями, разделенными метиленовой

Изомеризация первичного

первичного

диацетиленового спирта нона-2,4-диин-1-ола (Зг), в условиях аналогичных опыту 8 (табл. 2), сопровождалась значительным

смолообразованием. Изомер 5г с

значительным

2.3. Реакции гомо- и кросс-сочетания 1,3-диинов

1 'IWIVIIA VUV^tlllWllI

C.H., — ~ н

Cul, KjCOj ДМФА, 40-C

C6H13

-C.H.,

Na,SO,

6 (78%)

7 (70%)

C,H,

группой, малоустойчивы в основных средах и склонны к изомеризации в сопряженные изомеры. Это обстоятельство затрудняет синтез подобных структур через ацетилениды щелочных металлов и реактивы Иоцича. Нами показано, что взаимодействие дека-1,3-диинида меди с аллилбромидом в среде ДМФА в присутствии К2С03 идет в мягких условиях, давая с высоким выходом целевой продукт, тридец-1-ен-4,6-диин (6). В реакции с 1-бромокт-2-ином наряду с целевым продуктом, октадека-6,9,11-триином (7), даже в среде аргона образуется побочный продукт дегидродимеризации терминального диацетилена - тетраин 86. Его образование может объясняться способностью соединений с активированными тройными связями принимать электрон от карбанионов

тс¿раина удалось добавлением сульфита натрия. В этом случае триин 7 был получен с хорошим выходом.

Таким образом, показано, что алка-1,3-дииниды меди могут быть успешно использованы в синтезе соединений, содержащих 1-ен-4,6-дииновый и

1,4,6-трииновый структурные фрагменты. Несмотря на увеличение кислотности протонов метиленовой группы при диацетиленовой системе, миграции кратных связей в условиях алкилирования не происходит.

Твердофазная полимеризация длинноцепных алкатетраинов дает материалы, обладающие нелинейно-оптическими свойствами, что вызывает повышенный интерес к синтезу этих соединений. Нами была разработана схема синтеза длинноцепных тетраинов, а также и тетраиндиолов, включающая в качестве ключевой стадии «диацетиленовую молнию». Полученные терминальные углеводороды 2б-е и третичные диацетиленовые спирты 5а,в подвергались окислительной димеризации в условиях Глазера-Хея. Выходы

тетраинов 8б-е и тетраиндиолов 9а,в составили 56

-= =-С4н13

7 (47%)

С6Н1Э (- -12 С6Н13

86 (5%)

V4=-

1 б-е

2 6-е

-- У

СиТТМЭДА ^ II

86-е (56-70%) п=5(б),6(в),7(г),9(д),И(е)

- - ( I 1. ЛАЭ1

Пч 2 Н О

НО " 1

За,в

'X

о2

Си*ЛГМЭДА

он

п+1

ОН «я и

sa'B 9а,в (63 - 68%)

п=2(а),5(в)

70%. В ИК-спектрах тетраинов 8е, 9а,в присутствует очень интенсивная полоса при 2235 см'1 (для углеводородов 8б-е) или при 2215 см'1 (для диолов 9а,в), отвечающая валентным колебаниям сопряженной системы четырех тройных связей. В УФ-спектрах имеется интенсивная полоса поглощения X»,^ 239-240 нм (Ige ~5,5) с характерной колебательной структурой. Полученные алкатетраины 8б-е и тетраиндиолы

9а,в проявляют высокую активность в твердофазной топохимической полимеризации. Для полимеров тетраинов 8д,е и растворов их олигомеров в ССЦ и СНС1з (при массах мономеров 378 О (8д) и 434 О (8с); полученные значения средней молекулярной массы олигомеров 1100 О и 1300 Б соответствуют тримерам) был обнаружен обратимый термохромный эффект. Пленки полимеров и растворы олигомеров при 55°С изменяли цвет с синего на пурпурный полученных растворов - 570 нм).

Использование реакции «диацетиленовой молнии» для получения терминальных диинов из доступных дизамещенных изомеров позволило существенно упростить схему синтеза длинноцепных тетраинов по сравнению с известными в литературе, а также впервые получить длинноцепные тетраиндиолы.

2.3.1. Синтез функционализированных 1-арил(гетарил)алка-1.3-диинов в реакциях РШСи-катализируемого кросс-сочетания На сегодняшний день одним из наиболее широко используемых методов получения арил- и гетарилзамещенных ацетиленов является Рс1/Си-катализируемое сочетание арилгалогенидов с терминальными ацетиленами. Однако применение в реакции кросс-сочетания 1,3-диинов ограничивалось их труднодоступностью и малой устойчивостью.

Нами предложен новый подход к синтезу функционализированных 1-арил(гетарил)алка-1,3-диинов с использованием последовательности реакции «диацетиленовой молнии» как метода получения алка-1,3-диинов и реакции их Рс1/Си катализируемого сочетания с иодаренами и гетаренами (реакция Соногаширы).1

Ввиду малой устойчивости терминальных диинов предполагалось проводить синтезы как однореакторный процесс. В то же время известно, что Рс1(П) может образовывать устойчивые комплексы с этилендиамином. С целью установления влияния ЭДА на ход кросс-сочетания при использовании солей Рс1(Н) было опробованы две процедуры с модельными алкадиином 1г, 4-иоданилином (10а) и 4-иодбензальдегидом (11). В процедуре А после проведения изомеризации 1г к реакционной смеси добавляли воду в количестве эквивалентном додекадииниду лиития 2'г и избытку амида и сразу проводили кросс-сочетание. В процедуре В реакционную смесь после изомеризации обрабатывали водой, отделяли содержащий терминальный диин 2г органический слой, который использовался в реакциях с арилгалогенидами. При использовании обеих процедур реакции протекали при комнатной температуре или небольшом нагревании (40°С), давая продукты кросс-сочетания 2-(додека-1,3-диинил)анилин (256) и 4-(додека-1,3-диинил)бензальдегид (266) с выходами 70-95%. В опытах, где ЭДА был удален (процедура В), реакция протекала быстрее, кроме того наблюдалось небольшое увеличение выходов. Тем не менее, простота однореакторного метода (процедура А) делает эту методику предпочтительной.

Далее мы детально исследовали влияние соотношения реагентов, природы галогена и свойств заместителей в ароматическом ядре арилгалогенида, условий проведения и типа каталитической системы на выход продуктов, скорость и селективность замещения. В качестве объектов исследования были выбраны диацетиленовые углеводороды 1б,г-е,

'Автор выражает признательность проф. С.Ф. Василевскому (Институт химической кинетики и горения СО РАН, Новосибирск) за плодотворное сотрудничество при выполнении этой части работы.

- 12-

третичный диацетшеновый спирт, 2-метилдека-3,5-диин-2-ол (36) и широкий набор арилгалогенидов 10-24. Для катализа кросс-сочетания были использованы Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 в присутствии Cul, PPh3 и Et3N. Опыты проводили с использованием процедуры А. Однако для менее реакционноспособных арилиодидов, содержащих несколько электронодонорных групп, и полииодаренов предпочтительнее применение методики В. Оказалось, что в этих условиях продукты кросс-сочетания дают только арилиодиды. Ароматические бромиды, в том числе активированные акцепторными группами (например, n-бромнитробензол), в реакцию не вступают. Повышение температуры приводит только к деструкции малоустойчивых терминальных диинов.

1 б,г-е

1. ЛАЭТА

2. Н20

—К

+ R-

Pd»/Cu(I)

2 б,г-е

25-28,30-39 (63 - 99%)

■Иг«

8б,г-е (2 - 7%)

Аг1 10-24: Х = 1

25-39 а:Х=(=ЬС'Н" в = Х= (ЦгС10Н21

6:Х = (^С8Н17 г : Х= (^-С,2Н25

сскн чх -oLcfc л

10a (25a-r) 11 (266) ЧО,

XX

х МеО

12 (276) 13 (286)

X.

х X

14 (296)

XX

IX ОС ос'

15 (306) •CN

16(316) 17(326)

-О (X

X ^ \ ^ X 18(336) 19 (346,г) 20(356) 21 (36г)

X

22 (37г) 23 (38г)

Однако это обстоятельство позволяет, при наличии в молекуле арилгалогенида атомов брома и иода, проводить селективное замещение иода, что было показано на примере соединений 22 и 24. Было установлено, что природа заместителей в ароматическом ядре арилиодидов не оказывает существенного влияния на ход реакции; во всех случаях целевые соединения были выделены с высокими выходами. В реакции также наблюдалось образование незначительных количеств (2-7%) продуктов окислительной димеризации терминальных диацетиленов - тетраинов 8б,г-е. Для полной конверсии арилиодидов оптимальным оказалось использование 25% избытка диацетиленового углеводорода 1. В случае гексадекадиина (1е) полной конверсии иодидов удавалось достичь только при его 1,5-кратном избытке. В реакциях с арилиодидами также несущественной оказалась

природа катализатора, применение Р(1С12(РРЬз)2 или Рй(РРЬ3)4 вместо ацетата палладия дает близкие выходы. Единственным исключением явилась реакция додека-1,3-диина (2г) с 2-иодбензойной кислотой (14). На стадии кросс-сочетания, при использовании процедур А и В, полная конверсия иодида проходила за 10 мин, но вместо 2-додека-1,3-диинилбензойной кислоты с невысоким (до 27%) выходом был выделен 3-(ундец-2-инилиден)фталид (296). Подобные превращения известны в ряду моноацетиленовых аналогов с образованием продуктов как эндо-, так и энЭо-циклизации. Увеличить выход фталида 296, так же как и обнаружить продукт эндо-циклизации, не удалось. Кроме того, в реакции оказался аномально высок выход тетраина 8г (до 15%).

Была исследована возможность получения с помощью разработанного нами метода поли(алка-1,3-диинил)замещенных аренов и гетаренов. Предложенный подход позволяет легко вводить в молекулу ароматического соединения одновременно до четырех алкадиинильных заместителей. Выходы бис(алка-1,3-диинил)- 38г, 39г и тетракис(алка-1,3-диинил)замещенных производных бензола 346,г, а также 2,5-бис(додека-1,3-диинил)тиофена (306) лежат в диапазоне 80-99%.

Реакция 4-иодбромбензола (22) с третичным диацетиленовым спиртом 56, полученным в результате изомеризации 2-метилдека-3,5-диин-2-ола (36), не привела к продукту кросс-сочетания. Основным ее направлением явилось гомосочетание с образованием 2,19-диметилэйкоза-7,9,11,13-тетраин-2,10-диола (96).

Мы исследовали также поведение З-иод-2-хлор- и 2-бром-З-иодпиридинов (42-44), полученных из 2-аминопиридина и 2-амино-5-метилпиридина в реакции кросс-сочетания с терминальными динами. Известно, что пиридины, содержащие атомы галогена во втором и четвертом положениях являются более реакционноспособными в реакции Соногаширы. В то же время реакционная способность в кросс-сочетании убывает в ряду иод - бром -хлор. Данных о скоростях замещения нескольких атомов галогена в зависимости от их природы и положения в пиридиновом цикле в литературе обнаружено не было.

Кросс-сочетание З-иод-2-хлор-пиридинов 42 и 43 с терминальным алкадиином 2д, даже при использовании в качестве катализатора Р(1(РРЬ3)4 и нагревании до 65°С, дает

лишь продукты

N»N0,, I, замещения иода (45,

46). Увеличение

температуры реакции приводит к полной деструкции терминальных диинов. При сочетании 2-бром-З-иод-5-метилпиридина (44) с фенилбута-1,3-диином (40),

использование и

Р(1С12(РРЬз)2, и

Рс)(РРЬз)4 уже при 20°С

Н2

И= Ме, Н

сн,соон

N гш2 11= Ме, I

чх

42, И=Ме

43, I

N»N0^ Вг, Н^О^НВг

44 (39%) I 2е

И'

47

47 : И' = РЬ (51%)

48 : И' = СПН2, (26%) 49: И' = РИ (43%)

45, 46

45 : II = Ме, II' = С12Н25 (68%)

46 :11 = -(ОС)г-СпН25, И' = С,2Н25 (57%)

приводит к образованию 3-(4-фенилбута-1,3-диинильного) производного 47. Продукты замещения как иода, так и брома 48 и 49 были получены только в присутствии Рс1(РРЬ3)4 при повышении температуры до 45°С. Таким образом показано, что в реакциях кросс-сочетания З-иод-2-хлор- и 2-бром-З-иодпиридинов с терминальными диацетиленами скорость замещения иода в третьем и пятом положениях значительно больше, чем скорость замещения брома и хлора во втором положении, что позволяет селективно вводить бутадиинильные заместители в пиридиновый цикл. Соединения 34, 38, 39 и 41, 48,49, формально, содержат в структуре ентетраиновый фрагмент и представляют интерес для получения аценов в результате циклизации Бергмана. Разработанный нами подход к

перспективы для их применения при создании оптоэлектронных материалов.

Отдельную проблему составила разработка методики получения по этой схеме диацетиленовых производных арил(гетарил)аминов. Для исследования был выбран широкий ряд иоданилинов 10, содержащих донорные и акцепторные заместители, 2-иод-4-нитронафтил-1-амин 50, дииодпроизводное .меяга-фенилендиамина 51, а также иодзамещенные гетероциклические амины 52а-в и 53, различающиеся природой ароматического цикла. Терминальные диацетилены 26,г,е, полученные в «диацетиленовой молнии», без выделения вводили в реакцию Р<1/Си катализируемого кросс-сочетания с иодидами арил(гетарил)аминов 10, 50-53, в результате которой были получены соответствующие диацетиленовые производные анилинов 25д-к, нафтиламина 54, отро-фенилендиамина, аминопиридинов 56а-в, и аминопиразола - 57.

■ ._ _ / >СН3 1. ЛАЭА >4

„С-ГЬ-г»»

_ .. 10,50

-н

к

Р£1«/Си1

N0,

54а Я - С6Н13 (88%) 546 Я - С,Н17 (92%)

57 (53%) к = с,н„

Вне зависимости от электронной природы заместителей в ароматическом ядре и природы гетероциклического ядра исходных аминов 10, 50-53 реакции проходят в мягких условиях и дают выходы целевых соединений от хороших до высоких. В реакции также наблюдалось образование незначительных количеств продуктов димеризации

терминальных диацетиленов. Исключением явился синтез диацетиленового производного .мета-фенилендиамина 55, где образуется смесь продуктов замещения одного и двух атомов иода, а низкий выход обусловлен сложностью их разделения. Наряду с хроматографическими методами была отработана процедура выделения диацетиленовых производных аминов в виде гидрохлоридов. Выходы гидрохлоридов несколько меньше выходов свободных оснований, но эта методика значительно проще, а соединения оказываются более устойчивыми при хранении.

Таким образом, в результате проведенных исследований нами предложен новый эффективный метод получения (алка-1,3-диинил)аренов и гетероаренов, содержащих самые разнообразные функциональные группы. Разработанный метод открывает возможности их дальнейшего использования в синтезе, в первую очередь, запланированных конденсированных гетероциклов.

2.4. Взаимодействие 1-литио-1,3-диинов с электрофильными реагентами

Ацетилениды лития нашли широкое применение в органическом синтезе. Большая селективность по сравнению с другими С-нуклеофилами, линейная структура ацетиленового фрагмента, что позволяет вводить его в молекулы, имеющие стерически затруднённые реакционные центры, возможность последующей трансформации тройной связи делает их порой незаменимыми при получении сложных молекул. Большинство примеров применения литиевых производных терминальных диацетиленов относится к арил- или силилзамещенным 1,3-бутадиинам, причем авторы отмечают, что они должны быть получены и использованы in situ из-за их низкой устойчивости. В случае алкильного заместителя при сопряженной системе тройных связей металлирование осложняется побочными процессами: сопряженные тройные связи увеличивают кислотность как терминальных протонов, так и протонов метиленовой группы, что может приводить к продуктам диметаллирования и образованию смеси производных. Кроме того, устойчивость алка-1,3-диинов падает с увеличением длины алкильного заместителя. Поскольку в «диацетиленовой молнии» терминальные изомеры образуются именно в виде диинидов лития, мы решили изучить возможность их использования in situ в реакциях с электрофильными реагентами, исключив стадии выделения и повторного металлирования.

Уже первые опыты показали перспективность данного подхода для функционализации терминальных диинов. Синтез дпинноцепных диацетиленовых спиртов 58а-г был

2.4.1. Реакции 1-литиоалка-1,3-диинов с <о-бромалканолами. Синтез длиниоцепных диацетиленовых спиртов и кислот

ЛАЭТА

[CH3(CH2)2„^= = Li ] l.Br-fj-OTHP

СН,(СН2)„= = (CH2)„CH3

16,г,е п=2,4,5

l.Br"

ш

CrOj/H2SO,

- сн3(сн2)2„;р = (сн2)тон

СН3(СН2)2„,р = (CH2)m.,COOH

59 a-r (90 - 95%)

58 a-r (35 - 45%)

58,59 m=6; n=2(a), 4(6), 5(в); m=10, n=4 (r)

осуществлен в реакциях 1-литио-1,3-диинов 2'б,д,с, полученных in situ из

- 16-

соответствующих интернальных изомеров 1б,д,с, с О-тетрагидропиранильными производными 6-бромгексан-1-ола и 10-бромдекан-1-ола. После снятия тетрагидропиранильной защиты суммарный выход спиртов 58 составил 35-45%. При их окислении реактивом Джонса практически с количественными выходами получены соответствующие длинноцепные алкадииновые кислоты 59а-г.

Спирты 58б-г и кислоты 59 являются кристаллическими веществами и проявляют активность в твердофазной полимеризации. На дневном свету бесцветные кристаллы быстро приобретали голубую окраску, а при длительной экспозиции или облучении УФ-светом - пурпурный цвет. Полученные диацетиленовые кислоты 596,в были использованы „.,.... ..„..„..„ пигг я..—-------- ----- —------------....... _____—™

11...>111 11J111 VUJMWltlll шидиш ^yUV'UILVWUWl^PU U UIl^V lll_l_lll."l^.|'llJVJHLlllllUt/4 IVlj/lltlflMIU^D)

перенесенных на кремниевую подложку с термически окисленной поверхностью. Проведено исследование зависимости структуры и типа пленок от метода нанесения, что позволило получить полидиацетиленовые пленки, имеющие на поверхности карбоксильные группы, с помощью которых осуществлена иммобилизация молекул ДНК. Работа выполнялась совместно с группой проф. Ю.Г. Власова, (кафедра радиохимии СПбГУ) и группой доц. А.И. Янкловича (кафедра коллоидной химии СПбГУ).

2.4.2. С-Алкилирование литиевых производных терминальных диацетиленовых спиртов Для выяснения принципиальной возможности модификации терминальных диацетиленовых спиртов in situ были проведены эксперименты по алкилированию ацетиленида терминального диацетиленового спирта 5а бромэтаном и бромгексаном. Суммарные выходы спиртов 60а,б

Ме^_____ЛДЭТА

оказались практически равными

выходам терминальных изомеров но Сз"'

спиртов, полученных при За

изомеризации.

Me. , ,--ц

Ме^] ' 3

OLi 5'а

RBr

Проведение последовательных R= с Н (40%) м\ L )

реакции литиевых производных 606, 1*= С4Н,3 (16%) Ме'

ОН

малоустойчивых в условиях

изомеризации и при выделении терминальных диацетиленовых спиртов продемонстрировало принципиальную возможность их модификации, исключая стадии выделения и металлирования.

2.4.3. Реакции 1-литиоалка-1,3-диинов с оксиранами Для синтеза р-диацетиленовых спиртов нами были исследованы реакции 1-литио-1,3-диинов 2' с оксидами циклических и ациклических алкенов. Прототропную изомеризацию дизамещенных диинов 1 проводили в условиях опыта № 7 (табл. 1). Выходы Р-диацетиленовых спиртов 61а,б,в,г оказались сравнимы с выходами в реакциях алкилирования бромалканолами. Раскрытие оксиранов, имеющих как л-толилоксиметильный, так и фенильный заместители, проходило региоселективно, в соответствии с правилом Красусского. Во всех опытах кроме диацетиленовых спиртов 61 были выделены соответствующие алка-1,3-диины 2 (8-12%). Склонность Р-диацетиленовых спиртов к дегидратации в присутствии оснований из-за высокой

кислотности протонов метиленовои группы, находящихся в а-положении к системе тройных связей, приводила к повышенному смолообразованию в этих опытах. В синтезе

сн/сн^

-(СН2)„СН,

ЛАЭТА

16 (п=2), г (п=3), с (т=5) у-ОН

CH3(CH2);^s

61а (п=2) 45% 616 (п=5) 35%

61в 34% (56% в опыте с добавлением Mel)

додека-3,5-диин-1-ола (61а) наряду с целевым продуктом был выделен продукт дегидротации -додец-1-ен-3,5-диин. На примере спирта 61 в было показано, что добавление метилиодида к реакционной смеси после окончания

реакции диинида лития с оксираном, приводит к

увеличению выхода спирта с 34 до 56%, что связано с уменьшением основности среды при взаимодействии избытка ЛАЭТА с Mel. Низкая активность окисей циклических алкенов при взаимодействии с ацетиленидами лития ранее отмечалась в литературе. В наших опытах выход /иране-2-(дека-1,3-диинил)циклогексан-1-ола (61д) - продукта взаимодействия 1-литио-1,3-декадиина (2'б) с окисью циклогексена - не превышал 15%, и наибольшее количество дека-1,3-диина (26) (до 50% от взятого в реакцию углеводорода 16) выделяли в этих реакциях.

2.4.4. Реакции 1-литиоалка-1,3-диииов с кетонами и сложными эфирами Для получения а-диацетиленовых спиртов было исследованы реакции 1-литиоалка-1,3-диинов (2'а,б,г-е) с широким набором карбонильных соединений: алкил-, фенил-, пиридилкетонами, а,(3-непредельным кетоном и альдегидами.

С, Н,

а: п=0; 6: п=2; СН3(СНг)д = = (СН2)ПСН, г: п=3; е: п=5 1аД г,е

Зэкв. ЛАЭТА 2 °Н

62и (24%)

О

/он С

fen, HiCY*V

„ [снз(сн;);„,р = LI ]

, 2а,б, г,е ^

сн3(сн2)2д,|— = (г О . „ ........ ......

СН/СВД

62г (67 %), 62д (62%), 63 (8./о) 63е (15./о) г-t I

62е (61%), 62ж (47%) 63ж(6%) Ph ^

г: п=0; д: п=2; е: п=3; ж: п=5

В реакциях литиевых производных 2'б,г с ацетофеноном, циклогексаноном и

3-ацетилпиридином были получены алка-2,4-диинолы 62а-в. Как и в случае с оксиранами, реакционные смеси содержали 5-12% терминальных углеводородов 2. Взаимодействие

1-литиогекса-1,3-диина (2'а) с 4-бензоилпиридином также привело к ожидаемому продукту - спирту 62г, ко во всех остальных опытах с 4-бензоилпиридином и

2-ацетилпиридином наблюдалось образование двух продуктов, имеющих сходные спектральные характеристики. Второй продукт, выделенный из реакции литиодиина 2'б с

4-бензоилпиридином наряду со спиртом 62д, являлся его изомером - Р-диацетиленовым спиртом 63д. Остальные изомерные спирты 62е,ж,з и 63е,ж,з имели близкие хромашфафические характеристики, разделить ил не удалось, и соотношение продуктов в этих опытах определяли по данным спектров ПМР. В опытах с 1-литио-1,3-додекадиином (2'г) и (®)-4-(2-фурил)бут-3-ен-2-оном, соотношение выделенных изомеров -а-диацетиленового спирта 62и и Р-диацетиленового спирта 63и - составило 2:1.

Таким образом, в условиях реакции, в присутствии избытка 2-аминоэтиламида лития тройные связи в образующемся а-диацетиленовом спирте могут смещаться на один атом углерода, давая гомопропаргильный изомер 63. Изомеризация а-алкадиинолов в Р-изомеры в условиях реакции оказалось достаточно необычным превращением и ключевым для понимания тех процессов, которые позднее мы наблюдали при взаимодействии 1-литио-1,3-диинов с бензонитрилами.

Реакции алкадиинидов лития 2'г и 2'е со сложными эфирами - этилникотинатом и

этиловым эфиром

4-метоксикоричной кислоты - привели к тетраинолам 64а,б, которые были получены с высокими выходами. Известно, что

диацетилены с

третичным атомом углерода в а-положении по отношению к тройным связям неактивны в твердофазной полимеризации из-за стерических препятствий для необходимой упаковки молекул в кристалле. Нами обнаружено, что тетраиновые спирты 64а,б при выделении полимеризуются с образованием красных кристаллов, элементный анализ которых соответствует составу мономера. По-видимому, наличие при третичном атоме углерода двух алка-1,3-диинильных заместителей уменьшает стерические препятствия и снимает это ограничение.

Реакции 1-литиоалка-1,3-диинов с оксиранами и кетонами в присутствии избытка ЛАЭТА проходят селективно, и продукты их взаимодействия с амидом обнаружены не были. В то же время, в реакциях с фурфуролом и бензальдегидом были получены только симметричные основания Шиффа и наряду с ними выделены терминальные углеводороды 2, что связано с увеличением электрофильности реагента и снижению селективности его

646 (70%)

взаимодействия с ацетиленидом в присутствии избытка амида.

Последовательные взаимодействия 1-литиоалка-1,3-Диинов с ш-бромалканолами, оксиранами, карбонильными соединениями и сложными эфирами позволяют в одну стадию, исключая выделение и металлирование малоустойчивых 1,3-диинов, получать широкий набор сопряженных диацетиленовых и тетраиновых спиртов с хорошими и высокими общими выходами. С учетом доступности исходных соединений предложенный подход может быть использован как метод синтеза таких производных.

2.4.5. Реакции 1-литио-1,3-диинов с бензонитрилами

Изучение реакции 1-литиоалка-1,3-диинов (2) с нитрилами было запланировано с целью получения длинноцепных а-диацетиленовых кетонов. Эта часть наших исследований дала неожиданные результаты и оказалась наиболее увлекательной.

В первых опытах по исследованию взаимодействия 1-литиоалка-1,3-диина 2'б, полученного in situ в «диацетиленовой молнии», с бензонитрилом вместо имина или кетона с выходом 60% был выделен единственный продукт: 1-фенилундец-1-ен-3,5-дииниламин (65а). Из реакции 1-литио-1,3-додекадиина (2'г) с бензонитрилом при хроматографическом разделении также был выделен единственный продукт, значительно отличавшийся по хроматографическим и спектральным характеристикам от енамина 65а. На основании совокупности данных физико-химических методов исследования мы заключили, что этот продукт имеет структуру 4-(дец-2-инил)-3-(ундека-1,3-диинил)-2,6-дифенилпиридина (666).

При выделении енамина 65а в качестве полярной компоненты элюирующей системы был использован диэтиловый эфир, тогда как в случае пиридина 666 разделение реакционной смеси проводилось с использованием хлористого метилена. В последующих опытах, при использовании в элюирующей системе диэтилового эфира, наряду с пиридином 666 удалось выделить и енамин 656. В то же время было установлено, что в присутствии следов НС1 или при хранении в растворе хлористого метилена енамин 65а превращался в пиридин 66а практически с количественным выходом.

Обнаруженное нами образование енаминов явилось нетривиальным результатом, так же как и их конденсация в мягких условиях в пиридины с сохранением трех тройных связей в заместителях образующегося пиридинового цикла.

Для установления механизма образования и

R1 — — R1

16,г

3 экв. ЛАЭТА

|r*—=—=—Li j

26,г

б: R1 = С3Н7. г: R1 = С4Н,

б: RJ = C6H13r: R2 = CgH,.

65а (60 - 78%); б (9%)

a: R3 = С5Н,„ R4 = С6Н5 (98%); б: R3 = С,Н15, R4 = С6Н, (70-74%); в: R3 = С5Н„, R4 = 4-МеОС6Н4 (85-90%); г; R5 = С7Н15, R4 = 4-\1еС6Н4 (69%); д: R> = С5НП, R4 = 3,4-(МеО)2С6Н3 (59%); е: R3 = С7Н15, R4 = 4-С1С6Н4(13%)

последующего превращения енаминов, а также для определения возможностей и ограничений данного подхода к синтезу алк-1-ен-3,5-дииниламинов и апкинилзамещенных пиридинов были исследованы реакции солей 2'б,г с серией нитрилов, в которых группа СЫ находится при яр1- и .гр-гибридизованных

углеродных атомах. Продукты взаимодействия 1-литиоалка-1,3-диинов 2'б,г с ароматическими нитрилами - енамины 65б-е - при выделении превращались в пиридины 66б-е. За исключением диацетиленового енамина 65а, удалось выделить в незначительном количестве лишь енамин 656 наряду с продуктом циклоконденсации 666. Образование ендииниламинов 65г-е зафиксировано лишь по данным спектров ЯМР и масс-спектров реакционной смеси, п процесса выделения они полностью превращались в пиридины 66. Суммарные выходы пиридинов оказались высокими, за исключением пиридина 66е -продукта взаимодействия литиодиина 2'г с 4-хлорбензонитрилом. Наличие в молекуле бензонитрила акцепторного заместителя снижает селективность реакции диинида лития с нитрилом в присутствии избытка 2-аминоэтиламида лития, и наряду с пиридином 66е наблюдалось образование амида 4-хлорбензойной кислоты, а также продуктов олигомерного характера.

Серия каскадных превращений в реакциях 1-литиоалка-1,3-диинов с бензонитрилами

обусловлена проведением

Г '

-Г

N11

Ы

н,с

.сн3

РЬ

68а, п = 2 (19%) 686, п = 3 (36%)

нр

реакции в присутствии N11 избытка амида лития.

Присоединение ацетиленида С^ЪГГУ™ "I лития к тройной связи, I в очевидно, первоначально

= ^-РЬ приводит к образованию Н^О имина. Наиболее вероятным

механизмом последующего 5 Ч^—Р1, превращения является

65 н^ образование анионного

интермедиата А и его изомеризация в анион В. Образование аниона В подтвердили опыты, в которых после окончания реакции 1-литио-1,3-диинов (2'6,г) с бензонитрилом в реакционную смесь был добавлен избыток иодистого метила. Продукты бис метилирования - диацетиленовые кетоны 68а и 686 - удалось выделить с выходами 19 и 36% соответственно.

Под действием следов кислоты или на силикагеле ендииниламины претерпевают циклоконденсацию, давая

н,

с«н„

с, н,

более термодинамически устойчивые производные пиридина. При этом одна молекула енамина выступает в качестве ЫС3, а вторая - С2 компоненты. Аналогичный продукт, пиридин 66ж, с выходом 48% был получен при конденсации ендииниламина 65а с1-фенилдодека-3,5-диин-1-оном 69.

Л^Г—I,

ОН H2N 70(15-29%)

Синтетическое применение реакции, к сожалению, оказалось ограниченным. В реакциях диинидов лития 2'б,г с 4-диметиламинобензонитрилом, 4-иодбензонитрилом, нитрилом кротоновой кислоты, нитрилом фенилпропиновой кислоты и 2-пиридинкарбонитрилом выделить и охарактеризовать продукты не удалось ввиду значительно смолообразования. Образование продуктов взаимодействия диинида лития 2'г с О-тетрагидропиран ильным производным ацетонциангидрина и 2,3-дигидро-бензотиофен-2-карбонитрилом не наблюдалось, были выделены исходные нитрилы и додека-1,3-диин.

В то же время нам удалось получить ендииниламиноспирт 70 и соответствующий пиридин 71 в реакциях генерированного in situ литиевого производного

диацетиленового спирта 5'б с бензонитрилом.

Несмотря на ограничения, использование реакции

«диацетиленовой молнии» для генерации 1-литио-1,3-диинов из доступных дизамещенных изомеров и их последующее взаимодействие с бензонитрилами является новым синтетическим подходом к получению этинилзамещенных пиридинов. Реакции проходят как серия последовательных превращений, и разработанный метод позволил впервые получить ряд 3-(алка-1,3-диинил)-4-(алка-2-инил)-2,6-диарилпиридинов, синтез которых осуществлен, фактически, в режиме one-pot с хорошими выходами.

2.4.6. Реакции 1-литиододека-1,3-диина с амидами Вейнреба, синтез додека-1,3-

диинилкетонов

Было показано, что методология последовательных реакций литиевых производных терминальных диацетиленов, образующихся в результате многопозиционной прототропной изомеризации, может быть успешно применена для синтеза сопряженных а-диацетиленовых кетонов при использовании в качестве электрофильных агентов jV-метил-jV-метоксиамидов карбоновых кислот (амидов Вейнреба). Амиды Вейнреба 72а-в гладко взаимодействуют только с 1 экв. ацетиленида 2'г с образованием стабильных металл-хелатных интермедиатов 73, которые после разложения реакционной смеси дают кетоны 74а-б с хорошими .сн,

суммарными выходами без примеси третичных

спиртов. i 2'г

Предложенный удобный способ

получения додека-1,3- _ диинилкетонов может быть распространен и на их гомологи, как было

1г

RYN"O-CII, о

72а-в

С.Н.:

■и

,сн,

73а-в

оч Ао-сн,

и

н,сг

С.Н.:

74а-в (37 - 54%)

R=C6H,(a), CH3(b), С6Н,СН=СН(с) -22-

показано для реакций 1-литио-1,3-диинов с другими электрофилами. Следует отметить, что описанные ранее способы синтеза алифатических сопряженных диинонов базировались на значительно менее доступных терминальных динах или их элементоорганических производных.

2.5. Реакции циклизации и циклоконденсации функционализированных диацетиленов

Многочисленные исследования последних лет показывают, что реакции циклизации функциональных производных ацетиленов являются эффективным путем создания самых разнообразных гетероциклических систем. В синтезе конденсированных гетероциклов в качестве исходных часто используют соединения, содержащие этинильные или 0-(П,5)~ проп-2-инильные заместители в соседнем положении по отношению к функциональной группе, с участием которых происходит циклизация. В ряду функциональных производных диинов известны лишь отдельные примеры аналогичных реакций гетероциклизации. Данный факт обусловлен, с одной стороны, их меньшей доступностью, а, с другой, меньшей стабильностью. В то же время наличие сопряженной системы тройных связей может оказывать существенное влияние как на реакционную способность молекулы, так и на регионаправленность реакций. Кроме того, сохранение одной из тройных связей в продукте циклизации является принципиально новым подходом к получению этинилзамещеных гетероциклических структур, который и разрабатывался в рамках настоящей работы. Наряду с получением функциональных производных, содержащих бута-1,3-диинильный фрагмент, нами были разработан метод синтеза Л'-пента-2,4-диинилзамещенных производных аминов. При получении диацетиленовых производных орто-фенилендиамина (ОФДА) 79 были опробованы две альтернативные схемы синтеза. В первой схеме, где диацетипеновый фрагмент создавался на последней стадии синтеза путем сочетания пропаргилзамещенных аминов с 1-бромокг-1-ином (метод Кадио-Ходкевича), реакции сопровождались значительным смолообразованием, и выходы диацетиленовых производных оказались низкими. В другом варианте мы алкилировали

амины диацетиленовыми бромидами, полученными из соответствующих диацетиленовых спиртов. Оказалось, что лучшие суммарные выходы дает схема, в которой создание сопряженной диацетиленовой системы происходит на первой стадии.

Серия вторичных Лг-(пента-2,4-диинил)аминов 85а-з была синтезирована с использованием разработанной схемы, для которых определены значения рКа в метаноле методом неводного потенциометрического титрования. На основании полученных данных

PBr„ C.H.N

— R-=-Br -80 - 90%

R-f=)-CH2Br 84 а-в (71 - 76%)

OH

Cu* R'NH,

" R (—);CH2OH Зм, 83 (50 - 60%)

R (—) CH2NHR'

85а-з (40 - 76%) R=/i-C4H,,, R'=n-C4H9 (a); R=n-C6H13, R'=n-C4H, (6); R=C6HS R'=/i-C4H, (B); R=/I-C4H„ R'=C6H5CH2 (r); R=C6HS, R'=C6H5CH2 (д); R=/.-C4H, R'=C„H5 (e); R=C6HS, R'=C6H5 (ж); R=ai-C4H„ R'=2,5-C12C4H3 (з).

единицу меньше, чем его

„ тг МеОН

рКа на

85а 856 85 в 85г 85д

рА-аМс0Н 8,82 8,95 8,78 8,13 7,86

аналог -

МеОН

можно заключить, что введение в р- и 6-положения по отношению к атому азота двух сопряжённых тройных связей приводит к значительному снижению основности по сравнению с N-(апк-2-инил)аминами. Так, амин 85а имеет значение моноацетиленовый Лг-бутил(гепт-2-инил)амин (рКа' 9,79 [В.П. Андреев, Л.А. Ремизова, О.Г. Утсалъ, И.А. Фаворская. ЖОрХ, 1979,467]).

2.5.1. Реакции циклизации Аг-(пента-2,4-диинил)аминов с фенилизотиоцианатом При взаимодействии аминов 85а-ж с фенилизотиоцианатом зафиксировать образование соответствующих тиомочевин не удалось из-за их быстрой циклизации с образованием ЛГ-фенил-[5-(проп-2-инилиден)-1,3-тиазолидин-2]-иминов 87а-ж. Замыкание цикла проходит региоселективно по 5-exo-dig типу. В случае более основных Л'-бутил- и Л^-бензилзамещённых аминов 85а,б,г, имеющих алкильный заместитель при тройной связи, наряду с тиазолидиниминами 87а,б,г, реакционные смеси содержали продукты их автоокисления - тиазолидин-4-оны 88а,б,г.

Наблюдалась корреляция между основностью амина и его реакционной способностью

NC Н ПРИ взаимодействии с

н

85 а-ж ■

C.H.NCS

1С<"

=-R

сильные

О ) — R

Н

87а-ж

88а,6,г

R'=n-C4H,: R=n-C4H, (a), R=n-C6H13 (б), R=C6H, (в); R'=C6H5CH2: R=/i-C4H9 (г); R=C6H5 (д); R'CíHs: R=n-C4H, (e), R=C6HS (ж).

PhNCS. Более основания, производные бутил- и бензиламина, быстро реагируют с РЬКСБ, как в неполярных (гексан, бензол), так и в полярных растворителях (диэтиловый эфир, ацетонитрил) при комнатной температуре. Реакции Л'-фенилзамещённых аминов 85е,ж (рКаМеОН < 4) с фенилизотиоцианатом проходят только в ацетонитриле и в присутствии гидроксида калия. В отсутствие щелочного катализа образование продуктов реакции не наблюдается. В диэтиловом эфире реакция не проходит даже в присутствии основания.

Таким образом, реакции диацетиленовых аминов 85 с фенилизотиоцианатом приводят к образованию тиазолидин-2-иминов и тиазолидинонов, содержащих в пятом положении проп-1-инилиденовый заместитель. Сопряжённая система тройных связей в молекуле аминов снижает основность аминогруппы, но, в то же время, облегчает

Продукт Выход, %

а б в г д е ж

87 26 6 36 30 44 46 45

88 29 89 13

нуклеофильное присоединение к тройной связи при циклизации образующихся тиомочевин.

2.5.2. Циклоконденсация Д-(проп-2-инил)- и А-(пента-2,4-диинил)-

о-фенилендиаминов с сероуглеродом и фенилизотиоцианатом

С целью разработки нового синтетического подхода к получению производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола и тиазолидино[3,2-а]бензимидазола и для установления влияния структуры исходных соединений и условий проведения на ход реакции и выходы продуктов нами было проведено изучение взаимодействия моно- и диацетиленовых производных о-фенилендиамина 77б-е и 796,в с фенилизотиоцианатом и сероуглеродом. В известных синтезах этих гетероциклических систем используют уже готовый бензимидазольный фрагмент, и дальнейшие превращения направлены на создание 1,3-тиазольного цикла. Мы предположили, что в случае ацетиленовых и диацетиленовых производных ОФДА взаимодействие с фенилизотиоцианатом может привести к формированию одновременно двух гетероциклических ядер с одностадийным образованием тиазолино[3,2-а]бензимидазолов.

В реакциях моноацетиленовых производных ОФДА 776-д с фенилизотиоцианатом наблюдалось образование лишь бензимидазольного цикла, соответствующие бензимидазол-2-тионы 91а-г были выделены с выходами 40-50%. Последующая атака тиольной группы по тройной связи, которая могла бы привести к образованию 1,3-тиазолидинового цикла, не происходила. Такая циклизация не наблюдалась даже для соединения 77д, в котором тройная связь активирована n-нитрофенильной группой. Включение тройной связи в сопряженную диацетиленовую систему повышает ее электрофильность, и взаимодействие диинил-о-фенилендиаминов 796,в с PhNCS приводит к образованию

тиазолидино[3,2-а] бензимидазолов 92а,б. Зафиксировать в

реакционной смеси бензимидазол-2-тионы в этом случае не удалось.

При использовании сероуглерода в качестве конденсирующего агента, в присутствии КОН из диацетиленовых производных ОФДА 796,в и гидрохлоридов моноацетиленовых производных ОФДА 77б-г,е были получены тиазолидино[3,2-а]бензимидазолы 92а-е. В этом случае выходы продуктов циклоконденсации оказались заметно выше. Образование тиолят-анионов в

оь

кон

EtOH, Д f

92а,б (47 - 58%) Н в-е (59 - 73%)

91 а-г л (40 - 50%) V^-X Х= Н (а), Вг (б), СН30 (в), NOj (г)

77б-е R: Ph (6),/>-BrC6H4 (в),

p-CH30C6H4(r),/>-N02C6H4 (д), СН3 (е)

796,в R: ОЮС4Н,(б); С-СС6Н5(в)

CSj, КОН EtOH, Д Т

№

92а, б (43-47%) R'=B-C4H,(a),C,H5(6)

93а-в (93 - 95%) Х= Н (а), Вг (б), СН30 (в)

присутствии основания нивелирует реакционную способность Дг-(пента-2,4-диинил)- и N-(проп-2-инил)-о-фенилендиаминов. Для соединений 92в-д бьшо показано, что под действием основания экзо-двойная связь легко изомеризуется в эндо-положение, давая соответствующие 2-бензилтиазоло[3,2-а]бензимидазолы 93а-в с количественными выходами.

Циклоконденсация Аг-(пента-2,4-диинил)- и Д[-(проп-2-инил)-о-фенилендиаминов с сероуглеродом проходит как тандемное превращение с формированием сразу двух гетероциклических фрагментов, что является новым подходом к построению тиазолидино[3,2-д]бензимидазольной гетероциклической системы. Использование диацетиленовых производных в этом случае позволяет получать 2-(проп-2-инилиден)тиазолидино[3,2-а]бензимидазолы.

2.5.2. Исследование циклизации о-(алка-1,3-дии11Ил)арендиазониевых солей

Химия соединений циннолинового ряда является актуальной и интенсивно развивающейся областью органической химии, поскольку производные циннолина проявляют широкий спектр биологической активности. Одним из методов синтеза циннолинового ядра является циклизация о-этиниларендиазониевых солей (реакция Рихтера), приводящая к образованию 4-гидроксициннолинов и/или 4-галогенциннолинов [S.F. Vasilevsky, E.V. Tretyakov. Liebigs A™. Chem. 1995, 775]. Циклизация о-бута-1,3-дииниларендиазониевых солей представляет интерес как путь к 4-галоген-З-этинилциннолинам - перспективным строительным блокам, в частности для получения поликонденсированных гетероциклов. Однако из-за трудной доступности исходных диацетиленовых ариламинов имелся единственный пример диазотирования о-бута-1,3-дииниланилина, в котором с выходом 18% был получен 4-хлор-З-этинилциннолин [S.F. Vasilevsky, E.V. Tretyakov, там же]. Разработанный нами метод синтеза функциональных производных 1-арил-1,3-алкадиининов, в том числе о-алка-1,3-диинилзамещенных арил(гетарил)аминов позволяет использовать их в качестве доступных исходных соединений. Поэтому нами бьшо проведено систематическое исследование реакции Рихтера в ряду диацетиленовых производных арендиазониевых солей с целью разработки нового подхода к синтезу 4-галоген-З-этинилциннолинов. Диазотирование о-(алка-1,3-диинил)ариламинов 25 проводили с использованием процедур A-F, данные экспериментов представлены в таблице 3.

Диазотирование аминов 256 и 25д в условиях, использованных ранее для этинилзамещеных анилинов (процедура А), дает 4-хлор-3-(алк-1-инил)-циннолины 946,д с выходами 23% и 10%. Наряду с ними были выделены продукты восстановительного дезаминирования-алка-1,3-диинилбензолы 956,д (опыты 1, 2).

Поскольку исходные соединения плохо растворимы в воде, что приводит к увеличению времени реакции и смолообразованию, последующие реакции с соединениями 25а,б,д проводили с добавлением органических растворителей или с использованием органического диазотирующего агента - бутилнитрита (таблица 8, опыты 3-6). В реакциях с BuONO и в среде ТГФ (процедуры В, С) не наблюдалось заметного увеличения выхода 4-хлорциннолинов 94б,д и также происходило образование продуктов дезаминирования 95б,д. Оптимальным оказалось проведение реакции в смеси Et20-reKcaii

Таблица 3. Условия реакции и выходы продуктов циклизации 0-(алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей

Опыты 25 R X Y Процедура' Продукты (выход, %)

94 95 96

1 б cghl7 н н А 6(23) 6(7) -

2 Д СбНп Н Вг А дОО) Д(5) -

3 б С8Нп Н Н В 6 (24) 6(5) -

4 д СбНп Н Вг С ДП2) Д(12)

5 а СбНп н Н D а (36) -

6 б CgHn н н D 6(54) -

7 в С10Н21 н н D в (34) _

8 е" С8Н,7 н Вг D е (27) - -

9 3° cghn н Ме D з(28) - -

10 ж1 cshp Вг Ме D ж (33) _

11 и с8н17 Н СООМе D и (15) _ и (27)

12 к СбНп Н no2 D к (3,5) - к (12)

13 к' СбНп Н N02 D к (4.7) к (20) к (47)

14 и" с8н,7 Н СООМе Е(-20°С) и (5) и (25) -

15 и6 СяН|7 н СООМе D(-20°C) и (14) и (13) и (15)

16 зЬ С8Н,7 Н СИ, D(-20°C) 3(6) з(34) .

17 в С10Н21 Н Н F _ в (39)

18 и" С8Н,7 Н СООМе F - и (И) и (54)

"Диазотирование при -5°С, циклизация при 18-20 "С, 8-16 ч; А: NaN02, HCl (36%); В: BuONO, HCl (36%); С: NaN02, HCl (36%), ТГФ; D: NaN02, HCl (36%), Et20 - гексан; E; BuONO, H,S04 (конц), Et20; F: NaN02(TB), МеОН, насыщ. HCl. ''Исходные амины взяты в виде гидрохлоридов. "'Продолжительность реакции 2 часа.

(процедура D). Для диацетиленовых производных арилдиазониевых солей, содержащих в орто- или пара- положениях только донорный (СН3) или слабый акцепторный (Вг) заместители, единственными продуктами реакции в этом случае являются целевые 3-алкинил-4-хлорциннолины 94 (опыты 5-10).

При диазотировании соединений 25а-в,д-з образования 4-гидроксициннолинонов (или таутомерных 4-циннолинонов) не наблюдалось. В связи с этим было интересно рассмотреть влияние электронной природы заместителей в исходном ариламине на ход реакции, в частности на возможность гидролиза 4-галогенциннолинов. Для этого мы взяли диацетиленовые производные 25и,к, реакции проводились в соответствии с процедурой D. При наличии в молекуле исходных аминов сильных акцепторных групп: -СООМе 25и, -N02 25к, наряду с З-алкинил-4-хлорциннолинами 94и,к в качестве основных продуктов реакции были выделены фуро[3,2-с]циннолины 96и,к (опыты 11, 12), образование которых является следствием внутримолекулярной циклизации соответствующих З-алкинил-4-гидроксициннолинов.

Увеличение доли продукта восстановительного дезаминирования наблюдалось при сокращении времени реакции и обработке реакционной смеси, содержащей непрореагировавшую соль диазония (опыт 13). В опытах 14-16, при проведении циклизации при -20°С, образование продуктов дезаминирования детектировалось уже в процессе реакции. Понижение температуры приводит к снижению скорости циклизации и в этом случае восстановительное дезаминирование является конкурентными направлением для превращения соли диазония.

С целью установить этапы протекания реакции Рихтера (алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей и взаимосвязь между продуктами нами было проведено ее спектрофотометрическое исследование на примере соли диазония, полученной из 4-амино-3-(додека-1,3-диинил)бензоата (25и). Реакция диазотирования и спектрофотометрическое детектирование циклизации проводились в среде диэтилового эфира в присутствии НС1конц. Проведенные измерения показали, что в течение первых четырех часов после окончания диазотирования спектр реакционной смеси, в которой первоначально присутствовала только соль диазония, приближается к спектру 4-хлорциннолина 94и. Об этом свидетельствует появление в спектре полосы поглощения с Хмакс 273 нм, отвечающей 4-хлорциннолину, и исчезновение широкой полосы поглощения соли диазония в области 375-450 нм. Наличие изобестических точек при ^ 255 нм и Х2 299 нм подтверждает, что исходная соль диазония напрямую превращается в соответствующий 4-хлорциннолин и образования других продуктов в данной реакции не происходит. Через 4 часа после начала реакции фуро[3,2-с]циннолин 96и начинает фиксироваться в УФ-спектрах реакционной смеси. Через 30 часов в спектре наблюдается уже заметное плечо, соответствующее полосе фуро[3,2-с]циннолина 96и (Хцакс 256 нм). На основании анализа полученных кинетических данных было установлено, что скорость циклизации соли диазония в 4-хлорциннолин (к=0,0141 мин"1) значительно превышает скорость его последующего гидролиза (к=0,0022 мин"') даже для соединения, содержащего сильный акцепторный заместитель, а последующая циклизация в фуроциннолин проходит быстро.

При проведении реакции Рихтера в безводном МеОН, насыщенном газообразным HCl. образования 4-хлорциннолинов не наблюдалось даже при диазотировании анилина 25г, не содержащего акцепторных заместителей, а основными продуктами реакции являлись фуро[3,2-с]циннолины (опыты 17, 18). Для выяснения особенности протекания реакции в среде МеОН/НС1 было также проведено спектрофотометрическое исследование процесса циклизации соли диазония, полученной из амина 25и. Установлено, что и в этом случае реакция первоначально приводит к образованию 4-хлорциннолина, но его гидролиз и последующая циклизация 4-гидроксициннолина протекают значительно быстрее по сравнению с реакцией в диэтиловом эфире. При использовании ТСХ для мониторинга реакции было также обнаружено, что в отличие от реакций, проводимых в других условиях, в среде безводного МеОН, насыщенного HCl, образующиеся продукты имеют заметно меньшие значения Rf. Известно, что циннолин обладает слабоосновными свойствами и может протонироваться по первому положению пиридазинового ядра, кроме того, в неводных средах сила слабых органических оснований возрастает. Совокупность

полученных данных позволила предположить, что в этих условиях циннолиновая система продуктов протонирована, что наряду с акцепторным заместителем способствует гидролизу 4-хлорциннолина как в ходе реакции, так и при выделении.

Был поставлен эксперимент по циклизации соли диазония в среде МеОН/НС1, в котором обработку реакционной смеси проводили не раствором N3011, а безводным Е(3К. В этом случае удалось выделить 4-хлорциннолин 94е, кроме того, был

циннолин 97е. Было также обнаружено, что в метаноле, насыщенном НС1 4-хлорциннолин

■С«Нп

94е

30

полностью

98е (15%)

превращается

4-метоксициннолин 98е. На основании полученных данных был сделан вывод, что продуктом циклизации в среде МеОН, насыщенного HCl, является также 4-хлорциннолин, который быстро подвергается сольволизу до 4-метоксициннолина. Поскольку в реакционной смеси присутствует вода, выделившаяся в ходе диазотирования, 4-метоксициннолин гидролизуется уже в ходе реакции. Реакция гидролиза необратима за счет циклизации 4-гидрокси-З-этинилциннолина вфуро[3,2-с]циннолин.

Известно, что выход 4-бромциннолинов в реакции Рихтера значительно выше, чем соответствующих 4-хлорпроизводных, поэтому нами было также исследовано диазотирование о-(апка-1,3-диинил)анилинов в присутствии бромистоводородной кислоты

в смеси Et20:reKcaH. В этих условиях протекали побочные процессы, связанные с окислением бромид-иона. При использовании 2-кратного избытка кристаллического NaN02 тройная связь алкинильного заместителя 4-бромциннолина подвергалась бромированию, и был получен 4-бром-3-( 1,2-дибромдодец-1 -N енил)циннолин 99. Во втором

юоб (14%) опыте диазотирование

проводили 10% избытком водного раствора NaN02. Основным продуктом в этом случае являлся целевой 4-бром-3-(додец-1-инил)циннолин (100а), однако в процессе реакции происходило бромирование бензольного ядра, и кроме циннолина 100а был выделен 4,6-дибром-3-(додец-1 -инил)циннолин (1006).

NaNOj (тв) 2 экв.

н,с

н,с

N11; не!

н

102 (52%)

гексан

N«N0^,. НВг;НзС

/ 101 (38%) [еОН, НС1к

17

При диазотировании в среде НВг гидрохлорида амина 23з, несмотря на избыток анионов брома, а также на их большую нуклеофильность, замыкание цикла проходило с участием аниона хлора, находящегося в тесной ионной паре с катионом диазония. В качестве единственного продукта реакции

был получен 4-хлорциннолин 101, при этом также наблюдалось бромирование тройной связи. Для подтверждения положения атома хлора в циннолиновом ядре был проведен гидролиз соединения 101 при кислотном и щелочном катализе. Оказалось, что присутствие кислоты способствует гидролизу, в ходе которого был получен 4-циннолинон 102. Эти данные ставят под сомнение возможность участия внешнего нуклеофила на стадии циклизации, а также подтверждают возможность гидролиза 4-хлорциннолина в условиях реакции.

В результате исследования было установлено, что состав и выход продуктов при диазотировании орто-(алка-1,3-диинил)анилинов в значительной степени зависит от используемых условий и природы исходного анилина. Диазотирование в присутствии НС1 приводит к образованию 4-хлор-З-этинилциннолинов, но наличие электроноакцепторных заместителей в бензольном ядре и проведение реакции в среде МеОН, насыщенного НС1, способствует гидролизу 3-(алк-1-инил)-4-хлорциннолинов в ходе реакции. Образующиеся 3-(алк-1-инил)-4-гидроксициннолины претерпевают спонтанную циклизацию, давая 2-алкилфуро[3,2-с]циннолины. В среде МеОН, насыщенного НС1, процессу гидролиза предшествует сольволиз, в результате чего образуются 4-метоксициннолины. Диазотирование в среде бромистоводородной кислоты сопровождается побочными реакциями бромирования тройной связи и бензольного ядра 3-(алк-1-инил)-4-бромциннолинов. В то же время диазотирование орто-бута-1,3-дииниланилинов в среде МеОН/НС1 может быть предложено в качестве одностадийного метода синтеза фуро[3,2-с]циннолинов.

Для получения 4-галоген-З-этинилциннолинов было решено использовать в реакции Рихтера в качестве предшественников о-(алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей диацетиленовые производные арилтриазенов. Основным преимуществом в этом случае виделась возможность разделения стадий диазотирования и циклизации, что позволяло ожидать уменьшения роли побочных процессов и увеличения выхода целевых соединений. Для исследования влияния электронной природы заместителей на результат циклизации с использованием разработанного ранее подхода был получен ряд диацетиленовых производных арилтриазенов, отличающихся характером замещения в бензольном ядре 1046-г. Независимо от природы заместителей в ароматическом кольце сочетание проходило в мягких условиях и с высокими выходами целевых соединений.

При исследовании циклизации о-(алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей, полученных при кислотном расщеплении арилтриазенов, было установлено, что

существенное влияние на скорость реакции и выход 4-бром(хлор)-3-этинилциннолинов 94,100 оказывает концентрация кислоты (табл. 4).

В присутствии концентрированной НВг реакция проходит быстрее, в этом случае 4-бромциннолины 100в,г были получены с хорошими выходами (ср. опыты 1 и 2-4) и в среде ацетона, и в диэтиловом эфире. В среде НС1 циклизация проходит медленнее, оптимально проводить реакцию в течение 5 ч, а увеличение времени приводит к увеличению смолообразования и уменьшению выхода продукта (ср. опыты 5, 6). Лучшие выходы бромциннолинов по сравнению с 4-хпорциннолинами, в основном, связаны с меньшей устойчивостью последних. 4-Хлор(бром)циннолины 94и, ЮОд, содержащие электроноакцепторный замесниель, и в этом случае подвергаются гидролизу в ходе реакции. Наряду с целевыми соединениями были получены фуро[3,2-с]циннолин 96и и 4-циннолинон 108 (опыты 8, 9). При обработке реакционной смеси через 30 мин удалось повысить выход 4-бромциннолина ЮОд до 41% (опыт 10).

Таблица 4. Условия реакции и выходы продуктов циклизации

г: Х=Н, Y=COOMe (97%) 100в-д,На1 = Вг

№ Триазен X Y Растворитель, (время реакции, ч) HHal Продукты (выход, %)

94,100 96и 108

1 1046 н Вг ацетон (5) HBr(lM) ЮОв (13) - -

2 1046 н Вг ацетон (2) НВГконц ЮОв (55) - -

3 104в Вг СНз ацетон (2) НВГконц ЮОг (75) - -

4 1046 Н Вг Е120 (2) НВГконц ЮОв (75) - -

5 1046 Н Вг ацетон (5) HCl (6М) 94е (38) - -

6 1046 н Вг ацетон (24) НС1 (6М) 94е (26) - -

7 104в Вг СНз ацетон (5) НСЦиц 94ж (34) - -

8 104г Н СООМе ацетон (2) НС1„о„„ ЮОи (15) (17)

9 104г Н СООМе ацетон (2) НВГконц ЮОд (17) (5) (25)

10 104г Н СООМе ацетон (0,5) НВГконц ЮОд (41) (3) (10)

Использование арилтриазенов в качестве синтетических предшественников о-бута-1,3-дииниларендиазониевых солей в циклизации Рихтера является предпочтительным по

сравнению с диазотированием ариламинов. Это позволяет избежать протекания побочных процессов восстановительного дезаминирования, а также бромирования тройной связи в ходе получения 4-бром-З-этинилциннолинов, которые могут быть синтезированы с высокими выходами при отсутствии сильных электроноакцепторных заместителей.

Нами были также проведены исследования реакционной способности 4-хлор- и 4-бромциннолинов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразингидратом, метиламином и Na2S. Превращения проходят как тандемные процессы замещение-циклизация и в результате были получены пирроло[3,2-с]циннолины 109а,б, 110а,б и тиено[3,2-с]циннолин 111. В случае метилового эфира циннолин карбоновой кислоты 100д наблюдались побочные процессы с участием сложноэфирной группы. В реакции с метиламином в среде этанола в качестве основного продукта был получен метиламид пирроло[3,2-с]циннолинкарбоновой кислоты 110а и соответствующий этиловый эфир 1106, образовавшийся в результате переэтерификации. В присутствии сульфида натрия сложноэфирная группа подвергалась гидролизу. Возможность замещения галогена на этинильную группу была продемонстрирована на примере 4-хлор- и 4-бромциннолинов 946, 100а. В реакциях кросс-сочетания с фенилацетиленом с высокими выходами получены 3,4-диэтинилциннолины 112.

В результате проведенных исследований нами предложен новый перспективный синтетический подход к 4-галоген-З-этинилциннолинам. Синтетический потенциал продуктов циклизации продемонстрирован в реакциях с нуклеофильными реагентами и в Рё-катализируемом кросс-сочетании с терминальными ацетиленами. Первый круг превращений важен для разработки новых подходов к получению поликонденсированных гетероциклических систем с регулярно изменяющейся структурой. Второй - связан с синтезом конденсированных гетероциклов, содержащих ендииновый фрагмент, для получения на их основе аналогов ендииновых антибиотиков и антиканцерогенных препаратов, а также новых опто-электронных материалов с использованием фото- и термоинициируемой циклизации Бергмана.

3. Выводы

1. Установлены факторы, влияющие на полноту протекания реакции и выходы терминальных изомеров при многопозиционной прототропной изомеризации диацетиленовых углеводородов и третичных диацетиленовых спиртов под действием 2-аминоэтиламида лития. «Диацетиленовая молния» является эффективным методом получения алка-1,3-диинов, труднодоступные терминальные спирты могут быть получены с умеренными выходами из-за их меньшей устойчивости в условиях реакции. С использованием прототропной изомеризации в качестве ключевой стадии разработаны новые экономичные методы синтеза длинноцепных алкатетраинов, тетраиндиолов, а также удобный однореакторный метод синтеза функционализированных 1 -арил(гетарил)алка-1,3-диинов.

2. Предложена новая методология синтеза функционализированных диацетиленов с применением «диацетиленовой молнии» в качестве метода генерирования in situ

1-литиоалка-1,3-диинов, что позволяет исключить стадии выделения и металлирования малоустойчивых терминальных диинов. Синтетические возможности метода продемонстрированы при получении серии диацетиленовых спиртов различного строения, 1,3,6,8-тетраин-5-олов и а-диацетиленовых кетонов в последовательных реакциях апкадиинидов лития с ш-бромалканолами, оксиранами, кетонами, сложными эфирами и амидами Вейнреба.

3. Обнаружены необычные превращения при взаимодействии 1-литиоалка-1,3-диинов с бензонитрилами. Их присоединение к тройной C=N связи в присутствии избытка

2-аминоэтиламида лития сопровождается изомеризацией первоначально образующихся иминов и приводит к ^-(1-арилалк-1-ен-3,5-диинил)аминам. Последние в условиях реакции и при выделении подвергаются циклоконденсации, давая с хорошими суммарными выходами 3-(алка-1,3-диинил)-4-(алк-2-инил)-2,6-диарил пиридины, что является первым примером сборки пиридинового цикла с сохранением трех тройных связей в заместителях образующегося гетероцикла.

4. Разработан метод получения вторичных аминов и производных o/wjo-фенилендиамина, содержащих при атоме азота пента-2,4-диинильный фрагмент. Их циклизация и циклоконденсация с фенилизотиоцианатом и сероуглеродом приводит к этинилзамещенным гетероциклам, содержащим 1,3-тиазолидиновое ядро: ;У-фенил-[5-(проп-2-инилиден)-1,3-тиазолидин-2]-иминам и тиазолидино[3,2-о]бензимидазолам. В случае Дг-бутил(бензил)-алка-2,4-дииниламинов наряду с тиазолидиниминами образуются продукты их окисления, 5-(алк-2-инилиден)-2-фенилимино-1,3-тиазолидин-4-оны. На основе реакции Лг-(пента-2,4-диинил)- и М-(проп-2-инил)-о-фенилендиаминов с сероуглеродом предложен новый подход к построению тиазолидино[3,2-а]бензимидазольной гетероциклической системы путем одновременного формирования двух гетероциклических фрагментов.

5. Установлены закономерности протекания реакции Рихтера в ряду о-(алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей в зависимости от: метода генерирования, природы заместителей в бензольном ядре, природы растворителей. Циклизация о-(алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей при их генерировании из 1-(2-[алка-1,3-диинил]арил)-3-

фенил-3-этилтриазенов является перспективным методом синтеза 4-хлор(бром)-3-этинилциннолинов. Предложенный подход открывает возможности для использования 4-галоген-З-этинилциннолинов в синтезе, в том числе поликонденсированных гетероциклов в тандемных реакциях нуклеофильного замещения-циклизации. При наличии электроноакцепторных заместителей или проведении циклизации в среде метанола, насыщенного НС1, образующиеся 4-хлор-(бром)-3-этинилциннолины претерпевают гидролиз с последующей циклизацией 3-(алк-1-инил)-4-гидроксициннолинов в алкилфуро[3,2-с]циннолины. В среде метанола гидролизу предшествует метанолиз. Диазотированиие о-алка-1,3-диинилариламинов в среде метанола может использоваться для получения фуро[3,2-с]циннолинов.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

1. И. А. Балова, JI. А. Ремизова, И. А. Фаворская. Алкилирование терминальных диацетиленов бромидами аллильного и пропаргильного типов. // ЖОрХ. - 1990. - Т. 26(4), - С.729-731.

2. И. А. Балова, JI. А. Ремизова. Реакция прототропной изомеризации и ее применение в синтезе диацетиленов. // Сборник «Современные направления органической химии». -1991.-Т.10. — С.146—160.

3. И. А. Балова, JI. А. Ремизова, В. Ф. Макарычева, Е. Г. Румянцева, И. А. Фаворская. Синтез длинноцепных диацетиленовых соединений. // ЖОрХ. - 1991. - Т. 27(1). - С. 6466.

4. М. A. Karymov, A. A. Kruchinin, Yu. A. Tarantov, I. A. Balova, L. A. Remisova, N. G. Sukhodolov, A. I. Yanklovich. Lengmuir-Blodgett Film Based Membrane for DNA-Probe Biosensor». // V Conference «Eurosensors». 1991. Rome, Italy. Book of Abstracts. - P. 237.

5. M. A. Karymov A. A. Kruchinin, Yu. A. Tarantov, I. A. Balova, L. A. Remisova, N. G. Sukhodolov, A. I. Yanklovich. Lengmur-Blodgett Films Based Membrane for DNA-Prob Biosensor. // Sensor and Actuator B. - 1992. - No. 6. - P. 208-210.

6. И. А. Балова, И. В. Захарова, JI. А. Ремизова. Прототропная изомеризация диацетиленовых спиртов. // ЖорХ. - 1993. - Т. 29(9).-С. 1732-1738.

7. И. А. Балова, JI. А. Ремизова. Реакция «ацетиленовой молнии» диацетиленовых соединений в синтезе тетраинов. // ЖОрХ. - 1994. - Т. 30(2). - С. 207-209.

8. М. A. Karymov, A. A. Kruchinin, Yu. A. Tarantov, I. A. Balova, L. A. Remisova, Yu. G. Vlasov. Fixation of DNA Directly on Optical Waveguide Surfaces for Molecular Probe Biosensor Development. // Sensors and Actuators В. - 1995. - No. 29. - P. 324-326.

9. I. A. Balova, L. A. Remizova, S. V. Voskresensky. The «Acetylene Zipper» Reaction of Diacetylenic Hydrocarbons and Alcohols in Synthesis of Long-Chain Diacetylenic Compounds. // ICOS-IX. 18-23 June, 1995. Warsaw, Poland. Abstracts. - P. 76.

10. K. Kamienska-Trela, A. Dabrowski, W. Shilf, I. Balova. One Bond 13C-13C Couplings as a Powerful Tool in Elucidation of the Electron Distribution within a C-C bond C-2. // Symposium PAN on «Application of magnetic resonance in chemistry and related areas». 25 - 27 June, 1997. Warsaw. Poland. Abstracts. - P. 22.

11. И. А. Балова, С. H. Морозкина. Исследование реакции «ацетиленовой молнии»

диацетиленовых углеводородов. // Вторая научная конференция Химического факультета и НИИ Химии СПбГУ. 3-6 Марта, 1998. Санкт-Петербург, Россия. Сборник тезисов. - С. 168.

12. И. А. Балова, JI. А. Ремизова, И. Н. Домнин. Исследования в области диацетиленовых соединений. // Вторая научная конференция Химического факультета и НИИ Химии СПбГУ. 3-6 Марта, 1998. Санкт-Петербург, Россия. Сборник тезисов. - С. 170.

13. I. A. Balova, S. N. Morozkina. One-Pot Synthesis of Pyridine Substituted Long-Chain Diacetylenes". // 12th International Conference on Organic Synthesis. 28 June - 2 July, 1998, Venice, Italy. Abstracts. - P. 521.

14. K. Kamienska-Treia, L. Kania, W. Scnielf, I. A. Balova. One-bond "C-!,C Couplings in Diacetylenes: Experimental and Theoretical studies. // Spectrochimica Acta A. - 1999. - P. 817824.

15. И. А. Балова, В. Ю. Пащенко, Jl. А. Ремизова. Реакции пропаргилбромидов с орто-фенилендиамином. // ЖОрХ. - 1999. - Т. 35(10). - С. 1508-1511.

16. И. А. Балова, Н. Ю. Машенцева, Л. А. Ремизова. Реакции ацетиленовых и диацетиленовых аминов с фенилизотиоцианатом. // II Международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. 28 - 30 Июня, 1999. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. - С. 90.

17. И. А. Балова, С. Н. Морозкина, М. Е. Боровитов. Ацетиленовая молния и реакции 1-литио-1,3-диинов с пиридин-Диоксидом и нитрилами. // II Международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. 28 - 30 Июня, 1999. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. - С. 49.

18. И. А. Балова, С. Н. Морозкина, С. В. Воскресенский, Л. А. Ремизова. Последовательные реакции диацетиленов: «ацетиленовая молния» и оксиалкилирование 1-литио-1,3-диинов как путь синтеза а- и ß- диацетиленовых спиртов. // ЖОрХ. - 2000. Т. 36(10).-1466-1473.

19. И. А. Балова, С. Н. Морозкина. Синтез 3-(1,3-диинил)-4-(2-инил)замещенных пиридинов в реакциях 1-литио-1,3-диинов с бензонитрилом. // ХГС. - 2000. - No.7. -С. 993-995.

20. I. А. Balova, N. Yu. Mashentseva. «Synthesis of the 5-ynylmethylidene substituted thiazolidines in reaction of diacetylenic amines with phenyl isothiocyanate». // 13th International Conference on Organic Synthesis. 1 - 5 July, 2000. Warsaw, Poland. Abstracts. - P. 127.

21. И. А. Балова, С. H. Морозкина, В. Н. Сорокоумов. Новый метод синтеза диацетиленилзамещенных пиридинов. // IV Международная молодежная научная школа-конференция по органической химии. 2-6 Апреля, 2001. Новосибирск, Россия. Тезисы докладов. - С. 145.

22. И. А. Балова, С. Н. Морозкина, В. Н. Сорокоумов. Реакция «ацетиленовой молнии» как метод синтеза 1-литио-1,3-диинов и их реакции с электрофильными реагентами. // Международная конференция по органической химии «Механизмы и интермедиа™ в органическом синтезе». 10 - 14 июня, 2001. Санкт-Петербург. Тезисы докладов. - С. 167.

23. Н. Ю. Сипкина, Д. А. Гамалия, И. А. Балова. Использование моно- и диацетиленовых аминов в синтезе гетероциклических соединений. // Сборник «Химия и биологическая

активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Под редакцией В.Г. Карцева, Г.А. Толстикова. М:, «Иридиум-пресс». - 2001. - Т.2. - С. 276-277.

24. С. Н. Морозкина, И. А. Балова, С. Ф. Василевский. Ацетиленовая молния как метод генерации 1-литио-1,3-диинов и их последовательные реакции - новый подход к синтезу функциональных диацетиленов. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. 22 - 26 Апреля, 2002. Екатеринбург, Россия. Тезисы докладов. -С. 33.

25. И. А. Балова, С. Н. Морозкина, В. Н. Сорокоумов. Диацетиленовые енамины в синтезе ацетиленилзамещенных пиридинов. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. 22 - 26 Апреля, 2002. Екатеринбург. Тезисы докладов. - С. 421

26. Н. Ю. Сипкина, И. А. Балова. Реакция Лг-(2-аминофенил)-Лг-(2,4-диинил)замещенных аминов с фенилизоцианатами. // III Международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. 24 - 27 Июня, 2002. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. -С. 347.

27. С. Н. Морозкина, И. А. Балова, С. Ф. Василевский, В. Н. Сорокоумов. Pd-Cu-катализируемое кросс-сочетание 1,3-диинов с арилиодидами как одностадийный метод синтеза 1-(гет)арил-1,3-диинов. // III Международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. 24 - 27 Июня, 2002. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. -С.138.

28. В. Н. Сорокоумов, И. А. Балова, С. Н. Морозкина. Диацетиленовые енамины в синтезе ацетилензамещенных пиридинов. // III Международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. 24 - 27 Июня, 2002. Санкт-Петербург. Тезисы докладов.-С. 170.

29. S. N. Morozkina, I. A. Balova, V. N. Sorokoumov. Diacetylene substituted enamines: synthesis and heterocyclization. // II Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry". September 14 - 17, 2002. Novgorod the Great, Russia. Abstracts. - P. 54.

30. I. A. Balova, S. N. Morozkina, D. W. Knight, S. F. Vasilevsky. An one-pot synthesis of l-arylalka-l,3-diynes by sequential acetylene zipper and Sonogashira reaction. // Tetrahedron Lett. - 2003. - Vol. 44(1) - P. 107-108.

31. С. H. Морозкина, И. А. Балова, С. А. Абрамкин, С. Ф. Василевский. One-pot метод синтеза алка-1,3-диинилпиразолов. // IV Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?». 5-7 Июля 2003. Москва -Углич, Россия. Сборник тезисов. - С. 107.

32. В. Н. Сорокоумов, И. А. Балова, О. В. Виноградова, С. Ф. Василевский. Реакции гетероциклизации 2-(алка-1,3-диинил)ариламинов - новый метод синтеза алкинилзамещенных гетероциклов. // IV Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?». 5-7 Июля 2003. Москва -Углич, Россия. Сборник тезисов. - С. 152.

33. И. А. Балова. Реакция ацетиленовой молнии как синтетический инструмент органической химии. // IV Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?». 5-7 Июля 2003. Москва - Углич,

Россия. Сборник тезисов. - С. 15.

34. Н. Ю. Сипкина, И. А. Балова. Определение основности вторичных JV-neHTa-2,4-дииниламинов и исследование их реакции с фенилизотиоцианатом. // ЖОХ. - 2003. -Т.73(12). - С. 2002-2008.

35. И. А. Балова, С. Н. Морозкина, В. Н. Сорокоумов, О. В. Виноградова, С. Ф. Василевский. Реакции «ацетиленовой молнии» и Pd-Cu катализируемого кросс-сочетания в синтезе вицинальных алка-1,3-диинилариламинов и аминопиридинов. // ЖОрХ. - 2003. -Т. 39(11)-С. 1683-1687.

36. V. N. Sorokoumov, I. A. Balova, V. V. Popik. Synthesis of ort/;o-bisbutadiynyl substituted arenes ana pyridines''. /7 Youth Conference on Organic Chemistry "modern Trends in Organic Chemistry". June 15-17, 2004. Saint-Petersburg, Russia. Abstract. - P.40.

37. S. A. Abramkin, I. A. Balova, S. F. Vasilevsky. Synthesis and cyclization of derivatives of ortho-tetradecadiynyl substituted benzoic acid. // Youth Conference on Organic Chemistry "Modern Trends in Organic Chemistry". 15-17 June, 2004. Saint-Petersburg, Russia. Abstract.

- P.46.

38. О. V. Vinogradova, I. A. Balova, S. F. Vasilevsky. Synthesis and Richter reaction oiortho-substituted alka-l,3-diynylarylamines. // Youth Conference on Organic Chemistry "Modem Trends in Organic Chemistry". June 15-17, 2004. Saint-Petersburg, Russia. Abstract. - P.70.

39. I. A. Balova, S. N. Morozkina, V. N. Sorokoumov, О. V. Vinogradova, D. W. Knight, S. F. Vasilevsky. A convenient Synthesis of Functionalised l-Aryl-l,3-alkadiynes. // Eur. J. Org. Chem. - 2005. — P. 882-888.

40. P. В. Новиков, M. E. Боровитов, И. А. Балова. Исследование реакции циклизации N-проп-3-инил и Лг-пент-2,5-диинил о-фенилендиаминов с CS2 и PhNCS. // Современные тенденции в органческом синтезе и проблемы химического образования. 4 международная конференция молодых ученых по органической химии. 27 - 30 Июня, 2005. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. С - 201.

41. О. V. Vinogradova, V. N. Sorokoumov, I. A. Balova, S. F. Vasilevsky. The Richter reaction in series of or/Ao-diacethylenylaryldiazonium salts. // 4th International youth conference on organic synthesis. Modern trends in organic synthesis and problems of chemical education, 27

- 30 June, 2005. Saint-Petersburg, Russia. Abstracts. - P.128.

42. I. A. Balova, О. V. Vinogradova, R. V. Novikov, V. N. Sorokoumov, S. F. Vasilevsky. Acetylene (diacetylene) derivarives of arylamines and o-phenylenediamine in synthesis of fused heterocycles. // International Symposium "Advances in Science for Drug Discovery". 11-16 July 2005. Moscow - St. Petersburg, Russia. Abstracts. - P.15.

43. О. V. Vinogradova, V. N. Sorokoumov, I. A. Balova, S. F. Vasilevsky. The Richter reaction in series of ortho-diacethylenylaryldiazonium salts. // International Symposium "Advances in Science for Drug Discovery". 11-16 July 2005. Moscow - St. Petersburg, Abstracts.-P. 53.

44. P. В. Новиков, А. А. Васильев, И. А. Балова. Удобный синтез додека-1,3-диинилкетонов на основе реакции «диацетиленовой молнии». // Изв. АН, сер.хим. - 2005.

- № 4. - С. 1017-1019.

45. В. Н. Сорокоумов, С. Н. Морозкина, И. А. Балова. Синтез и циклизация 1-арилалк-1-

ен-3,5-дииниламинов. // ХГС.- 2006.-№5.-С. 701-710.

46. О. V. Vinogradova, I. A. Balova, S. F. Vasilevsky. Or/Ao-butadiynyl substituted aryltriazenes in synthesis of 3-ethynyleinnolines" // International conference on organic chemistry "Organic chemistry since Butlerov and Beilstein until present". 26 - 29 June, 2006. Saint-Petersburg, Russia. Abstracts. - P. 250.

47. О. В. Свердлова, И. А. Бапова, С. H. Морозкина, А. В. Воскресенская, Е. В.Семенова. Проявление внутри- и межмолекулярных взаимодействий в УФ-спектрах поглощения производных диацетилена и фенилдиацетилена. // Вестник СПбГУ. Сер.4. - 2006. - Вып.З. -С. 128-132.

48. С. Ф. Василевский, И. А Балова. Новый one-pot метод синтеза и гетероциклизация emf-функциональнозамещенных арил(гетарил)алка-1,3-диинов. // Химия и биологическая активность синтиетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы. ред. В. Г. Карцов, ICSPF-press, (МБФНП), Москва. -2006. - Т. 1. - С. 34-38.

49. О. V. Vinogradova, V. N. Sorokoumov, S. F.Vasylevsky, I. A. Balova. The Richter reaction of ortAo-(alka-l,3-diynyl)aryldiazonium salts // Terahedron Lett. -2007. - Vol. 48. - P. 4907-4909.

50. И. А. Балова. Реакция «диацетиленовой молнии» в синтезе функциональных производных диацетиленов. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. 23 - 28 Сентября, 2007. Москва, Россия. Тезисы докладов. - Т 5. - С. 2373.

51. О.В. Виноградова, И. А. Балова, С. Ф. Василевский. Исследование реакции Рихтера в ряду диацетиленовых производных арилдиазониевых солей. // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. 23 - 28 Сентября, 2007. Москва, Россия. Тезисы докладов. - Т 5. - С. 2382.

52. О. В. Виноградова, В. Н. Сорокоумов, И. А. Балова. Спектрофотометрическое исследование циклизации о/тао-алка-1,3-диинилзамещенных арилдиазониевых солей. // Вестник СПбГУ, сер. 4. - 2007. - Вып. 4. - С 132-137.

53. В. И. Барановский, Е. Н. Писаревская, О. В. Виноградова, О. В. Свердлова, И. А. Балова. Экспериментальное и теоретическое исследование структуры и электронных спектров поглощения замещенных фенилдиацетиленов. // Изв. АН, сер. хим. - 2007. - № 10.-С. 1947-1953.

54. Р. В. Новиков, М. Е. Боровитов, И. А. Балова. Реакции циклоконденсации JV-(npon-2-инил)- и Лг-(пента-2,4-диинил)-о-фенилендиаминов с фенилизотиоцианатом. // ХГС. -2008,-№4.-С. 627-632.

55. О. В. Виноградова, И. А. Балова. Методы синтеза циннолинов (обзор). // ХГС. - 2008.

- №5. - С. 643-668.

56. О. В. Виноградова, В. Н. Сорокоумова, С. Ф. Василевский, И. А. Балова. Исследование циклизации о-алка-1,3-дииниларендиазониевых солей. // Изв. АН, сер. хим.

- 2008. - № 8. - С. 1693-1700.

57. И. А. Балова. Синтез и циклизация функциональных производных диацетиленов. // Международная конференция "Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями". 16-19 Июня 2008г. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. С. - 15.

58. И. А. Балова. «Функционализированные диацетилены в синтезе конденсированных

гетероциклов». // Международная конференция «Основные тенденции развития химии в начале ХХ1-века». 21 - 24 Апреля 2009г. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. С- 4-

Подписано к печати 30.06.2009 г. Формат бумаги 60 х 84 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Усл. печл. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ 4505

Отпечатано в отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф. Университетский пр. 26 Тел: (812)428-4043,428-6919

1. Введение.

2. Реакция «ацетиленовой молнии» и её применение в органическом синтезе.

2.1. Прототропная изомеризация ацетиленовых и диацетиленовых соединений.

2.2. Исследования механизма ацетилен-алленовой изомеризации.

2.3. «Ацетиленовая молния» как инструмент органического синтеза.

3. Результаты исследований и их обсуждение.

3.1. Исследование прототропной изомеризации диацетиленовых углеводородов.

3.2. Исследование многопозиционной прототропной изомеризации диацетиленовых спиртов.

3.3. Реакции гомо- и кросс-сочетания 1,3-диинов.

3.3.1. Синтез ендиинов, триинов и тетраинов.

3.3.2. Синтез функционализированных 1 -арил(гетарил)алка-1,3 -диинов в реакциях Pd/Cu-катализируемого кросс-сочетания.

3.4. Взаимодействие 1-литио-1,3-диинов, генерируемых in situ, с электрофильными реагентами.

3.4.1. Реакции 1-литиоалка-1,3-диинов с со-бромалканолами. Синтез длинноцепных диацетиленовых спиртов и кислот.

3.4.2. С-Алкилирование литиевых производных терминальных диацетиленовых спиртов.

3.4.3. Реакции 1-литиоалка-1,3-диинов с оксиранами.

3.4.4. Реакции 1-литиоалка-1,3-диинов с кетонами и сложными эфирами.

3.4.5. Реакции 1-литио-1,3-диинов с бензонитрилами.

3.4.6. Реакции 1-литиододека-1,3-диина с амидами Вейнреба, синтез додека-1,3-диинилкетонов.

3.5. Реакции циклизации и циклоконденсации функционализированных диацетиленов.

3.5.1. Синтез, циклизации и циклоконденсации (пента-2,4-диинил) замещенных аминов.

3.5.1.1. Синтез ацетиленовых и диацетиленовых производных ор/яо-фенилендиамина.

3.5.1.2. Синтез вторичных Аг-(пента-2,4-диинил)аминов.

3.5.1.3. Реакции циклизаци К-(пента-2,4-диинил)аминов с фенилизотиоцианатом.

3.5.1.3. Циклоконденсации 7У-(проп-2-инил)- и 7У-(пента-2,4-диинил)-о-фенилендиаминов с сероуглеродом и фенилизотиоцианатом.

3.5.2. Исследование циклизации о-(алка-1,3-диинил)арендиазониевых солей.

3.5.3. Замещение галогенов в 4-бром(хлор)-3-этинилциннолинах.

4. Методики проведения экспериментов и характеристики полученных соединений.

Интерес к химии соединений, содержащих тройные углерод-углеродные связи, связан с их уникальным синтетическим потенциалом, обусловленным способностью тройных связей участвовать в реакциях электрофильного, нуклеофильного, радикального и циклоприсоединения.

Большое количество работ, опубликованных за последние годы, демонстрирует широкий спектр синтетического применения ацетиленовых соединений, подтверждая то, что ацетиленовая химия является увлекательной и плодотворной областью исследования. Среди наиболее актуальных и перспективных направлений современной химии ацетиленовых производных — синтез карбо- и гетероциклов, макроциклических соединений, проводящих полимеров, комплексов переходных металлов, хиральных макромолекул и т.д [1]. Полимеризация функционализированных ацетиленов дает удобные в обработке и производстве материалы с разнообразными функциональными свойствами, такими как, фотопроводимость и фотосопротивляемость, хромизм, фотоэмиссия, нелинейнооптические свойства, цитосовместимость и биоактивность [2].

Активной областью исследований в последние два десятилетия является химия сопряженных ендиинов, способных подвергаться циклизации Бергмана с образованием бирадикальных интермедиатов. Эти исследования связаны с разработками нового класса ДНК-расщепляющих противоопухолевых препаратов и антибиотиков, аналогов неокарциностатина и эсперамицина, дайнемицина, а также других природных ендиинов [3-6]. Термическая циклополимеризация Бергмана бисэтинилзамещенных аренов используется также для получения материалов для новых оптических технологий [7].

Неокарциностатин Дайнемицин >

Развитие химии функционализированных сопряженных диацетиленов в течение последних десятилетий определялось несколькими факторами. Прежде всего следует отметить, что большое число соединений, содержащих сопряженную систему тройных связей, было обнаружено и выделено из природных объектов. Многие из них обладают разнообразной биологической активностью: антибактериальной, пестицидной, антимикробной, фунгицидной, противоопухолевой (в частности, антиканцерогенной) и т.д.

Установлению структуры, синтезу и изучению биологической активности I природных диацетиленов и полиинов посвящено большое количество статей 1 и обзоров. По данным одного из последних, памяти Больмана - одного из основоположников химии природных полиинов, в конце 2005 года база

Бейлыитейна насчитывала 1328 соединений, выделенных из растений, морских организмов, грибов, бактерий, и др., включающих сопряженный диацетиленовый фрагмент [8].

Среди природных диинов и полиинов достаточно часто встречаются молекулы, содержащие длинноцепной углеродный скелет. Примерами таких соединений являются панакситриол и фалькаринол, которые имеют высокую ингибирующую активность в отношении нескольких линий раковых клеток [9]. Серия длинноцепных диинов, проявляющих разнообразную биологическую активность, была выделена из кораллов вида Мопйрога, среди которых Монтипорины А и В таюке обнаружили антиканцерогенные свойства [8].

3S)-(+) Falcarinol (ЗЯ, 9R, 105) Panaxydol Montiporynes А, В

Удивительным фактом является также то, что терминальные ди-, три- и даже тетраины были обнаружены в природе. Выделенные из Echinacea angustifolia амиды (2 Z)- и (2£)-ундец-2-ен-8,10-дииновых кислот, содержащие терминальную диацетиленовую систему, обладают иммуномодулирующим действием [10].

Синтетические аналоги природных дииновых и полииновых соединений предложены в качестве эффе™ лекарственных препарат!, например, для лечения ВИЧ [11]. Молекулы с сопряженной системой тройных связей оказались также удобными синтетическими предшественниками при получении природных соединений с сопряженным диеновым фрагментом [12]. Интерес к химии природных диинов всегда был тесно связан с разработкой удобных методов их синтеза.

Большой вклад в развитие химии функциональных производных 1 диацетилена, разработку методов их получения и синтеза на их основе полезных продуктов, внесли русские и советские химики. Эти работы во многом были связаны с задачей утилизации самого газообразного диацетилена, образующегося в качестве побочного продукта при производстве ацетилена из природного газа [13].

Основоположником школы ацетиленовой химии в России по праву можно считать А. Е. Фаворского. Его учениками были созданы научные центры, которые продолжали плодотворно работать в этой области. Среди них - академик И. Н. Назаров, который организовал и возглавлял в ИОХ им. Н. Д. Зелинского лабораторию, занимавшуюся фундаментальными и прикладными исследованиями в области химии ацетилена и винилацетилена. Назаров, в свою очередь, воспитал целую плеяду выдающихся химиков.

Основателем одного из ведущих научный ""российских цетров по ацетиленовой химии - Иркутского института химии СО РАН является ученик Фаворского — М.Ф. Шестаковский. Шестаковский один из авторов замечательной монографии по химии диацетилена, которая вышла в свет в 1971 г, переведена на английский язык и издана «Pergamon Press» [14]. Монография отражала успехи, достижения и перспективы в этой области химии и до сих пор остается актуальной и цитируемой.

Значительные успехи в химии ацетилена и диацетилена связаны с работами Новосибирской школы, созданной в Институте химической кинетики и горения СО АН учеником Назарова - профессором И.Л. Котляревским.

Большой вклад в развитие методов синтеза на основе диацетилена внесла группа ленинградских химиков, работавшая в Технологическом йнституте им. Ленсовета под руководством чл.-корр. АН А.А.Петрова. В Ленинградском Государственном университете исследования в области химии ацетилена продолжили Т.А. Фаворская и И.А.Фаворская.

Возросший за последние 20 лет интерес к химии диацетиленовых и полиацетиленовых соединений, безусловно, связан и с появлением новых методов алкинилирования, в том числе, гомо- и гетеро- и кросс-сочетания терминальных ацетиленов [15-17]. Бута-1,3-дииновый фрагмент, благодаря своей жесткой и сопряженной структуре, является многофункциональным и активно используемым билдинг-блоком при создании олигомерных и полимерных материалов [18], макроциклов, супрамолекулярных каркасных систем [19, 20].

Еще одним фактором, стимулировавшим бурный рост интереса к химии сопряженных диацетиленов было открытие Вегнером в 1969г явления твердофазной топохимической полимеризации [21]. В результате реакции образуются полидиацетилены (ПДА) с высокой степенью сопряжения, стереорегулярным расположением заместителей и необычайной чистотой. Предполагалось, что ПДА, благодаря полисопряженной структуре, могут иметь высокую электропроводность, аналогично полиацетиленам. Хотя эти надежды не оправдались, оказалось, что полидиацетилены обладают другими интересными и уникальными свойствами, например, нелинейно-оптическими [22-24]. Хромогенные свойства ПДА (термо-, сольво- и хемохромизм) используются при создании различных детекторов и сенсоров [25—27].

Наиболее перспективными с точки зрения использования в новых технологиях оказались длинноцепные амфифильные диацетилены, образующие плёнки и мицеллы, способные к полимеризации в моно- и мультислоях. Их применяют при получении аналогов биологических мембран, искусственных липосом, самоорганизующихся супрамолекулярных структур, сенсоров и биосенсоров, [28-32], в опто-электронных технологиях [33].

К моменту начала наших исследований основным методом получения несимметрично замещенных диинов являлось Cu-катализируемое гетеросочетание терминальных ацетиленов с 1-бромалк-1-инами (метод Кадио-Ходкевича [34]). В качестве побочных в реакции образуются симметричные диацетилены в результате гомосочетания ацетиленовой и бромацетиленовой компонент. Их доля существенно возрастает при увеличении длины углеводородной цепи в исходных соединениях. Поэтому разработка новых эффективных методов синтеза длинноцепных несимметричных функционализированных диацетиленов являлась актуальной задачей. t

Ацетиленовые соединения с терминальной тройной связью играют особую роль в органическом синтезе. Они активно используются Для

- 8 создания новой углерод-углеродной связи в реакциях гомо-, гетеро- и кросс-сочетания или через стадию предварительного получения металлических производных. В последнем случае используются, главным образом, литиевые производные. Отмечается, что их способность к образованию комплексов и ассоциатов обеспечивает лучшую хемо- и стереоселективность реакций, что было неоднократно продемонстрировано в синтезе различных соединений, например, при получении анти-ВИЧ [35,36] или противоопухолевых препаратов [37]. Одним из эффективных и востребованных методов синтеза терминальных ацетиленов, в особенности длинноцепных, является многопозиционная прототропная изомеризация («ацетиленовая молния»), открытая Брауном и Ямашитой в 1975г [38].

В отличие от терминальных ацетиленов применение 1,3-диинов в синтезе ограничено в связи с их меньшей доступностью и низкой стабильностью. По данным базы данных Beilstein CrossFire к концу 2008 года из 6474-х сопряженных диацетиленовых соединений (исключая соединения, содержащие гетероатомы при 1,3-бутадииновом фрагменте) было известно лишь 704 с терминальной диацетиленовой системой. Для сравнения число ацетиленовых соединений с терминальной тройной связью превышало 53 тысячи.

В 1986 г. нами впервые была осуществлена многопозиционная прототропная изомеризация сопряженных диацетиленов под действием 2-аминоэтиламида лития («диацетиленовая молния»), на основе которой был предложен метод синтеза алка-1,3-диинов из доступных симметричных интернальных изомеров [39, 40]. Представлялось целесообразным изучить потенциал этой реакции в синтезе длинноцепных функционализированных диацетиленов. Учитывая, что при изомеризации образуются литиевые производные терминальных диинов, мы предположили, что «диацетиленовая молния» может быть использована и как метод генерирования in situ 1 -литио-1,3-диинов для их последующей функционализации в реакциях с электрофильными реагентами. j

Следует отметить, что диацетиленовые соединения представляют интерес и как целевые соединения, и как перспективные объекты исследования для развития фундаментальных представлений структурной органической химии. Закономерным продолжением намеченных исследований являлось изучение свойств функционализированных диацетиленов, в первую очередь, реакций гетероциклизации.

По сравнению с моноацетиленовыми соединениями, которые широко используются в синтезах самых разнообразных гетероциклов, примеров аналогичных реакций с участием функциональных производных диинов известно значительно меньше [41]. В то же время сопряженная система тройных связей может оказывать влияние, как на реакционную способность молекулы, так и на направление реакции циклизации. Кроме того, возможность сохранения одной из тройных связей в продукте циклизации может быть использована для синтеза этинилзамещенных гетероциклов.

В связи с этим, целями представляемой работы явились:

• разработка новых способов синтеза функционализированных диацетиленов с использованием реакции многопозиционной прототропной изомеризации как метода получения 1,3-диинов и генерирования 1 -литио-1,3-диинов;

• изучение общих закономерностей реакций циклизации и циклоконденсации функционализированных соединений, содержащих сопряженную диацетиленовую систему, для разработки синтетических подходов к этинилзамещенным гетероциклам.

При выполнении работы нами было проведено подробное исследование многопозиционной прототропной изомеризации дизамещенных диацетиленовых углеводородов и третичных диацетиленовых спиртов под действием 2-аминоэтиламида лития, установлены факторы, влияющие на полноту протекания реакции и выходы терминальных изомеров.

Для получения функционализированных диацетиленов были разработаны новые оригинальные синтетические методы и подходы. Предложен метод синтеза 1-арил(гетарил)-1,3-диинов, содержащих в ядре функциональные группы различной природы, с использованием последовательности реакций «диацетиленовой молнии» и кросс-сочетания по протоколу Сонагаширы. Проведенные исследования дают основания считать, что этот подход имеет общий характер и открывает перспективы для использования диацетиленовых производных аренов и гетероаренов в синтезе конденсированных гетероциклов. Кроме того, применение «диацетиленовой молнии» позволило существенно упростить схему синтеза длинноцепных тетраинов и тетраиндиолов - перспективных соединений для получения нелинейно-оптических материалов.

Возможности и перспективы использования новой синтетической методологии, основанной на генерировании in situ 1-литио-1,3-диинов, для получения длинноцепных функционализированных диацетиленов продемонстрированы на примере их реакций с различными электрофильными реагентами: ю-бромалканолами, оксиранами, кетонами, производными кислот. Разработанный подход позволил получить диацетиленовые спирты различного строения, 1,3,6,8-тетраин-5-олы и а-диацетиленовые кетоны из доступных исходных соединений, исключая стадии выделения и металлирования лабильных терминальных диинов.

Обнаружено, что взаимодействие 1-литио-1,3-диинов с бензонитрилами в присутствии 2-аминоэтиламида лития протекает как серия последовательных реакций и вместо ожидаемых иминов, приводит к образованию fZ)-(l -арилалк-1 -ен-3,5-диинил)аминов. Последние при выделении подвергаются циклоконденсации, давая 2,6-диарил-3-(1,3-диинил)-4-(2-инил)замещенные пиридины. Данное превращение является первым примером гетероциклизации с сохранением трех тройных связей в заместителях образующегося гетероцикгга.

Разработан метод получения вторичных аминов и производных орто-фенилендиамина, содержащих при атоме азота пента-2,4-диинильный фрагмент. На основе циклизации и циклоконденсации функционализированных диацетиленовых соединений предложен новый подход к синтезу этинилзамещенных гетероциклов, содержащих 1,3-тиазольное и циннолиновое ядра. В циклоконденсации А^-(пента-2,4-диинил)-и АЦпроп-2-инил)замещенных ор/ио-фенилендиаминов с сероуглеродом впервые осуществлен синтез тиазолидино[3,2-я]бензимидазольной системы при одновременном формировании двух гетероциклических фрагментов.

Для разработки метода синтеза 3-алкинил-4-хлор(бром)циннолинов проведено подробное изучение циклизации диацетиленовых. производных арендиазониевых солей (реакции Рихтера). Установлено влияние условий реакции, природы заместителей в ароматическом ядре исходных субстратов на выход и состав продуктов реакции при генерировании алка-1,3-дииниларендиазониевых солей в реакциях диазотирования ариламинов и кислотном расщеплении орто-(алка-1,3-диинил)арилтриазенов. Выявлены оптимальные условия проведения синтеза З-алкинил-4-хлор(бром)циннолинов и продемонстрированы перспективы их дальнейшего использования. Проведенные реакции с нуклеофильными реагентами развивают методологию тандемных реакций («замещение-циклизация») для получения поликонденсированных гетероциклов, содержащих циннолиновое ядро, таких как фуро[3,2-с]циннолины, пирроло[3,2-с]циннолины, тиено[3,2-с]циннолины. Решение этой задачи имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение для получения фармакологически перспективных гетероциклических соединений [42]. Рс1/Си-катализируемое кросс-ссочетание 4-бром(хлор)-3-этинилциннолинов с терминальными ацетиленами» может быть использовано в синтезе циннолиновых производных, содержащих ендииновый фрагмент, для получения на их основе аналогов ендииновых антибиотиков и антиканцерогенных препаратов, а также новых опто-электронных материалов.

1. Acetylene Chemistry Text. / Eds.: F. Diederich, J. P. Stang, R. R. Tykwinski. - Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - 2005. - 508 p.

2. Lam, J. W. Y. Functional Poly acetylenes Text. / J. W. Y. Lam, Tang В. Zh. //Acc. Chem. Res. 2005. -Vol. 38. - No. 9. - P. 745-754.

3. Nicolaou, К. С. The Enediyne Antibiotics Text. / К. C. Nicolaou; A. L. Smith // Modern Acetylen Chemistry. Chapt. 7; Eds. P. JStang, F. Diederich: VCH, Weinheim.- 1995. P. 203-283.

4. Borders, D. B. Enediyne antitumor antibiotics Text. / D. B. Borders, T. W. Doyle Enediyne Antibotics as Antitumor Agents; Eds. T. W. Doyle, D. B. Borders: Marcel Dekker. New York. -1995. P. 1-15.

5. Kobayashi, S. Formal Total Synthesis of Neocarzinostatin Chromophore Text.7s7Kobayashi, M. Hon, G.-X. Wang, M. Hirama // J. Org. Chem. -2006. -Vol. 71. -No. 2. P. 636-644.

6. Маретина, И. А. Ендииновые антибиотики и их модели: новое в химии ацетилена Текст. / И. А. Маретина, Б. А.Трофимов // Успехи химии. 2006. - Т. 75. - Вып. 9. - С. 913-935.

7. Perpall, М. W. Novel Network Polymer for Templated Carbon Photonic Crystal Structures Text. / M. W. Perpall, K. P. Perera, U. DiMaio, J. Ballato, J. Foulger, S. H. Smith //Langmuir. -2003. Vol. 19. - P. 7153-7156.

8. Shi Shun, A. L. K. Synthesis of Naturally Occurring Polyynes Text. /А. L. K. Shi Shun, R. R. Tykwinski // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - Vol. 45. - P. 1034-1057.

9. Bauer, R. TLC and HPLC analysis of alkamides 490 in Echinacea drugs Text. / R. Bauer, P. Remiger // Planta Med. 1989. -Vol. 55. - P. 367-371.

10. Bohlmann, F. Chemistry and Biology of Naturally-Occurring Acetylenes and Related Compounds NOARC. [Text] / F. Bohlmann // Bioactive Molecules, Vol. 7, Eds. J. Lam, H. Breteler, T. Arnason, L. Hansen, Elsevier, New York. -1988.-P 1-19.

11. Koutek, B. Syntesis of insect sex pheromone. Review. Text. / B. Koutek, L. Streinz, M. Romanuk // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. -1998.-Vol. 63.-No. 7. P. 899-954.

12. Маретина И. А. Диацетилен: промышленно-перспективные реакции. Текст. / И.А. Маретина, Б. А. Трофимов // Успехи химии. 2000. - Т. 69. -Вып. 7. - С. 642-660.

13. Siemsen, P. Acetylenic coupling: A powerful tool in molecular construction. / P. Siemsen, R. C. Livingston, F. Diederich. // Angew Chem. Int. Ed. 2000. -Vol. 39.-P. 2633-2657.

14. Anastasia, L. Palladium-Catalyzed Alkynylation. Text. / L. Anastasia, E.-I. Negishi // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - No. 5. - P. 1979-2018.

15. Fallis, A. G. Adventures with acetylenes: A personal odyssey from wyerone and crepenynic acid to enediynes, acetylenic cyclophanes, and propargyl alcohols. Text. // Synlett. 2004. - Vol.13. - P. 2249-2267.

16. Bunz, U. H. F. Polyaryleneethynylenes: syntheses, properties, structures, and applications. Text. / U. H. F. Bunz // Chem. Rev. 2000. - Vol. 100. - P. 16051620.

17. Campbell, К. Functionalized Macrocyclic Ligands for Use in Supramolecular Chemistry. Text. / K. Campbell, R. McDonald, R. R. Tykwinski // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - P. 1133-1140.

18. Wegner G. L. Mitt: Polymerization von 2,4-Hexadiyn-l,6-diols im kristallinen Zustand Text./ G. L. Wegner // Z. Naturforsh. 1969. - В. 24B. - No 7. - S. 824-829.

19. Mueller, H. Optical and Electrical Properties of a Polydiacetylene Crystal: Poly(5,7-Dodecadiyne-l,12-diol-bisphenylurethane). Text. / H. Mueller, C. J. Eckhardt, R. R. Chance, R. H. Baughman // Chem. Phys. Lett. 1977. - Vol. 50. -P. 22-25.

20. Виноградов, Г.А. Механизм и кинетика полимеризации сопряженных диацетиленов. Физические свойства диацетиленов. Текст. / Г.А. Виноградов 7/ Успехи химии. 1984"ТГЗ. - Вып. 1"С7135-137. ~ ~

21. Sarkar, A. Novel polydiacetylenes for optical materials: beyond the conventional polydiacetylenes Text. / A. Sarkar, S. Okada, H. Matsuzawa, H. Matsuda, H. Nakanishi // J. Mater. Chem. 2000. - Vol. 10. - P. 819-828.

22. Baughman, R.H. Application of Diacetylene Monomers and Polymers as Color-Responsive Materials Text. / R. H. Baughman, R. R. Chance // Polym. Prepr. Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem. 1986. - Vol. 27. - P. 67-68.

23. Chance, R. R. Thermochromism in a Polydiacetylene Crystal Text. / R. R. Chance, R. H. Baughman, H. Mueller, C. J. Eckhardt // J. Chem. Phys. 1977. -Vol. 67.-P. 3616-3618.

24. Ahn, D. J. Fluorogenic Polydiacetylene Supramolecules: Immobilization, Micropatterning, and Application to Label-Free Chemosensors Text. / D. J. Ahn, J.-M. Kim // Acc. Chem. Res. 2008. - Vol. 41. - No. 7. - P. 805-816.

25. Tieke W. Polymerization of Butadiene and Butadiyne (Diacetylene) Derivatives in Layer StructuresText. // Advanced in Polymer Sei. Ed. H-J.Cantow. Berlin, New-York: Springer-Verlag. 1985. - V. 71. - P. 79-151.

26. Kim, H. Highly Emissive Self-assembled Organic Nanoparticles having Dual Color Capacity for Targeted Immunofluorescence Labeling. Text. / H. Kim, J. Lee, T. Kim, T. S. Lee, J. Kim // Advanced Materials. 2008. - Vol. 20. - No. 6.-P. 1117-1121.

27. Phelps, D. Synthesis of Polydiacetylene Charge-Transfer Complexes. Text. / D. Phelps, A. Crihfield, J. Hartwell, T. W. Hanks, W. T. Pennington, R. D. Bailey // Mol. Cryst. Liquid Cryst. 2000. - Vol. 354. - P. 523-530.

28. Chodkiewiz, W. Preparation d'alcools diacetileniques vrais. Text. / W. Chodkiewiz, P. Cadiot // Compt. rend. 1954. - Vol. 239(15) - P. 885-887.

29. Kumar, P. Total Synthesis of Microcarpalide Text. / P. Kumar, S. V. Naidu. //J. Org. Chem. 2005. - Vol.70. - P.4207-4210.

30. Brown, C. A. The Acetylene Zipper. An Exceptionally Facile "Contrathermodynamic" Multipositional Isomerisation of Alkynes with Potassium 3-Aminopropylamide Text. / C. A. Brown, A. Yamashita // J. Am. Chem. Soc. -1975. Vol. 97. - No. 5. - P. 891-892.

31. Ремизова, JI. А. Прототропная изомеризация диацетиленовых соединений Текст. / Л. А. Ремизова, И. А. Балова, И. А. Фаворская. // ЖОрХ. 1986. - Том. 22. - Вып. 11. - С. 2459-2460.

32. Способ получения терминальных диацетиленовых углеводородов Текст. arcrSU~12195831А."МКИЗ"С"07"С~1Г/22/гЛ.7^Ремй^^а; ИГАГБаловац И. А. Фаворская (СССР), заявитель ЛГУ им. А.А.Жданова. № 3795522/23, заявл. 01.01.84; опубл. 23.03.86, Бюл. № 11. -4 с.

33. Maretina I. A. Diacetylene and its derivatives Text. / I. A. Maretina, B. A. Trofimov // Advances in Heterocyclic Chemistry. 2002. - Vol. 82. - P. 157-254.

34. Lewgowd, W. Cinnoline derivatives with biological activity Text. / W. Lewgowd, A. Stanczak // Arc. Pharmazie. 2007. - V. 340. - No. 2. - P. 65-80.

35. Фаворский А. Е., О реакции спиртового кали на однозамещенные ацетилены, двузамещенные ацетилены, алленовые углеводороды . Текст. / А. Е. Фаворский, К. И. Дебу // ЖРХО. 1897. - Т. 29. - Вып. 1. - С. 78-80.

36. Тарасова, O.A., Металлирование N-алленилпиррола сверхосновными реагентами. Синтез новых //-замещенных пирролов. Текст. / O.A. Тарасова, JL Брандсма, Х.Д. Веркрайссе, А.Г. Малькина, Б.А. Трофимов // ЖОрХ. -1996-Вып. 8.-С. 1208-1215.

37. Raphael, R.A. Acetylenic Compounds in Organic Synthesis Text. / R. A. Raphael, Butterworths, London. 1955. - 219 p.

38. Bushby, R.J. Base Catalysed Isomerization of Acetylenes Text. / R. J. Bushby // Q. Rev. Chem. Soc. 1970. - Vol. 24. - N 4. - P. 585-600.

39. Theron, F. The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond Text. / F; Thei^nrM:^VeiTiy,^Rr"Vessire:~Ed. by~SrTatai~~John-WilleyandSons:' Toronto.- 1981.-Part 1.-P. 381^46.

40. Smadja W. Obtention de Dienes Conjugues par Isomerisation Basique d'hydrocarbures Acetyleniques et Alleniques. Isomerisation Basique de Milanges d'heptadiens Conjugues Text. / W. Smadja // Compt. Rend. 1964. - V. 258. -No 22.-P. 5461-5464.

41. Brown C.A. Potassium 3-aminopropylamide. A Novel Alkamide Super-base of Exceptional Reactivity Text. / C.A. Brown // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1975.-N6.-P. 222-223.

42. Bainvel, J. Migration de la Triple Liason Dans les Alkynes a Chaine Droit: II. Action de l'amidure de Sodium. Text. / J. Bainvel, B. Wjtkowiak, R. Romanet // Bull. Soc. Chim. France. 1963. - No 5. - P. 978-981.

43. Smadja, W. Contribution a l'etude de risomerisation Carbonique des Hydrocarbures a Chaine Lineaire: Acetileniques-Alleniques-Dienes Conjugues Text. / W. Smadja // Ann. Chim. Paris. 1965. - V.10. - No 3-4. - P. 105-144.

44. Benson, S. W. Additivity Rules for the Estimation of Thermodinamical Properties Text. / S.W. Benson, F. R. Cruickshank, D. M. Golden // Chem. Rev. 1969. - V. 69. - No 3. - P. 279-324.

45. Hassner, A. Organic Syntheses Based on Name Reactions Text. / A. Hassner, C. Stumer. Eds. J. E. Baldwin, R. M. Williams. -Elsevier. 2002. - 454 p. ISBN 008043259X.

46. Brown, C. A. Exceptionally Easy Isomerisation of Acetylenic Alcohols with Potassium-3-aminopropylamide. A New High Yield Synthesis of a,co-Difunctional Structures Text. / C. A. Brown, A. Yamashita // J. Chem. Soc. Chem. Comm. -1976.-N23.-P. 956-960.

47. Lindhoudt, J. C. Multipositional Isomerization of Functionally Substituted Alkynes by Potassium-3-aminopropylamide Text. / J. C. Lindhoudt, G. L. van Mourik, H. J. J. Pabon // Tetrahedron Lett. 1976. - N 29. - P. 2565-2568.

48. Hommes, H. A Modified Procedure for the Isomerisation of Alkynes and Acetylenic Alcohols to Terminal Acetylenes Text. / H. Hommes, L. Brandsma // Ree. Trav. Chim. Pays-Bas. 1977. - Vol. 96. - N 6. - P. 160-167.

49. Macaulay, S. R. Isomerisation of the Internal Triple Bonds of Alkyn-l-ols with Sodium Hydride in 1,3-Diaminopropane. Text. / S. R. Macaulay // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - No 4. - P. 743-745.

50. Kimmel, T. New Procedures for Preparation of Potassium 3-Aminopropylamide. Text. / T. Kimmel, D. Becker. J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. - No. 13. - P. 2494-2496.

51. Utimoto, K. Cyclization of co-Trimethylsilyl-ethynylalkanoyl Chlorides. Application of the Preparation of Large Ring Ynones and dl- and (R-)-Muscone. Text. / K. Utimoto, M. Tanaka, M. Kitai, H. Nozaki // Tetrahedron Lett. 1978. -No 26.-P. 2301-2304.

52. Midland, M. M. The Isomerization of Optically-Active Propargyl Alcohols to Terminal Acetylenes. Text. / M. M. Midland, R. L. Halterman, C. A. Brown, A. Yamaichi // Tetrahedron Lett. 1981. - Vol. 22. - No 42. - P. 4171-4172.

53. Ремизова, JI.A. Изомеризация третичных (3-ацетиленовых аминов под действием 3-аминопропиламида натрия. Текст. / JI. А. Ремизова, В. П. Андреев, В. А. Гиндин, Ю. Г. Балашов, И. А. Фаврская // ЖОрХ. 1980. - Т. 16.-Вып. 4.-С. 726-730.

54. Мостаманди, А. Прототропная изомеризации третичных (3-ацетиленовых аминов Текст. / А. Мостаманди, Л. А. Ремизова, И. А. Фаворская//ЖОрХ. 1982. -Т.18. -Вып. 6. - С. 1559-1560.

55. Мостаманди, А. Изомеризация третичных ацетиленовых аминов под влиянием 2-аминоэтиламида лития в этилендиамине Текст. / А. Mocтa^IЖДиГЛГAГPeмйзolзa, Л. В7Якимович,И7~АгФаворская//"ЖОрХт-1981.-Т. 17.-Вып. 6.-С. 1166-1169.

56. Abrams, S. R. Some Alkali Metal Alkyl Amides as Alkyne Isomerization Reagents: Selective Isomerization of One Triple Bond of a Diynol. Text. / S. R. Abrams, D. D. Nucciarone, W. F.Steck // Canad. J. Chem. 1983. - Vol. 61. - P. 1073-1076.

57. Ремизова, Л. А. Прототропная изомеризация ацетиленовых углеводородов и спиртов под влиянием 2-аминоэтиламида лития в этилендиамине Текст. / Л. А. Ремизова, А. В. Крюков, И. А. Балова, И. А. Фаворская // ЖОрХ. 1985. - Т. 21. - Вып. 5. - С. 1001-1004.

58. Abrams, S. R. Isomerization of Acetylenic Acids with Sodium Salt of 1,2-Diaminoethane: A One Step Synthesis of Megatomoic Acid. Text. / S. R. Abrams // Canad. J. Chem. 1982. - Vol. 60. - N 10. - P. 1238-1243.

59. Augustin, К. E. Conversion of oleic acid to 17- and 18-substituted stearic acid derivatives by way of the acetylene zipper Text. / К. E. Augustin, H. J. Schafer //Liebigs. Ann. Chem. 1991. - P. 1037-1041.

60. Hoye, R. С. Synthesis of Elenic Acid, an Inhibitor of Topoisomerase II Text. / R. C. Hoye, A. S. Baigorria, M. E. Danielson, A. A. Pragman, H. A. Rajapakse // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 2450-2453.

61. Kotljarov, A. Behavior of 1-Butoxy-9-Tetradecyne in Superbasic MEDA/EDA Media Text. / A. Kotljarov, A. Jogu, S. Maeorg, U. Maeorg. // Proc. Estonian Acad. Sei. Chem. 2001. - Vol. 50. - No. 4. - P. 226-228.

62. De Vries, G. Preparation of 1,3-Hexadiyne from 2,4-Hexadiyne Text. / G. De Vries // Ree. Trav. Chim. Pays-Bas. 1965. - Vol. 84. - No 11. - P. 1327-1328.

63. Yakobs, Т. Z. Rearrangements Involving 1-Pentyne, 2-Pentyne and 1,2-Pentadiene Text. / T. Z. Yakobs, R. Akawie, R. G. Cooper // J. Am. Chem. Soc. -1951.-Vol. 73.-No 3.-P. 1273-1276.

64. Kram, D. J. Base-Catalyzed Intramolecular 1,3- and 1,5-Proton Transfer. Text. / D. J. Kram, P. Willey, H. D. Fisher, D. H. Scott // J. Am. Chem. Soc. -1964. Vol. 86. - No 23. - P. 5370-5371.

65. Cair, M. D. Acetylene-Allene Isomerizations. P. I. Base Catalysed by Potassium i-Butoxide in ¿-Butylalcohol Text. / M. D. Carr, L. H. Gan, I. Reide // J. Chem. Soc. Perkin II. 1973. - P. 668-672.

66. Julia. M. Preparation et Transposition Prototropique de Quelques Acides y-Acetyleniques. Text. / M. Julia, С. Descoins // Bull. Soc. Chim. France. 1964. -N 10.-P. 2541-2544.

67. Macaulay, S. R. The Rearrangement of Isomeric Linear Decyn-l-ols by Reaction with the Sodium Salt of 1,3-Diaminopropane. Text. / S. R. Macaulay // Canad. J. Chem. 1980. - Vol. 58. - N 23. - P.2567-2572.

68. Abrams, S. Deuteration of cycloalkynes. Text. / S. Abrams, A. Shaw // Tetrahedron Lett. 1985 - Vol. 26. - No. 29 - P. 3431-3432.

69. Wotiz, J. H. The Mechanism of the Base-Catalyzed Prototropic Propargylic Rearrangement in Vicinal Diamines. Text. / J. H. Wotiz, P. M. Barelski, D. F. Köster // J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - N 3. - P. 489-493.

70. Abrams, S. R. On the mechanism of 1,3-prototropic shifts in acetylene-allene isomerization. Text. / S. R. Abrams, A. C. Shaw // J. Org. Chem. 1987. -Vol. 52.-P. 1835-1839.

71. Spence, J.D. Stereogenic Propargyl Center via Base-Mediated Terminal —Allene lsomerization: Text. 7 J. D/ SpencerJ/ Kr WyattrD. M. Bender,-DrKrMoss, M. H. Nantz // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - P. 4014-4020.

72. Brown, H. C. Organoboranes for Synthesis. 13. Simple, Effecient Syntheses of Long Chain Alcohols and Carboxylic Acids. Text. / H. C. Brown, R. R. Iyer, N. G. Bhat, U. S. Racherla, Ch. A. Brown // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48. - N 42.-P. 9187-9194.

73. Fletcher, M. T. A novel group of allenic hydrocarbons from five Australian v (Melolonthine) beetles. Text. / M. T. Fletcher, M. J. McGrath, W. A. Konig, C. J.Moore, B.W. Cribb, P. G. Allsopp, W. Kitching // Chem. Commun. 2001. - P. 885-886.

74. Pereira, R. Regioselective palladium-catalyzes criss-coupling reaction in the synthesis of 2,3-disubstituted thiophene derivatives. Text. / R. Pereira, B. Iglesias, A. R. de Lera// Tetrahedron.-2001. -Vol. 57.-P. 7871-7881.

75. Евстигнеева Р.П. Лейкотриены природные биологически активные метаболиты полиненасыщенных кислот Текст. / Р.П. Евстигнеева, Г.И. Мягкова // Успехи химии. - 1986. - Т. 55. - Вып. 5. - С. 843-873.

76. Кольман, Я. Наглядная биохимия Текст. / Я. Кольман., К.- Г. Рем, пер. с нем. М.: Мир, 2000. - С. 469.

77. Mori, К. The Synthesis of Insect Pheromones Text. / K. Mori, The Total Synthesis of Natural Products, ed. J. ApSimon. John Wiley and Sons, New York. -1992-Vol. 9.-P. 212-215.

78. Senda, T. Synthesis of (R)-( )-10-Methyl-2-tridecanone, the Pheromone of the Southern Corn Rootwormf Text. / T. Senda, K. Mori. // Agric. Biol Chem. -1983. - Vol. 47. - No. 4. - P.795-798.

79. Kang, K. Synthesis and Electroantennogram (EAG) Responses of the Sex Phermones of the Diamond Back Moth Text. / K. Kang, K.-Y. Seol, J.-G. Jun, H.-G. Goh, J.-J. Kim // Journal of the Korean Chem. Soc. 1990. - Vol. 34. - P. 179183.

80. Method of attracting maile Hessian flies Text. US Patent 617,1882672311.1990 S. Foster, M. P. Harris, J. O. Millar, Applicant: Kansas State University Research Foundation. Publication No. W0/1992/009199, 11.06.1992, Priority Data: 617,188, 23.11.1990.

81. Sabitha, G. Synthesis of the Janus integer pheromone (4R,9Z)-9-octadecen-4-olide. Text. / G. Sabitha, K. Yadagiri, J. S. Yadav // Tetrahedron Lett. 2007. -Vol. 48.-No. 9-P. 1651-1652.

82. Cabezas, J.A. Stereospecific Synthesis of (E,Z)~ and fZ,Z)-Hexadeca-10,12-dienal. Sex Pheromone Components of Diaphania hyalinata. Text. / J. A. Cabezas, A. C. Oehlschlager // Synthesis. 1999. - N 1. - P. 107-111.

83. Zeni, G. Synthesis of Polyacetylenic Acids Isolated from Heisteria acuminata. Text. / G. Zeni, R. B. Panatieri, E. Lissner, P. H. Menezes // Org. Lett.- 2001. Vol. 3. - No. 6. - P. 819-821.

84. Ohashi, K. Preparation and Cancer Cell Invasion Inhibitory Effects of CI6-Alkynic Fatty Acids. Text. / K. Ohashi, H. Winarano, M. Mukai, H. Shibuya. // Chem. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 51. - No. 4. - P. 463^166.

85. Ma, D. A new methodology to key intermediates for synthesizing polyene compounds. Text. / D. Ma, X. Lu // Tetrahedron 1990. - V. 46. - No. - 18. - P. 6319-6330.

86. Ma, D. Stereoselective Isomerization of Acetylenic Derivatives as a New Methodology in Organic Synthesis. Text. / D. Ma, X. Lu // Pure and Appl. Chem.- 1990. Vol. 62. - N 4. - P. 723-730.

87. Sakai, T. New Synthesis of Macrolide Pheromones of the Flat Grain Beetle, Cryptolestes pusillus Schonher. Text. / T. Sakai, H. Hamamoto, K. Mori. // Agric. Biol Chem. 1986. - Vol. 50. - No. 6. - P. 1621-1627.

88. Oehlschlager, A. C. Improved syntheses of hydroxy acid precursors of macrolide pheromones of cucujid grain beetles. Text. / A. C. Oehlschlager, E. Czyzewska, R. Aksela, H. D. Pierce Jr. // Can. J. Chem. 1986. - Vol. 64. - P. 1407-1413.

89. Denmark, S. E. Intramolecular Silicon-Assisted Cross-Coupling Reactions: General Synthesis of Medium-Sized Rin|prC6ntaining~a 1,3-cis-cisDiene Unitr Text. / S. E. Denmark, S.-M. Yang // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. -No. 10.-P. 2102-2103.

90. Konno, H. Total Synthesis of (155, 16R, 19S, 20R, 34S)-Diepomuricanin I. Text. / H. Konno, H. Makabe, A. Tanaka, T. Oritani // Tetrahedron Lett. 1996. -Vol. 37. - No. 30. - P. 5393-5396.

91. Makabe, H. Total Synthesis of Solamin and Reticulatacin. Text. / H. Makabe, A. Tanaka, T. Oritani // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1994. - P. 19751981.

92. Makabe, H. Current Topics of Organic and Biological Chemistry of269Annonaceous Acetogenins and their Synthetic Mimics. Text. / H. Makabe, H. Konno, H. Miyoshi // Current Drug Discovery Technologies. 2008. - Vol. 5. -No. 3.-P. 213-229.

93. Konno, H. Syntheses of Two Possible Dia-stereoisomers of the Epoxy Lactone for an Annonaceous Acetogenin, Epoxyrollin A Text. / H. Konno, A. Tanaka, H. Makabe, T. Oritani // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. - No 28. - P. 9399-9408.

94. Lee, J.-L. Synthesis of (15S, 16$, 2 li?)-4-deoxyrollicosin analog. Text. / J.-L. Lee, C.-F. Lin, L.-Y. Hsieh, W.-R. Lin, H.-F. Chiu, Y.-C. Wu, K.-S Wanga, M.-J. Wua // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 7833-7835.

95. Trost, B. M. Palladium-Catalyzed DYKAT of Butadiene Monoepoxide: Enantioselective Total Synthesis of (+)-DMDP, (-)-Bulgecinine, and (+)-Broussoiietine"G7Text.7B.M7Tföst^J. 2006. - Vol. 12. - P. 6607-6620.

96. Snider, B. B. Synthesis of pyrinodemins A and B. Assignment of the double bond position of pyrinodemin A. Text. / B. B. Snider, B. Shi // Tetrahedron Lett. -2001.-Vol. 42.-P. 1639-1642.

97. Yoda, H. Novel and practical asymmetric synthesis of an azetidine alkaloid, penaresidin B. Text. / H. Yoda, T. Uemura, K. Takabe // Tetrahedron Lett. -2003. Vol. 44. - P. 977-979.

98. Kolb, H. C. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Text. / H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless // Angew. Chem. Int.270Ed. 2001. - Vol. 40. - No. 11. - P. 2004-2021.

99. Evans, R. A. The Rise of Azide-Alkyne 1,3-Dipolar "Click' Cycloaddition and its Application to Polymer Science and Surface Modification Text. / R. A. Evans // Australian Journal of Chemistry. 2007. - Vol. 60. - No. 6. - P. 384-395.

100. Hadfieldl, J. A., A High-Yielding Synthesis of the Naturally Occurring Antitumour Agent Irisquinone Text. / J. A. Hadfieldl, A. T. McGown, J. Butler // Molecules. 2000. - Vol. 5 - P. 82-88.

101. O'Neil, S. V. Synthesis of (±)-Gymnomitrol. Mn(OAc)3-Initiated Free-"RadicaTCy cl i zätiori~ö f Alkynyl" KetöneslText. VSrVrO 'NeilrCrATQuickleyrB:B. Snider // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - No. 7. - P. 1970-1975.

102. Scheerer, J. R. Asymmetric Synthesis of Salvinorin A, A Potent K-Opioid Receptor Agonist. Text. / J. R. Scheerer, J. F. Lawrence, G. C. Wang, D. A. Evans. // J. Am. Chem. Soc. 2007. - Vol. 129. - No. 29. - P. 8968-8969.

103. Beumel, O. F. Lithiated Diamines as Metallating Agents. Text. / O. F. Beumel, R. F. Harris // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - No. 3. - P. 814-817.

104. Carreira. E. M., Diastereoselective Acetylide Addition to a 3.2.1.-Dioxabicyclooctanone: Installation of the C(4) Stereocenter of (+)-Zagarozic AcidC. Text. / E. M. Carreira, J. Du Bois // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - N 8. -P. 1209-1212.

105. Seebach, D. C-NMR Spektroscopie von Organolithium-verbindungen beit o f.tiefen Temperaturen. Srtukturinformation aus der 1JC, Li -Kopplung. Text. / D.271Seebach, R. Hassig, J. Gabriel // Helv. Chim. Acta. 1983. - Vol. 66. - No 27. -S. 308-337.

106. Mathai, I. M. On the Base-Catalyzed Isomerization and the Kinetic Acidity of 1,4-Diynes. Text. / I. M. Mathai, H. Taniguchi, S. I. Miller // J. Am. Chem. Soc.-1967.-Vol. 89.-No l.-P. 115-120.

107. Klein, J. Metallation Reactions. Part XV. Metallation of Diacetylenes. Text. / J. Klein, J. Y. Becker // J. Chem. Soc. Perkin II. 1973. - No 5. - P. 599603.

108. Петров, А. А. Исследования в области сопряженных систем. CLX. О направлениях взаимодействия бромистого пропаргила с магний винил-, попенил- и фенилацетленами. Текст. / А. А. Петров, К. JI. Молодова // ЖОХ. 1962.-Т. 32.-Вып. 11.-С. 3510-3514.

109. Белослутцев, Ю. Ю. Синтез метилового эфира лейкотриена AT на основе ацетиленовых соединений Текст. / Ю. Ю. Белослутцев, Г. И. Мягкова, П. Н. Евстигнеева // Биоорганическая химия . -1987. Т. 13. — Вып. 8.-С. 1125-1132.

110. Boland, W. Facile Synthesis of Ethyl Alk-5-yn-2-ynoates and Ethyl Alk-3,5-diynoate; A New Rearrangement of Propinoates. Text. / W. Boland, K. Mertes // Synthesis. 1985. - No. 6/7. - P. 705-708.

111. Бумагин, M. А. Синтез аллилацетиленов из терминальных ацетиленов и аллилгалогенидов. Текст. / М. А. Бумагин, А. Б. Пономарев, И. П. Белецкая //Изв. АН СССР Сер. Хим. 1987. - Вып. 7. - С. 1565-1569.

112. Дворко, Г. Ф. Перенос электрона на тройную углеродную связь.272Текст. / Г. Ф. Дворко, Е. А. Шилов //Теор. Эксперимент. Химия. 1967. -Т.З,-Вып. 5. —С. 606-611.

113. Heuft, M. A Synthesis of Diynes and Tetraynes from in situ Desilylation/Dimerization of Acetylenes Text. / M. Heuft, S. K. Collins, G. P. A. Yap, A. G. Fallis // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 2883-2886.

114. Fiandanese, V. A straightforward method for the synthesis of unsymmetrically substituted 1,3-diynes Text. / V. Fiandanese, D. Bottalico, G. Marchese, A. Punzi // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 9087-9090.

115. Rasmussen, L. Palladium (II) Complexes. I. Spectra and Formation Constants of Ammonia and Ethylenediamine Complexes Text. / L. Rasmussen, C. K. Jorgensen // Acta Chem. Scand. 1968. - Vol. 22. - P. 2313.

116. Белов, А. И. Равновесная C-H кислотность ацетиленовых производных iV-акилазолов в ДМСО Текст. / А. И. Белов, М. И. Терехова, Э. С. Петров, С. Ф. Василевский, М. С. Шварцберг // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1992. - С. 507-512.

117. Castro, С. Е. Cupric Halide Halogenations Text. / С. E. Castro, E. J. Gaughan, D. C. Owsley // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - No. 2. - P. 587-592.

118. Liao, H.-Y. Synthesis of Isocoumarins from o-Iodobenzoic Acid and Terminal Acetylenes Mediated by Palladium Complexes and Zinc Chloride Text. 7 H.-Y. LiaoTCr-HrCheng7/^7ГО^СЙШГ=П995~УШГ60~^12~РГ37Г1~ 3716.

119. Kundu, N. G. Synthesis of phthalides through palladium-catalysed heteroannulation of acetylenic compounds. Text. / N. G. Kundu, M. J. Pal // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - P. 86-88.

120. Dimitrakopoulos, C. D., Low-Voltage Organic Transistors on Plastic Comprising High-Dielectric Constant Gate Insulators. Text. / C. D. Dimitrakopoulos, S. Purushothaman, J. Kymissis, A. Callegari, J. V. Shaw // Science. 1999. - Vol. 283. - P. 822-824.

121. Ueda, I. An Unprecedented Arylcarbene Formation in Thermal Reaction of Non-Conjugated Aromatic Enetetraynes and DNA Strand Cleavage Text. / I. Ueda, Y. Sakurai, T. Kawano, Y. Wada, Mi. Futa // Tetrahedron Lett. 1999. -Vol. 40.-P. 319-322.

122. Inholfen, H. H. Studien in der Vitamin D-Reihe, XIV: Ein neuer Weg zu Ring-A-Bausteinen fur die Synthese von 9.10-seco-Steroiden Text. / H. H. Inholfen, K. Weissermel, G. Quinkert, D. Bartling // Chem. Ber. 1956. - Vol. 89. -No 4.-P. 853-861.

123. Schumacher, W. Herstellung von anneliierten Cyclobutanonen durch274Solvolys von trans-2-(l -alkynyl)cycloalkyl-4-dimethylaminobenzolsulfonaten (Damsylaten) Text. / W. Schumacher, M. Hanack // Synthesis. 1981. - P. 490494.

124. Takano, S. Enantioconvergent Synthesis of a Promising HMG Co-A Reductase NK-104 from Both Enantiomers of Epichlorhydrin. Text. / S. Takano, H. Makabe // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 4. - No. 2. - P. 201-212.

125. Шевченко, 3. А. Первичные ß-ацетиленовые спирты. Текст. / 3. A. Шевченко, И. А. Фаворская, Э. М. Алексеева, Т. JI. Дмитриева, Е. Ф. Журавлева // ЖОрХ. 1974. - Т. 10. - Вып. 5. - С. 947-948.

126. Klein, J. Metallation reactions. Part XV. Metallation of Diacetylens Text. / J. Klein, J.J. Becker // J. Chem. Soc. Perkin II. 1973. - No.5. - P. 599-603.

127. Karymov, M.A. Lengmur-Blodgett Films Based Membrane for DNA-Prob Biosensor Text. / M. A. Karymov, A. V. Kruchinin, I. A. Balova, L. A. Remizova, N. G. Sukhodolov, A. I. Janklovich // Sensor and Actuator B. 1992. -Vol. 6.-P. 208-210.

128. Фаворский, A. E. Текст. / A.E. Фаворский // ЖРФХО. 1900. - Т. 32. -С. 652.

129. Barnes, R. A. The Cyclisation of Optical Active 2-(2-Phenylethyl)-cyclohexanol. Text. / R. A. Barnes, A. D. Olin // J. Am. Chem. Soc. 1956. - V. 78.-P. 3830-3833.

130. Holmes, A.B. Model Studies in the Histrionicotoxin Series: A Highly Stereoselective Synthesisof Terminal cis-Enyne Units Text. / A. B. Holmes, R. A. Raphael, N. K. Wellard // Tetrahedron Lett. 1976. - N 18. - P. 1539-1542.

131. Hauptmann, H. Herstellung von 2-Alkynalen und 1-Alkynyl-ketonen aus Lithium-acetyleniden und Carbonsaure-estern Text. / H. Hauptmann, M. Mader // Synthesis. 1978. - P. 307-309.

132. Dessy, R. E. Multi-center and assisted mechanistic path ways in the reactions of organometallic compounds Text. / R. E. Dessy, F. Paulik // Bull. Chim. Soc. France. 1963. -No. 7. -P.1373-1383.

133. Metier, Т. Syntheses with diacetylenic ketones: 5-Membered rings by antimichael addition Text. / T. Metier, A. Uchida // Tetrahedron. 1968. - Vol. 24. -P. 4285-4297.

134. Saito, S. Palladium-Catalyzed Cross-Benzannulation of Aminoenynes with Diynes. Highly Regioselective Synthesis of Polysubstituted Anilines Text. / S. Saito, N. Uchiada, V. Gevorgyan, Y. Yammamoto // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. -P.4338-4341.

135. Adamo, M. F. A. Application of Bis-acetylenic Ketoms in Synthesis: One-Pot Preperetion of The 1,2,4,-Triazepine and Oxatriazaindenone. Text. / M. F. A. Adamo, J. E. Baldwin, R. M. Adlington // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - N. 8 -P. 3307-3308.

136. Nahm, S. A^-methoxy-TV-methy 1 amidсs as effective acylating agents. Text. / SrNahm7S.MrWeinreb7/Tetrahedrontett.-l 98 1~ Vol;-22—РгЗ 815-3818.---

137. Sibi, M. P. Chemistry of 7^-methoxy-/V-methylamides. Applications in synthesis Text. / M. P. Sibi // Org. Prep. Proced. Int. 1993. - Vol. 25. - P. 1538.

138. Занина, А. С. Синтез ацетиленовых кетонов. Текст. / А. С. Занина, И. С. Шергина, И. Е. Соколов, И. JI. Котляревский // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1990.-С. 2551-2555.

139. Verkruijsee, Н. D. Efficient methods for the preparation of acetylenic ketones. Text. / H. D. Verkruijsee, Y. A. Heus-Klos, L. Brandsma // J. Organomet. Chem. 1988 - Vol. 338. - P. 289-294.

140. Гусев, Б.П. Синтез а-ацетиленовых кетонов алкилированием ацетиленидов ртути Текст. / Б.П. Гусев, Е. А. Эльперина, В. Ф. Кучеров // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1980. - С. 600-662.

141. Jones, G. Е. Acylation Reactions of Silylated Butadiynes: Synthesis of Some Naturally Occurring Diacetylenic Ketones. Text. / G. E. Jones, A. B. Holmes // Tetrahedron Lett. 1982, - Vol. 23. - P. 3203-3205.

142. Curran, D. P. Palladium-Promoted Cascade Reactions of Isonitriles and 6-Iodo-iV-propargylpyridones: Synthesis of Mappicines, Camptothecins, and Homocamptothecins Text. / D. P. Curran, W. Du // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. -No. 19.-P. 3215-3218.

143. Zhou, C. Diversity-Oriented Synthesis of 3-Iodochromones and Heteroatom Analogues via ICl-Induced Cyclization Text. / C. Zhou, A. V. Dubrovsky, R. C. Larock // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - No. 4. - P. 1626-1632.

144. Андреев, В. П. Пропаргилирование первичных и аторичных аминов Текст. / В. П. Андреев, Л. А. Ремизова, О. Г. Утсаль, И. А. Фаворская // ЖОрХ. 1979. - Т. 15. - Вып. 3. - С.467-470.

145. Drougard, Y. LTnfluence de Solvant sur la reaction chimique. II/- Etude et correlation des effets Physiques du Milieu Text. / Y. Drougard, D. Decroocq // Bull. Soc. Chim. Fr. 1969. - P. 2972-2983.

146. Альберт А., Константы ионизации кислот и оснований Текст. / А. Альберт, Е. Сержент. M.-JI. -Химия - 1964. -179 с.

147. Измайлов, Н. А. Термодинамические свойства электролитов в неводных растворах XI. Константы диссоциации оснований метаноле. Текст. / Н. А. Измайлов, Т. А. Можарова. // ЖФХ. 1960. - С. 1709-1712.

148. Андреев, В. И. Кватернизация ацетиленовых аминов 2-акинил и алкилгалогенидами. Текст. / В. И. Андреев, Е. М. Вукс, Е. В. Кочеткова, JI. А. Ремизова, И. А. Фаворская //ЖОрХ. 1979. - Т. 15. - Вып. 3. - С. 464-467.

149. Methoden der organischen Chemie. Houben-Weyl. Ed. E. Schaumann, Georg Thi eine Verlag7Stiittgart, New Yörk7T9947 Bd E~8b Hetererie TII-Teil 2:S. 1238.

150. Easton, N. R. Reactions of Acetylenic Amines. VIII. Cyclization of Acetylenic Ureas Text. / N. R. Easton, D. R. Cassady, R. D. Dillard // J.Org.Chem. 1964. - Vol. 29.-No 7.-P. 1851-1855.

151. Inhibitors of mammalian collagenase Text. US Pat. 4361574. 30.10.1982. D. E.Clark; N. H. Grant. Application № 06/307,710.

152. D'Amico, J.J. Derivatives of 3-Methylthiazolo3,2-a.benzimidazole [Text] / J.J. D'Amico, R.H. Campbell, E.C. Guinn, // J. Org. Chem. 1964 - Vol. 42. -P.865-869.

153. Alper, A.E. Thiazolo3,2-a.benzimidazoles [Text] / A.E. Alper, A. Taurins // Canad. J. Org.Chem. 1967. - Vol .45. - P.2903-2911.

154. Красовский, A. H. Исследования в ряду имидазола. XXXV. Тиазоло3,2-а.бензимидазол и его некоторые производные [Текст] / А. Н. Красовский, П. М. Кочергин // ХГС. 1967. - С. 899-903.

155. Красовский, А. Н. Исследования в ряду имидазола. L. Синтез производных тиазоло3,2-а.бензимидазола [Текст] 7 А.Н. Красовскйй7ПГМГ Кочергин, Л. В. Самойленко, // ХГС. 1970. - С. 827-831.

156. El-Wareth, A. A convenient one-pot synthesis of 2-benzimidazolyl-thioacetophenones and thiazolo3,2-a.benzimidazoles [Text] / A. El-Wareth, A. O. Sarhan, H. A. H. El-Sherief, A. M. Mahmoud // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. -No. 31.-P. 10485-10496.

157. Balasubramanian, K.K. Studies in Claisen rearrangement Claisen rearrangement of 2-propargylthiobenzimidazoles Text. / K.K. Balasubramanian, B. Venugopalan // Tetrahedron Lett. 1974. - Vol. 15. - No. 31. - P. 2643-2644.

158. Шкляренко, А. А. Арил 2,3-дибромпропилсульфоны в ^А^-тандемных гетероциклизациях. Новый ситез бензимидазотиазолидинов Текст. / А. А. Шкляренко, В. В. Яковлев, В. Н. Чистоклетов // ЖОрХ. 2004. - Т.40. - С. 617-618.

159. Lewgowd, W. Cinnoline derivatives with biological activity Text. / W.2791.wgowd, A. Stanczak // Arc. Pharmazie. 2007. - V. 340. - No. 2. - P. 65-80.

160. Yu, Y. Substituted dibenzoc,h.cinnolines: topoisomerase I-targeting anticancer agents [Text] / Y. Yu, S. K. Singh, A. Liu, T.-K. Li, L. F. Liu and E. J. LaVoie // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2003. - Vol. 11. - P. 1475-1491.

161. Rehse, K. New pyrimdo5,4-c.cinnolines with antiplateled activities [Text] / K. Rehse, H. Gonska // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005. - V. 338. - P. 590597.

162. Mitsumori, T.Synthesis and properties of novel highly fluorescent pyrrolopyridazine derivatives Text. / T. Mitsumori, M. Bendikov, J. Sedo, F. Wudl // Chem. Mater. 2003. - V. 15. - P. 3579-3768.

163. Chapoulaud, V. G. Synthesis of 4,8-diarylcinnolines and quinazolines with potential application in nonlinear optics. Diazines. Part 28 Text. / V. G. Chapoulaud, N. Pie, A. Turck, G. Queguiner // Tetrhedron. 2000. - V. 56. - P. 5499-5507.

164. Richter, V. Uber Ciimolinderivate Text. / V. Richter // Ber. Dtsch Chem. Ges. 1883. - Bd. 16. - S. 677-683.

165. Schofield, K. Cinnolines. Part IV. The Preparation of 4-Hydroxycinnolines, and the Mechanism of Cinnoline Synthesis Text. / K. Schofield, J. С. E. Simpson // J. Chem. Soc. 1945. - P. 520-529.

166. Schofield, K. Cinnolines. Part XXI. Further Observations on the Richter Synthesis Text. / K. Schofield, T. Swain // J. Chem. Soc. 1949. - P. 2393-2399.

167. Vasilevsky, S. F. Cinnolines and Pyrazolopyridazines. Novel synthetic and mechanistic aspects of the Richter reaction Text. / S. F. Vasilevsky, E. V. Tretyakov // Liebigs Ann. Chem. 1995. - P. 775-779.

168. Br ase,~ SrTraccles s linkers ~-only disappearingiinks~mrsolid-phase~organic synthesis? Text. / S. Brase, S. Dahmen // Chem. Eur. J. 2000. - Vol. 5. - P. 1899-1905.

169. Ames, D.E. Some reactions of 3-halogenocinnolines catalysed by palladium compounds Text. / D.E. Ames, D. Bui // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. - P. 383-387.

170. Bunnett, J. F. The "Element Effect" as a Criterion of Mechanism in Activated Aromatic Nucleophilic Substitution Reactions Text. / J. F. Bunnett, E. W. Garbisch, J. К. M. Pruitt // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - P. 385-391.

171. Эмануэль, H. M. Курс химической кинетики Текст. / Н. М. Эмануэль, Д. Г.Кноре. Изд. 3-е, перераб. и доп. - М.: Выш. Школа, 1974. -400 с.

172. Haider, N. Science of Synthesis, Product class 9: Cinnolines Text. / N. Haider, W. Holzer // 2004. Vol. 16. - P. 251-313.

173. Fedenok, L. G. Mechanism of the heterocyclization of vz'c-alkynylanthra281and vicalkynylnaphthoquinonediazonim salts Text. / L. G. Fedenok, I. I. Barabanov, V. S. Bashurova, G. A. Bogdanchikov // Tetahedron. 2004. - Vol. 60.-P. 2137-2145.

174. Brase, S. Solid-phase synthesis of substituted cinnolines by a Richter type cleavage protocol Text. / S. Brase, S. Dahmen, J. Heuts // Tetrahedron Lett. -1999. Vol. 40. - P. 6201-6203.

175. Campbell, T. W. The structure of aromatic triazenes Text. / T. W. Campbell, B. F. Day // Org. Comm. 1951. - P. 299-317. H. Zollinger Formation and Reactions of Triazenes in Diazo Chemistry IVCH Verlagsgesellschaft mbH. -1994.-P. 385-400.

176. Michel, A. Ueber die Einwirkung des Chlojods auf aromatische Amine Text. / A. Michel, L. M. Norton / Ber. 1878. - Vol. 11. - P. 107-116.

177. Chattaway, F. D. XVII.-Derivatives of p-iodoaniline Text. / F. D. Chattaway, A. B. Constable // J. Chem. Soc. 1914. - P. 124-131.

178. Vogel, A. I. A text book of practical organic chemistry Text. / A. I. Vogel. Ed. 3d. -1999. - V. 4. - P. 647.

179. Kang S.-ku. An Effective Method for the Preperetion of oo-Bromoalkanoles from a,co-Diols Text. / S.-ku Kang, W.S. Kim, B.-H. Moon // Synthesis. 1985. -N0.12-P.1161-1164

180. Guss C.O. Bromohydrins from Olefins and N-Bromosuccinimide in Water -----------Text.7 "C.O"GussrRr-Rosenthal-//--J-Amrehemr-Soc—1955. Volr-77. - P.2549-2550.

181. Ермилова E. В. Текст. / E. В. Ермилова, H. С. Хлебникова, JI. A. Ремизова, И. А. Фаворская // ЖОрХ. 1974. - Т. 10. - Вып. 10. - С. 22902295.

182. Van Marschille, М. Synthesis of Acetylenic Acids Text. / M. Van Marschille, C. Jysen, D. Tourwe, G. Van Winst // Bull. Soc. Chim. Belg. 1986. -Vol. 95-No. 2.-P. 127-133.

183. Список публикаций по теме диссертационной работы

184. И. А. Балова, Л. А. Ремизова, И. А. Фаворская. Алкилирование терминальных диацетиленов бромидами аллильного и пропаргильного типов. //ЖОрХ. 1990. - Т. 26(4), - С.729-731.

185. И. А. Балова, Л. А. Ремизова. Реакция прототропной изомеризации и ее применение в синтезе диацетиленов. // Сборник «Современные направления органической химии». 1991. - Т.10. - С.146-160.

186. И. А. Балова, Л. А. Ремизова, В. Ф. Макарычева, Е. Г. Румянцева, И. А.Фаворская. Синтез длинноцепных диацетиленовых соединений. // ЖОрХ. -1991.-Т. 27(1).-С. 64-66.

187. М. A. Karymov, A. A. Kruchinin, Yu. A. Tarantov, I. A. Balova, L. A. Remisova, N. G. Sukhodolov, A. I. Yanklovich. Lengmuir-Blodgett Film Based Membrane for DNA-Probe Biosensor». V Conference «Eurosensors». 1991. Rome, Italy. Book of Abstracts. P. 237.

188. M. A. Karymov A. A. Kruchinin, Yu. A. Tarantov, I. A. Balova, L. A. Remisova, N. G. Sukhodolov, A. I. Yanklovich. Lengmur-Blodgett Films Based Membrane for DNA-Prob Biosensor. // Sensor and Actuator B. 1992. - No. 6. - P. 208-210.

189. И. А. Балова, И. В. Захарова, Л. А. Ремизова. Прототропная изомеризация диацетиленовых спиртов. // ЖОрХ, 1993. - Т. 29(9). - С. 1732-1738.

190. И. А. Балова, Л. А. Ремизова. Реакция «ацетиленовой молнии»диацетиленовых соединенийвсинтезе тетраинов. // ЖОрХ. 1994. - Т. 30(2).- С. 207-209.

191. М. A. Karymov, A. A. Kruchinin, Yu. A. Tarantov, I. A. Balova, L. A. Remisova, Yu. G. Vlasov. Fixation of DNA Directly on Optical Waveguide Surfaces for Molecular Probe Biosensor Development. // Sensors and Actuators B. 1995. -No. 29.-P. 324-326.

192. I. A. Balova, L. A. Remizova, S. V. Voskresensky. The «Acetylene Zipper» Reaction of Diacetylenic Hydrocarbons and Alcohols in Synthesis of Long-Chain Diacetylenic Compounds. ICOS-IX. 18-23 June, 1995. Warsaw, Poland. Abstracts. P.76.

193. И. А. Балова, С. H. Морозкина. Исследование реакции «ацетиленовой молнии» диацетиленовых углеводородов. Вторая научная конференция Химического факультета и НИИ Химии СПбГУ. 3-6 Марта, 1998. Санкт-Петербург, Россия. Сборник тезисов. С. 168.

194. И. А. Балова, JI. А. Ремизова, И. Н. Домнин. Исследования в области диацетиленовых соединений. Вторая научная конференция Химического факультета и НИИ Химии СПбГУ. 3-6 Марта, 1998. Санкт-Петербург, Россия. Сборник тезисов. С. 170.

195. I. A. Balova, S. N. Morozkina. One-Pot Synthesis of Pyridine Substituted Long-Chain Diacetylenes". 12th International Conference on Organic Synthesis. 28 June 2 July, 1998, Venice, Italy. Abstracts. - P. 521.

196. K. Kamienska-Trela, L. Kania, W. Schielf, I. A. Balova. One-bond 13C-,3C Couplings in Diacetylenes: Experimental and Theoretical studies. // Spectrochimica Acta A. 1999. - P. 817-824.

197. И. А. Балова, В. Ю. Пащенко, JI. А. Ремизова. Реакции пропаргилбромидов с оршо-фенилендиамином. // ЖОрХ. 1999. - Т. 35(10). - С. 1508-1511.

198. И. А. Балова, С. Н. Морозкина. Синтез 3-(1,3-диинил)-4-(2-инил)замещенных пиридинов в реакциях 1-литио-1,3-диинов с бензонитрилом. // ХГС. 2000. - No.7. - С. 993-995.

199. И. А. Балова, С. Н. Морозкина, В. Н. Сорокоумов. Новый метод синтеза диацетиленилзамещенных пиридинов. IV Международная молодежная научная школа-конференция по органической химии. 2-6 Апреля, 2001. Новосибирск, Россия. Тезисы докладов. С. 145.

200. И. А. Балова, С. Н. Морозкина, В. Н. Сорокоумов. Диацетиленовые енамины в синтезе ацетиленилзамещенных пиридинов. V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. 22 26 Апреля, 2002. Екатеринбург. Тезисы докладов. - С. 421

201. Н. Ю. Сипкина, И. А. Балова. Реакция Аг-(2-аминофенил)-7^-(2,4-диинил)замещенных аминов с фенилизоцианатами. Ш Международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. 24 27 Июня, 2002. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. - С. 347.

202. В. Н. Сорокоумов, И. А. Балова, С. Н. Морозкина. Диацетиленовые енамины в синтезе ацетилензамещенных пиридинов. Ш Международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. 24 27 Июня, 2002. Санкт-Петербург. Тезисы докладов. - С. 170.

203. A. Balova, S. N. Morozkina, D. W. Knight, S. F. Vasilevsky. An one-pot synthesis of l-arylalka-l,3-diynes by sequential acetylene zipper and Sonogashira reaction. // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44(1) - P. 107-108.

204. И. А. Балова. Реакция ацетиленовой молнии как синтетический инструмент органической химии. IV Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия упадок или возрождение?». 5-7 Июля 2003. Москва - Углич, Россия. Сборник тезисов. - С. 15.

205. Н. Ю. Сипкина, И. А. Балова. Определение основности вторичных тУ-пента-2,4-диинил аминов и исследование их реакции с фенилизотиоцианатом. // ЖОХ. 2003. - Т.73(12). - С. 2002-2008.

206. V. N. Sorocoumov, V. V. Popik, I. A. Balova. Synthesis of or//zo(bis)butadiynyl substituted arenes and pyridines". Youth Conference on Organic Chemistry "Modern Trends in Organic Chemistry". 15 17 June, 2004. Saint-Petersburg, Russia. Abstract. - P.40.

207. A. Balova, S. N. Morozkina, V. N. Sorokoumov, О. V. Vinogradova, D. W. Knight, S. F. Vasilevsky. A convenient Synthesis of Functionalised l-Aryl-1,3-alkadiynes. // Eur. J. Org. Chem. 2005. - P. 882-888.

208. P. В. Новиков, А. А. Васильев, И. А. Балова. Удобный синтез додека-1,3-диинилкетонов на основе реакции «диацетиленовой молнии». // Изв. АН сер.хим. 2005. - № 4. - С. 1017-1019.

209. В. Н. Сорокоумов, С. Н. Морозкина, И. А. Балова. Синтез и циклизация 1 -арилалк-1 -ен-3,5-дииниламинов. // ХГС. 2006. - № 5. - С. 701-710.

210. О. V. Vinogradova, V. N. Sorokoumov, S. F.Vasylevsky, I. A. Balova. The Richter reaction of oriAo-(alka-l,3-diynyl)aryldiazonium salts. // Terahedron Lett. -2007. Vol. 48. - P. 4907-4909.

211. И. А. Балова. Реакция «диацетиленовой молнии» в синтезе функциональных производных диацетиленов. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. 23 28 Сентября, 2007. Москва, Россия. Тезисы докладов. — Т 5. - С. 2373.

212. О. В. Виноградова, В. Н. Сорокоумов, И. А. Балова. Спектрофотометрическое исследование циклизации орто-алка,-! ,Ъ-диинилзамещенных арилдиазониевых солей. // Вестник СПбГУ, сер. 4. -2007. Вып. 4. - С 132-137.

213. Р. В. Новиков, М. Е. Боровитов, И. А. Балова. Реакции циклоконденсации Ы-(проп-2-инил)-иАг-(пента-2,4-диинил)-о-фенилендиаминовсфенилизотиоцианатом. // ХГС. 2008. - №4. - С. 627-632.

214. О. В. Виноградова, И. А. Балова. Методы синтеза циннолинов (обзор). // ХГС. 2008. - №5. - С. 643-668.

215. О. В. Виноградова, В. Н. Сорокоумова, С. Ф. Василевский, И. А. Балова. Исследование циклизации о-(алка-1,3-диинил)арилдиазониевых солей. // Изв. АН сер.хим. 2008. - № 8. - С. 1693-1700.

216. И. А. Балова. Синтез и циклизация функциональных производных диацетиленов. Международная конференция "Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями". 16 19 Июня 2008г. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. С. - 15.

217. И. А. Балова. «Функционализированные диацетилены в синтезе конденсированных гетероциклов». Международная конференция «Основные тенденции развития химии в начале ХХ1-века». 21-24 Апреля 2009г. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. С- 4-03.