Синтез, свойства и возможные области применения несимметричных триазинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.13 ВАК РФ

Введение.

Глава 1. Синтез и применение производных несимметричных триазинов. Основные методы получения.

1.1. Несимметричные триазины.

1.1.1. Синтез 1,2,4-триазинов из семикарбазидов.

1.1.2. Получение 1,2,4-триазинов из тиосемикарбазидов.

1.1.3. Синтез 1,2,4-триазинов на основе аминогуанидинов.

1.1.4. Синтез 1,2,4-триазинов из гидразинопроизводных.

1.1.5. Несимметричные триазины как биологически активные вещества

Глава 2. Характеристика исходного сырья, методики синтеза и анализа исходных и целевых продуктов.

2.1. Характеристика исходного сырья.

2.2. Методики синтеза исходных соединений.

2.2.1. 1 - Арил-4->лорацетилгуанилгидразоны ароматических альдегидов

2.2.2. 1 -Хлорацетил-4-алкилсемикарбазиды.

2.2.3. 1-Хлорацетил-4-гексилсемикарбазиды.

2.2.4. 1-Хлорацетил-4-арилсемикарбазиды.

2.2.5. 1-Арил-4-хлорацетилсемикарбазиды.

2.2.6. Семикарбачоны альдегидов и кетонов.

2.3. Пятичленные гетероциклы.

2.3.1. 2-Арилиденгидразиноимидазолиноны-4.

2.3.2. 2-Алкилиденгидразиноимидазолиноны-4.

2.3.3. 2-Бензилиденгидразонтиазолидиндион-2,4.

2.3.4. 2-Изопропилиденгидразонтиазолидиндион-2,4.

2.4. 1,2,4-Триазины.

2.4.1. 3-Амино-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-6.

2.4.2. Гексагидро-1,2,4-триазиндион-3,6.

2.4.3. 4-Арил(алкил)гексагидро-1,2,4-триазиндионы-3,6.

2.4.4. 1-Замещенные гексагидро-1,2,4-триазиндионы-3,5.

2.4.5. Хлориды 1-замещенных гексагидро-1,2,4-триазиндионов-3,

2.4.6. 2,3,4,5- Гетрагидро-1,2,4-триазиндионы-3,5.

2.4.7. 4-Ацетил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-3,

2.5. Методы аналитического контроля и идентификации целевых и промежуточных продуктов.

Глава 3. Исследование реакций взаимодействия хлорацетилхлорида с аминогуанидинами и тиосемкарбазидами.

3.1. Конденсация хлорацетилхлорида с аминогуанидином и его производными

3.2. Конденсация хлорацетилхлорида с тиосемикарбазидом и его производными

Выводы по т ретьей главе.

Глава 4. Синте* и исследование производных 1,2,4-триазиндио-нов-3,5 и -3,6. (Исследование реакции конденсации хлорацетилхлорида с незамещенным и 14-замещенными семикарбазидами).

4.1. Синтез гексагидро-1,2,4-триазиндионов-3,6.

4.2. Получение производных гексагидро-1,2,4-триазиндионов-3,5.

4.3. Синтез тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-3,5.

Выводы по четвертой главе.

Глава 5. Исследование биологической активности гексагидро-1,2,4-триазиндионов-3,5 и -3,6. Разработка технологии получе ния хлорида 1-изопропилиден-3,5-диоксогексагидро-1,2, триазиния.

5.1. Исследование биологической активности производных 1,2,4-триа-зиндионов

5.2. Технологическая схема производства хлорида 1-изопропилиден

3,5-диоксогексагидро~1,2,4-триазиния.

Выводы по пятой главе.

Актуальность темы. Производные несимметричных триазинов обладают широким спектром практически ценных свойств и являются одним из перспективных классов гетероциклических соединений. Они предложены в качестве гербицидов и регуляторов роста растений, инсектицидов и фунгицидов, лекарственных и ветеринарных веществ, а также стабилизаторов-антиоксидантов ;юлимеров. Особый интерес представляют 1,2,4-триазиноны, которые, судя по имеющимся в литературе сведениям, изучены недостаточно. Кроме того, известные возможности синтеза этих гетероциклических соединений ограничены доступностью исходных соединений, многостадийностью процесса и низким выходом целевых продуктов. Поэтому актуальной проблемой является разработка методов синтеза и изучение физических, химических и биологических свойств оксо- и диоксопроизводных 1,2,4-триазинов с использованием в качестве исходных веществ более доступных реакционноспособных синтонов - хлорацетилхлорида, семикарбазидов и аминогуанидина.

Работа выполнена в соответствии с научно-технической программой Минобразования РФ «Научные исследования высшей школы в области химии и химических продуктов» (Приказ Минобразования РФ от 08.02.2000 г., № 391).

Цель работы. Разработка методов направленного синтеза 1,2,4-гексагидротриазиндионов-3,5 и -3,6, и выявление среди них соединений, обладающих пестицидными свойствами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Анализ и обобщение литературных данных о методах синтеза и возможных областях применения гидрированных 1,2,4-триазиндионов-3,5 и -3,6 и 1,2,4~триазинонов-6.

2. Разработка методов получения гидрированных 1,2,4-триазиндионов и 1,2,4-триазинонов.

3. Система гическое изучение реакции конденсации хлорацетилхорида с семи карбази дамп.

4. Определение рострегулнрующей активности новых соединений 1,2,4-триазинового ряда и разработка исходных данных на производство перспективного вещества.

Научная новизна. Разработаны оригинальные методы синтеза производных 1,2,4-триазинонов-6 и 1,2,4-триазиндионов-3,5 и -3,6, заключающиеся в конденсации хлорацетилхлорида с незамещенными и замещенными семикарба-зидами и аминогуанидином.

Впервые исследовано взаимодействие хлорацетилхлорида с незамещенным и замешенными аминогуанидинами, приводящее к образованию ранее в литературе не описанных 3-амино-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-6, и замещенных 2-гидразинимидазолинонов-4.

Впервые исследовано взаимодействие хлорацетилхлорида с незамещенным и замещенными семикарбазидами с образованием ранее в литературе не описанных гексагидро-1,2,4-триазиндионов-3,5 и -3,6. Установлено, что на основе 1-замещенных семикарбазидов получаются 1-замещенные гексагидро-1,2,4-триазиндионы-3,5, из 1-замещенных семикарбазонов - хлориды этих триазинов. Циклоконденсация 4-замещенных семикарбазидов с хлорацетилхло-ридом приводит к 4-замещенным гексагидро-1,2,4-триазиндионам-3,6.

Исследованы методы получения ранее не описанных 3,6-дизамещенных тетрагидро-1,2,4-гриазиндионов-3,5 на основе а-кетокислот и семикарбазидов.

Впервые проведены компьютерный прогноз и первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений, результаты которых совпали и позволили выявить перспективные продукты.

Практическая ценность работы. Разработан новый метод получения 1-замещенных гекеагидро-1,2,4-триазиндионов-3,5 и 4-замещенных гексагидро-1 Д4-триазиндионов-3,6, заключающийся в конденсации хлорацетилхлорида, являющегося доступным нефтехимическим сырьем, и замещенных и незамещенного семикарбазидов.

Разработан новый перспективный регулятор роста и развития растений -хлорид 1-изопропилиден-3,5-диоксогексагидро-1,2,4-триазиния, который прошел первичные испытания и предложен для широких испытаний.

По результатам выполненных исследований разработаны и утверждены головным Советом КНТП «Реактив» технические условия и лабораторные методики на четыре соединения, которые вошли в каталог химических реактивов.

Апробация работы. Представленные в диссертации результаты были доложены на XII Международной конференции по производству и применению химических реактивов и реагентов (7-9 сентября 1999 г., г. Уфа); III и V Международных научно-технических конференциях АСФ УГНТУ (7-10 апреля 1999 г., 3-6 апреля 2001 г. Уфа); VI Международной научно-технической кон8 ференции при Международной специализированной выставке «Строительство. архитектура, коммунальное хозяйство - 2002» (17-19 апреля 2002 г., г. Уфа); 1 7 Интернациональном симпозиуме «Синтезы в органической химии» (23-26 июля 2001 г., г. Оксфорд).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей, 2 тезиса докладов.

Объем и ст руктура работы. Диссертационная работа изложена на 158 е., состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 22 таблицы. Список литературы включает 150 источников.

Общие выводы

1. Впервые проведены систематические исследования реакции хлораце-тилхлорида с незамещенным и 1-, 4-замещенными семикарбазидами. Установлено, что: а) взаимодействие незамещенного семикарбазида с хлорацетилхлоридом приводит к образованию не описанного в литературе гексагидро-1,2,4-триазиндиона-3,6 с выходом 86% (мольное соотношение исходных реагентов 1:1,5; растворите. 1ь - ледяная уксусная кислота); б) при кон денсации 4-замещенных семикарбазидов с хлорацетилхлоридом получаются ранее не известные 4-арилгексагидро-1,2,4-триазиндионы-3,6 с выходом 58-61% и 4-алкилгексагидро-1,2,4-триазиндионы-3,6 с выходом 7274%; в) продуктами реакции 1-замещенных семикарбазидов с хлорацетилхлоридом являются новые соединения - гексагидро-1,2,4-триазиндионы-3,5 (выходом 71-79%); г) при взаимодействии семикарбазонов алифатических альдегидов и ке-тонов с хлорацетилхлоридом (100-105°С, хлороформ, эквимолярное соотношение исходных реагентов) образуются ранее не описанные хлориды 1-алкили-ден-3,5-диоксагексагидро-1,2,4-триазиния с выходом 66-71%.

2. Показано, что наблюдается следующая закономерность изменения реакционной способности семикарбазидов в реакциях хлорацетилирования: 1-арилсемикарбазиды < 4-алкилсемикарбазиды < семикарбазид < 4-арил-семикарбазид.

При циклизации хлорацетилсемикарбазидов наблюдается следующая закономерность изменения реакционной способности: 1-хлорацетилсемикарбазид

1-алкил-4-хлорацетилсемикарбазид > 1-арил-4-хлорацетилсемикарбазид > 1-хлорацетил-4-алкилсемикарбазид > 1-хлорацетил -4-арилсемикарбазид.

3. Впервые исследовано взаимодействие незамещенного и замещенного аминогуанидинов с хлорацетилхлоридом: а) взаимодействием незамещенного аминогуанидина с хлорацетилхлоридом (эквимолярное соотношение реагентов, растворитель - ледяная уксусная кислота) получены 3-амино и 3-хлорацетиламино-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиноны-6 с выходом 75 и 78%; б) взаимодействием гуанилгидразонов с хлорацетилхлоридом получены ранее не описанные 2-арилиденгидразиноимидазолиноны-4 с выходом 90-92% и 2-алкилиденгидразиноимидазолиноны-4 с выходом 84-85%.

4. Осуществлен синтез 4,6-дизамещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триа-зиндионов-3.5: а) взаимодействием а-кетокислот с 4-трет-бутилсемикарбазидом (100-110°С, эквимолярное соотношение реагентов, 2% моль гидроксида калия) получены 4,6-диалкил(арил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-3,5 с выходом 70-72%; б) взаимодействием а-кетокислот с незамещенным семикарбазидом (100-1 10°С, эквимолярное соотношение реагентов, 2% моль гидроксида калия) получены 6-алкил(арил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-3,5 с выходом

90%. Ацилированием последних уксусным ангидридом или хлорангидридами

131 кислот (мольные соотношения реагентов 1:1,1) получены 4-ацил-6-алкил(арил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-3,5 с выходом 57-68%.

5. По резул ьтатам компьютерного прогноза, которые совпали с результатами проведенных биологических испытаний, самым перспективным регулятором роста и развития растений является хлорид 1 -изопропилиден-3,5-диоксогексагидро-1,2,4-триазиния.

6. В результате проведенных исследований получено 55 соединений, из которых 49 не описаны в литературе.

7. Разработаны и утверждены Головным советом КНТП «Реактив» лабораторные методики, технические условия и технические требования на производство четырех перспективных соединений, которые вошли в каталог химических реактивов.

1. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Оллиса. Т.8. Перевод с англ. Под ред. Н.К. Кочетова. — М.: Химия, 1985. - 751 с.

2. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. -М.: Химия, 1987.-547 с.

3. Мельников H H., Новожилов К.В и др. Справочник по пестицидам. М.: Химия, 1985.- 352 с.

4. Пюльман Б. Э. ¡ектронная биохимия. М.: Наука, 1966. 97 с.

5. Пат. 1496469, Великобритания. МКИ C07D 253/06. N-(l,2,4-triazin-5-on-4-ye)-glycine derivatives process for their préparation and their use as herbicides. -Bayer A.G. Опубликован 30.12. 77.

6. Пат. 1306517. ЕПВ. МКИ C07D 352/06. 3,6-Disubstituierte 4-amino-1,2,4-triazin-5-one. Bayer A.G. Опубликован 09.01. 85.

7. Заявка 2454760. Франция. МКИ A OIN 43/64, C07D 253/06 Гербициды. 1,2,4-триазиноны-5. Geserani Roberto. Опубликована 01.07.78.

8. Пат. 4614799, США. МКИ C07D 253/06. НКИ 544/182. N-Methlol 4-amino-l,2,4-triazin-5-ones. Tocker. Опубликован 30.09.86.

9. Randall Z. Bromus Control in winter wheat whis the ethythio analog of metribusin. J. Weed Technology. - 1987. - V.l. - №3. -P.235.

10. Пат. 4474601, США. МКИ A 01 N43/64, C07D 239/02. Herbicidal alkennil benzenesulfonamidl. Chiwan C., Georgyw S. Опубликован 20.10. 84.

11. Заявка 1560918. Великобритания. МКИ C07D 253/06. Substitited N-(1,2,4-triazine-3-yl). P. Nemours. Опубликована 13.02.80.

12. Paudler W.W., Barton J.M. The syntheses of 1,2,4-triazines // J. Org. Chem. -1966,-V. 31. -P. 1720-1722.

13. Vinot N., Packo J. Etude de Taction du chlorhydrate de semicarbazide sur les a-dicetones // C.R. Acad. Sei. 1970. V.270. - №11. - P. 1042-1044.

14. H.Diels O., Dorp A. Ueber die Constitution der Monosemicarbazone und Acetylhydrazone von 1,2-diketonen. Ber., 1904. - V.37.-P3183-3191.

15. Wolff Z. 1,2,4-triazine // Ann., 1902. V.325. - P.348.lö.Fusco R., Rossi S., Mantegazza G., Zommasini R. 1,2,4-Triazine // Ann. Chim., 1952.-V.42,- P.94; 1953. V.47. - P.4301.

16. Zu Zhang-E., Zou Jian-Ping Синтез 5-замещенных фениламино-6-фенил-1,2,4-триазин-3-онов// Acta chim. Sin., 1995. V.53. - №2. - P. 193-198.

17. Busch M., Kuspert K.//J. Prakt. Chem., 1936. V.144.-P.273.

18. Томчин А.Б., Урюпов О.Ю., Смирнов A.B. Антипоксическое и противовоспалительное действие производных 1,2,4-триазино6,5-Ь.индола // Хим. фарм. журнал, 1997. №12.-С.6-11.

19. Иоффе И.С., Томчин А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. X. Взаимные превращения 1,3,4-триазакарбазолов и 5-кето-6-(2-аминофенил)-1,2,4-триазинов // Журн. орган, химии, 1970. Т.40. - №4. -С.859-862.

20. Томчин А.Б., Урюпов О.Ю., Жукова Т.И. и др. Антигипоксическое действие производных 1,2,4-триазино5,6-Ь.индола. Строение, превращения // Хим.-фарм. журн., 1997. №3. - С.19-27.

21. Мазитова А.К , Хамаев В.Х. Несимметричные триазины. Синтез, свойства и применение. Уфа: Изд. гос. науч.-техн. лит. «Реактив», 1999. - 112 с.

22. Хамаев В.Х., Данилов В.А., Ханнанов Р.Н., Мазитова А.К. Производные 1,2,4-триазин-5-она // Журн. орган, химии, 1994. Т.ЗО. - Вып. 5. - С.777-781.

23. Paudler W., Chen Т.К. 1,2,4-Triazines. III Anconveniet synthesis of 1,2,4-triazines and their covalent hydration // J. Heter. Chem., 1970. V.7. - №4. -P.767-771.

24. Keem В., Krass D., Paydler W. Etilimine derivatives of some 1,2,4-triazines // J. Heter. Chem., 1976. V. 13. - №4. - P.807-811.

25. Dornow A„ Menzel H., Marx P. // Chem. Ber., 1964. V.97. - P.2173-2178, 2185-2195.

26. Dornow A„ Abele W., Menzel H. // Chem. Ber., 1964. V.97. -P.2197-2185.

27. Gut J. Jednoducha synthesa 6-azauracilu a 6-azathyminu // Chem. Zisty.,1957. -V.51. №10. - P1947-1950.

28. Falko E., Pappas E., Hitchings G. 1,2,4-triazine analogs of the natural pyrimidines //J. Am. Chem. Soc., 1956. V.78. - №9. - P1938-1941.

29. Zee-Cheng K., Cheng C. N-Methyl-as-triazine analog of the natural pyrimidines // J. Org. Chem., 1962.-V.27. -№3.-P.976-981.

30. Brach Clive Z. Синтез 6-гидрокси-2-метил-3-тиоксо-2Н-1,2,4-триазин-5-она // Synth. Commun., 1996. V.26. - №11. - P.2075-2084.

31. Slouka J., Sloukova J. // Acta Univ. Polack. Olomuk., 1965. V.18.-P.247.

32. Томчин А.Б., Иоффе И.С., Русаков Превравщения тиосемикарбазонов 0-окси- и 6-аминоглиоксалевых кислот // Журн. орган, химии, 1971. Т.41. -Вып. 8.-С. 1791.

33. Кожевников О.Н., Ковалев И.С., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов // ХГС, 2001. №9. - С.1239-1244.

34. Kidwai Misra, Sapra Pooja, Bhushan Kumar Ranjan, Misra Precti. Microwave assisted synthesis of novel 1,2,4-triazines in "dry media" // Synth. Commun., 2001.-Vol.31. -№11,-P.1639-1645.

35. Пат. 2165554. ФРГ. МКИ C07D 253/06. Способ получения 1,2,4-триазин-5-он производных. Опубликован 05.06.73.41 .Dannis J., Diebel // Bull. Soc. Chim. France, 1970. P. 1606.

36. Hadacek J., Slouka J. Chemie der monocyclishen asymmetrischen Triazine //Folia, 1966. V.7. - P.l 19

37. Erickson J.Y. / J. Am. Chem. Soc., 1952. V.74. - P.4708.

38. Dornow A., Pietsch H., Narx P. Desaminierung von 4-amino-1,2,4-triazinen // Chem. Ber., 1964. V.97. - P. 2647-2651.

39. Хамаев B.X., Мазитова A.K., Артемьев C.A., Ханнанов Р.Н. Исследование процесса получения 3-меркапто-6-фурфурия-1,2,4-триазинона-5 // Нефть и газ. Межвузовский сборник научных статей. Уфа, 1997. - Вып. 2. - С. 108110.

40. Slouka J., N ale pa К. //Collect. Czeck. Chem. Communs, 1970. №8. - P.2508.

41. Rees R., Russell P., Foell T., Bright R. Antimalarial activities of some 3,5-diamino-as-triazine derivatives II J. Med. Chem., 1972. V.15. - №8. - P.859-861.

42. Taylor E., Morrison R. A synthesis of pyrimido-4,5-e.-as-triazines (6-azapteridines) // J. Am. Chem. Soc., 1965. V.87. - №5. - P1976-1979.

43. Carbon J„ Tabota S. Adjacent nitro and guanidino groups. III. Preparation and rearrangement of some pyrido-2,3-e.-as-triazine 1-oxides //J. Org. Chem., 1962.- V.27. №7. - P.2504-2509.

44. Neunhoeffer H., Hennig H., Fruhauf H., Mutterer M. Zur Synthese von 1,2,4-triazines // Tetrahedr. Zett., 1969. V/37. - P.3147-3150.

45. Case F. The preparation of 1,2,4-triazines and 1,2,4-triazolines from substituted carboxamide hudrazones // J. Heterocycl. Chim., 1970. V.l. -P.1001-1005.

46. Metze R. // Chem. Ber., 1956. V.89. - P.2056.

47. Metze R. // Chem. Ber., 1957. V.90. - P.481.

48. Metze R., Kon W. Triazinsynthesen mit dicarbonsaren // Chem. Ber., 1958. -V.91. №2. - P.417-421.

49. Metze R. // Chem. Ber., 1954. V.87. - P.1540.

50. Konno Sh., Sagi M., Agata M., Aizawa Y., Jamanaka H. Heterocycles, 1984. -№10.-V.22.- P.2241.

51. Saraswathi T.Y., Srinivasan V.R. Syntheses and spectral characteristics of 6-mono-, 3,6-di- and 3,5,6-trisubctituted 1,2,4-triazines // Tetrahedron, 1977. -V.33.-P.1033-1051.

52. Артемьев C.A., Мазитова A.K., Хамаев B.X. и др. Способ получения 3-,6-диазамещенны несимметричных триазинов // Синтез и технологии новых биологически активных веществ. Сб. трудов ВНИТИГ. Уфа, 1991. - С. 4245.

53. Temple С., Kussner Jr. С., Montgomery J. Pyrimido-5,4-e.-as-triazines. VII. Synthesis of 7-azaanalogs of pterois and folic acids // J. Org. Chem., 1974. -V.39. №19. - P.2866-2871.

54. Zaasko P., Robinson R., Vandrewala H. Studies in the triazine series including a new synthesis of 1,2,4-triazines // Tetrahedron, 1957. V.l. - №2. - P.103-108.

55. Metre R., Schreiber P. Uber 1,2,4-triazine. IV. Mitteilung: Zur Durchstellung alicyclisch kondensierter 1,2,4-triaxine // Chem. Ber., 1956. V.89. - №10. -P.2466-2469.

56. Taylor E., Martin S. A new synthesis of as-triazines and pyrimido-4,5-e.-as-triazines (6-azapteridines) // J. Org. Chem., 1970. V.35. - №11. - P. 3792-3795.

57. Schmidt P., Druey I. // Helv. Chem. Acta., 1955. V.38 - P.1560.

58. Ratz R., Schroeder H. Products from reaction of hudrazine and thionoxamic acid and their conversion into heterocyclic compounds // J. Org. Chem., 1958. V.23. - №12. - P. 1931-1935.

59. Brugger M., Wamhoff H., Körte F. Kondensierte 1,2,4-triazine durch Umsetzung von heterocyc Ii sehen amidrazonen mit undesattigen Dicarbonsaureestern // J. Zeibigs Ann. Chem., 1972.-V.757. -№3. -P. 100-108.

60. Zhong-E Zu, Run-Sheng Zeng, Hai-Tao Xi Синтез 3-фенил-5(замещенный анилино)-6-мегил-1,2,4-триазина// Chem. J. Chin. Univ., 1995. V.16. - №8. -P.1257-1258.

61. Пат. 433681, ФРГ. МКИ C07D 253/06. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,-triazin-5-onen. Опубликован 10.03. 63.

62. Nayier R.N. //.f. Chem. Soc., 1961. -P.4845.

63. Sen M. // Indian Chem. Soc., 1929. №6. -P. 1001.

64. Hridman O. //Che m. Ber., 1893. №26. - P. 2612.

65. Schlögl K. Korger Y. // Monatsh. Chem., 1951. №82. - P. 799.

66. Chang P.K. // J. Org. Chem., 1961. №26.-P.1118.

67. Mahendrs N., Needi К. Реакция гидразинов с а-лактамами для получения 1,2,4-триазин-3,6-дионов и аза-мочевинных пептидомиметиков // J. Org. Chem., 1995. V.60. - №18. - Р.5992-5994.

68. Новый метод синтеза 1,2,4-триазин-5-онов // Химия гетер, соед., 1998. -№12.-С. 1698.

69. Русинов В.JI., Уломский Е.Н., Гупахин О.Н. и др. Синтез и противоопухолевая активность 1,2,4-триазинов // Хим. фарм. журн., 1990. №9. - С.41-44.

70. Кокширова Т.Г., Дианова J1.H., Волкова Н.В. и др. Синтез некоторых производных новой гетероциклической системы пиримидо3,4-Ь.-1,2,4-триазина и их противоопухолевая активность // Хим. фарм. журн., 1988. - №3. - С.805-807.

71. Paradoyannis I.W., Zotou А.С. Solid phase extraction study and RP-HPLC analysis of lamotrigine in human biological fluid and in antiegileptic tablet formulations // J. Ziguid chromatogr., 1995. Vol. 18. №3. - P.2593-2609.

72. Заявка 0086502. ЕПВ. МКИ C07D 253/06, A61K 31/53. Замещенные фенил-триазины. Опубликована 24.08.73.

73. Пат. 4263295, США. МКИ C07D 253/06. Психоактивные (1,2-диарилэтил)-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазины и способ их использования. Опубликован 21.04. 81.

74. A.c. 1154907, Россия. МКИ C07D 253/07. Дигидрохлорид 3-(2-диэтиламино-этилтио)-5-(2-морфолин-8-этил)-1,2,4-триазино-(5,6-8)индола, обладающий стресспротективной активностью. Опубликован 20.09.96.

75. Hearn M.J., Zevy F. Последние достижения в области синтеза и реакций12.3- и 1,2,4- гриазинов // Org. Prep. And Proced Int., 1984. V.16 (3-4). -P. 199-277.

76. Пат. 3989831, США. МКИ C07D 253/07. Обладающие местным противовоспалительным действием 3-хлор-5,6-диарил-1,2,4-триазины. Опубликован 02.11.76.

77. Пат. 4818387, США. МКИ C07D 253/06. Аминоарил-1,2,4-триазины, обладающие анальгетической активностью. Опубликован 05.02. 80.

78. Заявка 0036357, ЕПВ. МКИ C07D 253/06. Кетопроизводные 5,6-диарил12.4-триазинов, обладающие анальгетической активностью, предотвращающие образование тромбов и применяемые при лечении мигреней. Опубликована 23.0^.81.

79. Заявка 1586413, Великобритания. МКИ C07D 253/06. Замещенные 2-фенил-1,2,4-триазиноны-3,5-(2Н, 4Н), способ их получения и содержащие их препараты для лечения кокцидиоза. Опубликована 18.03.81.

80. Пат. 4640917, США. МКИ C07D 253/06. 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дионы и способ лечения протозоаз. Опубликован 03.02.87.

81. Заявка 2931203, Франция. МКИ C07D 253/06. Замещенные 2-фенил-1,2,4-триазин-(2Н, 4Н)-дионы-3,5, способ их получения и кокцидиостатические составы, их содержащие. Опубликована 19.01.79.

82. Заявка 5070091, США. МКИ С070 43/707. Замещенные 1,2,4-триазиндионы, применяемые для борьбы с простейшими в насекомых. Опубликована 03.12.91.

83. Заявка 3908030, ФРГ. МКИ А0Ш 43/707. Средство против насекомых и паразитов рыб. Опубликована 13.09.90.

84. Сухарева И.А Синтез и свойства производных 3,6-диметилтриазина и разработка технологии получения 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов / Автореф. дисс. . канд. техн. наук. Уфа, 2000. - 133 с.

85. Заявка 0374622, ЕПВ. МКИ С07Э 253/075, А0Ш 43/707. 3,4-Бис(метиламино)-6-(2,3-диметилбутил-2)-4Н-1,2,4-триазинон-5, способ его получения и применения в качестве гербицида. Опубликована 27.06.90.

86. Пат. 445 1283, США. МКИ С07Б 253/06, А0Ш 43/64. 5-0ксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазины. Опубликован 29.05. 84.

87. Заявка 2856750, ФРГ. МКИ С070 253/06. Гербицидные производные 1,2,4-триазинона-5. Опубликована 17.07.80.

88. Заявка 1442963, Великобритания. МКИ С07Б 253/06. 6-Фторбутил-1,2,4-триазин-4Н-оны-5, способ их получения и применение в качестве гербицидов. Опубликована 21.07.76.

89. Заявка 2938384, ФРГ. МКИ С07Б 253/06. Способ получения 6-фторбутил-диметиламино-4-метил-1,2,4-триазинона-5 (4Н) и его применение в качестве гербицида. Опубликована 23.04.81.

90. Заявка 2517654, ФРГ. МКИ C07D 253/06, A01N 5/00. Способ получения 4-амино-5-тион-1,2,4-триазинов и их применение в качестве гербицидов. Опубликована 04.11.76.

91. Заявка 0196126, ЕПВ. МКИ C07D 253/06, A02N 47/06. Триазиновые гербициды. Опубликована 01.10.86.

92. Заявка 2133011, Великобритания. МКИ C07D 253/06. Производные триа-зина и полупродукты синтеза, применяемые как инсектицид. Опубликована 18.07.84.

93. Заявка 3240308, ФРГ. МКИ C07D 253/06. 4-Амино-3-диметиламино-6-(2,3-Диметил-2-бутил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он, способ его получения и применение в качестве фунгицида. Опубликована 03.05.84.

94. Заявка 1-6! 106, Япония. МКИ C07D 253/06. Способ получения 4-амино-6-третбутил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5(4Н)-он. Опубликована 27.12.89.

95. Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Госхимиздат, 1969.

96. Вейганд-Хильгетаг и др. Методы экспериментального в органической химии. М.: Химия, 1981.

97. Общий практикум по органической химии / Пер. с нем. Под общей ред. А.Н. Коста. М.: Мир, 1965.

98. Словарь органических соединений, T.l, Т.2., Т.З. М.: Изд.-во иностр. лит., 1949.

99. Перри С., Лмос. Р., Брюер П. Практическое руководство по жидкостной хороматографии / Пер. с англ. Под ред. К.В. Члизтова. М.: Мир, 1974. -144 с.

100. Березин Б.Д., Березин Д.Б. Курс современной органической химии. -М: Высшая школа, 2001. 767 с.

101. Figner Н. New method zur Darstellung von chinazolinderivaten // J. Pract. Chem., 1970. V.76. - №14. -P.93-97.

102. Kidwai A., Devasia G. A new method for the synthesis of aminoacids. Synthesis of aminoacids and their derivatives through 2,4-disubstituted 2-imidazolin-5-ones // J. Org. Chem., 1962. Y.27. - № 12. - P.4527-4531.

103. Schow G., Warrener R., Butler D., Ralph R. Some new unambiguous syntheses of 5-aminogluoxalines and 5-aminogluoxaline-4-carboxyamides and a synthesis of amino-l-(3-D-ribofuranosylglyoxaline-4-carboxyamide // J. Chem. Soc., 1959. \ .5. - P.1643-1655.

104. Cornforth J. Huang H. The condensation of benzamidine with a-diketones // J. Chem. Soc., 1948. V.6. - P.731 -735.

105. Maguestlan A., Van Haverbeke Y., Flammang-Barbieux M., Willame M. Imidazoline-4-ones: synthese et tautomerie // Bull. Soc. Chem. Belg., 1976. -V.85. №8. - P.579-583.

106. Будовский Э.И., Хомутов P.M., Капейский M.H., Северин E.C., Кочетков Н.К. Некоторые замещенные 2-арил-5-арилиденимидазолиноны-4 // Журн. орган, химии, 1960. Т.30. - №8. - С.2569-2573.

107. Кочетков, U.K., Будовский Э.И., Хомутов P.M., Карпейский М.Н. Циклизация а-бензоиламино-(3-арилакрилгидроксамовых кислот // Журн. орган, химии, 1959. Т.29. -№2. - С.635-642.

108. Griffin D., Dean P. 2-Phenil-4-(4-guinolal)-5-oxazoline and 2-phenil-4-(4-guinolal)-5-gluoxalidone // J. Am. Chem. Soc., 1945. V.67. - №7. - P. 1231.

109. William J., Abd E. Action of Grignard reagents on heterocyclic compounds. III. Action of arylmagnesium halides on 2-phenyl-4-benzylidene-2-imidazolinon-5-one // J. Org. Chem., 1960. -V.25. №7. - P. 1242-1243.

110. Пат. 75131988, США, 1975. C.A. 1976. - V.85. - №11. - 78125и.

111. Пат. 585019, США, 1976. C.A. 1977. - V.85. - №5. - 29814e.

112. Повстянной М.В., Логачев Е.В., Кочергин П.М., Бейлмс Ю.И. Синтез и ИК-спектры гидразонов 2-гидразинобензимидазола // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн., 1976. Т. 19. - №5.-С.708-712.

113. Пат. 2095359, US. МКИ C07D 403/04, A01N 43/30. Производные имидазо-лина и способ их получения. БИ№31. Опубликован 10.11.97.

114. Пат. 2174119, DE. Соли этилового эфира 3-(2-(4-(4-(аминоиминоме-тил )фенил )-4- четил-2,5-диоксоимидазолин-1 -ил)ацетиламино-3-фенилпро-пионовой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. БИПМ№27. Опубликован 27.09.2001.

115. Tanijama H , Usa T. Condensation product and constitution of 2-hydrazone-4-thiazolidone // J. Pharm. Soc. Japan, 1955. V.75. - P200-203.

116. Bulka I;., Beyer H., Zollner H. Synthese und Reaktivitat von thiazolidindion-2,4-hydrazonen-2 //Chem. Ber., 1963.- V.96. -№7. -P1986-1995.

117. Tamayo M., Madonero R., Alonso G. Antituberculeux potentiels. V. Nouveaux derives du thiazole et de la thiazolidone // Bull. Soc. Chim France, 1964. V.2. -P.255-258.

118. Bon V., Tisler M. The synthesis of 2-subatituted imino-3-amino-4-thiazolidones // J. Org. Chem., 1962.- V.27. №8.-P.2878-2880.

119. Баранов СЛ., Рослая Г.И. Синтез и превращения 1,3-тиазана. IV. Взаимодействие 4-тионтиазанона-2 с аминосоединениями // ХГС, 1968. №6. -С.987-990.

120. Салдабол И.О. Синтез и превращения производных фурана. III. Тиосеми-карбазоны альдегидов и кетонов фуранового ряда в синтезе производных 2-гидразонотиазолидона-4 // Изв. АН Латв. ССР, сер. хим., 1964. №1. - С.71-76.

121. Туркевич Н., Лымар О.Ф. Синтез производных тиазолидона, представляющих биологический интерес. ЧШМ. Производные тиазолидона с концентрированным имидазоловым циклом и их производные // Журн. орган, химии, 1961.- Т.31.-№5.-С.1635-1640.

122. Fujikawa F., Tokuoka A., Yagi Y., Naito M. Synthesis and antibackterial actiwity on Mycobakterium tuberculosis of 2-arylidenhydrazono-4-thiazolidones // Yakugaku Zasshi, 1958. V.78. - P.308-311; C.A, 1958. - V.52. - №15. -12849 p.

123. Владзимирская E.B. Синтез производных тиазолидона, представляющих биологическим интерес. VI. Реакция конденсации монохлоруксусной кислоты с тиосемикарбазидом // Журн. орган, химии, 1957. Т.27. - №10. -С.2898-2901.

124. Пашкевич Ю.М. Синтез триазонов 5-фенилтиазолидиндиона-2,4 // Фарм. журн., 1961. Т. 16. - №2. - С. 15-17.

125. Shah I., Trivedi J. Synthesis of thiazolidones. II. 4-oxo-3-aryl-5-alkyl(aryl)thiazolin-2-ylhydrazones // J. Indian. Chem. Soc., 1964. V.41. - №10. -P. 704-706.

126. Витарь Б.Е., Баранов C.H. A.C. СССР №1301341. 1997; Р.Ж. хим. -1978. -2063П.

127. Belinski S., Bielak Z. Badania nad produktami Kondensacji tiosemikarbazonu aldehydu nikotynwego oraziego chlorowodarky a-chloroketon // Ann. Iniv. M. Curie Sklodowska, 1967. - V.D21. - P.263-273.

128. Туркевич H.M., Владзимирчкая E.B. Синтез производных тиазолидона, представляющих биологический интерес. 1. Соединения, получаемые их ро-данина замещением в тиокетонной группе // Журн. орган, химии, 1954. -Т.24. №11. - С. 2010-2014.

129. Tanijama П., Tanaka Y. The synthesis some 2-salicylidenhydrazono-4-thiazolidone and their action on tuberculosis cell // J. Pharm. Soc. Japan, 1953. -V.76. №5. - P.528-530.

130. Dal P., Achary Т., Nayak A. Synthesis of thiazolidinines, arylidenthiazolidinones and bromination products deriwed from hydrazine, phenylhydrazine and ethylendiamine // Indian J. Chem, 1975. V.13. - №7. -P.753-755.148

131. Allen F., Allen G., Thomson J. Condensation of rhodanine with pyridine and guinoline aldehydes // J. Org. Chem., 1958. V.23. - №1.- P. 112-113.

132. Пат. 2129553, JP. МКИ C07D 417/14, A61K 31/425. Производные тиазоли-диона, их получение и фармацевтическая композиция. БИ №12. Опубликован 27.04.99.

133. Пат. 2169144, Франция. МКИ C07D 277/34, С07С 55/02, А61К 31/426. 5-Феноксиалкил-2,4-тиазолидионы, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция. БИПМ №17. Опубликован 20.06. 2001.

134. Беллами J1. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: П.Л., 1963. -590 с.