Внутри- и межмолекулярные реакции адил(имидоил)кетенов, генерируемых термическим декарбонилированием 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Пермский государственный университет

На правах рукописи Для служебного пользования Экземпляр й _Ю

КРАСНЫХ Ольга Петровна

Внутрк- и межмолекулярные реакции ацнл(ишдоил)кетенов, генерируемых термаческим декарбонилкровавием 4-ацил-2,3-дигкдро-2,3-пирролдионов

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ЧЕРНЬ - 1995

У л , .. * /. ,

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор Андрейчиков Ю.С. кандидат химических наук Масливец А.Н.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Насакин O.E. доктор химических наук, главный научный сотрудник Бакулев В.А.

Ведущая организация: Пермский филиал НПО ГИПХ

Защита состоится "}О" 1995 г. в часов на

заседании специализированного совета К 063.59,04 в Пермском государственном университете по адресу: 614600, г.Пермь, ГСП, ул.Букирева, 15, ПГУ. •

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета

Автореферат разослан " 9 " 995 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Е.В.Кузнецова

0<5":ап характеристика работы

Актуальность дроблены. Хдмические превращения ацилкетенов -одного из нзиОолбб :;з у чаемых ? последние двсятилзтия классов ге-терохумуленоЕ - лежат в основе методов синтеза разнообразных органических „сединений. Химические сеоо.стча их азотистых аналогов -имидоилкетеноь - исследованы п зн?,?:,"\-лььо мен:, шей степени. Ацил-(Ч"ИД0ИЛ)кетслк, содержащие одновременно -'•.пильную и имидоильную группа, сопряжение с кетечовым фрагментом, практически не изучены. Структурное особенности молекул ацкл(имидоил)кетенов таковы, что они имеют потенциальную возможность быть ацилирующими агентами, участвовать в реакциях циклоирисоединения как ацилкетеновым, так и имидоилкетеноьфрагментам:..

Представлялось целесообразным раз;)?Мотать методы генерирования ацил(имидоил)кеп.еноь с направление варьируемыми заместителями в :,цильном и имидоильнсм фра1мечт-,у исследовать их внутримолекулярные превращен!:.., изучить возккпносч'и вовлечения их в реакцию димеризации, во ь;<аиг»действие с диено- и нуклеофилами. Предполагалось, что эт:1 реакции м^гут привести к синтезу ранее малодоступных ациклических и гетероциклических полифункциональных соединений, а также новых гетероциклических систем.

Цель работы. 1. Поиск оптимальных услоеий генерирования ацил(имидоил)кетенов реакцией декзрбонилирования 4-ацил-2,3-ди-гидро-2,3-пирролдионов. 2. Вовлечение а1;ил(имидоил)кетенов в реакции со слаоыми нуклеофилг.ми и диечофилами. 3. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза.

Научная новизна. Впервые выявлены кинетические закономерности термолитического декарбонилирования 1-зрид-4-ароил-5-метокси-карбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, об'суаден механизм реакции. Показано, что термолиз 1-арил-4,5-диацил-2,3-ди',идро-2,3-пиррол-дионов, имеющих хотя бы сдно свободное орто-полехение в бензольном цикле - заместителе при атоме азота,' приводит к образованию соответствующих 2,3-диацил-4-хинолонов. Впервые выделены и идентифицированы продукты реакции декарбэнилирования 4,5-диароил-1-0ензил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов. Показано', что 1зрмолиз 1-ди-арилметиленамино-4,5-диацил-2,З-дигндро-2. 3-пирролдионов приводит к рециклизации с образованием 4-ароил-5-гидрокси-3-метоксикарбо-нил-1,б-дигидро-6-пиперазинонов. Синтезированы 1,2-дигидро-4Н-пирроло(5,1-сШ,4]0ензоксазин-1Р2,4-триокы и впервые изучена реакция их декарОонилирования, приводящая к генерированию ароил(2-

0КС0-2Н-),4-бензоксазин-3-ил)кетенов. Установлено, что реакция димеризации последних путем [4+2)-циклоприсоединення протекает региоспецифично, причем одна молекула выступает в роли диена ими-доилкетеновым фрагментом, другая - в роли диенофила кетеновой С=С связью. Впервые получены продукты взаимодействия ароил(2-охсо-2Н--1,4-0ензоксазин-3-ил)кетенов с фенолами, С=0 и С=Н диенофилами.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза неописанных ранее метиловых эфиров 4-аркл-2-диарилметиленгидразино-4-ок-co-Z-2-бутеновых кислот и 4-арил-2-флуоренилиденгидразоно-4-хлор--3-бутеновых кислот,- 4-ароил-1-диарилметиленамино-3,5-дигидрокся--5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов, I-арил-3,4,5,10-тет-рагидропиридазино!5,4-Ь]хинолин-4,10-дионов, 3-ароил-5-фенил-2Н, 4Н-фуро[3,2-с]изохинолин-2-онов, 4-ароил-3-ароилокси-2-(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-З-ил)-1Н,5Н-пиридо[6.1-с][1,4]бензоксазин-1, 5-дионов, 1-арил-4-ароил-1,3-дигидро-5Н-[1,3]оксазино[4.3-с][1,4]-бензоксазин-3,5-дионов, ариловых эфиров 3-арил-3-оксо-2-(2-оксо--3,4-дигидро-2Н-1,4-0ензоксазин-3-илиден)пропановой кислоты. Выделены вещества, обладающие выраженным антимикробным, противовоспалительным, противогипоксическим. анальгетическим, антидепрессивным действием.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей, получено 3 авторских свидетельства СССР, 1 положительное решение по заявке на изобретение, содержание работы представлено в 7 тезисах докладов.

Апробация. Результаты работы доложены на IV Всесоюзной конференции "Азотсодерзкащие гетероциклы" (Новосибирск, 1987), Неа-республиканской научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (Волгоград, 1989), конференции "Медицинская наука - практическому здравоохранению" (Иахачкала, 1990), на первой Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), на региональных конференциях (Пермь, 1986, 1987).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом I72 листов машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, в котором приводятся данные о биологической активности ряда синтезированных соединений и щ-Ъодов, содержит 40 таблиц и 4 рисунка. Список литературы включает ■167 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

ПЕРВАЯ глава представляет собой обзор литература по методлм генерирования и химическим свойствам ацил(имидоил)кетенов, на основании которого сделан выбор объекта исследования.

Во ВТОРОЙ главе описаны результаты проведенных исследований.

1-Арил- и 1-<ензил-4.5-диацил-2.3-дигидро-2.3-пирролдиочы

Наиболее приемлемым, на наи взгляд, методом генерирования ацил(имидоил)кетенов является декарбонилирование 4-ацил-2,3-ди-гидро-2,3-пирролдионов.

Реакцией первичных арил- и бензиламинов с а,р,8-трикарбо-нильными соединениями или диароилацетиленами получены Н-арил- и N-бензилдиациленамины, необходимые для синтеза 1-арил- и 1-бен-зил-4,5-диацил-2,3-дигндро-2,3-пнрролдионов. При взаимодействии метиловых эфиров 2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с арилами-нами кроме соответствующих енаминов 1-4 в случае реакции с этиловым эфиром антраниловой кислоты получен амид 5.

R'-^-CH=<f-C<^CHj ♦ R*HHZ -. R'-^-CH-C-C^ ♦ R'-f-СИ-С-С^

О ОН О HHR2 О ОН

1-4 5

где R1« П-СгН5ОС,Н« (1,5), n-CICíH, (2), (СНз)зС (3,4); R2«:

П-СН3СВН4 (3), П-ВгСвН4 (4), 2,4-(СН3)гС,Н3 (1), Ó^HjOCOC.H« (2,5)

Н-Арил- и Н-бензил-а,р-диациленамины взаимодействуют с окса-лилхлоридом в среде абсолютного хлороформа с образованием 1-арил-и 1-бензил-4,5-диацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов (6-23).

(СОС1)г R1COv_>0

R1-C-CH»C-CQRZ -- J Г

О MHR3 "2HC1 К'СО^нЛ)

R3 6-23

где R1в CgHg (6-14,19-22), П-СН3СвН4 (15,23), (СН3)3С (16-18); Пг= CHjO (6-18), CsHj (19-22), П-СН3СвН4 (23)¡ R3- Csas (в, 16,19), П-СН,СвН, (7,17). 2,4-(СИэ)гСвН3 (8), ¿-С10Н7 (9), П-СН3ОСеН, СЮ,20), 0-СНС,Н4 (11), П-ВгС«Н4 (12,15,18,21), П-С1СвН4 (13), П-КОгСвН, (14), СвН,СН2 (22,23)

Выделение пирролдионов 15-34 яз реакции енамннов с оксадил-хлоридом осложняется образованием продуктов гидратации пирролдионов вследствие взаимодействия со следами воды в растворителях или влагой воздуха - 1-арил-4-ацил-3,5-дигидрокси-5-метоксикарбонил-

й1^_>о

СНзОСО-^М^О

-2,5-дигидсо-2-пирролонов (24-27 >. й1ссх_л

Г~г ■:• н-0-.: -

к2

24-27

где й1= (СНз)эС (24,25), П-С1СвН4 (26!; С6Н„ (27); Яг= С6Н5 (24), П-ВгС5Н4 (25,27), 0-СгН5ОСОС6Н, (26)

Термолиз I-арил-4,5-диацил-2,3-дигидро-2,3-пирроддионов

Термолиз 1-арил-4,5-диацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов в среде инертного ^протонного растворителя (даутерма А) при температуре 170-190°С сопровождается экструзией молекулы СО из гетеро-цикла и приводит к генерированию неустойчивых Н-арилимидоил-(ацил)кетенов А. Последние стабилизируются путем внутримолекулярного ацилирования орто-полокения арильного заместителя при имидо-ильном атоме азота с образованием 2,3-диацил-4-хинолонов (28-48).

Й1ссх_х>

л*

-со

к3

1 й4 А

уУУ™1

I

к н

28-48

П-СН3ОС6Н4 (30), (СНэ)зС (43-45);

ГДе С6Н5 (28,34-41,46-48), П-СН3С6Н4 (29,42),

П-ВгСвН4 (31), П-С1С6Н4 (32), П-НОгСеН4 (33), й2= СН30 (28-45), СЕН5 (46-48); Я3= Н (28-33,36,38,43,46), СН3 (34,35,44), СНэО (37,47), Вг (39,42,45,48), С1 (40), Ы02 (41);

Н (28-34,37,39-48), СН3 (35). беН30[1)] (36), СЫ (38)

Наличие одного орто-заместителя в бензольном кольце при атоме азота в положении 1 пирролдионов 8 и 9,. в том числе способного вступать в реакцию циклоприсоединения (п), не изменяет направления реакции и практически не влияет на выход соответствующих 4-хино-лонов 35, 36, 38.

Совокупность спектральных характеристик хинолонов 28-48 свидетельствует о существовании в кристаллах и в растворах этих соединений внутри- и межмолекулярных водородных связей. * С целью подтверждения 4-хинолоновой, а не альтернативной 4-гидроксихинолиновой структуры соединений 28-48 были проведены реакции 0- и Н-метилирования соединения 39.

о О ССНз

ВГу^ч^ЛуХ^Н,, СНд 1/НаН ВГу#чАуСОСеН5 Вгч^уЛуСОСв Н5

ЧАн'ЦхЮСН;, ^Ай'ЦхХКШз ^^П'^СООСНз

" 50 39 49 ж I_СНгНг_

Сходство УФ спектров Н-метильного производного 49 и соединения 39 наряду с резким отличием от их спектров УФ спектра О-иетилъного производного 50 свидетельствуют в пользу 4-хинолоно-вой структуры соединений 28-48.

В целях синтеза новых конденсированных гетероциклических систем и поиска среди них биологически активных вецестз проведены реакции 3-ароил-2-метоксикарбонил-4-хинолонов с гидразином а фе-нилгидразином, приводящие к'образованно 1-арил-3,4,5,10-тетрагид-ропиридазино[5,4-Ь]хинолин-4,1О-дионов (51-57).

О О С6Н,Й1-П

xAtjAcoocH, ' /Ч^н-*-^"^3

'yvV^

------J ' • I 0

H H

51-57

где R1= H (51,54-56), CI (52), МОг (53), CH3 (57); Rz= H (51-53, 57), Br (54,55), CH3 (56); R3= H (51-54), C5H, (55-57)

Кинетика термического декарбокилировання 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,З-дигидро-2,З-пирролдионов

Решая задачу оптимизации условий генерирования ацил(имлдо-ил)кетенов, мы изучили кинетические закономерности термического декарбонилирования 1-п-У-фенил-4-бензоил- и 4-п-Х-0ензоил-1-фэ-нил-5-метоксикарбонил-2,З-дигидро-2,З-пирролдионов при 170, 180, 190°С в даутерме А и при 170°С в нитробензоле. За ходом процесса наблюдали спектрофотометрически, измеряя при длине волны \ = 470 нм оптическую плотность разведенной тетрахлоркетаном аликвотной пробы реакционной смеси.

Зависимость, натурального логарифма оптической плотности раствора от времени реакции носит линейный характер. Зависимость lg k/k0 от констант Гаммета заместителей X и У имеет в обеих реакционных сериях вид ломаной кривой (см. рис.1). Излом линий и изменение знака реакционной константы р приходится на незамещенное соединение 6. Абсолютные значения р при соответствующи тем-

пературах сопоставимы для обеих реакционных серий, что свидетельствует об одинаковой степени влияния заместителей в 1-арильном и 4-ароильном фрагментах на перераспределение электронной плотности в реакционном центре, что более вероятно при первоначальном разрыве связи Сг-С3

ш0

______—И

Рисунок 1. Зависимость й/к0 от констант Гаммета заместителей X (—о—) и V (—и-)

Небольшие по абсолютной величине зиачелия реакционной константы р, уменьшение скорости реакции при увеличении полярности растворителя (от даутерма А к нитробензолу), большие значения 1Я А, энергии активации Е 1: свободной энергии активации АС* по сравнению с такозыми для реакций декарбонилирования 5-арил-4-га-логен- и 5-арил-2,3-дигкйро-2,3-фураНДИонов (протекающих по согласованному механизму), вероятно, свидетельствуют в пользу политического разрыва связи в ходе исследуемой реакции. Декарбони-лирование 1-арил~4-ароил-5-метоксикарбойил-2,3-дигидро-2,3-пир-ролдионов является стадийной реакцией, по-видимому, с бирадикалом в качестве интермедиате.

Термолиз 1 -арил-3-0ензок:.-3.5-дигидрокси-5-метоксикарбонил--2.5-дигидро-2-пирролонов

, Присоединение воды к ¿,3-дигидро-2,3-пирролдионам обратим®, однако, термолиз их гидратных форм не может являться методом генерирования ацил(имидоил)кетеноь. Термолиз соединений 26 и 27

прицедит к образованию циамидов щавелевой кислоты (59, 60) и следовых количеств енаминов.

_ЛН а

ноЛ^п ---» (СОННЯ2)2 + й1СО-СН=С-СООСН3

СНзООС^М^Х)

59,60

ННй2

26,27

ГД9 й1= П-С1С6Н« (26), С6Н5 (27); Иг = 0-СгН5ОСОС6Н, (26,59), П-ВгСвН4 (27,60),

Термолиз 4,5-диароил-1-бенэил-2.3-дигидро-2.3-пирролдионов

Термолиз 4,5-диароил-1 -бензил-?.,3-дигидро-2,3-пирролдионов (22, 23) е даугерме А. при 230-250°С приводит к образованию 3-аро-ил-5-фенил-2Н,4Н-фуро[3,2-с]изохинолин-2-онов (61. 62) и 4-бен-зиламино-3-бензоил-5-фенил-3,5-дигидро-2-фуранона (63).

-СО\

ЪС--

сн2

22,23

i

1 ,5-Н

I

о

направление 2

где И = Н (22,61), СНз (23,62)

С6 Н5СНг НчуЛ-СвНд

Генерируемое в процессе декарбонилирования этих пирролдионов ацил(Н-<Зензилимидоил )кетены Б, по-видимому, претерпевают 1,5-про-тотропную миграцию и последующую циклизацию с образованием замещенного 2,3-дигидро-2-фуранона В, дальнейшие превращения которого протекают в двух направлениях. Первое - внутримолекулярная циклизация путей атаки электронодефицитным атомом углерода азометино-

вой группы орто-пологения ароматического заместителя в пололении 5 дигидрофуранового цикла с последующим окислением продукта циклизации и образованием фуроизохинолинов 61 и 62. Второе - восстановление с образованием 2,5-дигидро-2-фуранона 63.

Структуре соединения 61 подтверждена РСА.

Термолиз 1,5-дизамещенных 4-ароил-2,3-дигидро-2,3-пирролдио-нов в присутствии диенофилов и нуклеофильных реагентов

С целью "перехвата" ацил(имидоил)кетенов при декарбонилиро-вании замещенных 4-ацил-2,3-дигйдро-2,3-пирролдионов проведен их термолиз в присутствии диенофилов и слабых нуклеофилов.

Декарбонилирование пирролдионов 7 и 10 в присутствии а-хлор-ацетамида (даутерм А, 179-182°С) идет с сильным осмолением, выделить и идентифицировать индивидуальные вещества не удалось.

Термолиз 5-метоксикарбонил-1-фенил-4-п-хлорбензоил-2,3-ди-гидро-2,3-пирролдиона в присутствии а-хлорацетамида (даутерм А, 179-181°С) приводит к образованию продукта присоединения аминогруппы амида к атому С5 дигидропиррольного цикла - З-гидрокси-5-метоксикарОокил-1-фенил-4-п-хлорбензоил-5-хлорметилкарбамино-2,5-дигидро-2-пирролона (64).

Термолиз 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-пиррол-диона в ацетамиде (180-184°С), пирролдиона 6 в формамиде (177180°), замененных I-арил-4-ароил-5-мето.ксикарбонил-2,3-дигидро--2,3-пирролдионов в даутерме А в присутствии морфолина, фенола (178-185°С) идет с сильным осмоленяем реакционной смеси, выделить и идентифицировать индивидуальные вещества не удалось.

Термолиз 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-2.3-дигидро-2,3-пиррол-диона в формамиде сопровождается региоселективным восстановлением двойной связи дигидропиррольного цикла с образованием 1-бензил-4-бензоил-3-гидрокси-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона (65).

u_rv<0 н

Cs

С1СН2С<£,

^O'Hv.

П-С1С8Н4С(

1Н2 П-С1СвН«

-> СН3ОС

С1СНгСОИ

СИ2 Cg Hg

Термолиз 1-арил-4-ароил-5-метоксихарбонил-2.3-дигидро-2,3-пирролдионов в присутствии потенциальных диенофилов - дициклогек-силкарбодиимида, 2,4-динитрофенилгидразока бензальдегида, 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина приводит к сильному осмоленяю реакционной смеси, выделить и идентифицировать какие-либо индивидуальные соединения не удалось. В присутствии бензонитрила, п-бром-и п-метоксибензальдегидов образуются соответствующие 4-хинолоны (см. стр. А ), однако с несколько меньшими выходами, чем в отсутствие этих реагентов.

Синтез и термолиз 4-ароил-1-дизрилмегиленамино-5-метоксикар-бонил 2,з-дигидро-2.3-пирролдионов

Реакцией метиловых эфиров 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-г-2-буте-яовых кислот с гидразоном бензофенона и флуоренона синтезированы метиловые эфиры 4-арил-2-диарилметиленгидразино-4-оксо-2-2-буте-новых кислот (66-72), необходимые для получения 4-ароил-1-диарил-метиленамино-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов (74, 75).

При взаимодействии флуоренилиденгидразонов 71 и 72 с окса-лилхлоридом вместо ожидаемых пирролдионов образуются метиловые эфиры 4-арил-2-флуоренилиденглдразоно-4-хлор-3-бутеновых кислот (76, 77) и 3(5)-арил-5(3)-метоксикарбонилпиразолы (78. 79).

4-Ароил-1-дифенилметиленамино-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро--2,3-пирролдионы чрезвычайно легко реагируют со следами воды в растворителях, влагой воздуха с образованием гидратных форм -4-ароил-З,5-дигидрокси-I-диарилметиленамгзо-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов (80-83). Вследствие легкой : идратируемости пирролдионов предприняты попытки термолиза реакционной смеси, образующейся при взаимодействии екгидразонов 66-70 с оксалилхлори-дом без выделения пирролдионов ъ индивидуальном виде. Нагревание указанных реакционных смесей при 120-130°р в даутерме А приводит к образованию 4-ароил-5-гидрокси-3-метоксикарбонил-I,6-дигидро-6-пиперазинонов (84-86) и, в качестве минорных продуктов, пиразолов 73, 78. 79.

Нагревание гидратных форм пирролдионов 80 и 82 при 110-130°С приводит к образованию пиперазинонов 84, 86 и енгидразонов 66. 68.

К1 -С-^С-СООСНз

о он

инг-и«сф (С0С1)

II I п2 II

0-Н-НН=С<*з С1 СООСНз

66-72

(С0С1)2

76,77 +

78,79

он ^н^

к'Сч._£> НгО

СНоОСКуЧИ™ СНзООС^-'Ч) '

84-86 80-83

1_ХООСН3 л

н

73,78,79

1?1СОу Х> СНзОСО-^'Ч)

74,75

5

Где К1= С6Н3 (66,70,71,76,78,80,83,84), П-СН3С5Н« (67,74),

П-С2Н50СвН« (68,82,86), П-ВгС6Н4 (69,73.^.Б!,85), П-С1С6Н4 (72,77,79); Кг,1?3= С6Нг, (66-69,74,75,80-82!, йг= <^Н5, К3=

П-СНзОСвН, (70,83), 1?-*Н3 = (71,72,76,77)

Структура соединения 34 подтверкдена РСА.

Синтез и термолиз 1,2-дигидро-4Н-пирроло15,1-сП1,4}бензок-сазин-1,2,4-грионов

Реакцией 3-метилен- и 3-фенацилиден-3,4-дигидро-2Н-1,4-<5ен-зоксазин-2-онов (87-92) с оксалилхлоридом в среде хлороформа синтезированы 1,2-дигидро-4Н-пирроло(5,!-сШ,4]<5екзоксазин-1,2,4-трионы (94-99). При взаимодействии 6-нктро-г-3-фенацилиден-3.4-дигидро-2Н-1,4-0ензоксазин-2-она (93) с оксалилхлоридом вместо ожидаемого пирролобензоксазинтриона образуется б-нитро-3-({)-хлор-стирил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-он (100).

^уЛН ■ |нэ=н 1 кАм-А^1

п йзА^НН;

о ' он

н я'

87-93

100

где И (87,94), С5Н5С0 (88,93,95), П-СН3СвН<.С0 (89,96),

П-СНэССвН„СО (90,98), П-С1СеН4С0 (91,39), 2,4,6-(СНэ)эС8Н2СО (92,97); Кг= И, СН3; К3= Н (87-92), КОг (93)

*г ¿^уЬуР (СОС1)2

94-99

К3=Н0г

Термолиз пирролобензоксазинтрионов 95-99 (даутерм А, 160-180°С) приводит к генерированию ароил(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин--3-ил )кетенов Г. близких но структуре Я-арилимидоил(ароил)кетенам А (стр.4), однако, не имеющих, в отличие от последних, возможности для внутримолекулярной циклизации. В результате реакции (4+2)-циклоприсоединения двух молекул кетенов Г с последующей 1,3-миг-рацией ароильной группы образуются 4-ароил-3-ароилокси-2-(2-оксо--2Н-1,4-белзоксазин-З-ил)-1Н,5Н-пиридо[6,1-е][1,4]бензоксазин-1,5-дионы (1.01-105). В качестве минорных продуктов при термолизе образуются бензоксазиноны 88-92.

где Ar -.5 CSHS (101), П-СН3С6Н4 (102), 2,4,6-(CH3 )3C6HZ (103), П-СН3ОСеН, (104), П-С1С6Н< (105)

Нагревание соединения 102 в присутствии воды и каталитических количеств уксусной кислоты (ДМСО, ~180°С) приводит к гидролизу сложноэфирной группы и образованию 3-гидрокси-2-(2-оксо-2Н--1,4-бензоксазин-3-ил)-4-п-толуоил-1Н,5Н-пиридо(6,1 -с][1,4)бензок-сазин-1,5-диона (106).

Термолиз пирролобензоксазинтрионов в присутствии нуклеофиль-ных реагентов и диенофилов

Термолиз соединений 96, 98 в присутствии фенолов, содержащих электроноакцепторные заместители, в даутерме А при 160-162°С приводит к образованию ариловых эфиров 3-арил-3-оксо-2-(2-оксо-3,4-

дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-илиден)пропановой кислоты (107-109), существующих в виде смеси Z- и E-изомеров, и, в качестве минорных продуктов, бензоксазинонов 89, 90. При медленном нагреве смеси пирролобензоксазинтриона 98 и п-бромфенола в даутерме А от 23 до 160°С и дальнейшем проведении реакции по обычной методике наряду с соединениями 90 и 108 выделен продукт нуклеофильного присоединения п-бромфенола к Сг=0 группе пирролобензоксазинтриона - соединение 110.

4AnA^C0R1 —

96,38 RzOH

-CO

CfY

ii С

R'oh

i i

H COOR2

107-109

H20

-C02

^OCOOR^

89,30

I

(108,110); R2 = П-ВгС8Н«

COR1 110

где R1= П-СН3СВН„ (107,109), П-СН3ОСвН4 (107,108,110) , C6FS (109)

Генерируемые при .термолязэ пирролобензоксазинтрионов 95-97 ацил(имидоилЖетены Г вступает в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с замещенными бензальдегидами как имидоилкетеновым, так и ароил-кетеновым фрагментами с образованием 1-арил-4-ароил-1,3-дигидро--5Н-И ,3]оксазино[4,3-с][ 1 ,4]-бензоксазин-3,5-дионов (111-116) и 3-(2,6-диарил-4-оксо-2Н,4Н-1,3-диоксин-5-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (117, 118) соответственно. В качестве побочных продуктов образуются соответствующие димеры ацил(имидоил)кетенов Г - соединения 101-103.

ЧАнХ^Ой' + 111-116

fY°V° kAfjA^OR1

<J—

-CO

95-97

rrT

V-Nl^-COAr II С II о

Г

«z-Q-<

101-103

♦cúS:

vsi'Yf5

0#4rsCsH4R2-n

117,110

/

где R1=CeH5(111,112,117), n-CH3CsH< (113-115,118), 2, 4,6-(СНэ ) 3СвНг (116); R2 = СНэО (111,113), Br (112,114,116-118), N0Z (115)

Структура соединения 114 подтверждена РСА.

Рис.2. Общий вид молекулы соединения 114

При термолизе пярролобензоксазинтркона 96 в присутствии п-хлорбензофенона, камфохинона и 1-Оензоилпиперидина образуется димер ацил(имидоил)кетена - соединение 102, но с меньшими выходами, чем в отсутствие этих реагентов. По-видимому, реакция цикло-присоединения имидоилкетена с данными реагентами - потенциальными диенофилами - не идет вследствие стерических затруднений.

Генерируемые при термолизе соединений 96, 98 ацил(имидоил)-кетены Г региоспецифично взаимодействуют с п-бромбензилиден-п-анизидином с образованием продуктов реакции [4+2]-циклоприсоеди-нения - 4-ароил-!-п-бромфенил-2-п-метоксифенил-2.3-дигидро-1Н,5Н-пиримидино!6,1-с] [ 1,4]0ензоксазин-3,^-дионов 019, 120). В качестве побочных продуктов образуются димеры ацил(имидоил)кетенов Г - соединения 102, 104.

-СОАг

:or

н

о

СвН4ОСН3-П

96,98

Г

119,120

I

102,104

где R = П-СН3С6Н, (119), П-СН30СеН4 (120)

В ТРЕТЬЕЙ главе приводятся описания методик синтеза исследованных соединений.

Состав синтезированных соединений подтвержден данными элементного анализа, строение - данными ИК, УФ, ПМР спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА, индивидуальность - данными ТСХ.

Биологическая активность синтезированных соединений

56 соединений были испытаны на наличие у них противовоспалительной, анальгетической, антимикробной, противогипоксической, антидепрессивной, противогриппозной, противосудорожной активности. Испытанные соединения относятся к классу нетоксичных и малотоксичных соединений (ID50 > 500 мг/кг). Соединения 46, 80, 96 обладают выраженной противовоспалительной активностью. Соединения 46, 67 проявили умеренное анальгетическое действие. Ыногие синтезированные соединения 36, 70-72, 112 и др. проявили выраженную активность в отношении Bact.coli и Staph.aureus. Производные 2,4-диоксобутановых кислот (1. 3, 4, 68) и соединения, содержащие 4-хинолоновый фрагмент (39, 54), обладают высокой противогипоксической активностью. Среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие антидепрессивным (78) и противогриппозным (34. 81, 93) действием.

Выводы

1. Показано, что декарбонилирование 1-арил-'4,5-диацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов, имеющих свободное орто-положение в бензольном цикле - заместителе у атома азота, проходит по механизму, близкому к радикальному и приводит к генерированию N-арилимидоил-(ацил)кетенов, внутримолекулярно циклизующихся с образованием 2,З-диацил-4-хинолонов.

2. Установлено, что декарбонилирование 4,5-диароил-1-бензил--2,3-дигидро-2,3-пирролдионов приводит к генерированию ароил[Н-бензил(ароилформимидоил )]кетенов, внутримолекулярно циклизующихся с образованием 3-ароил-5-фенил-2Н,4Н-фуро(3,2-с)изохинолин-2-онов .и 4-бензиламино-3-бензоил-5-фенил-2,5-дигидро-2-фуранона.

3. Найдено, что термолиз 4-ароил-1-диарилметкленамино-5-ме-т5ксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов в присутствии следов влаги приводит к образованию 4-ароил-5-гидрокси-5-метоксикарбо-нил-l.б-дигидро-б-пиперазинонов.

4. Установлено, что термическое декарбонилирование 3-ароил--2,3-дигидро-4Н-пирроло[5,1-г1[1^'бензоксазнн-!,2,4-трионов при-

водит к генерированию ароил(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)кете-нов, региоспецифично димеризующихся путем реакции [4+2]-циклопри-соединения с образованием 4-ароил-3-ароилокси-2-(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)-1Н,5Н-пиридо[б,1-с][1,4]бензоксазин-1,5-дионов.

5. Показано, что генерируемые термическим декарбонилировани-ен пирролобензоксазинтрионов ароил(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-З-ил)кетены ацилирувт фенолы с образованием ариловнх эфиров 3-арил--3-оксо-2-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-З-илиден)пропа-новой кислоты, вступают в реакцию [4+2)-циклоприсоединения с бен-зальдегидами с образованием 1 -арил-4-ароия-1,3-дигидро-5Н-[1,3)-оксазино[4,3-с][1,4]бензоксазин-3,5-дионов и 3-(2.6-диарил-4-ок-со-2Н,4Н-1,3-диоксин-5-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов, а с п-бром-бензилиден-п-анизидином - 4-ароил-1 -п-бромфенил-З-п-метоксифенил--2,3-дигидро-1Н,5Н-пиримидино[6,1-с И1,4]бензоксазин-3,5-дионов.

6. Обнаружено, что замещенные 4-хинолоны, производные 2,4-диоксобутановых кислот, [1,3]оксазино[4,3-с][I,4]бензоксазиндио-нов проявляют выраженную антимикробную, прогивогипоксическую и противовоспалительную активности.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Смирнова Л.И., Красных О.П., Козлов А.П., Перевозчиков Л.А. Пятичленкые 2,3-диоксогетеро-цикты. V. Синтез. 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро--2,3-пирролдионов, их взаимодействие с водой и спиртами // ЕОрХ. 1987. Т.23. Вып.7. С.1534-1543.

2. Масливец А.Н., Красных О.П., Андрейчиков D.C. Региоселективное восстановление 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-пир-ролдиона формамидом // ЕОрХ. 1988. Т.24. Вып.10. С.2233-2234.

3. Масливец А.Н., Красных О.П., Смирнова"Л.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XII. Термолиз 1-арил-4-аро-ил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов // КОрХ. 1989. Т.25. Вып.5. С.1045-1053.

4. Масливец А.Н., Иашевская И.В., Красных О.П., Шуров С.Н., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXIII. Синтез З-ароил-1,2-дигилро-4Н-пирроло[5,1-с J[1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов и их взаимодействие с водой и спиртами // 20рХ. 1992. Т.28. Вып.12. С.2545-2553.

5. Алиев З.Г., Масливец А.Н., Красных О.П,, Андрейчиков D.C. Атов-мян Л.О. Реакция [4+2]-циклоприсоединения кетена, содержащего одновременно ацильный и имидоильный заместители, с альдегидом:

синтез, кристаллическая и молекулярная структура 1-п-бром^е-нил-4-п-толуоил-1,3-дигидро-5Н-[1,3]оксазино[4,3-с][1,4]бензок-сазин-3,5-диона // Изв. АН. Сер.хим. 1993. № 9. С.1633-1636: Aliev Z.C., Uaslivets A.N., Krasnykh O.P., Andreichikov Yu.S.. Atovmyan L.O The [4+2]-cycloaddition of ketene containing both acyl and imidoyl groups to aldehyde: synthesis, crystal and molecular structures oí 1-p-bromphenyi-4-p-toH:oyl-•,3-di-hydro-5H-{1,3]oxazino[4,3-cH1, 4]benzoxazine-3,5-a.\cne // Russ. Chem.Bull. 1993. Vol.42. К 9. P.1569-1572.

6. A.c. 1467956 (1988) СССР. Метиловый эфир 2-дифенилметиленгид-разино-4-оксо-4-п-толил-2-бутеновой кислоты, проявляющий антидепрессивную активность / B.C.Андрейчиков, А.Н.Иасливец, О.П.Красных, В.Э.Колла, С.Н.Никулина, А.Е.Люц. Не подлежит опубл. в открытой печати.

7. A.c. 1519186 (1989) СССР. 8-Бром-1-фенил-3.4,5,1О-тетрагидро-пиридазино[5,4-Ь]хинолин-4,Ю-дион, проявлящий противогипок-сическую активность / А.Н.Иасливец, 0.Б.Красных, Ю.С.Аидрей-чиков, Л.В.Пастушенков, Е.Е.Лесиовская, Е.Р.Петренко. Не подлежит опубл. в открытой печати.

8. A.c. 1810344 (1991) СССР. Способ получения 4-бензоил-1-п-бром-фенил[1,31оксазино[4,3-с][1,4]бензоксазин-3,5-диона / Ю.С.Анд-рейчиков. О.П.Красных, А.Н.Иасливец, А.Е.Люц. Б.И. 1993. ¿5 15. С.51.

9. Положит, решение по заявке 5013322/04 от 15.04.92. Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-.2- (9-флуоренилиденгидразино )-2-бутеновой кислоты, ингибирующий рост грамм-положительной микрофлоры / Ю.С.Андрейчиков, А.Н.Иасливец, О.П.Красных, Г.А.Александрова, А.В.Вожакова.

10. Красных О.П., Смирнова Л.И. Енамины в синтезе 2,3-дигидро--2,3-пирролдионов // Енамины в органическом синтезе. Тез. докл. I Уральской конф. Пермь, 1986. С-57.

11. Андрейчиков Ю.С, Козлов А.П., Масливец А.Н., Красных О.П., Перевозчиков Л.А., Смирнова Л.И. Исследование механизмов термолиза и нуклеофильных реакций замещенных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов // Тез.докл. ГУ Всесоюзк. конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Новосибирск, 1987. С. 221.

12. Андрейчиков Ю.С. Иасливец А.Н., Красных 0.П. Исследование ок-сихинолин-хинолоновой таутомерии спектрометрическими методами // Органические реагенты в неорганическом анализе. Тез. докл.

Уральской регион, научно-технической конф. Пермь, 1987. С.80.

13. Масливец А.Н., Красных О.П., Андрейчиков Ю.С. Поиск психотропной активности среди производных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ. Тез. докл. межреспубликан. научно-практ. конф. Волгоград, 1989. С.89.

14. Красных О.П., Масливец А.Н. Енамины и енгидразины в синтезе физиологически активных гетероциклических соединений // Медицинская наука - практическому здравоохранению. Тез. докл. объединенной научн. конф. молодых ученых, специалистов и студентов. Махачкала, 1990. С.415.

15. Масливец А.Н., Красных О.П., Питиримова С.Г. Исследование механизма термического генерирования имидоилкетенов // Тез. докл. первой Всесоюзн. конф. по теоретич. органич. химии. Волгоград, 1991. С.347. 4 .

16. Масливец А.Н., Красных О.П., Попова Т.Н., Симончик О.Л., Ма-шевская H.R., Козеева Е.И., Шаврина Т.В., Андрейчиков Ю.С. 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы и их производные в синтезе гете-роциклов (новые данные) // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Межвуз. сб. научн. трудов. Саратов, 1992. 4.II. С.21 .

Подписано в печать 17.01.95. Формат 60«841/,6. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ 18. Типография ПГУ.