Синтез терпенилперфторацилатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Шафеева, Мария Владимировна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
0050 і^оі"
Шафеева Мария Владимировна
СИНТЕЗ ТЕРПЕНИЛПЕРФТОРАЦИЛАТОВ
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
I 8 *ПР ЇШ
Санкт-Петербург - 2012
005019376
, Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров» (СПбГТУРП)
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Тришин Юрий Георгиевич
Официальные оппоненты: Васильев Александр Викторович
доктор химических наук, доцент,
Санкт-Петербургский государственный лесотехнический
университет им. С.М.Кирова, заведующий кафедрой органической химии
Ведущая организация:
Ефремова Ирина Евгеньевна
доктор химических наук, профессор, Российский государственный педагогический университет им. А.И.Герцена (С.-Петербург), профессор кафедры органической химии
ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия
Защита состоится «16» мая 2012 года в 16 часов на заседании диссертационного совета Д 212.231.02 при федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров» по адресу: 198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, д. 4. ФГБОУ ВПО СПбГТУРП, зал заседаний Ученого совета, ауд. А-233.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического университета растительных полимеров по адресу: 198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, д. 4.
Автореферат разослан «14» апреля 2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета;
г-
к.х.н., доцент ^-^Ооьи,*. / Евдокимов А.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Терпеноиды сложноэфирного строения широко распространены в природе, особенно в растительном мире. Многие из них производятся в промышленных масштабах путем извлечения из природных источников или методами органического синтеза и находят применение в качестве душистых веществ, пищевых добавок, медицинских препаратов, добавок к маслам и полимерам, промежуточных продуктов органического синтеза и т.д.
Аналогично построенные сложные эфиры перфторкарбоновых кислот практически не изучены. В то же время хорошо известно, что введение атома фтора в органическую молекулу существенно изменяет свойства веществ, в частности, расширяет спектр их физиологической активности.
В этой связи представлялось целесообразным исследовать пути синтеза и некоторые свойства терпенилперфторацилатов, RFC(O)0R, где R - остаток терпенового углеводорода. Из разнообразных методов получения сложных эфиров для решения указанной задачи в данной работе выбраны два: ацилирование тер-пеновых спиртов и присоединение перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов. Терпеновые спирты и терпены относятся к числу наиболее доступных изопреноидов. Их получают путем переработки скипидара, побочного продукта производства целлюлозы и самого многотоннажного источника изопреноидов. Таким образом, разработка методов синтеза терпенилперфторацилатов направлена на глубокую химическую переработку биомассы древесины.
Целью настоящей работы являлась разработка методов синтеза терпенилперфторацилатов на основе реакций ацилирования терпеновых спиртов и присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов
Научная новизна работы.
Впервые систематически исследованы реакции ацилирования терпеновых спиртов трифторуксусным ангидридом и полифторбензойными кислотами, а также присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов. В результате показано, что трифторуксусный ангидрид является эффективным аце-тилирующим средством терпеновых спиртов n-ментанового, борнанового и лу-панового рядов, не вызывающим побочных процессов. Пинан-2-ол, относящий к спиртам пинанового ряда, под действием трифторуксусного ангидрида претерпевает изомеризационные превращения, приводящие к образованию смеси терпеновых углеводородов и терпенилтрифторацетатов различного строения. Впервые широкий круг перфторалканкарбоновых и полифторбензойных кислот исследован в реакциях присоединения к моно- и бициклическим терпенам: лимонену, а- и у-терпиненам, а-пинену и камфену. При этом установлено селективное взаимодействие перфторалканкарбоновых кислот с лимоненом и камфеном, что позволило получить представительный ряд а-терпенилперфторацилатов, бисперфторацилатов терпина и изоборнилперфторацилатов. Изучены этерифи-кация и-ментола и изоборнеола перфтор- и 2,3,4,5-тетрафторбензойными кислотами, а также присоединение этих кислот к камфену, в результате чего впервые получены соответствующие терпенилполифторбензоаты. Определена устойчивость ряда синтезированных терпенилперфторацилатов, при этом установлено, что а-терпенилперфторацилаты и бисперфторацилаты терпина
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на VI Всероссийской конференции «Химия и техно-
логия растительных веществ» (Санкт-Петербург, 2010), П Международной конференции Российского химического общества им. Д. И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010), International Conference "Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine" (Санкт-Петербург, 2011), International congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), Шестой Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием (Санкт-Петербург, 2012).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 7 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах, содержит 8 таблиц, 20 рисунков, 15 схем, библиографию, включающую 118 ссылок и приложение на 32 страницах. Работа состоит из введения, трех глав и выводов. В первой главе рассмотрены литературные данные, посвященные методам синтеза терпеноидов сложноэфирного строения на основе реакций ацилиро-вания терпеновых спиртов и присоединения карбоновых кислот к С=С связи терпенов. Во второй главе обсуждаются результаты собственного исследования. В третьей главе представлено описание эксперимента.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Из значительного числа известных способов синтеза сложных зфиров для получения терпенилперфторацилатов в данной работе использованы два подхода:
1) ацилирование терпеновых спиртов перфторированными ангидридами или кислотами;
2) присоединение перфторкарбоновых кислот алифатического и ароматического рядов к двойной углерод-углеродной связи терпенов.
В ряде случаев одни и те же терпенилперфторацилаты могут быть получены с помощью обоих подходов. Практическая целесообразность использования каждого из них должна определяться из результатов соответствующих реакций.
2.1. Получение терпенилперфторацилатов ацилированием терпеновых спиртов
Для получения терпенилперфторацилатов в качестве терпеновых спиртов выбраны производные «-метанового ряда: л-менгод, а-терпениол и терпингид-рат, отличающиеся количеством гидроксильных групп и наличием или отсутствием связи С=С в циклогексановом кольце; изоборнеол, относящийся к соединениям бицикло[2.2.1]гептановой структуры; 2-пинанол, принадлежащий к тер-пеноидам бицикло[3.1.1]гепгановой структуры и бетулин - тритерпеноид лупа-новой группы. Такой подбор терпеновых спиртов позволял определить влияние их структурных особенностей на направление и селективность взаимодействия с перфторкарбоновыми кислотами и ангидридами. Кроме того, все исследуемые спирты относятся к производимым в промышленных масштабах продуктам.
2.1.1. Этерифнкация терпеновых спиртов трифторуксусным ангидридом
Получение терпенилтрифторацегатов из соответствующих спиртов целесообразно осуществлять с использованием трифторуксусного ангидрида, а не трифторуксусной кислоты, так как ангидрид, как и кислота, является товарным продуктом, но обладает лучшей ацилирующей способностью по сравнению с кислотой.
2.1.1.1. Синтез трнфторацетатов л-ментанового ряда
Нами найдено, «по взаимодействие (111,28, 5Л)-(-)-ментола, а-терпинеола и терпингидрата с избытком трифторуксусного ангидрида в тетрахлорметане при температуре реакционной смеси не выше 10°С позволяет получить п-ментилтрифгорацетат (2.1), а-терпиншприфгорацетат (2.2) и бистрифторацетат терпина (2.3) с выходами 76, 67 и 51% (на выделенные перегонкой в вакууме продукты) соответственно.
-СТзС00н|(СТ3С0)2О -СТ3СООН {агСОур -СТ3СООН
'ос<о)срз
,0С(0)СТ,
.оаоср,
2-ї гл и
Во всех случаях в реакционной смеси после удаления растворителя, избытка трифторуксусного ангидрида и образующейся трифторуксусной кислоты по данным ГЖХ анализа, ЯМР 'Н и 19Р спектроскопии содержится от 90 до 97% основного продукта: и-ментилтрифторацетата (2.1), а-терпинилгрифторацетата (2.2) и бистрифторацегтата терпина (2.3) соответственно. Строение соединений (2.1-2.3), представляющих собой бесцветные жидкости, подтверждено данными ИК, ЯМР 'Н, 13С и 19Р спектроскопии, а состав - элементным анализом. В ИК спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения групп СО (1772-1779 см'1) и связей С-Р группы СР3 (1221-1223 см"1). В спектре ЯМР 19Р сигнал атомов фтора группы СТз представлен синглетами 5р -76.05 мл. [соединение (2.1)] и8р-76.70 мл [соединение (2.2)] или двумя синглетами 8^ -76.56, -76.60 м.д. [соединение (2.3)], характерными для эфиров трифторуксусной кислоты. В спектре ЯМР Н л-ментилтрифгорацетата (2.1), наиболее характерным является сигнал метанового эндо-протона группы СНО в виде мультиплета 8 4.87 м.д. с типичными значениями КССВ с протонами при атоме С6 2J¡m,u¿0 4.4 Гц и ^шьт 11.0 Гц. В спекіре ЯМР 'Н а-терпигаиприфторацетага (2.2) присутствует сигнал олефинового протона у атома С 8 5.35 м.д. эндоциклической связи С=С, не принимающей участия в реакции. Сигналы протонов метальных групп атомов С' и С10 для эфиров (2.3) и (2.4), а также атома С7 соединения (2.4) имеют значения химических сдвигов, отличающиеся от их положения в исходных спиртах, что свидетельствует о наличии рядом с этими группами сложноэфирной грушшров-
ки. В спектрах ЯМОР 13С, отнесение сигналов в которых уточнены с помощью метода DEPT, для всех трех эфиров (2.1-2.3) сигнал углерода группы С=0 представлен квартетом в области 5 156-157 м.д. (2УСТ 40.9-41.7 Гц), углерод группы CF3 проявляется одним [соединения (2.1, 2.2)] или двумя [соединение (2.3)] квартетами в области 8114-115 м.д., 'Jcf 286-287 Гц.
Полученные эфиры (2.1-2.3) характеризуются различной устойчивостью в зависимости от их строения. Так, п-ментшприфторацетат (2.1) является исключительно устойчивым соединением. При комнатной температуре он сохраняется в течение 5 лет в неизменном виде, что подтверждают спектральные (ЯМР 'Н и i9F) данные. В то же время а-терпинилтрифторацетат (2.2) и бис-трифторацетат терпина (2.3) при температуре 5-7°С практически не изменяются в течение 4-6 месяцев, но при комнатной температуре через 6-8 месяцев оба этих соединения (2.2) и (2.3) в значительной мере разлагаются, что подтверждается данными ЯМР 19F и 'Н спектроскопии. В частности в спектре ЯМР 1Н появляются сигналы протонов изменяется положение сигналов в области S 0.8-2.3 м.д., характерной для протонов л-цимола, что свидетельствует об трифторуксусной кислоты и диспро-порционировании соединений (2.2) и (2.3).
2.1.1.2. Синтез изоборнилтрифторацетата
Изоборнеол относится к производным бицикло[2.2.1]гептановой структуры с полностью насыщенными углерод-углеродными связями. Среди терпенои-дов эта структура является одной из наиболее термодинамически устойчивых. Нами найдено, что ацилирование изоборнеола трифторуксусным ангидридом в условиях, аналогичных приведенным выше, протекает с высокой степенью селективности. По данным ГЖХ анализа, а также ЯМР 'Н и 19Р спектра реакционной смеси не менее 93% от суммы всех продуктов составляет изоборнилтриф-торацетат (2.4).
№00)20
ОН
- cfjcooh
2.4
Полученный с выходом 77% путем перегонки при пониженном давлении изоборнилтрифторацетат (2.4) представляет собой бесцветную жидкость. Его строение установлено на основании данных ИК, ЯМР 'Н, 13С и l9F спектроскопии. ИК спектр содержит интенсивные полосы поглощения группы С=0 (1782 см'1) и связей C-F (1222, 1156 см'1). В спектре ЯМР 1Н дублет дублетов метанового протона при углеродном атоме, связанном с эфирной группировкой, имеет химический сдвиг 8 4.84 м.д. (3^ннэпо 5.6 Гц, 3./ннэ»эо 5.9 Гц). В спектре ЯМР I9F имеется единственный сигнал с химическим сдвигом 5f -76.50 м.д. В спектре ЯМР ,3С, отнесение сигналов в котором уточнено с помощью метода DEPT, атом углерода группы С=0 представлен квартетом 8 156.95 м.д., 2JCF 41.7 Гц, группы CF3 - также квартетом S 114.65 м.д., Ост 287.1 Гц.
При исследовании термической устойчивости эфира (2.4) с помощью ГЖХ анализа и ЯМР 'Н спектроскопии установлено, что в течение 90 мин. при 100°С его распад практически не происходит, при 150°С в неизмененном виде сохраняется 86% исходного эфира (2.4), а при 180°С лишь 40%.
2.1.1.3. Изучение возможности получения 2-пинанилтрифторацетата взаимодействием пинан-2-ола с трнфторуксусным ангидридом
а-Пинен и его производные, как известно, в реакциях с различными реагентами, особенно элекгрофильными, склонны к разнообразным изомеризаци-онным превращениям.
Нами найдено, что взаимодействие пинан-2-ола (смесь цис- и трансизомеров в соотношении 68:32) с трнфторуксусным ангидридом в условиях, аналогичных взаимодействию других терпеновых спиртов, происходит с образованием сложной смеси продуктов.
©
ососр3
¡^ососг, 1.1
Схема 2.1.
Состав реакционной смеси устанавливали с помощью ГЖХ анализа, а также ЯМР !Н и "Б спектроскопии. На хроматограмме присутствуют 6 пиков, среди которых идентифицированы пики, относящиеся к а-терпенил-трифторацетату (2.2) и изоборнилтрифторацетату (2.4). Спектр ЯМР 19Б свидетельствует о наличии в составе продукта пяти соединений, содержащих группу СР3. Они имеют следующие химические сдвиги с относительной интенсивностью, указанной в скобках: 5г -75.74 м.д. (19%, неидентифицированное соединение), -75.93 м.д. (21%, фенхилтрифторацетат (2.5)), -76.22 м.д. (12%, борнил-трифторацецат (2.6)), -76.48 м.д. (8%, изоборнилтрифторацетат (2.4)), -76.71 м.д. (40%, а-терпеншггрифторацетат (2.2)). Отнесение сигналов осуществлено по литературным и полученным нами данным для индивидуальных веществ. Спектр ЯМР *Н также подтверждает присутствие этих эфиров в реакционной смеси. Та-
кое многообразие полученных соединений может быть объяснено образованием пинанильного катиона вследствие протонирования пинан-2-ола трифторуксус-ной кислотой, образующейся в реакциях этерификации из трифторуксусного ангидрида, и дальнейшим протеканием реакции по трем направлениям, которые представлены на схеме 2.1.
2.1.1.4. Синтез 3,28-бис-О-трифторацетата бетулина
Бетулин, относящийся к тритерпеноидам лупановой группы и содержащий две (первичную у атома С28 и вторичную у атома С3) спиртовые ОН группы, легко получается из коры березы и характеризуется высокой биологической активностью. Путем этерификации бетулина получен представительный ряд моно- и бис-ацилатов, среди которых обнаружены перспективные анти-ВИЧ-агенты.
В данной работе нами синтезирован 3,28-бис-О-трифторацетат бетулина (2.7) - вещество с потенциальной более высокой и разнообразной биологической активностью по сравнению с нефторированными аналогами. Соединение (2.7) получено с выходом 89% взаимодействием бетулина с избытком трифторуксусного ангидрида (1:16) в растворе четыреххлористого углерода при температуре 0-10°С.
29 -i»—21. 7— \
н / \ i I \
12 1 1а 22 I J*^. У
^^сср. f ^г I <
СН, I СН3 I Я I^CHjOH -2CF3COOН* 2¿H' 2%"' CHflCfOJCF,
•J i81 "i^X'J
но' /Г I 6 CF^op* /V =
НзС? \н" Н>£
23 24
2.7
3,28-Бис-О-трифторацетат (2.7) представляет собой почти бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в хлороформе, хлористом метилене, ацетоне, плохо - в этилацетате, почти нерастворимое в спирте. Его строение подтверждено с помощью ИК, ЯМР 'Н и 9F спектроскопии, а молекулярная структура установлена методом рентгеноструктурного анализа. Так, в ИК спектре присутствуют силльные полосы поглощения СЮ сложных эфиров (1792 см' '), связей С=С (1640 см'1) и C-F (1220 см"1). Спектр ЯМР 19F характеризуется двумя сигналами одинаковой интенсивности с химическими сдвигами Зр -76.08 и -76.49 м.д., что подтверждает наличие двух трифторацегтоксильных групп у атомов С3 и С28. В спектре ЯМР 'Н сигналы протонов группы СНгО представлены двумя дублетами с химическими сдвигами 5 4.55 и 4.13 м.д. (2J11.0 Гц), которые смещены в слабое поле по сравнению с их положением в исходном бетулине на 0.74 и 0.79 м.д. соответственно. Дублет дублетов метанового прогона при атоме С3 смещен еще более значительно (на 1.50 м.д.) и расположен при 8 4.67 м.д. (2J 11.0 Гц, 2J4.4 Гц). В спектре присутствуют сигналы олефиновых протонов изо-пропенильной группы с мало изменившимся химическим сдвигом 5 4.70 и 4.62
2
Ч
м.д., что свидетельствует об отсутствии возможного присоединения образующейся в ходе реакции трифторуксусной кислоты к связи С=С.
3,28-Бис-О-трифторацетат бетулина (2.7) легко и практически количественно гидролизуется щелочью с образованием бетулина более высокого качества по сравнению с исходным, использовавшимся для получения соединения (2.7). Таким образом, получение 3,28-бис-О-трифторацетата бетулина (2.7) и его последующий гидролиз могут быть использованы для очистки бетулина.
Молекулярная структура 3,28-бис-О-трифторацетата бетулина (2.7) (рис. 1) установлена с помощью рештеноструктурного исследования. По его результатам молекулярная геометрия 3,28-бис-О-трифторацетата бетулина (2.7) близка к структуре аналогичного 3,28-бис-О-ацетата. Конформация циклопентанового кольца в кристалле соединения (2.7) - уплощенный твист с выходом атомов С19 и С21 соответственно на 1.08(1) и 1.00(1) А из плоскости, образованной остальными атомами данного цикла. Все циклогексановые кольца находятся в конфор-мации «кресло», и каждые два соседних цикла связаны между собой по типу «кресло-кресло-кресло», то есть молекула имеет вид слегка изогнутой «лестни-
рамолекулярная организация в кристалле соединения (2.7) (рис. 2) полностью отличается от таковой для 3,28-бис-О-ацетата. Так, молекулы 3,28-бис-О-трифторацета в кристалле удерживаются, главным образом, за счет С-Н...Р и Р...Ё взаимодействий (минимальное расстояние С...Б и Р...Р составляет 3.16(1) и 2.67(1) А соответственно). Более слабые Н...Н контакты, преобладающие в кристалле 3,28-бис-О-ацетата и отвечающие за наличие в нем зигзагообразных цепей, в случае трифторацетатного производного лишь дополнительно стабилизируют образованный трехмерный каркас.
2.1.2. Этерификация терпеновых спиртов фторированными ароматическими карболовыми кислотами Терпенилполифторбензоаты в литературе практически не описаны, в то же время они представляют особый интерес, благодаря сочетанию в их составе
фрагментов терпеновых спиртов и полифторбензойных кислот. Ввиду отсутствия ангидридов фторбензойных кислот в числе коммерческих продуктов, для получения терпенилфторбензоатов возможно использование реакций терпеновых спиртов с соответствующими ароматическими карбоновыми кислотами. Нами исследовано взаимодействие ментола и изоборнеола, как наименее склонных к изомеризационным превращениям, с перфторбензойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотами.
2.1.2.1. Синтез ментиловых эфиров перфторбензойной и 2,3,4,5-тетрафторбешойиой кислот
Известно, что этерификация спиртов бензойной кислотой протекает достаточно легко в условиях, аналогичных для алканкарбоновых кислот. В то же время присутствие одного заместителя в орто-положении значительно затрудняет процесс, а двух, как правило, препятствует этерификации.
Путем варьирования условий, нами установлено, что этерификацию ментола перфторбензойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотами удается осуществить только в жестких условиях, а именно: в отсутствие растворителя, при мольных соотношениях «-ментол : полифторбензойная кислота : серная кислота 3:1:1.5, температуре реакционной массы 80°С и времени реакции 20 часов.
1 °уон 1
2 Я 1 О Р
я = г (2.8), н (2.9)
Реакция сопровождается дегидратацией «-ментола с образованием 2- и 3-и-менгенов. По данным ЯМР *Н спектроскопии конверсия «-ментола в конце процесса составляет ~70%, а количество «-ментолового эфира перфторбензойной кислоты (2.8) и суммы 2- и 3-п-ментенов составляет 46% и 54% соответственно в расчете на прореагировавший «-ментол. Интересно, что в спектре наблюдается также сигнал метанового протона СНО группы ментилсульфата -продукта этерификации ментола серной кислотой (б 4.30 м.д.). Интенсивность этого сигнала уменьшается в ходе реакции, что связано с превращением ментилсульфата в целевой эфир (2.8) и (2.9).
л-Ментилперфторбензоат (2.8) и и-ментил-2,3,4,5-тетрафторбензоат (2.9), бесцветные кристаллические вещества, выделены с выходом 40% и 68% соответственно. Состав обоих эфиров (2.8, 2.9) подтвержден данными элементного анализа, а строение методами ИК, ЯМР *Н, 13С и Б спектроскопии. В ИК спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения группы С=0 при 1708 см" и 1733 см"1 и связей Сар-Б при 1246 см'1 и 1244 см'1 для эфиров (2.8,2.9) соответственно. В спектрах ЯМР *Н протон метановой группы, связанной с полифтор-бензоилоксильной группой, представлен мультиплетом с 5 4.98 и 4.94 м.д. для соединений (2.8, 2.9) соответственно. В спектре ЯМР 19Р соединения (2.8) присутствуют три сигнала атомов фтора, находящихся в орто-, пара- и мета-положениях бензольного кольца соответствено (8Р -138.96, -149.76 и -160.60 м.д.), а соединения (2.9) - четыре сигнала с химическими сдвигами 5 -134.15, -
137.96, -147.83 и -153.42 м.д. неэквивалентных атомов фтора бензольного кольца. Спектры ЯМР 13С содержат сигналы углеродных атомов группы С=0 (8 158.6 и 161.6 м.д.), СНО (5 77.7 и 76.7 м.д.), фторированного бензольного кольца и других, относящихся к ментальному радикалу.
2.1.2.3. Синтез изоборпилового эфира 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты
Этерификация изоборнеола 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотой происходит в несколько более мягких условиях (соотношение изоборнеол : 2,3,4,5-тетрафторбензойная кислота : серная кислота 1:1:0.3, растворитель хлороформ, 60°С) и в меньшей мере подвержена побочным процессам.
В спектре ЯМР 'Н реакционной смеси по истечении 1 часа отсутствует сигнал метанового протона при атоме С2 изоборнеола (8 3.59 м.д.), что свидетельствует о его 100%-ной конверсии. Изоборниловый эфир 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты (2.10) выделен перегонкой в вакууме с выходом 69% в виде слегка желтоватой подвижной жидкости. Его строение подтверждено с помощью методов ИК, ЯМР 'Н, 13С и 19Р спекіроскопии, а состав - элементным анализом. В ИК спектре присутствуют интенсивные полосы поглощения группы С=0 (1716 см"1) и связей С^-Р (1240 см"1). В спектре ЯМР 'Н протон метановой группы, связанной с эфирной группировкой, представлен дублетом триплетов с 8 4.90 м.д. В спектре ЯМР 19Р присутствуют сигналы с химическими сдвигами 5Р -133.94, -137.92, -147.76 и -153.39 м.д. четырех неэквивалентных атомов фтора бензольного кольца. Спекір ЯМР 13С содержит сигналы углеродных атомов группы СЮ (5 161.58 м.д.), четырех фторированных (5 145.45, 145.32, 142.74, 140.18 м.д.), одного нефторированного (8 113.01 м.д.) и ипсо (8 115.45 м.д.) углеродных атомов бензольного кольца, группы СНО (5 83.42 м.д.) и других, относящихся к изоборнильному радикалу.
Таким образом, этерификация терпеновых спиртов полифторбензойными кислотами в присутствии серной кислоты, хотя и сопровождается процессами дегидратации, позволяет получать соответствующие сложные эфиры с приемлемыми выходами.
2.2. Присоединение перфторкарбоновых кислот к терпенам как путь синтеза терпенилперфторацилатов
Присоединение перфторкарбоновых кислот к алкенам является одним из важных методов получения перфторацилатов. Особенно актуален этот метод для синтеза терпенилфторацилатов, так как он предполагает использование в качестве исходных алкенов терпеновых углеводородов, производимых в промышленных масштабах.
2.2.1. Взаимодействие терпенов с перфторкарбоновыми кислотами алифатического ряда
В данной работе исследована возможность получения сложных эфиров в результате взаимодействия перфторалканкарбоновых и полифторбензойных кислот с лимоненом, а- и у-терпиненами, а-пиненом и камфеном. Для определения оптимальных условий присоединения перфторкарбоновых кислот к эндоцикли-ческой связи С=С в аналогичных реакциях исследован циклогексен как модельный фрагмент многих монотерпенов.
2.2.1.1. Присоединение перфторалканкарбоновых кислот к экзоциклической связи (+)-(К)-лимонена
Нами исследовано взаимодействие (+)-(Я)-лимонена с перфторалкан-карбоновыми кислотами, содержащими фторал¡сильные радикалы различной длины (трифторуксусной, перфторпропионовой, гептафторбутановой, Пер-фторпеларгоновой), в условиях, способствующих участию в реакции одной или обеих связей С=С.
Установлено, что в мягких условиях (соотношение кислоты и (+)-(Я)-лимонена 1.2 : 1, растворитель - толуол, температура 20°С) взаимодействие (+)-(Я)-лимонена с перфторалканкарбоновыми кислотами происходит в высокой степени хемо- и региоселекгивно с образованием практически исключительно продуктов присоединения к экзоциклической связи С=С по правилу Марковни-кова - а-терпенилперфторацилатов (2.2,2.11-2.13)
2.2,2.11-2.13
= СБз (2.2), СР3СР2 (2.11), СР3СР2СР2 (2.12), СР3(СР2)7 (2.13)
Действительно, в спектрах ЯМР 19Р реакционных смесей после нейтрализации избытка кислоты присутствуют единственные сигналы с химическими сдвигами, характерными для эфиров (2.2, 2.11-2.13). В спектре ЯМР *Н практически отсутствует сигнал 6 4.69 м.д. этиленовых протонов при атоме С10 (+)-(Я)-лимонена, вместо него имеется сигнал метальных протонов при С10 с 8 1.54 м.д. В то же время олефиновый протон у атома С2 сохраняет значение химического сдвига (5 5.39 м.д.) и интенсивность, равную одному протону.
Вероятно, взаимодействие (+)-(Л)-лимонена с перфторалканкарбоновыми кислотами в мягких условиях протекает через промежуточное образование кар-бкатиона с С8-карбениевым атомом, который быстро присоединяет трифтораце-тат-ион, не претерпевая изомеризационных превращений.
а-Терпинилтрифторацетат (2.2) выделен с выходом 57%. Его идентичность такому же соединению, полученному нами из а-терпинеола и трифторуксусного ангидрида (п. 2.1.1.2), установлена по совпадению спектральных (ИК, ЯМР *Н, 19Б, 13С) характеристик. а-Терпинилперфторпропионат (2.11) и а-терпинилперфторбутаноат (2.12) выделены перегонкой в вакууме, а а-
терпинилперфторнонаноат (2.13) - путем тщательной промывки и отгонки легколетучих компонентов реакционной смеси при пониженном давлении с выходами 63%, 68%, 76%. Состав эфиров (2.11-2.13) подтвержден элементным анализом, а строение данными Ж, ЯМР *Н, ПС и 19¥ спектроскопии. В Ж спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения групп С=0 (1769-5-1772 см") и связей С-Б (1207-1244 см"' для группы СР3 и 1125-1157 см"1 для групп СР2). В ЯМР ,9Б спектрах имеются группы сигналов с химическими сдвигами, характерными для СР3 (-75.5^-82.6 м.д.) и СТ2 (-116.8-М23.9 м.д.) групп. В спектрах ЯМР 'Н сигнал олефинового протона эндоциклической связи С=С находится в области 8 5.37 м.д., протоны метальных групп С7Н3, С9Н3 и С10Н3 представлены сигналами в области 5 1.64, 1.55 и 1.53 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР 13С сигналы атома углерода карбонильной группы находятся в области 8 156.9-157.8 м.д., атомов углерода этиленовой группировки С1 и С2 - в области 8 133.9 м.д. и 119.6 м.д. соответственно. Группе СБ3 соответствует сигнал 8 117.0117.8 м.д., а группам СР2 - в области 8 102.80-114.52 м.д. Химические сдвиги других углеродных атомов имеют стандартные значения. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР ,3С уточнено с помощью спектров, снятых в режиме БЕРТ.
Попытка вовлечения обеих связей С=С в реакциях лимонена с перфго-ралканкарбоновыми кислотами увеличением количества кислоты и повышением температуры до 110°С на примере трифторуксусной кислоты не привела к успеху, так как доминирующим процессом при этом является диспропорцио-нирование лимонена в н-ментан и и-цимол..
2.2.1.2. Реакции циклогексена с трифторуксусной и перфторпеларгоновой кислотами
Для определения условий присоединения перфторалканкарбоновых кислот к эндоциклической связи С=С нами исследованы реакции циклогексена с трифторуксусной и перфторпеларгоновой кислотами.
Скорость присоединения этих кислот к циклогексену в отсутствие катализатора и в присутствии серной кислоты, типичного и наиболее простого катализатора таких реакций, определена на примере трифторуксусной кислоты.
Установлено, что в отсутствие катализатора при температуре 20°С реакция циклогексена с трифторуксусной кислотой характеризуется крайне низкой скоростью. Период полупревращения циклогексена составляет 210 часов, а полное исчерпание циклогексена, что указывает на необратимость присоединения, достигается примерно за 200 суток. Реакция является в высокой степени селективной, образования каких-либо побочных продуктов (на основании данных ЯМР 'Н, 19Р спектроскопии), кроме циклогексилтрифторацетата (2.14), не происходит. Эфир (2.14) в виде бесцветной жидкости выделен с выходом 82%. Его физико-химические характеристики совпадают с литературными, а строение подтверждено данными ИК, ЯМР 'Н, 13С и 19Б спектроскопии. Например, в спектре ЯМР 191? трифторметильной группе соответствует сигнал в области 8р -76.0 м.д.
Существенно возрастает скорость присоединения трифторуксусной кислоты к циклогексену в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Так, период полупревращения циклогексена при 20°С составляет 20 часов, а его 100%-ная конверсия достигается за 11 суток. При этом селективность реакции остается такой же высокой, как и в отсутствие серной кислоты. Циклогексил-трифторацетат (2.14) в этих условиях получен с выходом 80%.
о — а0/
2.14,2.15
ср3(2.14); ср3(ср2)бср2 (2.15);
Длинноцепочечная перфторпеларгоновая кислота присоединяется к цикло-гексену аналогично трифторуксусной кислоте, однако скорость реакции в данном случае несколько ниже, что, вероятно, связано с гетерогенностью реакционной смеси в начальный период взаимодействия ввиду низкой растворимости перфторпеларгоновой кислоты в циклогексене. Продукт присоединения, цшсло-гексилперфторпеларгонат (2.15), получен в виде подвижной жидкости темно-желтого цвета с выходом 72%. Его состав подтвержден элементным анализом, а строение - данными ЯМР 'Н, 13С, 19Р спектроскопии.
Циклогексилтрифторацетат (2.14) термически устойчив при 100°С в течение 90 минут, что установлено по идентичности ЯМР 'Н и 19Р спектров подвергнутого нагреванию образца спектрам исходного эфира.
2.2.1.3. Присоединение трифторуксусной и гептафторбутановой кислот к обеим связям С=С лимонена
Установленный на примере циклогексена катализ присоединения трифторуксусной кислоты к эндоциклической С=С связи под действием серной кислоты позволил впервые осуществить присоединение двух молекул трифторуксусной и гептафторбутановой кислот по обеим связям С=С лимонена в соответствии с правилом Марковникова.
Так, в результате взаимодействия 2.5 молей трифторуксусной или гептафторбутановой кислот и 1 моля лимонена в толуоле при 0°С в присутствии каталитических количеств серной кислоты получены бистрифторацетат терпина (2.3) и бисгептафторбутаноат (2.17) соответственно. Реакция в данных условиях вы-сокоселекгивна: по данным ЯМР 19Р и *Н спектроскопии реакционная смесь содержит практически только эфиры (2.3,2.17).
^.0С(0)11Г -1
0с(0)яр
23,2.17 Яр = СР3 (23), СР3СР2СЕ2 (2.17)
Соединение (2.3) путем перегонки в вакууме выделено с выходом 53%. Оно идентифицировано сравнением физико-химических и спектральных (ИК, ЯМР 'Н, 19Р и 13С) характеристик с характеристиками этого же соединения, полученного нами путем этерификации терпингидрата трифторуксусным ангидридом (п. 2.1.1.З.). Бисгептафторбутаноат (2.17) в виде бесцветной жидкости со слабым характерным запахом получен с выходом 68%. Его строение доказано с помощью ИК, ЯМР 'Н, 19Р, ,3С спектроскопии. В ИК спектре присутствуют сильные полосы поглощения группы С=0 (1771 см"1) и связей С-Р трупп СРз (1224, 1236
см"1) и СБг (1125 см"1). В спектре ЯМР 'Н метиленовые протоны у атомов С2, С3, С1, С6 представлены мультиплетами с химическим сдвигом в области 5 1.65-1.80 м.д., протоны метальной группы с атомом С7 - синглетом с химическим сдвигом 5 1.60 м.д., а метальные протоны в изопропильном радикале - синглетом с 5 1.56 м.д. В спектре ЯМР 19Р присутствуют три пары сигналов одинаковой интенсивности: одна для двух групп СР3 с 5Р -81.82 м.д. и -81.90 м.д. и две для четырех групп СБ2 с 8р-119.89 и -120.27, -127.61 и -127.94 м.д. Спектр ЯМР 13С, отнесение сигналов в котором уточнено с помощью метода БЕРТ, содержит сигналы атомов углерода двух групп С=0, представленных двумя квартетами 5 156.7 м.д.,228.9 Гц и 156.8 м.д. и 28.6 Гц соответственно. Имеются также сигналы углерода фторированных групп и и-ментанового скелета с типичными значениями химических сдвигов и КССВ.
Бистрифторацетат терпина (2.3) легко и практически количественно гидро-лизуется водно-спиртовым раствором гидр оксида натрия, что позволило с выходом 73% получить терпингидрат (2.16). Таким образом, присоединение двух молекул трифторуксусной кислоты к лимонену и последующий гидролиз бис-трифорацетата терпина (2.3) может представлять собой препаративный и, возможно, промышленный метод синтеза терпингидрата из лимонена
,0с(0)сг3
ЫаОНводн.
н,о
2.2.1.4. Присоединение трифторуксусной кислоты к лимонену в присутствии Мо2(ООССР,)4
В литературе сообщалось, что в присутствии димера трифторацетата молибдена, Мо2(ООССРз)4, присоединение трифторуксусной кислоты к пропилену протекает против правила Марковникова с селективностью 90-100%. Нами исследована возможность использования указанного эффекта Мо2(ООССР3)4 для присоединения трифторуксусной кислоты к лимонену против правила Марковникова с целью получения соответствующего эфира, гидролиз которого привел бы к труднодоступному терпеновому спирту - 9-гидрокси-1-ментену.
В противоположность ожидаемому, нами найдено, что в результате взаимодействия трифторуксусной кислоты с лимоненом в толуоле при комнатной температуре в присутствии трифторацетата молибдена (0.1 моль на 1 моль лимонена) в качестве практически единственного продукта образуется бистрифторацетат терпина (2.3).
СРаСООН Мо2(02ССРз)4
,0С(0)СР;
,0С(0)СГ3
2.3
Физико-химические и спектральные характеристики полученного с выходом 60% бистрифторацетата терпина (2.3) совпадают с характеристиками эфира, синтезированного из лимонена и трифторуксусной кислоты с использованием
серной кислоты в качестве каталізатора. Таким образом, трифторацетат молибдена (II) является эффективным катализатором присоединения трифторуксусной кислоты к обеим связям С=С лимонена, однако правило Марковникова при этом не нарушается.
2.2.1.5. Взаимодействие а-терпинена с трифторуксусной кислотой
В отличие от лимонена а-терпинен содержит две эндоциклические сопряженные связи. В некоторых известных реакциях с элекгрофильными реагентами а-терпинен взаимодействует по типу 1,2; 3,4 и 1,4-присоединения, характерного для сопряженных диеновых углеводородов. Во многих случаях реакции сопровождаются процессами изомеризации и диспропорционирования.
Нами найдено, что взаимодействие а-терпинена с трифторуксусной кислотой при мольных соотношениях 1:1.2 в толуоле при 20°С протекает с незначительным экзотермическим эффектом при полной конверсии исходного а-терпинена и с образованием в качестве основных продуктов м-цимола (2.19.к) и л-ментана (2.19.Ж) путем процессов внутри- и межмолекулярного переноса протонов в промежуточно возникающих катионах (2.19.а - 2.19.е) в соответствии со схемой 2.4.
Кроме того, часть а-терпинена и непредельных продуктов его промежуточного диспропорционирования превращается в олиго- и полимеры, так как остаток реакционной смеси после удаления при пониженном давлении и-цимола и п-ментана представляет собой вязкую массу, спектр ЯМР 'Н которой содержит уширенные сигналы.
2.2.1.6. Взаимодействие у-терпинена с трифторуксусной кислотой
В отличие от а-терпинена у-терпинен, обладающий двумя изолированными эндоциклическими связями, значительно менее реакционноспособен при взаимодействии с трифторуксусной кислотой. Так, при 30°С конверсия исходного терпена за 7 часов составляет всего 30%, а при 110°С весь у-терпинен исчер-
Схема 2.4.
пывается за 1 час, однако основными продуктами реакции являются продукты диспропорционирования: п-цимол и п-ментан. Присутствует также незначительное количество (не более 20%) трифторацетатов терпеновых спиртов неустановленного строения, о чем свидетельствуют несколько сигналов 8р -75.75; -76.02; -76.23; -76.31 м.д. в спектре ЯМР 19Р.
Добавление серной кислоты в качестве катализатора к реакционной смеси, состоящей из у-терпинена и трифторуксусной кислоты, и проведение взаимодействия при температуре 0°С также не приводит к получению трифторацетатов терпеновых спиртов. При этом наряду с диспропорционированием у-терпинена в п-цимол и л-ментан образуются главным образом олигомерные и полимерные продукты, о чем свидетельствует высокая вязкость реакционной смеси и уширенные сигналы в спектре ЯМР 'Н.
2.2.1.7. Присоединение перфторалканкарбоновых кислот к камфену
Для взаимодействия соединений бицикло[2.2.1]гептановой структуры, к которым относится камфен, с электрофильными реагентами характерна перегруппировка Вагнера-Меервейна. Первоначально образующий карбениевый ион приводит к перестройке молекулярного скелета, в результате чего возникают другие карбениевые ионы, приводящие к конечным продуктам различного строения. Однако реакции с участием некоторых электрофильных реагентов в определенных условиях протекают достаточно селективно.
Нами установлено, что трифторуксусная, перфторпропионовая и пер-фторпеларгоновая кислоты в отсутствие растворителя и катализатора селективно взаимодействуют с камфеном с образованием изоборнилперфторалка-
Я' = СР3 (2.4), СР3СР2 (2.20), н-С^п (231) Оптимальные результаты получены при эквимолярных или близких к ним соотношениях реагентов. Реакционная способность перфторалканкарбоновых кислот немного уменьшается с увеличением длины перфторалкильного радикала, но во всех случаях с помощью Г"ЖХ анализа и ЯМР Н спектроскопии установлена практически полная конверсия камфена и присутствие 92-95% основного продукта - соответствующего эфира (2.4,2.20,2.21).
Изоборнилтрифторацетат (2.4) идентифицирован по совпадению физико-химических и спектральных (Ж, ЯМР 'Н, и9Р) характеристик с характеристиками заведомого образца, полученного из изоборнеола (п. 2.1.1.2.). Строение эфиров (2.20,2.21), жидких, как и соединение (2.4), веществ, подтверждено данными ПК, ЯМР 'Й, 13С и 19Р спектроскопии, а состав - элементным анализом. В их ИК спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения групп С=0 (1777-1782 см'1) и связей С-Тс (1214-1244 см'1 для группы СР3 и 1151-1156 см'1 для групп СР2). В спектрах ЯМР 19Р сигнал атомов фтора групп СРз и СР2 изо-борнилперфторпропионата (2.20) представлен триплетом 8Р -83.5 м.д. и кварте-
том 5F г122.4 м.д. соответственно. Атомы фтора в спектре ЯМР "F изоборнил-перфторпеларгоната (2.21) проявляются сигналами с химическими сдвигами 8F -77.6 м.д. (CF3) и 5Р -115.1, -118.4, -118.6; -118.7, -119.2, -119.5, -122.9 м.д. (семь групп CF2). В спеюрах ЯМР 'Н наиболее характерными являются сигналы протонов группы СНО в виде дублета дублетов 5 4.88 и 4.90 м.д. для соединений (2.20) и (2.21) соответственно с типичными (4-6 Гц) значениями КССВ Vmbaro и 3«Лшэкю метанового эндо-протона группы СНО с протонами при атоме С3. Спектры ЯМР ,3С содержат сигналы ядер углерода групп С=0 (5С 156.95-157.77 м.д.), CF3 (5с 114.65-117.60 м.д.), CF2 (5С 98.91-113.90 м.д.), СНО (5С 85.45-86.19 м.д.) и других, относящихся к изоборнильному радикалу.
Соединения (2.4, 2.20, 2.21) очень устойчивы, не изменяются при длительном хранении (более года) при комнатной температуре.
Таким образом, присоединение перфторалканкарбоновых кислот к камфе-ну является новым примером селективных реакций этого терпена с электро-фильными реагентами и представляет собой препаративный метод синтеза изо-борнилперфторалканацилатов.
2.2.1.8. Взаимодействие трифторуксусной кислоты с а-пиненом
Известно, что а-пинен в реакциях с электрофильными реагентами, в частности с галогенкарбоновыми кислотами, претерпевает молекулярные перегруппировки Вагнера-Меервейна с образованием бициклических соединений ряда камфана, изокамфана и фенхана, а также раскрытие четырехчленного кольца с образованием соединений ряда я-ментана.
Нами исследовано взаимодействие а-пинена с трифторуксусной кислотой при мольном соотношении 1:1 и 5:1 в отсутствие растворителя при охлаждении в начале реакции таким образом, чтобы температура не превышала 3°С с последующим выдерживанием реакционной смеси при 20°С в течение 12 часов.
При соотношении а-пинена и трифторуксусной кислоты 1:1 реакционная смесь по данным ГЖХ анализа, ЯМР Н и 1 F спектроскопии содержит сложную смесь веществ, в которой практически отсутствует исходный а-пинен. На основании совокупности полученных данных продуктами являются углеводороды (7%) и сложные эфиры (93%). Углеводороды представлены главным образом камфеном (0.5%) и дипенгеном (6.5%), а эфиры а-терпинилтрифторацетатом (2.2) (33.7%), изоборнилтрифторацетатом (2.4) (7.5%), борнилтрифторацетатом (2.6) (10.5%), фенхилтрифторацетатом (2.5) (4.5%), неидентифицированным эфиром (29.5%). Кроме того, содержится 14.3% не вошедшей в реакцию трифторуксусной кислоты,
При соотношении а-пинена и трифторуксусной кислоты 5:1 реакционная смесь по данным ГЖХ анализа содержит 79% углеводородов и 21% эфиров. Углеводороды представлены не вступившим в реакцию а-пиненом (76% от общей массы), дипенгтеном (2.3%) и камфеном (0.3%). Спектр ЯМР "F (рис. 2.22) представлен тремя основными сигналами с химическими сдвигами SF -74.50, -74.67 и -75.21 м.д., которые принадлежат фенхилтрифторацетату (2.5) (10%), борнил-трифторацетату (2.6) (25%) и а-терпинилтрифторацетату (2.2) (65%) соответственно.
На основании изложенного химические превращения а-пинена под действием трифторуксусной кислоты можно представить в виде схемы 2.3.
камфен
феяхен
.осост,
тергшнолен 2Л 2.5,2.7
Схема 2.3.
Таким образом, при избытке а-пинена его реакция с трифторуксусной кислотой протекает с образованием 3-4 эфиров с существенным преобладанием а-терпинилтрифторацетата (2.2) (65%). Дальнейшая оптимизация условий взаимодействия, возможно, позволит использовать эту реакцию в препаративных целях.
2.2.2. Взаимодействие терпенов с фторкарбоновымн кислотами ароматического ряда 2.2.2.1. Присоединение фторбензойных кислот к циклогексену
Бензойные кислоты с высокой степенью фторирования бензольного кольца значительно уступают по кислотности перфгоралканкарбоновым кислотам, и следовательно, по способности присоединяться к связям С=С.
Учитывая, что присоединение трифторуксусной кислоты к циклогексену происходит с заметной скоростью только в присутствии серной кислоты (п. 2.2.12.), взаимодействие перфторбегоойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислот с ним проводили с использованием эквимолярных количеств серной кислоты. При этом установлено, что в реакционной смеси, состоящей из циклогексена, перфторбензойной (или 2,3,4,5-тетрафторбензойной) кислоты и серной кислоты в молярных соотношениях 1.5:1:1 после нагревания при 80°С в течение 3 часов по данным ЯМР 'Н спектроскопии присутствует взятый в избытке циклогексен, а единственным продуктом является циклогексилперфгорбензоат (2.22) или циклогексил-2,3,4,5-тег1рафгорбензоат (2.23) соответственно.
О
ярсоон
от
2.22,233 ¥ Г
г т
■там;
*сиз\
В чистом виде эфир (2.22) выделен методом колоночной хроматографии с выходом 58% в виде темно-желтой жидкости, а эфир (2.23) - путем перегонки в вакууме с выходом 63% в виде бесцветной подвижной жидкости.
Состав соединений (2.22, 2.23) подтвержден элементным анализом, а строение - с помощью ЯМР 'н, ,3С, '%иИК спектроскопии. В спектрах ЯМР !Н циклогексилперфторбензоата (2.22) и циклогексил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (2.23) присутствуют мультиплегные сигналы метанового протона циклогексано-вого кольца при 6 5.10 и 5.03 м.д. соответственно. Спектр ЯМР 19Р соединения
(2.22) содержит три мультиплегаых сигнала при 5р -139.0, -149.8, -160.9 м.д. с интенсивностью 2:1:2, относящихся к орто-, пара- и мета-атомт фтора бензольного кольца соответственно. В спектре ЯМР ^ соединения (2.23) присутствуют четыре сигнала равной интенсивности при 8Р -134.3, -138.2, -148.1, -153.7 м.д., относящиеся к четырем неэквивалентным атомам фтора бензольного кольца. Спектры ЯМР 13С соединений (2.22, 2.23) содержат мультиплегные сигналы углеродных атомов группы С=0 [8 158.28 мл. для соединения (2.22) и 161.35 для соединения (2.23)], синглетные сигналы циклогексановых углеродов, связанных с группой 0С(0)СР3 [8 75.67 м.д. для соединения (2.22) и 74.71 для соединения
(2.23)], а также сигналы углеродных атомов циклогексановых и ароматических колец. В ИК спектрах эфиров (2.22, 2.23) имеется интенсивное поглощение, соответствующее карбонильной группе [1738 см'!для соединения (2.22) и 1722 см"1 для соединения (2.23)], а также колебаниям связей С^-Р [1233 см 'для соединения (2.22) и 1234 см"1 для соединения (2.23)].
Таким образом, реакционная способность исследованных фторированных бензойных кислот при взаимодействии с циклогексеном незначительно отличается от перфторалканкарбоновых кислот.
2.2.2.2. Присоединение фторбензойиых кислот к камфену
Если присоединение перфторалканкарбоновых кислот к камфену происходит с селективным образованием изоборниловых эфиров в отсутствие катализатора при температуре 20-60°С (п. 2.2.1.7), то взаимодействие камфена с полиф-торбензойными кислотами требует значительно более жестких условий. В результате варьирования условий нами найдено, что близкими к оптимальным условиями взаимодействия камфена с перфторбензойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотами являются следующие: соотношение реагентов 1:1, присутствие 0.3 молей серной кислоты, температура 60°С, время реакции 1 час. При этом в спектре ЯМР 'Н реакционных смесей отсутствуют сигналы этиленовых протонов камфена (8 4.70,4.48 м.д.), но имеются характерные дня изо-борнилперфторбензоата (2.24) и изоборнил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (2.10), сигналы протонов метановой группы СНО (дублет триплетов 8 4.97 м.д.). Перегонкой в вакууме шоборнилперфторбензоат (2.24) и изоборнип-2,3,4,5-тетрафторбензоат (2.10), получены с выходами 85% и 75% соответственно. Идентичность изоборнил-2,3,4,5-тетрафторбеюоата (2.10) такому же соединению, полученному из изоборнеола и 2,3,4,5-тегграфторбензойной кислоты (п. 2.1.2.3.) подтверждена совпадением ИК, ЯМР 'Н, С и ,9Р спектров. Состав и строение изоборнилперфторбензоата (2.24) подтверждены данными элементного анализа и с помощью спектральных методов. В ИК спектре присутствует интенсивное поглощение группы С=0 при 1737 см'1 и связи С^-И при 1233 см'1. В спектре ЯМР 'Н протон метановой группы, связанной с эфирной группировкой,
представлен дублетом триплетов 8 4.97 м.д. В спектре ЯМР 'Т присутствуют три сигнала с химическими сдвигами 8Р -138.34, -149.17 и -160.40 м.д. атомов фтора, находящихся в орто-, пара- и мета-положениях бензольного кольца. Спектр ЯМР 13С содержит сигналы углеродных атомов группы С=0 (5 158.54 м.д.), фторированного бензольного кольца (5 145.55, 144.11, 141.68, 138.93, 136.39 м.д.), СНО (5 84.18 м.д.) и других, относящихся к изоборнильному радикалу.
2Л4,2.10
FF FF
Таким образом, присоединение полифторбензойных кислот к камфену происходит в более жестких условиях, чем трифторуксусной кислоты, но приводит к конечным продуктам аналогичного строения с высокими выходами, что позволяет квалифицировать эти реакции как препаративно значимые.
2.3. Оценка потенциальной биологической активности полученных соединений
Исходя из строения синтезированных эфиров перфторкарбоновых кислот, можно было ожидать проявления ими физиологической активности.
Нами потенциальная биологическая активность синтезированных терпе-нилполифторацилатов рассчитана с использованием программного пакета PASS С&Т (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training). Результаты прогноза представляются в виде оценки вероятностей наличия (Р„) и отсутствия каждой активности (Pi), имеющие значения от 0 до 1. Анализ компьютерных прогнозов биологической активности по программе PASS показал, что синтезированные эфиры обладают широким спектром физиологической активности с вероятностью более 60%. Сравнение рассчитанной активности полученных эфиров с активностью их аналогов, не содержащих атомов фтора в ацильном радикале, указывает как на совпадение ряда показателей, так и на их отличие.
Особенно обращает на себя внимание вероятная способность терпенилпо-лифторацилатов проявлять антиканцерогенную активность (в основном против рака мозга и, реже, против рака толстой кишки), что не характерно (или характерно только в некоторых случаях) для аналогичных нефторированных соединений. Наиболее высокие индексы Р, имеют циклогексиловые эфиры 2,3,4,5-тетрафторбензойной (Ра 0.82 - рак мозга), перфторбензойной (Ра 0.80 - рак мозга, 0.75 рак толстой кишки) и трифторуксусной (Ра 0.73) кислот. Высокая вероятность противоопухолевой активности прогнозируется для а-терпенилперфгорпропионата (Р. 0.68), изоборнил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (Ра 0.67 - рак мозга), изоборнилперфторбензоата (Р. 0.60 - рак мозга), и-ментил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (Р„ 0.64 - рак мозга), бистрифторацетата терпина (Ра 0.60). Интересно отметить, что 3,28-бис-О-трифгорацет бетулина (2.7), хотя и не
очень превосходит по вероятной противоопухолевой активности нефторирован-ный аналог (Ра 0.68 против 0.59), но предположительно обладает в два раза меньшей токсичностью (Ра 0.35 против 0.64).
Кроме того, для ряда синтезированных соединений предсказывается высокая активность против острого респираторного дистресса-синдрома. Это относится к циклогексиловому (Ра 0.84) и изоборниловому (Ра 0.72) эфирам перфтор-пеларгоновой кислоты, а также к бисперфторбутаноату терпина (Ра 0.63).
ВЫВОДЫ
1. В результате систематического исследования реакций ацилирования тер-пеновых спиртов трифторуксусным ангидридом и полифторбензойными кислотами, а также присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов разработаны препаративные методы синтеза ряда терпенилперфторацилатов.
2. Показано, что трифторуксусный ангидрид является эффективным ацети-лирующим средством терпеновых спиртов я-ментанового, борнанового и лупа-нового рядов. В результате реакций трифторуксусного ангидрида с п-ментолом, а-терпинеолом, терпингидратом, изоборненолом, бетулином получен ряд новых моно- и бистрифторацегатов.
3. Впервые осуществлена этерификация и-ментола и изоборнеола перфтор-и 2,3,4,5-тетрафторбензойными кислотами. Установлено, что реакции протекают в присутствии серной кислоты и сопровождаются процессами дегидратации и изомеризации, однако позволяют получать соответствующие полифторбензоаты с удовлетворительными выходами (40-68%).
4. Установлено, что перфторалканкарбоновые кислоты в мягких условиях присоединяются к экзоциклическим связям С=С лимонена и камфена по правилу Марковникова с селективным образованием а-терпинил- и изоборнилперфтора-цилатов соответственно. а-Пинен, а- и у-терпинены в аналогичных условиях взаимодействуют с трифторуксусной кислотой с образованием сложных смесей углеводородов и эфиров, являющихся продуктами изомеризации и диспропо-ционирования первоначально возникающих карбениевых ионов.
5. Присоединение перфторалканкарбоновых кислот к эндоциклической связи С=С лимонена и циклогексена (модельного соединения циклогексаноидных терпенов) происходит в более жестких условиях (в присутствии серной кислоты), в которых взаимодействием лимонена с двумя молями перфторалканкарбоновых кислот впервые получены бисперфторацилаты терпина.
6. Найдено, что димер трифторацетата молибдена (П) является эффективным катализатором присоединения трифторуксусной кислоты к обеим связям С=С лимонена.
7. Для присоединения перфтор- и 2,3,4,5-тетрафторбензойных кислот к камфену требуются более жесткие условия по сравнению с перфторалканкарбо-новыми кислотами. В присутствии серной кислоты при нагревании (60-80°С) с выходами 75-85% получены изоборнилперфтор- и 2,3,4,5-тетрафторбензоаты.
8. По данным компьютерного прогноза синтезированные терпенилперфто-рацилаты представляют собой потенциальные физиологически активные вещества с различными, в том числе антиканцерогенными, свойствами.
ОПЕЧАТКА (Стр. 6, строка 14 сверху).
«В частности в спектре ЯМР 'Н появляются сигналы протонов в обласг характерной для протонов л-цимола, что свидетельствует об отщегаг трифторуксусной кислоты и диспропорционировании соединений (2.2) и (7
Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертации:
1. Тришин Ю.Г. 3,28-Бис-О-трифторацетат бетулина: синтез и молекулярная структура / Ю.Г. Тришин, Г.Г. Чернявский, М.В. Шафеева, Ю.В. Нелюбина // Журн. орган, химии. - 2010. - Т. 46, вып. 10. - С. 1485-1487.
2. Шафеева М.В. Синтез изоборнилперфторацилатов присоединением пер-фторалканкарбоновых кислот к камфену / М.В .Шафеева, М.АЛзвенко, А.И.Медведева, Ю.Г.Тришин // Бутлеровские сообщения. - 2011. - Т. 26, №12. -С. 72-76.
3. Шафеева М.В. Присоединение перфторкарбоновых кислот к циклогексену / М.В.Шафеева, Г.В.Вотинцева, ЛА.Тамм, Ю.Г.Тришин // Известия СПбТЩТУ). -2012.-Т. 14(40).-С. 54-57.
Материалы конференций:
1. Тришин, Ю.Г. Терпенилтрифторацетаты: синтез и некоторые свойства / Ю.Г.Тришин, М.В.Шафеева, Л.А.Тамм, М.А.Язвенко, Е.А.Артеменко, Л.В.Матевосян, Г.Г.Чернявский Н VI Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Тез. докл. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 291292.
2. Тришин, Ю.Г. Синтез терпенилтрифторацетатов / Ю.Г.Тришин, М.В.Шафеева, Л.А.Тамм, М.АЛзвенко, Е.А.Артеменко, Л.В.Матевосян, М.Н.Михальченко, Г.Г.Чернявский, Ю.В.Нелюбина // II Международная конференция Российского химического общества им. Д.И.Менделеева. «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов». Тез. докл. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 355-357.
3. Шафеева, М.В. Ацилирование терпеновых спиртов трифторуксусным ангидридом / М.В.Шафеева, М.Н.Михальченко, Л.В.Матевосян, Г.Г.Чернявский, Ю.В.Нелюбина, Л.А.Тамм, Ю.Г.Тришин // Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». Тез. докл. - Казань, 2010. - С. 161.
4. Шафеева, М.В. Присоединение трифторуксусной кислоты к монотерпенам / М.В.Шафеева, М.АЛзвенко, Е.А.Артеменко, Л.АЛамм, Ю.Г.Тришин II Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии».Тез. докл.-Казань,2010.-С. 162.
5. Shafeeva, M.V. Addition of perfluorocarboxylic acids to monoterpens as way of the synthesis terpenilperfluoroacylates / M.V.Shafeeva, Yu.G.Trishin, L.A.Tamm, M.A.Yazvenko, E.A.Artemenko, G.V.Votinseva // International Conference "Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine". Abstracts. - Saint-Petersburg, 2011. - P. 188-189.
6. Trishin, Yu.G Reactions of perfluorocarboxylic acids with monoterpens / Yu.G.Trishin, M.V.Shafeeva, L.A.Tamm, M.A.Yazvenko, E.A.Artemenko, G.V.Votinseva, A.I.Medvedeva // International congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds. Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 193.
7. Медведева, А.И. Синтез изоборнилполифторбензоатов взаимодействием полифторбещойных кислот с камфеном / А.И.Медведева, М.В.Шафеева // Шестая Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. Тез. докл. - Санкт-Петербург, 2012. - С. 337.
61 12-2/569
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РАСТИТЕЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ
На правах рукописи
Шафеева Мария Владимировна
СИНТЕЗ
ТЕРПЕНИЛПЕРФТОРАЦИЛАТОВ
Специальность 02.00.03 - органическая химия
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор ТРИШИН ю.г.
Санкт-Петербург - 2012
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................4
ГЛАВА 1. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРПЕНОИДОВ
СЛОЖНОЭФИРНОГО СТРОЕНИЯ (литературный обзор).............6
1.1 Основные методы получения сложных эфиров ........................................6
1.2 Ацилирование терпеновых спиртов............................................................9
1.2.1 Ацилирование кислотами...................................................................9
1.2.2 Ацилирование ангидридами и хлорангидридами..........................14
1.3 Присоединение карбоновых кислот к двойным углерод-углеродным связям.......................................................................22
1.3.1 Реакционная способность и основные направления
присоединения трифторуксусной кислоты к соединениям со связью С=С ...................................................................................23
1.3.2. Присоединение трифторуксусной кислоты к алкенам
в присутствии металлсодержащих катализаторов........................30
1.3.3. Взаимодействие карбоновых кислот с
терпеновыми углеводородами........................................................33
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ ТЕРПЕНИЛПЕРФТОРАЦИЛАТОВ
(обсуждение результатов)..................................................................42
2.1 Получение терпенилперфторацилатов этерификацией
терпеновых спиртов.....................................................................................42
2.1.1 Этерификация терпеновых спиртов
трифторуксусным ангидридом.........................................................43
2.1.2 Этерификация терпеновых спиртов фторированными ароматическими карбоновыми кислотами......................................61
2.2 Присоединение перфторкарбоновых кислот
к терпенам как путь синтеза терпенилперфторацилатов........................71
2.2.1 Взаимодействие терпенов с перфторкарбоновыми
кислотами алифатического ряда.......................................................72
2.2.2 Взаимодействие терпенов с фторкарбоновыми
кислотами ароматического ряда......................................................99
2.3 Оценка потенциальной биологической
активности полученных соединений........................................................104
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.................................................106
3.1 Исходные реагенты ...................................................................................106
3.2 Получение терпенилперфторацилатов ацилированием
терпеновых спиртов ..................................................................................110
3.3 Взаимодействие терпенов с перфторкарбоновыми кислотами............116
3.4 Спектральные исследования.....................................................................127
3.5 Хроматографический анализ.....................................................................127
3.6 Рентгеноструктурный анализ....................................................................128
ВЫВОДЫ.............................................................................................................129
ЛИТЕРАТУРА.....................................................................................................131
ПРИЛОЖЕНИЕ....................................................................................................144
ВВЕДЕНИЕ
Терпеноиды сложноэфирного строения широко распространены в природе, особенно в растительном мире [1-3]. Многие из них производятся в промышленных масштабах путем извлечения из природных источников или методами органического синтеза и находят применение в качестве душистых веществ, пищевых добавок, медицинских препаратов, добавок к маслам и полимерам, промежуточных продуктов органического синтеза и т.д. [4].
Аналогично построенные сложные эфиры перфторкарбоновых кислот практически не изучены. В то же время хорошо известно [5-8], что введение атома фтора в органическую молекулу существенно изменяет свойства веществ, в частности, расширяет спектр их физиологической активности.
В этой связи представлялось целесообразным исследовать пути синтеза и некоторые свойства терпенилперфторацилатов, 11РС(0)(Ж, где Я - остаток терпенового углеводорода. Из разнообразных методов получения сложных эфиров для решения указанной задачи в данной работе выбраны два: ацили-рование терпеновых спиртов и присоединение перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов. Терпеновые спирты и терпены относятся к числу наиболее доступных изопреноидов. Их получают путем переработки скипидара, побочного продукта производства целлюлозы и самого многотоннажного источника изопреноидов. Таким образом, разработка методов синтеза терпенилперфторацилатов направлена на глубокую химическую переработку биомассы древесины.
В данной работе впервые систематически исследованы реакции ацили-рования терпеновых спиртов трифторуксусным ангидридом и полифторбен-зойными кислотами, а также присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов. В результате показано, что трифторуксусный ангидрид является эффективным ацетилирующим средством терпеновых спиртов п-ментанового, борнанового и лупанового рядов, не вызывающим побочных процессов в отличие пинан-2-ола, относящегося к спиртам пинанового ряда.
Впервые широкий круг перфторалканкарбоновых и полифторбензойных кислот исследован в реакциях присоединения к моно- и бициклическим терпенам: лимонену, а- и у-терпиненам, а-пинену и камфену. При этом установлено селективное взаимодействие перфторалканкарбоновых кислот с лимоне-ном и камфеном. Изучены этерификация и-ментола и изоборнеола перфтор-и 2,3,4,5-тетрафторбензойными кислотами, а также присоединение этих кислот к камфену, в результате чего впервые получены соответствующие тер-пенилполифторбензоаты.
Практическая значимость работы состоит в разработке препаративных методов синтеза представительного круга терпенилперфторацилатов, относящихся к различным рядам терпеноидов и представляющих собой по данным компьютерного прогноза потенциальные физиологически активные вещества.
Диссертация состоит из трех глав. Первая глава представляет собой литературный обзор, в котором кратко рассмотрены общие методы получения сложных эфиров и более подробно проанализировано применение для этих целей реакций ацилирования терпеновых спиртов и присоединения карбоно-вых кислот к С=С связи алкенов, в частности терпенов. Во второй главе обсуждены результаты исследования реакций ацилирования терпеновых спиртов и-ментанового (w-ментола, а-терпинеола, терпингидрата), борнанового (изоборнеола), пинанового (пинан-2-ола) и лупанового (бетулина) рядов трифторуксусным ангидридом, а также w-ментола и изоборнеола полифтор-бензойными кислотами. В ней представлены также результаты изученных реакций присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов п-ментанового (лимонен, а - и у-терпинены), камфанового (камфен) и пинанового (а-пинен) рядов. В экспериментальной части приведены характеристики и методы синтеза исходных соединений и описаны опыты по целевым реакциям.
ГЛАВА 1
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРПЕНОИДОВ СЛОЖНОЭФИРНОГО СТРОЕНИЯ (литературный обзор)
Терпеноиды сложноэфирного строения широко распространены в природе, особенно в растительном мире [1-3]. Многие из них производятся в промышленных масштабах путем извлечения из природных источников или методами органического синтеза [4]. Такие соединения, как ментил-, нопи-нил-, терпинил-, нерил-, геранил-, эленил-, линалил-, изоборнил-, вальтерил-ацетаты, бергамилат, терпинил-, цитронеллил-, изоборнилформиаты, гера-нилбутират и многие другие относятся к числу многотоннажных продуктов и находят применение в качестве душистых веществ, пищевых добавок, медицинских препаратов, добавок к маслам и полимерам, промежуточных продуктов органического синтеза и т.д. [5].
Способы получения терпенилацилатов основаны на общих методах синтеза сложных эфиров, но характеризуются такой важной особенностью, как высокой склонностью исходных терпенов и терпеноидов к изомеризаци-онным процессам.
1.1. Основные методы получения сложных эфиров
Благодаря практической значимости сложных эфиров, методы их синтеза разнообразны, хорошо разработаны и продолжают совершенствоваться
- Классическим, наиболее простым и известным методом является эте-рификация карбоновых кислот спиртами в присутствии, как правило, кислотного катализатора.
- Частный случай этерификации - реакция переэтерификации сложных эфиров спиртами, карбоновыми кислотами или другими сложными эфирами.
[9, Ю].
о
о
к
Обычно применяется для замены простых по строению радикалов на более сложные.
о о к—^ + и—он « » к—^ + к—он
ол2 ои3
о о о о
кц; 2 + кц;
ок он ои он
о о о о
\ 2 \ 4 N4 \ 2
ОЯ ОК 011 ок
- Широко используется ацширование спиртов или фенолов ангидридами и хлорангидридами кислот, а также кетенами. Реакции характеризуются
высокими скоростями и селективностью.
о
*К 1 /? 1 /?
о + к—он -к + к
о к2 он
о
о о
к^-^ + к—он -к^' + н-н^
Ш" о к2
Я1 к1 О
+ к—он < >» )—4
о=с=< + к—он
\ 2 2 4 3
к к о к
- Алкилирование карбоновых кислот или их солей алкилгалогенидами, олефинами, диазосоединениями, триазенами по сравнению с перечисленными выше способами является продуктивным, как правило, в более узких рядах исходных соединений, но в некоторых случаях самым эффективным методом.
о о
.1 // . „2 „_ . +
К—+ К—Н1ё -к—^ + М-Н1ё
ом ок2
о о
+ к?сн=снк3 -
он осны2сн2к3
о о
+ CH.No -
2
кч; + сн2м2 -к—^ + n.
он осн3
о о
+ АЖ=ШНЫ2 -+ АгШ12 + 142
он о и2
- Реакция Тищенко, основанная на диспропорцнонированни алифатических альдегидов в присутствии алкоголятов алюминия, применяется не только в лабораторной практике, но и в промышленных масштабах.
о .„„г. о
>ъ
н оснги1
- Окисление альдегидов, кетонов, ацеталей по реакции Байера-Виллигера в ряде случаев является лучшим методом получения сложных эфиров.
и2 О я2
- Алкоголиз нитрилов в присутствии кислотных катализаторов относится к принципиально полезным методам получения сложных эфиров, но с практической точки зрения проигрывает, как правило, перечисленным выше, так как нитрилы являются менее доступными веществами по сравнению с соответствующими кислотами.
о
1 2 Н* 1 // +
К^ + Ы—он -К-А +
ок2
С учетом выбранных в данной работе методов синтеза терпенилпер-фторацилатов далее подробно рассмотрены примеры синтеза сложных эфиров ацилированием терпеновых спиртов, а также присоединением карбоно-вых кислот к алкенам, в частности к терпенам, содержащим связь С=С.
1.2. Ацилирование терпеновых спиртов 1.2.1. Ацилирование кислотами
Взаимодействие карбоновых кислот со спиртами (ацилирование спиртов) является обратимым и характеризуется низкой скоростью. В общем случае в отсутствие катализаторов для достижения достаточной скорости требуется высокая температура (150-300°С).
, //0 2 15°°С ! //°
R—С + R ОН -R—С
4 2,5 ч \ 2
ОН OR
17-94%
Процесс существенно ускоряется при добавлении кислот Бренстеда, таких как HCl, HBr, H2S04, NaHS04, C1S03H, NH2S03H, Н3РО4, HBF4, CF3COOH, АсОН и т.п. Особенно эффективны сильные кислоты (серная, безводный HCl, сульфокислоты и др.). Однако многие органические вещества претерпевают глубокие изменения в присутствии концентрированных минеральных кислот. Поэтому данный способ имеет ограниченное применение.
В качестве катализаторов используются также гетерогенные контакты кислого типа (оксид алюминия, алюмосиликаты, фосфаты). В этом случае этерификация проводится в газовой фазе, но такой метод применяется относительно редко [11].
Другим важным классом кислотных катализаторов являются кислоты Льюиса (BF3-OEt2, ВС13, 3,4,5-F3C6H2B(OH)2, А1С13, (XR2SnOSnR2X)2 или (XRF2SnOSnRF2X)2, Fe(C104)3-9H20 и т.п.), более мягкие по сравнению с кислотами Бренстеда, но имеющие преимущество в том, что, являясь твердыми веществами, они могут быть легко удалены из реакционной смеси.
Иногда, при недостаточно высокой кислотности, катализаторы активируют ультразвуковым или микроволновым воздействием.
Несмотря на жесткие условия, использование кислотных катализаторов часто обеспечивает высокую избирательность.
о if i // R—С =5=
\
OH
OH+
1 // R—С \
OH
R2OH , /?
R—С + н20
\ 2 O-R
В последнее время в качестве катализаторов этерификации применяются вещества некислотного характера, такие как DMAP (4-диметиламинопиридин), трифлат дифениламмония, DCC (дициклогексил-карбодиимид). Преимуществами использования данных катализаторов являются достаточно мягкие условия (комнатная температура), применение исходных веществ, содержащих дополнительно различные функциональные группы, и легкость выделения после реакции, а недостатками - не всегда высокие выходы и разнообразие побочных продуктов.
Эффективная «каталитическая» система, трифенилфосфин (Ph3P) и ди-этиловый эфир азодикарбоновой кислоты (C2H502CN=NC02C2H5, DEAD) применяется в реакции Мицунобу. Эта реакция, открытая в 60-х гг. XX века, протекает в мягких условиях и является хемо-, стерео- и региоселектив-ной. В ходе реакции происходит обращение конфигурации у углеродного атома, связанного с ОН группой, что часто используется в стереоселектив-ных синтезах. В то же время этот метод имеет ряд серьезных недостатков, как, например, использование эквимолярного и более количества трифенил-фосфина и диэтилазодикарбоксилата, а также сложность в разделении побочных продуктов.
О
он Аз X
I HQ R о^Ч3 2 -R R Ph,P / DEAD 2
R R
Скорость этерификации увеличивается с ростом кислотности карбоно-вой кислоты. Поэтому такие сильные кислоты, как муравьиная, щавелевая реагируют со спиртами довольно быстро и в отсутствие катализатора.
Значительно влияют на процесс этерификации пространственные факторы. С ростом объема алкильных групп, связанных с карбоксильной группой, а также со спиртовым гидроксилом, скорость этерификации падает. Поэтому разветвленные алифатические и ароматические карбоновые кислоты вступают в реакцию медленно и приводят к небольшим выходам эфира. Реакция прямой этерификации дает хорошие результаты (60% и более) для первичных спиртов и низкомолекулярных кислот. При использовании вторичных спиртов выходы эфиров составляют около 40%. Эфиры третичных спиртов получают лишь с очень низкими выходами, так как минеральные кислоты, используемые в качестве катализатора, дегидратируют третичные спирты в олефины.
Так как этерификация является равновесным процессом, то катализатор значительно увеличивает скорость достижения равновесия, но не меняет его положения [12]. Равновесие смещают в сторону образования эфира, используя 5-10 кратный избыток одного из исходных веществ или постоянно удаляя из реакционной смеси продукты реакции - воду или сложный эфир. При синтезе низкокипящих сложных эфиров отгоняют эфир, при получении высоко-кипящих эфиров удаляют воду.
Механизм этерификации в присутствии сильных кислот достаточно хорошо изучен. Реакция начинается с присоединения протона катализатора к электроотрицательному атому кислорода карбоксильной группы. В результате поляризации углеродный атом этой группы становится более положительным и доступным для действия нуклеофильной спиртовой группы.
Л /О он
1 + 1 +/ К—+ н =5=2: я—С.
ОН ОН
/ОН .он ,о
и—с + и-он ===== к—С^ I*—СГ + н2о
2 | +он -Н чок2 и—он
Ацилирование терпеновых спиртов карбоновыми кислотами используется на практике значительно реже, чем их ангидридами и галогенангидри-
дами, так как эти реакции могут сопровождаться различными перегруппировками. Вторичные реакции связаны со структурными особенностями каждого типа монотерпенов, которые способствуют либо стабилизации переходного состояния, либо взаимодействию реакционных центров через пространство, либо гиперконъюгационным эффектам. Это наиболее характерно для бициклических спиртов. Но и моноциклические терпеновые спирты, например, ментол и терпинеол, относящиеся к ментановому ряду, в жестких условиях под действием сильных минеральных и карбоновых кислот образуют п-цимол.
Несмотря на это, этерификация карбоновыми кислотами терпеновых спиртов, содержащих гидроксильную группу у первичного атома углерода, реализована и в промышленных масштабах. Так, бергамилат (1.1) и вальте-рилацетат (1.2) получают ацилированием уксусной кислотой промежуточно возникающих первичных спиртов (бергамилового и вальтерилового) в результате присоединения по Принсу формальдегида к дипентену и А -карену соответственно [13, 14].
-1. 1.2
Геранилбутират (1.3) синтезируют взаимодействием гераниола, первичного спирта 2,6-диметилоктанового ряда, с масляной кислотой [15].
ОН СНзСН2СН2СООН
н,о
-сн20с(0)сн2сн2сн3
1.3
Цитронеллол, также первичный спирт 2,6-диметилоктанового ряда, гладко этерифицируется муравьиной кислотой с образованием цитронеллил-формиата (1.4) [16].
о
■Ч
сн2сн2он
он
-н2о
сн2сн2ос
о
//
\ н
1.4
Иногда успешной оказывается этерификация карбоновыми кислотами и вторичных терпеновых спиртов. Так, ментилацетат (1.5), применяемый для составления парфюмерных композиций, в промышленных масштабах получают взаимодействием ментола с уксусной кислотой [15].
ОН
сн3с
