Целенаправленный синтез производных оксикарбоновых кислот и их субструктурных аналогов на основе дизайна и прогноза пестицидных свойств тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.0 проблеме поиска новых эффективных пестицидов.

1.2. Характеристика биологической активности производных окси-карбоновых кислот.

1.3. Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием производных оксикислот.

1.4. Методы исследования зависимости между структурой и биологической активностью химических соединений.

Актуальность работы. Производные оксикарбоновых кислот и их субструктурные аналоги проявляют разнообразные виды пестицидной активности. Они примененяются в качестве гербицидов, регуляторов роста растений и фунгицидов [1]. Несмотря на многообразие пестицидов, применяемых в сельском хозяйстве, сохраняется необходимость обновления и расширения ассортимента эффективных и малотоксичных препаратов на основе гетерил(арил)-производных оксикарбоновых кислот. Этим объясняется интерес к синтезу новых соединений с оптимальным комплексом биологических свойств.

Предварительная теоретическая оценка возможного биологического и токсического действия является эффективным подходом к проведению целенаправленного синтеза и последующего биотестирования новых соединений. Данный подход реализуется на основе исследования закономерностей, связывающих строение и биологическое действие, проведения целенаправленного конструирования потенциально перспективных структур и прогноза комплекса их свойств, включая токсикологические характеристики.

Поиск оптимальных структур традиционными методами синтеза и скрининга, учитывая огромное множество потенциально доступных химических соединений, сопряжен не только с большими затратами времени и средств, но и со значительным риском проявления нежелательных свойств на поздних стадиях испытаний и даже при применении. Для создания одного системного пестицида, имеющего преимущества перед существующими препаратами, требуется испытать 80-100 тысяч химических соединений [2]. При этом многие нежелательные сопутствующие эффекты, присущие изучаемому веществу, но являющиеся «побочными» по отношению к избранному направлению исследований, остаются неизученными. Оптимальным представляется путь выявления комплекса биологических свойств еще на стадии выбора соединений для синтеза и биологических испытаний.

Широкое распространение, в последнее время, получили методы, основанные на математических моделях, устанавливающие связь между строением молекул и их биологическим действием. Они ориентированы на надежное предсказание, как физико-химических свойств, так и биологической активности новых, не синтезированных соединений. Исследования связи между строением и биологической активностью позволяют осуществить целенаправленное конструирование, прогноз комплекса свойств и, соответственно, синтез соединений с заданными свойствами.

Важным элементом целенаправленного синтеза и последующего биотестирования является выявление закономерностей, связывающих строение и биологическое действие, целенаправленное конструирование на этой основе потенциально перспективных структур и прогноз комплекса их свойств, включая токсикологические характеристики.

Такой подход позволяет теоретически предложить и оценить структуры с определёнными характеристиками на досинтетической стадии, снизить, за счёт сокращения синтеза нецелевых соединений, затраты ресурсов на синтез и испытания и определить оптимальные варианты эффективных и безопасных препаратов. Исследования в этом направлении перспективны и актуальны.

Цель работы. Разработка направлений синтеза производных окси-карбоновых кислот и их субструктурных аналогов с учетом вероятных механизмов действия, перспективных по результатам прогноза и молекулярного дизайна. Для этого поставлены следующие задачи:

1) выявить влияние структурных параметров на комплекс биологических свойств (гербицидную активность и токсичность);

2) разработать и апробировать математические модели оценки гербицид-ной активности;

3) определелить направления синтеза, сконструировать и синтезировать соединения потенциально обладающие биологической активностью.

Научная новизна. Впервые для производных оксикарбоновых кислот расчетными методами систематически изучено влияние строения на проявление гербицидного действия.

- сформированы математические модели оценки гербицидной активности;

- определено количественное влияние фрагментов молекул на проявление гербицидной активности;

- определены оптимальные направления структурной модификации при поиске новых эффективных гербицидов с учетом вероятного механизма действия;

- синтезированы и прошли биологические испытания соединения, перспективные по результатам прогноза биологической активности.

Практическая ценность работы заключается в следующем:

• модели оценки гербицидной активности использованы при определении направлений синтеза потенциальных пестицидов и комплексном прогнозе активности производных оксикислот и их субструктурных аналогов в НИТИГ АН РБ, при выполнении исследовательских работ, комплексном прогнозе биологического действия синтезируемых соединений аспирантами кафедры физики УГНТУ по специальности 02.00.03 - «Органическая химия»;

• расчётно обоснована биологическая активность, синтезированных в УГНТУ соединений, испытанных на гербицидную, рострегулирую-щую, фунгицидную активность в НИИХСЗР (г. Москва);

• информационная база знаний о влиянии структурных параметров на проявление гербицидной активности и токсичности (ЛД50) производных оксикислот успешно используется в научных исследованиях отдела токсикологии Уфимского НИИ экологии человека.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. О проблеме поиска новых эффективных пестицидов

На современном этапе сложилась такая экологическая ситуация, что в сельском хозяйстве необходимо применять только безопасные препараты эффективные при малых нормах расхода. Научно-технический прогресс сопровождается стремительным ростом числа химических соединений, применяемых в сельском хозяйстве. Химия, благодаря практически беспредельным возможностям синтеза новых соединений, обеспечивает постоянное улучшение полезных свойств используемых веществ. В настоящее время число известных химических веществ оценивается примерно в десять миллионов. Однако все они составляют только ничтожно малую часть бесконечно большого числа возможных соединений [1].

Благодаря широкому спектру биологических свойств объем работ по синтезу и изучению пестицидной активности разнообразных производных гетероциклических соединений непрерывно возрастает. Об этом свидетельствует тот факт, что наибольшее число патентов на способы получения и применение различных химических препаратов в качестве пестицидов из всех классов веществ приходится на гетероциклические соединения (из общего числа патентов на пестициды) [2]. При этом общий выход практически полезных веществ из этих классов соединений, нашедших применение в сельском хозяйстве и промышленности, достаточно велик [3]. На сегодняшний день создание новых, эффективных в малых дозах и малотоксичных пестицидов - остаётся актуальной задачей. Необходимость их поиска связана с потребностью постоянного расширения и изменения их ассортимента, обусловленной недостаточной эффективностью многих соединений, токсическим воздействием на теплокровных, адаптацией биоорганизмов к препаратам, способностью накапливаться во внешней среде, недоступностью сырья и препаратов для их синтеза и др. [4]. В связи с этим встаёт очень важная проблема получения высокоэффективных препаратов в кратчайший срок с минимальными затратами. Отсутствие теоретических основ для поиска делает решение задачи чрезвычайно сложным, длительным и дорогостоящим.

Во всех отраслях химии, которые связаны с синтезом соединений, обладающих заранее заданными свойствами, особенно с синтезом пестицидов, одной из наиболее важных задач является доэкспериментальная оценка наличия требуемых свойств у соединений, планируемых к синтезу. Стоимость выявления одного активного препарата, которая отражает синтез и биологические исследования примерно 4-10 тыс. соединений на один препарат, составляет десятки миллионов долларов. При этом вероятность выявления сопутствующих нежелательных эффектов даже в случаях применения известных препаратов весьма высока.

Очевидно, что сокращение объёма синтезируемых «впустую» соединений даже в 2-3 раза, позволит урезать затраты на синтез неактивных соединений, существенно ускорить поиск новых эффективных малотоксичных препаратов для растениеводства, расширить сферу возможных ценных прикладных свойств и уменьшить риск от позднего выявления вредных воздействий применения новых препаратов. Для этого желательно выявить как можно более широкий спектр свойств ещё на стадиях выбора структур для синтеза и испытаний [5].

Исходя из общности цели для задачи поиска биологически-активных соединений, можно выделить два наиболее распространённых направления поиска: поиск пестицидов (гербицидов, фунгицидов, инсектицидов и т.д.) и лекарственных препаратов [7].

Пестициды - химические вещества, используемые для борьбы с различными видами вредных организмов. К пестицидам в настоящее время причисляют и регуляторы роста растений и регуляторы роста насекомых.

Пестициды почти всегда вносят непосредственно в объекты среды (например, в почву, на растения и т. д.). Учитывая довольно значительное увеличение объемов работ с пестицидами в мире (примерно на 5% в год), неоднократно высказывались предложения запретить их вообще. Химичеекая защита сельскохозяйственных культур от вредителей, болезней и сорняков в настоящее время является важным средством повышения урожайности, о чем свидетельствует широкое использование пестицидов во всем мире [10,13,14,15]. Вместе с тем в настоящее время во многих странах мира большое значение придается изучению особенностей распространения и проявления патологических состояний под влиянием воздействующих факторов окружающей среды. В последние годы интенсивно изучается действие фосфорорганических соединений и хлорорганических соединений на возникновение и характер течения отдельных нозологических форм. По данным некоторых авторов [8,9,16] известно, что некоторые пестициды, с одной стороны, могут вызывать патологические изменения в отдельных органах, системах и в организме в целом, и, с другой - оказывать большое влияние на развитие и спонтанное течение ряда патологических процессов [8,9,10]. Длительное воздействие химических факторов, в том числе и пестицидов, в дозах малой интенсивности является причиной повышения заболеваемости гепатитом, инфекционными заболеваниями (грипп, ангина, туберкулез), частых обострений хронических состояний (гипертония, язвенная болезнь) [10,13,14,16]. Установлено, что воздействие на организм пестицидов (при остром и хроническом отравлении) может явиться одним из основных этиологических факторов развития патологии, провоцирующей и углубляющей течение многих неспецифических заболеваний, в том числе органов дыхания [10,13,14], сердечнососудистых заболеваний [9,13,15], болезней органов пищеварения [9,14,15], нервной системы и гинекологической патологии [11,12]. В настоящее время без помощи пестицидов невозможно сберечь растения от вредящих им организмов. Поэтому необходимо повышать экологическую безопасность и эффективность химического метода [17].

Гербицидами называют химические препараты, применяемые для устранения сорной (нежелательной) растительности. При внесении гербицидов по площади избирательность их действия проявляется в диапазоне определенных дозировок, в пределах которого вещество токсично для одних и нетоксично для других растений. Это может быть обусловлено разными причинами, в том числе спецификой строения покровных тканей, определяющей неодинаковое поступление веществ в растения разных видов, разной глубиной размещения их корней в почве, специфичными особенностями процессов обмена веществ, определяющими неодинаковую способность разрушать эти вещества и т. д.

Для препаратов системного действия при нанесении их на листья и стебли характерно быстрое распространение по сосудистой системе растения и локализация активности в определенных участках или тканях.

Производные арилоксиалканкарбоновых и арил(гетерил)- оксифе-нокси-карбоновых кислот относятся в основном к системным гербицидам. Так активный транспорт арилоксифеноксипропионатов идет как в ксилеме, так и во флоэме растений.

Препараты контактного действия вызывают повреждения в местах непосредственного соприкосновения с живыми тканями. В некоторых случаях эти вещества также могут передвигаться в растениях, но лишь за счет диффузии или восходящим потоком.

В последнее время все более популярными становятся различные регуляторы роста растений. В основном их используют для укрепления иммунитета, улучшения приживаемости при пересадке, укоренения черенков и при проращивании семян. Важнейшими представителями эндогенных регуляторов являются фитогормоны. Это нормальные продукты жизнедеятельности растений, участвующие во всех процессах онтогенеза. Наиболее известными фитогормонами [18] являются ауксины, гибберел-лины, цитокинины, абсцизовая кислота и этилен. Следует отметить, что в отличии от гормонов животных, действие фитогормонов значительно менее специфично. Например, ускорение созревания плодов может быть вызвано ауксином, этиленом и в некоторых случаях гиббериллином. Вероятно, из-за этой полифункциональности фитогормонов их насчитывается гораздо меньше (5 основных типов), чем гормонов животных. Под общим названием "ауксины" подразумевают индолил-3-уксусную кислоту (ИУК) и ее производные - ростовые гормоны, обнаруженные в растениях [18]. У этой кислоты есть второе название - гетероауксин. Еще Ч.Дарвин предположил, что в растениях есть некое вещество, "на которое действует свет и которое передает его действие в нижнюю часть растения". Особенно много ауксинов содержат развивающиеся ткани наземной части растения - молодые листья, почки, формирующиеся семена.

Анализ тенденций химизации мирового растениеводства показывает, что всеобщее повышение требований безопасности использования агрохи-микатов для человека и природной среды влияет на масштабы производства и применения удобрений и пестицидов. Вместе с тем возрастает научный и практический интерес к регуляторам роста и развития растения. Задача фитохимии - создание малотоксичных, экологически чистых препаратов, которые были бы эффективны в гектарных дозах, измеряемых граммами и миллиграммами. В создании синтетических регуляторов роста ученые шли от изучения природных ростовых веществ, о существовании которых догадывались еще в конце прошлого века, однако, нужно было затратить массу времени и труда, чтобы обнаружить эти вещества, выделить их из природных объектов, определить химическую природу и принцип действия, а также синтезировать искусственные аналоги природных соединений, обладающих подобным действием.

Соединения химического класса арил(гетерил)окси- и арил(гетерил)феноксикарбоновых кислот проявляют рострегулирующую активность [18].

Разрешение на использование химических препаратов для защиты растений, борьбы с сорняками и другой нежелательной растительностью выдается Государственной комиссией по химическим средствам борьбы с болезнями растений и сорняками по согласованию с соответствующими министерствами. Список препаратов регулярно уточняется.

К настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал, свидетельствующий о том, что между физико-химическими свойствами вещества и проявляемым им биологическим действием существуют определённые взаимосвязи. Выяснение происхождения эмпирических зависимостей между свойствами соединений in vitro и их биологическим действием на организм должно позволить получить представления о механизмах биологически важных химических реакций и на этой основе дать рекомендации химикам-синтетикам, и, с другой стороны, прогнозировать возможную направленность и эффективность гербицидного действия вновь синтезированных веществ, сократив тем самым трудоёмкие и дорогостоящие стадии биологических испытаний [6].

Компьютеризация всё более широких сфер научной деятельности позволила внедрить компьютерные методы в области химии биологически активных соединений [7]. В результате достигается значительное снижение затрат, с одной стороны, с другой - появляется возможность выбора соединений, в которых сочетаются или исключаются различные виды действия. Исследования, проводимые в этом направлении, безусловно, актуальны и перспективны [5].

ВЫВОДЫ

1. В результате исследования связи между строением и биологическим [ействием для различных структурных групп производных оксиалкан- и •ксифеноксикарбоновых кислот с применением методов математической и :омпьютерной химии: определен в количественном выражении, с учётом вероятных 1еханизмов действия, характер влияния на гербицидную активность 1азнообразных фрагментов молекул - гетеро- и карбоциклических систем и )ункциональных групп, сгруппированных по функциональной гринадлежности, а так же их различных комбинаций (более 1000 признаков), 'езультаты использованы при определении направлений дизайна и синтеза; выявлены признаки оказывающие максимальное положительное и трицательное влияние на активность. Из циклических систем в целом для юбых производных оксикислот положительное влияние оказывают: три-, гетра- и пентазамещённый пиридил с обязательным наличием заместителей о втором, третьем и пятом положениях, оксазолидин, 2,5-бензоксазолил, 2,6-иноксалин, 2-диоксан, 2,4,7-хромен, 1,4-Аг, 2,7-нафтил. В большинстве арбоциклических систем и пиридиле в качестве заместителей характерны руппы: F, CI, Вг, СНз, CF3. а так же сочетания: 1,2 1,2,4- и 1,3-Аг с арбонилом; 1,4-Аг с сулъфогруппой и ряд других комбинаций; разработаны математические модели (9 моделей) оценки гербицидной ктивности, ориентированные как в целом на структурно разнообразный класс етерил(арил)- производных оксикарбоновых кислот, так и на группы •ункциональных производных (амиды и эфиры), которые отражают различие в аиболее вероятных механизмах их биологического действия. Согласованность рогнозируемых и экспериментальных данных по этим моделям 70-87%; определены направления целенаправленного синтеза гербицидно-ктивных производных оксиалкан-, оксифеноксикарбоновых кислот и их убструктурных аналогов. Наиболее перспективными являются модификации синтез на основе структур, содержащих группы:

- для производных оксиалканкарбоновых кислот: 1,2- и 1,2,4-замещённый арил, бензотиазолил, NO2, СН, S, Н при гетероатоме\

- для производных оксифеноксикарбоновых кислот: тиадиазолил, 2,4,6-замещённые триазин и пиримидин, N, S, S(O), CI, Н при гетероатоме.

2. Осуществлено целенаправленное конструирование потенциально [ерспективных структур производных оксикарбоновых кислот с разными ипами активности. Получены прогнозные оценки по трём видам активности: ербицидной, рострегулирующей, фунгицидной для всех сконструированных труктур, спрогнозирована их острая токсичность ЛД50 (все предложенные оединения оценены как умеренно и малотоксичные).

3. С учетом результатов прогноза комплекса биологических свойств и оксичности, а также синтетической базы, синтезированы анилиды 2-метил-4-лорфеноксиуксусной кислоты (на базе НИТИГ АН РБ) и азотсодержащие )урилзамещенные 1,3-дигетероциклопентаны (на базе УГНТУ).

4. Получены экспериментальные данные по биологической активности, интезированных анилидов 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты и зотсодержащих фурилзамещенных 1,3-дигетероциклопентанов: З-бутил-2-фурил-2)-1,3 -оксазациклопентана, 3 -пропил-2-(фурил-2)-1,3 -оксазацикло-ентана, 2-(фури л 1,3 -диизобути л-1,3 -диазацикл опетана, 2-(фури л-2)-1,3-иизопропил-1,3-диазациклопентана (УГНТУ). Соответствие результатов рогноза и эксперимента составляет 87%.

5. Сформирована компьютерная информационно-аналитическая база анных, содержащая сведения о влиянии структурных фрагментов на ербицидную активность и токсичность, математические модели прогноза грбицидной активности, характеристики направлений модификации роизводных оксикарбоновых кислот.

1. Раевский О. А., Сапегин A.M. // Успехи химии. 1988. - 57, вып. 9. - С. 1565-1586.

2. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия, 1987.-712 с.

3. Мельников Н.Н., Мельникова Г.М. Пестициды в современном мире. -М.: Химия, 1997.-614 с.

4. Мельников Н.Н. // Ж. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1988. -33, №6.-С. 602-618.

5. Тюрин А.А. // Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. - 1999. - 24с

6. Нижний С.В., Эпштейн Н.А. // Успехи химии. 1978. - 47, вып. 4. -С.739-772.

7. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент: ФАН. - 1989.- 164 с.

8. Итоги науки и техники. Токсикология.-М.: ВИНИТИ, 1990.-Т.16-С.231-237.

9. Кагалай Д.П. Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов.- Киев, 993.- Вып. 13.-С. 177-182.

10. Ю.Кукаленко С.С. Профессиональная токсикология.-М., 1984.-Т.2.4.1. -С.112-113.

11. Кундиев Ю.И., Каракашян А.Н., Чусова В.Н. Здоровье женщин, занятых в сельскохозяйственном производстве Украины. //Врачебное дело. -1995.-№ 1-2.-С.98-103.

12. З.Мельников Н.А. Пестициды: Химия, технология и применение. -М.,1987.- 213 с.

13. М.Яблоков А.В., Ядовитая приправа: Проблемы применения ядохимикатов и пути экологизации сельского хозяйства.- М., 1990.-311с.

14. Buchel R. Chemistry of Pesticides.-New York, 1983.-P.1113-1114.

15. Kagan Yu.S. Principles of Pesticide Toxicology.- Moscow: Centre of International Projects, GKNT, 1985.- 176 p.

16. Применение гербицидов и арборицидов в лесовыращивании. Справочник. Под ред. Кочетовой О.А. Москва ВО «Агропромиздат» 1989. С. 5-33.

17. Регуляторы роста растений. Москва. «Агропромиздат» 1990, С-17.

18. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне. - 1978. - 238 с.

19. Альберт Э. Избирательная токсичность / Пер. с англ. под. ред. Хромова-Борисова Н.В. и Филова В.А. М.: Мир. - 1971. - Т. 1,2.-420 с.

20. Hansch С., Fudjita Т. // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - 86, N8. - рр.1616-1626.

21. Мельников Н.Н. Справочник по пестицидам. М.- 1985. -С.ХХ.

22. Мовсумзаде Э. М., Удовенко И. Ф., Кузнецов JI. В. Химия и технология средств защиты растений. «Реактив», Уфа. 1998 С 144.

23. Gorske S.F., Hopen H.J. Effects of two diphenylether herbicides on common purslane (Portulaca oleracea). // Weed Sci.- 1978.- 26.- №6.-P.585-588.

24. Lee A.H. et al. The environmental fate of three dichlorophenylnitrophenyl ether herbicides in a rice paddy model ecosystem. // J. environ. Qual.- 1976.5,4.- P.482-486.

25. Информационное сообщение. Goal 2EC- Австрия: Rohn and Haas Gesellschaft M.B.H.- 12 C.

26. Проспект. Preforan.- Switzerland: Ciba Limited. Agrochem. Division.-1969,- 8 C.

27. Form Chemical Handbook.- Willoughby: Meister Publishing Co.,- 1987, 1990.

28. Agrochemical Service Reference Volume of the Agrochemical Service: Wood, Mackenzie & Co.,- 1983,- 126 P.

29. Проспект. Флекс послевсходовый гербицид для сои.-Англия: ICI.-2C.

30. Проспект. Modown.- Франция: Rhone-Poulence.- 4 С.

31. Gerber H.R., Maurer W. CGA 84446 new herbicide for the control of broadleaved weed in cereals, pre- and postemergence. // Proc. British Crop Prot. Conf.- Weeds.- 1982.-1.- P.32-43.

32. Nestler H.I., Langeliiddek P., Schonowsky H., Schweroltle F. Phenoxy-phenoxypropionic acids and derivatives as grass herbicides. // Chemic der Pflanzenschutz und Schudlingsbekampfungsmittel.- ed Wegler, Springer-Verlag-Berlin, 1982.- 1.-P.2-24.

33. Техническая информация. Фюзилад.- Англия: ICI.- 1981.- 20 С.

34. Техническая информация. Иллоксан.- ФРГ: Хёхст.- 1982.-14 С.

35. Информационное сообщение. Блазер.- Австрия: Rohn and Haas Gesellschaft M.B.H.- 7 С.

36. Проспект. Фуроре.- ФРГ: Хёхст.- 16 С.

37. Бюллетень технической информации. Биологическая активность НС-302.- Япония: Ниссан Кэмикл.- 1983.- 52 С.

38. Andersen R.H. Response of monocotyledon to HOE 22870 and HOE 23408. // Weed Sci.- 1976.- 24.- №3.- P.266-269.

39. Buhler D.D., Burnside O.C. Effect of application factors on postemergence phytotoxicity of fluazifopbutyl, haloxyfopmethyl and setoxydim. // Weed Sci.- 1984.- 32.- №5.- P.574-583.

40. Бихари Ф. и др. Химические средства борьбы с сорняками, /пер. С венг. И. Ф. Куренного; под ред. и с предисл. Н. М. Жирмунской М.-Агропромиздат.- 1986. - 413 с.

41. Федтке К. Биохимия и физиология действия гербицидов. / пер. с англ. Н.М. Жирмунской; под ред. и с предисл. Ю.А.Баскакова. М.-Агропромиздат. - 1985.- 223с.

42. Ayling R.D. Weed Res., -vol.lб.-р.ЗО 1 (1976).

43. Baur J.R., Bowman J.J. Physiol.Plant., 1973. vol.28.- p.372 (1973).

44. Jacobson A., Scimabukuro R.H. Metabolism of diclofopmethyl in root-treated wheat and oat seedlings. // J. Agric. Food Chem.- 1984.- 32.- №4.-P.742-746.

45. Dusky J.A., Davies D.G., Schimabukuro R.H. Metabolism of diclofopmethyl in cell culture of Avena sativa and Avena fatua. // Physiol. Plant.- 1982.- 54.-№4.- P.490-492.

46. Dusky J.A., Davies D.G., Schimabukuro R.H. Metabolism of diclofopmethyl in cell suspension of diploid wheat (Triticum monococcum). // Physiol. Plant.- 1980.- 49.- №2.- P.151-156.

47. Goreska K., Schimabukuro R.H., Walsh W.O. Aryl hydroxylation a selective mecanism for the herbicides, diclofopmethyl and diclofopisobutyl in gramineous species. // Phisiol. Plant.- 1981.- 53.- №1.- P.55-63.

48. Morrison I.N., Owino M.G., Stoble E.H.Effects of diclofop on growth mitotic index and structure of wheat (Triticum aestivum) and wild oat (Avena sativa) adventious roots. // Weed Sci.- 1981.- 29.- №4.- P.426-432.

49. Hoerauf R.A., Schimabukuro R.H. The response of resistant and susceptible plants to diclofopmethyl. // Weed Res.- 1979.- 19.- №5.- P.293-299.

50. Hall C.H., Edgington L.M., Switzer L.M. Effect of chlorsulfuron or 2,4-D upon diclofopmethyl efficacy in oat (Avena sativa). // Weed Sci.- 1982.- 30.-№6.- P.672-676.

51. Ракитский B.H. Корреляционная зависимость структура-токсичность в ряду производных хлорфеноксиалканкарбоновых кислот (сообщение 1)// Химия физиологически-активных оединений: Тез.докл. Всесоюз. семинар. -Черноголовка. 1989. -С. 202.

52. Ракитский В.Н. Корреляционная зависимость структура-токсичность в ряду производных хлорфеноксиалканкарбоновых кислот (сообщение 2)// Химия физиологически-активных оединений: Тез.докл. Всесоюз. семинар. -Черноголовка. 1989. -С. 202.

53. Любинская Л.А., Повякель Л.И. Токсикологическая характеристика производных сульфонилмочевины// Современные проблемы токсикологии М. 2000. № 2 -С 48-52.

54. Farrimond J.A., Elliot М.С., Clacr D.W. Phytochem. 19, p.367 (1980).

55. Патент США № 4441913, заявл.1982 г., опубл. 1984г.

56. Патент США № 4.070178, заявл.1976 г., опубл. 1978 г.

57. Мельников Н.Н. Химия и технология пестицидов. М., Химия. 1977.768

58. Шевченко М.А., Таран П.Н., Гончарук В.В. Очистка природных и сточных вод от пестицидов. Ленинград. - Химия. 1989. С 184.

59. Struif В, Weil L Quentin K.-E//Vom Wasser.1975.Bd. 45. S.53-73.

60. Wain R.I., Wightman F. Ann. Appl. Biol., 40, 244 (1953).

61. Koepfli J.B, Thmann K.V., Went F. W. J.Biol.Chem, 122, 763 (1938)

62. Wain R.I., Wightman F. Proc. Roy. Soc. (London), B142, 525, (1955)

63. Wain R.L. Chem. Rev. (1971)

64. Beatty R.H. Amer. Chem. Paint Co. Miteo., recent advances in chemical weed control (1957)

65. Зефиров H.C., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений "структура-активность" (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений // Электронный обзор

66. Стьюпепр Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности / Пер с англ. под ред. Евсеева A.M. М.: Мир. - 1982. - 253 с.

67. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. // Автоматика и телемеханика. -1974. -№ 2. С. 99-105. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии / Под ред. Евсеев A.M., Ванштейн Г.Г. - М.: Мир. - 1977. - 239 с.

68. Хэнч К. // Химико-формац. журн. 1980. - № 10. - С.15-30.

69. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии / Под ред. Евсеев A.M., Ванштейн Г.Г. М.: Мир. - 1977. - 239 с.

70. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука. - 1986. - 363 с.

71. Аншаков О.М. Скворцов Д.П., Финн В.К. и др. // Научн. техн. инф. Сер. 2: Информ. процессы и системы. 1987. - № 9. - С. 10-18.

72. Аншаков О.М., Сквоцов Д.П. Финн В.К. // Науч. техн. инф. Сер. 2: Информ. процессы и системы. 1987. - № 11. - С. 21-30.78.3абежайло М.И., Финн В.К., Авидон В.В. и др. // Научн. Техн. информ. Сер. 2.- 1983.- №2. -С. 28-32.

73. Marchington A.F. Role of computergraphics in the design of plant protection chemicals // 10 th Inf. cong. plant prot, 1983, proc. conf., Brighton, 20-25 Nov. 1983. V. 1, Crojbon. s. a. P. 201-208.

74. Chiriac A., Chiriac V., Holban S., Motos I., Simon Z. // Rev. roum. chim. -1982. -27, N4.-pp. 561-568.

75. Мухоморов В.К. //Химико-фарм. журн. -1984. - № 1. - С. 17-25.

76. Marchington A.F. The design of triazol fungicides using computer graphicstheoretical computation // 10 th Inf. congr. plant prot., 1983, proc. conf., Brighton, 20-25 Nov. 1983. V. 1. P. 228.

77. Hopfinger A.J. A. QSAR investigation of dehidrofolat reductase inhibition by Baker triazines upon moleculare thape analisis // J.Am. Chem. Soc. -1980/. V. 102. N 24. P. 7196-7206.

78. Wohe A.//Mol. Pharm.- 1970.-Vol. 6.-N3.-pp. 195-205.

79. Биглов P.P., Бурляев В.В., Бурляева Е.В. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений // Электронный обзор

80. Петелин Д.Е., Арсланов Н.А., Хамин А.С., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. //Докл. АН СССР. 1995.-Т. 340.-С. 509-513.

81. Arslanov N.A., Petelin D.E., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Int. Symp. on Lipophilicity in Drug Research and Toxicology, Abstracts, p. 51, Lausanne, 1995.

82. Mannhold R., Cruciani G., Dross K., Rekker R., J. Comp.-Aided Mol. Design.-1998.-V.12.-P. 573-581

83. Hansh C.A. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.// Accounts Chem. Res-1969 V.2.- P. 232-239.

84. Зефиров Н.С. Компьютерный дизайн химических производств и материалов с заданными свойствами// Тез. докл. Российского конгресса "Химическая промышленность на рубеже веков: итоги и перспективы".- Москва, 6-8 сентября 1999 г.

85. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997. -V.30.-P. 715-721.

86. Halberstam N.M., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Int. Symp. CACR-96, Book of Abstracts, p. 37-38. Moscow, 1996.

87. Baskin 1.1., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997. -V. 37. № 4. -P. 715-721.

88. Макеев Г.М., Кумсков М.И., Подосенин А.В. Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№10.-С.41-45.

89. Cruciani М., Cruciani G. Molecular lipophilicity descriptors: a multivariate analysis Raimund// 12 th European Symposium on QSAR -Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity- Programme and Abstracts. Copenhagen, 1998 - P. 1.04.

90. McFarland J.W., Raevsky O.A. Hydrogen Bond Acceptor and Donor Factors, Ca and Cd: New QSAR Descriptors// 12th European Symposium on

91. QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts - Copenhagen, 1998 - P. 1.14.

92. Ту Дж., Гонсалес Р. Принципы распознавания образов.- М.: Мир, 1978.-411 с.

93. Kircher J.L., Kowalski B.R. The application of pattern recognition to drug design// Drug design, New York: Academic, 1978.-V.VIII.

94. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии/ Пер. с англ. под ред. Кривенко С.В.- М.: Мир, 1971.-230 с.

95. Menon J.K., Cammarata A. Pattern recognition. Investigation of structure-activity relationships// J. Pharm. Sci.-1997.- V.66.- №3. -P.304-314.

96. Harrison P.I. A method of cluster analysis and some applications// Appl. Stat.- 1968- № 3.-P. 226-236.

97. Lawson R.G., Jurs P.C. Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing//J.Chem. Inf. and Comput. Sci.- 1990.-V.30.-№ 2.-P.137-144.

98. Jun Xu A New Approach to find Natural Chemical Structure clusters. //Abstract of Conference Intelligent Drug Discovery & Development 2002. Cheminformatics: A tool for Decision Making in Drug Discovery. - USA, Philadelphia, Pensilvania, 6-8 May 2002.

99. Поройков B.B. Компьютерное предсказание биологической активности веществ пределы возможного// Электронный обзор.

100. Filimonov D.A., Poroikov V.V. PASS: Computerized Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Substances// In: Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use.- Oxford (UK): BIOS Scientific Publishers/ 1996.- p.47-56.

101. Poroikov V.V. PASS, a Program for the Prediction of Activity Spectra from Molecular Structure// Newsletter of The QSAR and Modelling Society .-1997.-№8.-P. 12-15.

102. Глориозова Т.А, Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков B.B. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений.// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№12.-С.ЗЗ-Э9.

103. Филимонов Д.А., Поройков В.В, Карайчева Е.И. и др. Компьютерная система предсказания спектра биологической активности химических соединений на основе их структуры // Эксперим. и клин. фармакол.-1995.-Т.58.-№2.-С.56-62.

104. Filimonov D.A. и др. Chemical Similarity Assessment Trough Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with The Other Descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1999. V.39. -P. 666-670.

105. Poroikov, V.V. и др. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program pass for n-congeneric sets of chemical compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci. Accepted for publication. 2000.

106. Zefirov N.S., Palyulin V.A., Radchenko E.V. // Dokl. Akad. Nauk. -1997.-V. 352.-P. 630-633.

107. Артеменко А.Г., Кузьмин B.E., Желтвай А.И., Челомбитько В.А. Новый подход для 3D-QSAR исследований на основе симплексного представления молекулярной структуры // Электронный обзор.

108. Tratch S. S., Lomova О.A., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S., Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1992. -V.32. -№2. P.130-139.

109. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. - V.40. -P. 659-667.

110. Кадыров Ч. Ш. Гербициды и фунгициды как антиметаболиты и ингибиторы ферментных систем. Тащкент: Фан. 1970. 158 с.

111. Оганесян Э.Т., Погребняк А.В. Применение полуэмпирических кван-тово-механических методов в анализе количественных соотношений структура биологическая активность // Журнал общей химии. -1996. -Т.66. -№2. -С.277-285.

112. Симонов В.Д., Базунова Г.Г. Перечень химических средств борьбы с сорняками. Справочник.- Уфа.- 1988.- 138 с.

113. Беспамятнов Г.П., Кротов Ю.А. Предельно допустимые концетрации химических веществ в окружающей природе. Справочник. Л.- Химия.-1985.- 528 с.

114. Лукманова АЛ., Кирлан С.А., Кирлан А.В., Каримова Ф.С., Тюрина Л.А., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. Молекулярный дизайн потенциальных гербицидов на основе производных оксиалканкарбоновых кислот// Агрохимия. 2002. -№ 4. - С. 65-69.

115. Кирлан С.А. Влияние структурных параметров азолов на токсические свойства и прогноз токсичности // Автореф. дис. . канд. хим. наук: 02.00.03 / Уфим. гос. нефт. техн. ун-т. -Уфа, 1999. 24 с.

116. Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А., Покало Е.И., Лукманова А.Л., и др. Компьютерный прогноз биологической активности и синтез фурилзамещенных 1,3-диоксациклоалканов и их ациклических производных// там же. -С. 143-144.

117. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А // Баш.хим.ж. 1998. - Т.5, №3.- С. 37-41.

118. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. // Баш.хим.ж. 1998. - Т. 5, № 4.-С. 8 - 13.

119. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д. Лукманова А.Л. и др. Конструирование потенциальных пестицидов и лекарственных препаратов методами молекулярного дизайна//Баш. хим. журнал. -2000.- Т.7. -№ 5. -С. 29-31.

120. Хлебникова Т.Д., Покало Е.И., Кантор Е.А. Фетил-новый регулятор роста растений для приусадебных и фермерских хозяйств. Уфа. УГНТУ, 1999. 77 с.

121. Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А., Хусаинов М.А., Кантор. Новые направления в химии циклических ацеталей. Панорама современной химии России. Уфа. 2002. -С. 104