Синтез замещённых и спироаннелированных 4-азафлуоренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

1 На правах рукописи

ТИМОНИНА ОЛЬГА ОЛЕГОВНА

I

\ Синтез замещённых и спироаннелированных 4-азафлуоренов

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва - 2003 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Варламов A.B.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Мочалин В.Б. доктор химических наук, профессор Буянов В.Н.

Защита диссертации состоится 4 ноября 2003 г. в 15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.11 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. б.

Автореферат разослан_октября 2003 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

Ведущая организация:

Центр фотохимии РАН

кандидат химических наук, доцент

В. В. Курилкин

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Изучение реакционной способности новых производных биологически активных соединений с целью введения различных фармакофорных групп является актуальной задачей органической химии. Решение этой задачи позволяет получать новые данные о свойствах этих производных, значительно расширяет возможности тонкого органического синтеза в плане получения новых гетероциклических соединений, делает их доступными для исследования.

Около 25 лет назад были открыты алкалоиды онихинового ряда, основным фрагментом которых является 4-азафлуорен. Поэтому синтез новых функционально замещённых и спироаннелированных 4-азафлуоренов важен для поиска новых биологически активных соединений. 4-Азафлуорен и его производные уже более 30 лет являются одним из основных объектов научных исследований, проводимых кафедрой органической химии Российского университета дружбы народов. Разработанный оригинальный двухстадийный метод синтеза 4-азафлуорена сделал его легкодоступным для изучения. Было получено и изучено в синтетическом и биологическом плане большое число 4-азафлуоренов, содержащих функциональные группы как в фениленовом, так и в пиридиновом фрагментах молекулы, замещённых по Сч азафлуорена, а также ряд конденсированных и спироаннелированных гетероциклических систем, содержащих этот фрагмент. Однако 9-амино-4-азафлуорен, 9-фенацилиден- и 9-фенацилзамещённые 4-азафлуорены практически не изучены. Между тем на основе этих азафлуоренов могут быть получены новые по типу заместителей замещённые 4-азафлуорены, а также новые конденсированные гетероциклические системы. Многие из этих замещённых содержат несколько реакционных центров и изучение их превращений представляет определённый теоретический интерес. Всё сказанное выше и определило направление исследований, выполненных в

рамках настоящей работы. Работа выполнена1 в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов, выполняемых по тематическому плану Минобразования России (шифр темы 021401-1-075, номер гос.регистрации 01.02.00 105248).

Цель работы. Ставились задачи: 1) изучить взаимодействие 9-амино(амидо, алкилгидрокси, алкиламино, фенацил)замещённых 4-азафлуоренов с активированными олефинами в условиях реакции Михаэля; 2) изучить реакционную способность карбонильной группы в 9-фенацил- и 9-фенацилиден-4-азафлуоренах и превращения образующихся при этом соединений.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение алкилирования монозамещённых по положению С9 4-азафлуоренов с ами-но-, амидо- или гидроксильной группами при С9 или в органическом радикале при С? акролеином, акрилонитрилом и метилакрилатом в условиях реакции Михаэля. Установлено, что реакция протекает по С9 4-азафлуорена. Это обусловлено ароматическим характером соответствующего промежуточного карбаниона. Показано, что процесс алкилирования может сопровождаться внутримолекулярной циклизацией, в результате которой образуются спиро[4-азафлуоренпирролидоны и циклопентены]. В результате восстановления 9-фенацил- и 9-фенацилиден-4-азафлуоренов и их взаимодействия с магнийорганическими соединениями получены вторичные и третичные спирты с 4-азафлуоренильными и 4-азафлуоренилиденовыми заместителями. Впервые показано, что при действии алюмогидрида лития и гидразина на 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуорен происходит элиминирование фенацильного радикала с образованием 4-азафлуоренона. Последний далее в условиях реакций соответственно превращается в 4-азафлуоренол-9 и гидразон 4-азафлуоренона. Впервые осуществлён синтез 9-(Г-амино-Г-фенилэтил-2')-4-азафлуорена, на основе >)-хлорацетильного производного

1 В руководстве работой принимала участие к.х и , доцент Михайлова Н М

которого получен спиро[4-азафлуоренпиперидон]. Показано, что при ацетилировании 9-аминофенэтилзамещённого 4-азафлуорена уксусным ангидридом при нагревании реакция протекает как по атому азота, так и по положению С9 азафлуорена с образованием соответствующего диацетильного замещённого. Установлено, что при бекмановской перегруппировке оксимов 9-фенацил- и 9-фенацилиден~4-азафлуоренов происходит миграция к атому азота фенильной группы, что приводит к образованию анилидов 4-азафлуоренил- и 4-азафлуоренилиденуксусных кислот.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза оксимов 9-фенацил-, 9-фенацилиден- и 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуоренов, а также анилидов 4-азафлуоренил-9- и 4-азафлуоренилиден-9-уксусных кислот. Синтезированные 9-гидрокси(амино, амидо)фенэтил- и 9-гидроксифенэтилиден-4-азафлуорены представляют интерес для изучения биологической активности и в качестве "строительных блоков" для получения конденсированных и аннелированных 4-азафлуоренов.

Апробация. Результаты работы докладывались на XXXIV, XXXV, XXXVII-XXXIX Всероссийских научных конференциях по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин (Москва, РУДН, 2001, 2002, 2003 гг.).

Публикации. По материалам работы опубликовано 7 работ (6 тезисов докладов и 1 статья в печати).

Структура и объём работы. Диссертация объёмом страниц, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов работы, экспериментальной части, выводов, содержит 8 таблиц. Библиография содержит 71 название.

Основное содержание работы 1. Исходные соединения

Исходными соединениями в планируемых нами исследованиях служили 4-азафлуорены, замещённые по положению С9 - 9-амино-4-азафлуорен (1), 9-фенацил-4-азафлуорен (2), 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуорен (3) и 9-фенацилиден-4-азафлуорен (4). Соединения 1, 2, 4 были получены по методикам, разработанным ранее на кафедре органической химии Российского университета дружбы народов.

2. Изучение реакционной способности 9-амино- и 9-ацетиламино-4-азафлуоренов (1 и 5)

9-Амино-4-азафлуорен (1) получен восстановлением оксима 4-азафлуоренона гидратом гидразина в присутствии №-Ренея. В индивидуальном виде аминоазафлуорен не выделялся, а характеризовался Ы-ацетилпроизводным (5). Азафлуорены 1 и 5 представляют собой интересные строительные блоки для построения 4-азафлуоренов, содержащих фармакофорные группировки. С этой целью нами изучено их алкилирование акрилонитрилом, акролеином и метилакрилатом в условиях реакции Михаэля в присутствии тритона Б. Соединения 1 и 5 имеют по два реакционных центра, способных вступать в реакцию Михаэля, - С9 и аминная или ацетамидная группы. Известно, что 4-азафлуорен в условиях реакции Михаэля образует 9,9-диалкилзамещённое производное, а 1-амино-4-азафлуорен алкилируется как по положению С9, так и по аминогруппе.

Реакция как 9-амино-4-азафлуорена (1), так и его >1-ацетилпроизводного 5 с акролеином и акрилонитрилом протекает по положению С9. 9-Амино-9-(Р-цианоэтил)- и 9-ацетиламино-9-(Р-циано(формил)этил)-4-азафлуорены (6, 7 и 8) получены с достаточно высокими выходами. Соединение 6 охарактеризовано в виде дигидрохлорида. Соединения 7 и 8 были также синтезированы в две стадии из аминоазафлуорена 1.

ыон

Алкилирование аминоазафлуорена 1 метилакрилатом в условиях реакции Михаэля также протекает по С9. Но первоначальный аддукт - 9-амино-9-(р-метоксикарбонилэтил)-4-азафлуорен в результате внутри- и межмолекулярного аминирования сложноэфирной группы превращается в спиросоединение и полимеры. 2'-Оксоспиро[4-азафлуорен-9,5'-пирролидин] (9) выделен с выходом 17%. Соединение 9 получено также из Р-цианэтильного производного 7 в результате щелочного гидролиза с последующим нагреванием образующегося продукта до 120°С (выход 25%). При действии гидроксиламина азафлуорен 7 превращается в амидоксим 10 (14%).

3. Изучение реакционной способности 9-фенацил-4-азафлуорена (2) 9-Фенацил-4-азафлуорен (2) получен нами восстановлением 9-фенацилиден-4-азафлуорена (4). Он имеет два кислых протона (С9 и метиленовая группа фенацильного радикала) и карбонильную группу,

поэтому представляет собой перспективный синтон для получения гидрокси(амино)алкилзамещённых 4-азафлуоренов и других более сложных структур, содержащих этот фрагмент. С этой целью нами были изучены превращения карбонильной группы фенацильного радикала соединения 2 (восстановление, реакции с металлоорганическими соединениями и азотсодержащими нуклеофилами) и его взаимодействие с акролеином в условиях реакции Михаэля.

При действии на соединение 2 алюмогидрида лития, фенилмагнийбромида и метилмагнийиодида с выходом 81-92% получены 9-гидроксиэтилзамещённые 4-азафлуорены (11-13).

11-13

11 и=н

12 к=сн3

13

17

Взаимодействием соединения 2 с гидроксидамином и тозилгидразином с высокими выходами получены оксим 14 и тозилгидразон 15. Не удалось осуществить синтез соответствующего гидразона. Из реакционной смеси удалось выделить в индивидуальном виде лишь азин 16 с выходом 24%.

При действии надуксусной кислоты на азафлуорен 2 происходило лишь окисление пиридинового атома азота. ^-Оксид 9-фенацил-4-азафлуорена (17) получен с выходом 67%.

С целью получения перспективных в синтетическом плане 9-амино- и 9-диазоэтилзамещённых азафлуоренов в работе изучены превращения оксима 14 и тозилгидразона 15.

Осуществить расщепление тозилгидразона 15 изопропилатом натрия в абсолютном бензоле до соответствующего диазопроизводного не удалось. Образовывалась многокомпонентная, трудно разделимая смесь продуктов реакции.

Оксим 14 восстановлен боргидридом натрия в присутствии №С12 до 9-(Г-амино-Г-фенилэтил-2')-4-азафлуорена (18), который в индивидуальном виде не выделялся, а был охарактеризован Ы-ацетил-, Ы-хлорацетилпроизводными. 9-(1'-Ацетил(хлорацетил)амино-Г-фенилэтил-2')-4-азафлуорены 19-20 получены взаимодействием азафлуорена 18 с ацетил-, хлорацетилхлоридами.

Ацетилирование амина 18 уксусным ангидридом протекает сложно. Из реакционной смеси с невысоким выходом (10%) в индивидуальном виде был выделен 9-ацетил-9-(Г-ацетиламино-Г-фенилэтил-2')-4-азафлуорен (21). Мы полагаем, что и в этом случае первоначально

образуется N-ацетамидопроизводное 19. Однако второй компонент реакции ацетокси-анион, являясь достаточно сильным основанием, отщепляет протон от С9 азафлуоренового фрагмента, генерируя ароматический флуоренил-катион, который и подвергается дальнейшему ацетилированию. В спектре ПМР соединения 21 отсутствует сигнал протона Сд и наблюдаются два синглетных сигнала протонов ацетильных фупп при S 1.81 м.д. и 1.50 м.д. равной интегральной интенсивности для одного диастереомера и при 5 1.68 м.д. и 1.46 м.д. для другого.

При действии полифосфорной кислоты (110°С) оксим 14 в результате перегруппировки Бекмана превращается в 9-(7^-фенилкарбамоил)метил-4-азафлуорен (22), выход 80%.

На основе N-хлорацетамидного производного 20 нами осуществлён синтез спиро[4-азафлуорен-9, 4'-пиперидонов]. С этой целью соединение 20 вводили в реакцию с гидридом натрия в кипящем ксилоле. В соединении 20 имеется два кислых протона (С9 и NH), поэтому реакция внутримолекулярного нуклеофильного замещения может протекать с участием обоих вышеуказанных нуклеофильных центров.

Из многокомпонентной реакционной смеси в индивидуальном виде выделен (13%) 2'-оксо-6'-фенилспиро[4-азафлуорен-9,4'-пиперидин] (23), структура которого доказана комплексом спектральных данных. Кроме соединения 23 с выходом ~1% был выделен также 2'-оксо-6'-фенил-Г,2',3',4'-тетрагидроспиро[4-азафлуорен-9,4'-пиридин] (24). Строение

соединению 24 приписано на основании данных масс-спектрометрии, ПМР спектра и предполагаемого химизма его образования.

Алкилирование азафлуоренов 2, 11, 18 акролеином и акрилонитрилом в условиях реакции Михаэля (тритон Б, бензол, 20°С) протекает только по С9, что, как и в случае соединений 1 и 5, обусловлено ароматическим характером образующегося при этом 4-аэафлуоренил-катиона.

Алкилирование азафлуорена 2 акролеином сопровождается внутримолекулярной циклизацией первоначального аддукта. 2'-Бензоилспиро[4-азафлуорен-9,3'-циклопент-Г-ен] (25) получен с выходом

Цианэтилированием азафлуорена 11 с выходом 26% получен 9-(Р-цианоэтил)-9-( 1 '-гидрокси-1 '-фенилэтил-2')-4-азафлуорен. При цианэтили-ровании азафлуорена 18 образующиеся моноцианэтильное производное выделено в виде амида - 9-(Г-ацетиламино-Г-фенилэтил-2')~4-азафлуоре-

12%.

РЬ ^О

2

25

на (27).

РЬ к 11.18

11 К=он 18 в=ын2

ЫС РИ Я 26,27

26 Р=ОН

27 R=NHCOCH3

4. Изучение реакционной способности 9-гндрокси-9-фенацнл-4-азафлуорена (3)

9-Гидрокси-9-фенацил-4-азафлуорен (3) получен нами с выходом 43% гидратацией фенилэтинильной группы 9-гидрокси-9-фенилэтинил-4-азафлуорена в условиях реакции Кучерова.

Экспериментально показано, что второй продукт этого превращения 9-фенацилиден-4-азафлуорен (4) (выход 11%) образуется как в результате перегруппировки Мейера-Шустера исходного фенилэтинильного производного, так и в результате дегидратации азафлуорена 3. Мы планировали получить на основе соединения 3 сложные эфиры, диолы, аминоспирты интересные для биологических испытаний. Кроме того, указанные дифункциональные производные могут являться строительными блоками для синтеза новых конденсированных и спироаннелированных 4-азафлуоренов. В работе изучены ацилирование гидроксильной группы соединения 3, реакции восстановления карбонильной группы фенацильного радикала и её конденсации с гидразином и гидроксиламином.

При действии на азафлуорен 3 хлористого ацетила и хлористого бензоила в присутствии третичного амина, а также уксусного ангидрида при> 70°С происходила его дегидратация до 9-фенацилиден-4-азафлуорена. Восстановление азафлуорена 3 алюмогидридом лития сопровождалось элиминированием фенацильного радикала. В этом случае основным продуктом реакции был 4-азафлуоренол-9 (28).- Восстановление амальгамой алюминия в абсолютном этаноле (среда близкая к нейтральной) приводит к 9-гидрокси-9-(1'-гидрокси-Г-фенилэтил-2')-4-азафлуорену (29).

При действии гидрата гидразина в кипящем спирте происходит элиминирование фенацильного радикала и образование гидразона 4-азафлуоренона (30).

В диссертации приведены схемы образования соединений 29 и 30.

Реакция азафлуорена 3 с менее основным гидроксиламином приводит к 9-гидрокси-9-( 1 '-гидроксиимино-1 '-фенилэтил-2')-4-азафлуорену (31), выход которого составил 58%. По данным ПМР оксим 31 образуется в виде смеси двух геометрических изомеров.

5. Изучение реакционной способности 9-фенацилиден-4-азафлуорена (4)

9-Фенацилиден-4-азафлуорен (4) в виде смеси геометрических Ъ- и Е-изомеров получен перегруппировкой Мейера-Шустера из 9-гидрокси-9-фенилэтинил-4-азафлуорена. Ранее были изучены нитрование и бромирование соединения 4, реакция его карбонильной группы с тозилгидразином и ацетонциангидрином. С целью получения новых по типу заместителей при экзоциклической кратной связи фульвенов 411

сафяуоренового ряда нами изучено восстановление азафлуорена 4, его реакции с магнийорганическими соединениями и гидроксиламином, а также с СН-кислотами. Следует отметить, что сведения о функционально замещённых фульвенах азафлуоренового ряда весьма ограничены.

При восстановлении азафлуорена 4 алюмогидридом лития с невысоким выходом получен 9-(Г-гидрокси-1'-фенилэтилиден)-4-азафлуорен (32) в виде смеси геометрических изомеров.

Метилмагнийиодид и фенилмагнийбромид присоединяются к карбонильной группе соединения 4 с образованием 9-гидроксиэтилиденовых производных 33 и 34, также представляющих собой смеси геометрических изомеров. По-видимому, из-за стерических препятствий выход спирта 34 составил лишь 8%.

При окислении азафлуорена 4 надуксусной кислотой происходит окисление как атома азота, так и двойной связи. В качестве основного продукта был выделен N-оксид 4-азафлуоренона (35), выход 82%. Другим продуктом реакции был Ы-оксид 9-фенацилиден-4-азафлуорена (36, выход 19%). Это позволяет полагать, что в соединении 4 в первую очередь окисляется атом азота. М-оксид 36 представляет собой смесь геометрических изомеров.

Взаимодействие гидроксиламина с азафлуореном 4 протекает легко, давая с количественным выходом 9-(1'-гидроксиимино-Г-фенилэтилиден)-4-азафлуорен (37), который как и следовало ожидать представляет собой смесь 4- изомеров. В спектре ПМР оксима 37 наблюдается четыре синглетных сигнала от протонов ОН-групп с 5 12.83, 12.78, 11.80 и 11.74 м.д. При этом два последних в смеси значительно (в 3 раза) преобладают.

Боргидрид натрия в присутствии №С1г в метаноле восстанавливает обе двойные связи в оксиме 37, давая амин 18, который был выделен в виде ацетамида 19. Под действием полифосфорной кислоты оксим 37 перегруппировывается в 9-фенилкарбамоилметилиден-4-азафлуорен (38), представляющий собой смесь геометрических изомеров.

18 37 38

Осуществить взаимодействие азафлуорена 4 с мапононитрилом и этилцианацетатом в присутствии оснований (тритон Б, ЕЮЫа) не удалось.

1. Изучена реакционная способность 9-амино(ацетамидо, фенацил, фенацилиден)- и 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуоренов. Получены новые по типу заместителей, а также спироаннелированные 4-азафлуорены.

2. Установлено, что алкилирование 9-амино(амидо, алкилгидрокси, алкиламино)замещённых 4-азафлуоренов в условиях реакции Михаэля протекает по С9, что обусловлено ароматичностью

Выводы

соответствующего карбаниона. Реакция может сопровождаться процессами внутримолекулярной циклизации первоначальных аддуктов Михаэля, приводящих к образованию спироаннелированных 4-азафлуоренов.

3. Осуществлён синтез вторичных и третичных 4-азафлуорен-9-ил- и 4-азафлуоренил-9-идензамещённых спиртов.

4. Впервые осуществлён синтез 9-фенэтиламинозамещённого 4-азафлуорена и изучено его ацилирование. Установлено, что при ацетилировании этого азафлуорена уксусным ангидридом происходит также и ацетилирование азафлуорена по Сд, давая 9-ацетил-9-фенэтиламидзамещённый 4-азафлуорен. На основе 9-(Г-хлорацетамидо-1 '-фенилэтил-2')-4-азафлуорена впервые осуществлён синтез спиро[4-азафлуоренпиперидонов и тетрагидропиридонов].

5. В результате изучения реакционной способности 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуорена показано, что при действии сильных оснований, таких как алюмогидрид лития, гидразин, происходит элиминирование фенацильного радикала с образованием 4-азафлуоренола и гидразона 4-азафлуоренона, соответственно. При ацетилировании этого азафлуорена имеет место дегидратация с образованием 9-фенацилиден-4-азафлуорена. '

6. Показано, что при бекмановской перегруппировке оксимов 9-фенацилиден-4-азафлуорена и 9-фенацил-4-азафлуорена под действием полифосфорной кислоты к атому азота мигрирует фенильный радикал, что приводит к образованию фениламидов соответствующих флуоренил- и флуоренилиденуксусных кислот.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1. C.B. Гозун, Е.В. Никитина, О.О. Тимонина. Изучение превращений продуктов восстановления 9-(а-нитро-фенацилиден, фенацилиден)-4-азафлуоренов и их оксимов. Тезисы докладов "XXXIV Научной конференции факультета физико> математических и естественных наук. 19-23 мая 1998 г."- М., Изд-

воРУДН, 1998г.-С.35.

2. Н.М. Михайлова, Е.В. Никитина, О.О. Тимонина, C.B. Гозун.

t

Синтез и некоторые превращения 9-фенацил-4-азафлуорена. Тезисы докладов "Всероссийской научной конференции по проблемам физики, химии, математики, информатики, и методики преподавания. 24-28 мая 1999 г."- М., Изд-во РУДН, 1999г. - С.36.

3. О.О. Тимонина, Н.М. Михайлова. Окисление 9-(фенацил)фенацилиден-4-азафлуорена. // Тезисы докладов "XXXVII Всероссийской научной конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики

-j преподавания естественнонаучных дисциплин. 22-26 мая 2001 г."-

М„ Изд-во РУДН, 2001г. - С.50.

4. О.О. Тимонина, Н.М. Михайлова. Превращения оксимов 9-

s

фенацил(фенацилиден)-4-азафлуорена. // Тезисы докладов "XXXVIII Всероссийской научной конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. 14-17 мая 2002 г."-М., Изд-во РУДН, 2002г. - С.50.

5. О.О. Тимонина, В.П. Зайцев, Н.М. Михайлова. Синтез 2'-оксоспиро[4-азафлуорен-9, 5'-пирролидина]. // Тезисы докладов

"XXXVIII Всероссийской научной конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. 14-17 мая 2002 г."-М., Изд-во РУДН, 2002г. - С.51.

6. О.О. Тимонина, В.П. Зайцев, Н.М. Михайлова, A.B. Варламов. Синтез спиро[4-азафлуорен-9,4'-пиперидонов]. Тезисы докладов "XXXIX Всероссийской научной конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. 21-25 апреля 2003 г."- М, Изд-во РУДН, 2003г. - С.35.

7. Н.М. Михайлова, А.Н. Левов, C.B. Гозун, О.О. Тимонина, Ф. Тозе, A.B. Варламов. Цианэтилирование замещённых 4- азафлуоренов. Синтез спиро[4-азафлуорен-9-циклопентенов]. // ХГС в печати (регистрационный номер 42М-2002).

Тимонина Ольга Олеговна (Россия) Синтез замещённых и спироаннелированных 4-азафлуоренов ' Изучена реакционная способность 9-амино(ацетамидо, фенацил, фенацилиден)- и 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуоренов. Установлено, что алкилирование 9-амино(амидо) алкилгидрокси, алкиламино)замещённых 4-азафлуоренов в условиях реакции Михаэля протекает по С$. Впервые осуществлён синтез спиро[4-азафлуоренпиперидонов и тетрагидропиридонов], спиро[пирролидона и циклопентена], вторичных и третичных 4-азафлуорен-9-ил- и 4-азафлуорен-9-илидензамещённых спиртов.

Olga О. Timonina (Russia) Synthesis of sustituted and spiroannulated 4-azafluorenes The reactivity of '9-amino(acetamido, phenacyl, phenacylydene) and 9-hydroxy-phenacyl-4-azafluorenes was studied. It was established that the alkylation of 9-amino(acetamido, alkylhydroxy, alkylamino)substituted azafluorenes under Michael reaction conditions proceedes at the 9-position. The synthesis of spiro[4-azafluorenepiperidon and tetrahydropiridon], spiro[pirrolidine and cyclopenten], secondary and tertiary 4-azafluorene-9-yl and 4-azafluorenilydene substituted alcohols was carried out for the first time.

QLO О?-Д

»14267

Подписано в печать Г. 00. ¿^Формат 60x84/16. Тираж С экз. Усл. печ. л. . Заказ 6"

Типография Издательства РУДН .117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

Введение.

Литературный обзор.

Синтез и превращения 4-азафлуорена

1. Синтез азафлуореновой системы.

1.1. Окисление азафлуорантенов и азафенантренов.

1.2. Конденсации на основе производных индана.

1.3. Внутримолекулярные конденсации замещённых пиридинов.

2. Химические превращения 4-азафлуоренов.

2.1. Реакции окисления.

2.2. Реакции галогенирования.

2.3. Реакции конденсации.

2.4. Синтезы с участием карбонильной группы в положении С9.

2.5. Реакции электрофильного замещения.

2.6. Образование четвертичных солей и их превращения.

2.7. Реакции восстановления.

2.8. 9-Аминопроизводные 4-азафлуорена.

3. Реакции циклизации с участием заместителей.

3.1. Синтез спироаннелированных производных.

3.2. Аннелирование бензольного и пиридинового циклов.

Обсуждение результатов.

К Синтез исходных соединений.

2. Изучение реакционной способности 9-амино- и 9-ацетиламино-4-азафлуоренов (1 и 5).

3. Изучение реакционной способности 9-фенацил-4-азафлуорена (2).

4. Изучение реакционной способности 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуорена (3).

5. Изучение реакционной способности 9-фенацилиден-4-азафлуорена

Экспериментальная часть.

Выводы.

Изучение реакционной способности новых производных биологически активных соединений с целью введения различных фармакофорных групп является актуальной задачей органической химии.

Система 4-азафлуорена - основной фрагмент алкалоидов онихиновош ряда, открытых около 25 лет назад. Поэтому синтез новых замещённых и спироаннелированных 4-азафлуоренов важен для поиска биологически активных соединений. 4-Азафлуорен и его производные представляют собой один из основных объектов научных исследований, проводимых кафедрой органической химии Российского университета дружбы народов. На кафедре был разработан эффективный двухстадийный метод синтеза 4-азафлуорена, получено и изучено в синтетическом и биологическом плане большое число 4-азафлуоренов, содержащих функциональные группы как в фениленовом, так и в пиридиновом фрагментах молекулы, замещённых по С9 азафлуорена, а также ряд конденсированных и спироаннелированных гетероциклических систем, содержащих этот фрагмент. Однако 9-амино-4-азафлуорен, 9-фенацилиден- и 9-фенацилзамещённые 4-азафлуорены практически не изучены. В настоящей работе ставилась задача изучить взаимодействие 9-амино(амидо-, алкилгидрокси-, алкиламино-, фенацил-)замещённых 4-азафлуоренов, содержащих несколько реакционных центров, с активированными олефинами в условиях реакции Михаэля, а также изучить реакционную способность карбонильной группы в 9-фенацил- и 9-фенацилиден~4-азафлуоренах и возможность получения новых конденсированных и спироаннелированных гетероциклических систем.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и превращения 4-азафлуорена 1. Синтез азафлуореновой системы

Азафлуорены представляют определённый интерес. Среди соединений этого типа найдены достаточно эффективные физиологически активные вещества. Производные азафлуоренов проявляют пестицидную активность, свойства регуляторов роста растений, оказывают антигистамин-ное, антибактериальное, антиоксидантное, нейротропное действие. В медицинскую практику введён тефорин - 2,3,4,9-тетрагидро-2-метил-9-фенил-1Н-индено[2,1-с]пиридин - эффективный антигистаминный препарат [1, 2]. Широким спектром биологической активности обладают С9 замещённые 4-азафлуорены. Установлено, что 9-морфолино-4-азафлуорен обладает антигистаминной активностью, однако он значительно менее активен, чем димедрол и фенкарол. 9-[Ы-метил-К-(р-оксиэтил)амино]- и 9-[N-Meran-N-(р-пропионоксиэтил)амино]-4-азафлуорены обладают антиоксидантной активностью перекисного окисления липидов. Соединения относятся к препаратам с умеренной токсичностью (LD» 350 и 300 мг/кг). 9-Бром-4-азафлуорен и 9-(Н-(3-фенилэтиламино)-4-азафлуорен обладают более выраженными свойствами ингибитора электрон-транспортной и энергообразующей функций дыхательной цепи, чем известный фармакологический препарат фенобарбитал [3]. Значительное бактерицидное действие оказывает 9-бензилиден-4-азафлуорен [4]. По данным, полученным в лаборатории фармакологии Российского университета дружбы народов, 9-окси-9-а-карбэтоксиалкил-4-азафлуорены обладают кардиотропной активностью [5].

Самое важное значение этих соединений заключается в том, что они могут служить фрагментами систем, близких к алкалоидам. Из растений рода Annonaceae была выделена группа алкалоидов, содержащих фрагмент 4-азафлуоренона. Онихин (1), простейший алкалоид, имеющий строение 4азафлуоренона, впервые был выделен из Onychopetalum amazonicum в 1976 году и проявил антибактериальную активность [6]. Алкалоидом более сложного строения, содержащим фрагмент азафлуорена, является эуполау-ридин (2), выделенный из коры растений Eupomatiaceae [7].

В существующей обзорной литературе по химии азафлуоренов рассматриваются методы синтеза, изучается и сопоставляется реакционная способность изомерных по положению атома азота азафлуоренов [1, 2]. В выполненных на кафедре органической химии РУДН диссертациях, посвященных азафлуоренам, авторы рассматривают вопросы, в основном затрагивающие области их научных интересов. В настоящем литературном обзоре рассматриваются методы синтеза только 4-азафлуорена, а также его химические свойства, обусловленные взаимным влиянием бензольного, пиридинового, циклопентадиенового циклов, составляющих эту трициклическую конденсированную систему. В третьей главе обсуждаются способы синтеза аннелированных и спироаннели-рованных 4-азафлуоренов на основе 9-замещённых производных.

4-Азафлуорен впервые был выделен Крубером из основного экстракта каменноугольной смолы [8]. Среди известных методов синтеза азафлуореновых систем можно выделить три основные группы. К первой группе относятся синтезы, в которых азафлуорен образуется в результате деградации азотсодержащих поликонденсированных соединений. Во второй группе методов используются конденсации на основе производных индана. И наконец, третья группа объединяет реакции внутримолекулярной циклоконденсации замещённых пи-ридинов.

В основном синтез 4-азафлуоренов идёт через стадию образования азаф-луоренонов с последующим восстановлением их до азафлуоренов. 1 2

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакционная способность 9-амино(ацетамидо, фенацил, фенацилиден)-и 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуоренов. Получены новые по типу заместителей, а также спироаннелированные 4-азафлуорены.

2. Установлено, что алкилирование 9-амино(амидо-, алкилгидрокси-, алкилами-но-)замещённых 4-азафлуоренов в условиях реакции Михаэля протекает по С9, что обусловлено ароматичностью соответствующего карбаниона. Реакция может сопровождаться процессами внутримолекулярной циклизации первоначальных аддуктов Михаэля, приводящих к образованию спироаннелированных 4-азафлуоренов.

3. Осуществлён синтез вторичных и третичных 4-азафлуорен-9-ил- и 4-азафлуоренил-9-идензамещённьк спиртов.

4. Впервые осуществлён синтез 9-фенэтиламинозамещённого 4-азафлуорена и изучено его ацилирование. Установлено, что при ацетилировании этого азафлуорена уксусным ангидридом происходит также и ацетилирование азафлуорена по Q, давая 9-ацетил-9-фенэтиламидзамещённый 4-азафлуорен. На основе 9-( 1 '-хлорацетамидо-1 '-фенилэтил-2')-4-азафлуорена впервые осуществлён синтез спиро[4-азафлуоренпиперидонов и тетрагидропиридонов].

5. В результате изучения реакционной способности 9-гидрокси-9-фенацил-4-азафлуорена показано, что при действии сильных оснований, таких как алюмогидрид лития, гидразин, происходит элиминирование фенацильного радикала с образованием соответственно 4-азафлуоренола и гидразона 4-азафлуоренона. При ацетилировании этого азафлуорена имеет место дегидратация с образованием 9-фенацилиден-4-азафлуорена.

6. Показано, что при бекмановской перегруппировке оксимов 9-фенацилиден~4-азафлуорена и 9-фенацил-4-азафлуорена под действием полифосфорной кислоты к атому азота мигрирует фенильный радикал, что приводит к образованию фениламидов соответствующих флуоренил- и флуоренилиденуксусных кислот.

1. Н.С. Простаков. Бензоизохинолины и азафлуорены.// Успехи химии, Наука.-1969.-Т. XXXVIH.-вып. 9.-С.1710.

2. Н.С. Простаков, AT. Солдатенков, Н.М. Колядина, АА. Обыночный. Азафлуорены. Синтез и превращения.// Успехи химии.-1997.-№66 (2).-С.131-150.

3. К.Г. Монтенегро. 9-Амино(имино, циано, цианоалкил, алкилен)-4-азафлуорены.// Дисс. канд.хим. наук, Москва.-1985.

4. Н.С. Простаков, К.И. Фурнарис, Б.Н. Анисимов, М.А Галиуллин, В.Ф. Захаров, В.П. Зволинский. Бензопиридофульвены.// ХГС.-1978.-№12.-С.1653-1659.

5. Н.С. Простаков, Е.В. Кругляк, В.П. Шалимов. 9-а-Карбэтокси(карбокси)ал-кил-4-азафлуорены.// ХГС.-1992.-№8.-С. 1083-1085.

6. F. Bracher. A regioselective synthesis of azafluorenone alkaloids.// Synlett, febru-ary.-1991 .-P.95-96.

7. O. Kruber, L. Rappen. Zur Kenntnis der basen des steinkohlenteer schwerols.// Chem.Ber.-l 948.-№81 .-P.483.

8. O. Doebner, J. Kuntze. Ueber a-phenyl-naphtocinchoninsaurer.// Ann. Chem.-1888.-№249.-P.109.

9. O. Doebner, J. Peters. Ueber carbonsauren des a- und (3-phenylenpyridinketons als oxydationsproducte von naphtochinolinderivaten.// Chem. Ber.-1890.-№23.-P. 1228.

10. R. Oberkobusch. Uber die basen des des steinkohlenteer-pechs.// Chem. Ber.-1953.-№86.-P.975.

11. K. Kloc, J. Mlochowski, Z. Szulc. Synthesis of azafluorenones.// J. Prakt. Chem.-1977.-№319 .-P.959.

12. W. Zecher, F. Krohnke. Eine neue synthese substituierter pyridine, 11 einige vari-anterund sonderfalle.// Chem. Ber.-1961.-№94.-P.698.

13. M. Nitta, M. Ohnuma, Y. Lino. On the reaction of N-vinyliminophosphoranes. Part 16. A new synthesis of 5H-indenol,2-b.pyridines and 5H-indeno[l,2-b]pyridine-5-ones.// J. Chem. Soc. Perkin Trans.-1991 .-№1 .-P. 1115-1118.

14. R.F. Parcell, F.P. Hauck. The Preparation of tetrahydropyridines from enamines and imines.// J. Org. Chem.-1963.-№28.-P.3468.

15. J. Koyama, T. Sugita, Y. Suzuta. Syntesis of an alkaloid onychine and related compaunds: revised structure of onychine.// Heterocycles.-1979.-vol. 12.-№8.-P.1017-1019.

16. J.N. Chatteijea, K. Prasad. Synthesis in the 4-azafluorene group. Part II. Synthesis of 4-azafluorenes and 7-azafluoranthenes.// J. Indian Chem. Soc.-1957.-V.34.-№5.-P.375-380.

17. Г.В. Павель, М.П. Тиличенко, Л.Б. Смелик, Г.А. Рогачёва. 1,5-Дикетоны ин-данового ряда и их переход в инданопиридины.// Жорг.хим.-1985.-т. XXI.-вып.4.-С.882-886.

18. Г.В. Павель, И.А Мельник, М.Н. Тиличенко. Синтез фенильного аналога алкалоида онихина.// Жорг.хим.-1987.-т. XXIII.- вьш.4.-С.839-842.

19. Е.М. Afsah, Н.М. Hassan, S.A. El-Agizy, М.Т. Zimaity. Synthesis and some reactions of ketonic Mannich bases related to 1,3-indandione.// Journal frir prakt. Chemie.-1984.-Bd 326.-helf5.-P.841-844.

20. V. Lusis, D. Muceniece, G. Duburs. Synthesis of l,9a-dihydro-9-a-substituted fluorenones and thein 4-azaanalogues.// Tetrahedron.-1986.-vol. 42.-№5.-P.1547-1548.

21. Я. Озолс, Б. Виганте, Г.Я. Дубур. 1,4*Дигидропиридины, содержащие серу.// ХГС.-1994.-№11/12.-С.1603-1618.

22. А.А Краузе, Э.Э. Лиепиньш, Г.Я. Дубур. Синтез и свойства гидрированных 2-алкилтио-5-оксо-3-цианоиндено1,2-Ь.пиридинов.// ХГС.-1990.-№1 .-С. 115119.

23. Н.С. Простаков, А.В. Варламов, Г.А. Васильев, О.Г. Кесарев, Г.А. Урбина. Синтез фенил(бензил)замещённых в пиридиновом цикле азафлуоренов.// ХГС.-1977.-№1 .-С. 124.

24. М.Т. Du Priest, C.L. Schmidt D. Kuzmich, S.B. Williams. A Facile synthesis of 7-halo-5H-indenol,2-b.pyridines and -pyridine-5-ones.// J. Org. Chem.-1986.-№51 .-P.2021-2023.

25. E.P.Kuba, S.T. Liu, K. Chockaligam, B.R. Reddy. A General syntesis of substituted fluorenones and azafluorenones.//J. Org. Chem.-1988.-№53.-P.3513-3521.

26. M.A Бешенко. Конденсация азафлуоренов с ароматическими альдегидами. Синтез спироазафлуореноксиранов.// Дисс.канд.наук, Москва.-1984.

27. К. Kloc, J. Mlochwski, Z. Szulc. Reaction at the nitrogen atoms in azafluorene systems.// Can. J. Chem.-1979.-v. 57.-P.1506-1510.

28. Н.С. Простаков, И.Р. Васкес, H.M. Михайлова, Б.Н. Анисимов. Превращения 9-бром-4-азафлуорена и гидразонов 4-азафлуоренона.// Изв. вузов. Химия и химическая технология,-1979.-т. XXII.-вып. 8.-С.920-926.

29. Н.С. Простаков, Е.В. Кругляк, В.П. Шалимов, Н.Д. Сергеева. Превращения 9-окси(хлор, бром)-4-азафлуорена в бис 9-хлор(бром)-4-азафлуоренил-(9).// ХГС.-1990.-№1 .-С.72-74.

30. Н.С. Простаков, АВ. Варламов, Б.Н. Анисимов, Н.М. Михайлова, Г.А. Васильев, П.И. Захаров, М.А Галиуллин. 9-Алкилиденазафлуорены.// ХГС.-1978.-№9.-С. 1234-1240.

31. Н.С. Простаков, К.И. Фурнарис, Б.Н. Анисимов, М.А. Галиуллин, В.Ф. Захаров, В.П. Зволинский. Бензопиридофульвены.// ХГС.-1978.-№17.-С.1653-1659.

32. Н.М. Колядина, AT. Солдатенков, Л.А. Муругова, А.А. Устенко, Е.А. Аче-ев, Н.С. Простаков. Геометрические изомеры 9-пиколилиденазафлуоренов.// ХГС.-1992.-№11 .-С. 1513-15 J 9.

33. АВ. Варламов, АН. Левов, А. А Фомичёв, АЭ. Алиев, С.Д. Сантуш, АА Устенко, И.Л. Пашенцева, Н.С. Простаков. 9-а-нитро(гидрокси, ами-но)бензилиден- и 9-гидрокси(амино)метилен-4-азафлуорены.// ХГС.-1991.-№2.-С.212-217.

34. В.В. Давыдов, АН. Левов, АИ. Скоморохова, С.Л. Кузнецов, Б.Е. Зайцев, Н.С. Простаков, АВ. Варламов. Кето-енольная таутомерия 9-формил-4-азафлуорена.// Жорг.хим.-1993.-т. 29-вып. 1.-С.196-201.

35. Н.С. Простаков, Б.Х. Сисимбина, С.А Содцатова, В.П. Шалимов, К.Г. Мон-тенегро, Н.И. Леонова, Л.А Муругова. Цианэтилирование азафлуоренов и синтезы спиртов с фрагментом азафлуоренов.// ХГС.-1982.-№12.-С. 16681672.

36. Н.С. Простаков, В.П. Шалимов, Г.К. Монтенегро. Превращения 9-бром(циано)-4-азафлуоренов и 1,2-ди(4-азафлуорен-9-ил)этана в условиях реакции Михаэля.// ХГС.-1984.-№11 .-С. 1525-1527.

37. J. Mlochowski, Z Szulc. Reaction of azafluorenones with hydrazine.// Polish journal of chemistry.-1983.-№57.-P.33.

38. Н.С. Простаков, Х.Б. Хабиб, Л.М. Кириллова, О.И. Сорокин, АВ. Варламов. 9-Ацетил-(п-толилкарбамоил)аминоазафлуорены.// ХГС.-1983.-№7.-С.967-970.

39. К. Kloc, J. Mlochowski, Z Szulc. The reduction of azafluorenones.// Heterocycles.-1978.-vol. 9.-№7.-P.819-852.

40. Н.С. Простаков, В.Г. Плешаков, T.C. Сейтембетов, Д.А Фесенко, Л.О. Она-нья. Синтез и изучение строения цис-транс-изомеров азометинов в ряду 4-азафлуорена.// Жорг.хим.-1977.-т. XIII.-вып. 7.-С.1484.

41. Н.С. Простаков, М. Макули, Н.М. Михайлова, Н.Д. Сергеева. Получение 9-фенилэтинил-4-азафлуорен-9-ола, 9-фенацилиден-4-азафлуорена и их превращения в спиросоединения.// ХГС.-1984.-№4.С.510-513.

42. Н.С. Простаков, Е.В. Кругляк, В.П. Шалимов, Н.Д. Сергеева, Ф.Э. Рубио. Синтез 9-окси(а-карбалкоксиалкил)-4-азафлуоренов и их превращения.// ХГС.-1991 .-№1 .-С.81-85.

43. Н.С. Простаков, М. Макули, Н.М. Михайлова, Н.Д. Сергеева, А. А. Обыноч-ный. Конденсация 4-азафлуоренона и 9-фенацилиден^4-азафлуорена с аце-тофеноном. Синтез 3'-оксо-спиро-4-азафлуорен-9,1 '-индана.// ХГС.-1988.-№9.-С.1239-1242.

44. J.S. Wieczorek, В. Boduszek, R. Gancarz. Phosphonic derivatives of azafluore-nes.//J.f. prakt. Chemie.-1984.-band 326.-helf2.-P.349-351.

45. Н.С Простаков, AT. Содцатенков, П.К. Раджан, B.O. Фёдоров, А.А. Фоми-чёв, В.А. Резаков. Синтез и превращения 1 -метил-4-азафлуорена.// ХГС.-1982.-№4.-С.513-517.

46. Н.С. Простаков, И.В. Шендрик, Б.Н. Анисимов, А.В. Варламов, А.А. Фоми-чёв, С. Лавани-Эдогиаверие. N-окиси 2- и 4-азафлуоренонов и нитропроиз-водных 2- и 4-азаф луоренов.// ХГС.-1982.-№10.-С. 1396-1399.

47. J. Mlochowski, Z. Szulc. Electrofilic Substitution in azafluorenone system bro-mination of azafluorenones.// Journal f. Prakt. Chemie.-1980.-Band 322.-helf 6.-P.971-980.

48. Н.С. Простаков, К. Суджи, Н.М. Михайлова, Л.А. Муругова, В.Ф. Захаров. Замещённые в пятичленном цикле 1 -метил-1 Н-индено 1,2-Ь.пиридины.// ХГС.-1981.-№10.-С. 1382-1386.

49. Н.С. Простаков, Л.А. Гайворонская, Р.И. Анастаси, С.М.К. Майга, А.А. Савина, Л.А Муругова, В.Ф. Захаров. Превращения четвертичных солей 2- и 4-азафлуоренов под влиянием оснований.// ХГС.-1979.-№11.-С.1514-1523.

50. Н.С. Простаков, К. Суджи, Н.М. Михайлова, В.Ф. Захаров. Восстановление йодметилатов 4-азафлуорена и его замещённых по С9 аналогов.// Изв.вузов. Сер. Химия и химическая технология.-1981.-Т.24.-№11.-С. 1348-1350.

51. Д.Х. Муцениеце, A3. Зандерсонс, В.К. Лусис, Г.Я. Дубур. Восстановление и щелочной гидролиз солей 5-оксоиндено1,2-Ь.пиридиния.// ХГС.-1987,-№1.-С.86-89.

52. А. Мустафа, Н. М. Михайлова, Н. С. Простаков. Синтез 4-азафлуоренов, замещённых по положению 9, на основе 9,9-дифенацил(фенацилиден)-4-азафлуорена.// ХГС.Ч 993.-№11 .-С. 1512-1515.

53. Н.С. Простаков, С.Ш. Рани, Н.М. Михайлова, В.К. Шевцов, Н.Д. Сергеева-Синтез замещённых пиридонов-2 и 4-азафлуоридонов-З.// ХГС.-1986.-№7.-С.939-942.

54. М.Ф. Бундуле, А.Ф. Мишнев, Я.Я. Блейделис, В.К. Лусис, Д.Х. Муцениеце, Г.Я. Дубур. Строение и свойства 2,4а-диметил-4-фенил-3-этокси-карбонил-5-оксо-4а,5-дигидро-4Н-индено1,2-Ь.пиридина.// ХГС.-1984.-№10.-С. 13881392.

55. Н.С. Простаков, В.П. Шалимов, Гало Б. Монтенегро Кордова, Н.И. Леонова. 9- Аминопроизводные 4-азафлуорена.// ХГС.-1983.-№11 .-С. 1527-1530.

56. J. Braven, R.W. Hanson, N.G. Smith. Synthetic routes to indenopyridine analogues of morphactins.// J. Heterocyclic Chem.-1995.-№32.-P. 1051.

57. А. Мустафа, Н.М. Михайлова, Н.С. Простаков. Спиросоединения с фрагментами 4-азафлуорена, индено(2,3-е)-1,2-дигидро-пиридина. и пиразоли-на.// ХГС.-1996.-№1 .-С.74-76.

58. А. Мустафа, Н.М. Михайлова, Н.И. Головцов, Н.С. Простаков. 9-(Пиридазинил-4)-4-азафлуорены и спиросоединения с фрагментами 4-азафлуорена и индено 1,2-с.пиридазина(4Н-5,6-дигидро-1,2-диазепина).// ХГС.-1992.-№10.-С. 1357-1360.

59. Н.С. Простаков, М.А. Бешенко, С.А. Соддатова, Е.П. Константину, С. Лава-ни-Эдогиаверие. Синтез изомерных спироазафлуореноксиранов. из 3-метил-2-азафлуорена и 4-азафлуорена.// ХГС.-1982.-№10.-С. 1393-1395.

60. Н.С. Простаков, М.А. Бешенко, С.А. Соддатова, А.А. Фомичёв. Конденсация азафлуоренов с ароматическими альдегидами в условиях межфазного катализа.// ХГС.-1983.-№4.С.528-530.

61. Н.С. Простаков, Б.А. Анисимов, А.В. Варламов, В.Ф. Захаров, П.И. Захаров, Чандра Мохан Джха, Л.А. Муругова. Синтез 9-диазо-4-азафлуоренов.// ХГС.-1979.-№7.-С.951-953.

62. Н.С. Простаков, А.В. Варламов, X. Аннан, А А. Фомичёв, А.Э. Алиев, Н.И. Головцов, Н.А. Рябова. Спиро4-азафлуоренпиразоленины. и их термическая перегруппировка в пиразолоазафенантрены.// ХГС.-1988.-№11 .-С. 1522.

63. Н.С. Простаков, АВ. Варламов, X. Аннан, А.А. Фомичёв, Н.И. Головцов, АЭ. Алиев, Н.А Рябова, Е.Е. Сташенко. Взаимодействие 9-диазо-4-азафлуорена с непредельными соединениями и циклическими кетонами.// ХГС.-1990.-№4.-С.495-501.

64. АВ. Варламов, С.В. Гозун, Н.М. Михайлова, АИ. Чернышёв, Н.И. Головцов. Пиразоло-4-азафенантрены.// ХГС.-1999.-№6.-С.791-795.

65. Н.С. Простаков, Л.А Гайворонская, Р. Анастаси, К.С.М. Майга, АА Савина. Замещённые индолизины и инденоиндолизины.// ХГС.-1979.-№6.-С.794-798.

66. Н.М. Михайлова, АН. Левов, С.В. Гозун, О.О. Тимонина, Ф. Тозе, А.В. Варламов. Цианэтилирование замещённых 4-азафлуоренов. Синтез спиро4-азафлуорен-9-циклопентенов.// ХГС в печати (регистрационный номер 42М-2002).

67. АВ. Варламов, С.В. Гозун, Н.М. Михайлова, АИ. Чернышев. Синтез и изучение восстановления 9-(а-нитрофенацилиден)-4-азафлуорена.// ХГС.-1999.-№3.-С.342-347.

68. Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений.// Мир, Москва.-1996.

69. Л. Физер, М. Физер. Реагенты для органического синтеза.// Мир, Москва-1970-1978.-T.I.