Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с α,β-непредельными карбонильными соединениями

Гаврилов, Александр Геннадьевич

Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с α,β-непредельными карбонильными соединениями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Гаврилов, Александр Геннадьевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с α,β-непредельными карбонильными соединениями»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с α,β-непредельными карбонильными соединениями"

На правах/рукописи

005ООЛ*'

Гаврилов Александр Геннадьевич

Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с а,р~непредельными карбонильными

соединениями.

Специальность 02.00.03-0рганическая химия

1 7 НОЯ 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь-2011

005002721

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного национального исследовательского университета.

Научный руководитель: Кириллов Николай Федорович,

кандидат химических наук, доцент

Официальные оппоненты: Гейн Владимир Леонидович, доктор

химических наук, профессор, зав. кафедрой физколлоидной химии ПГФА

Юнникова Лидия Петровна, доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой общей химии ПГСХА

Ведущая организация: Уральский федеральный университет

имени первого Президента России Б.Н. Ельцина

Защита состоится 9 декабря 2011г. в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королёва, 3

Факс (342) 237-82-62, e-mail: info@itch.penn.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан «5» ноября 2011г.

Автореферат размещён на сайте ИТХ УрО РАН www.itch.perm.ru 5 ноября 2011 г., отправлен для размещения на сайте Минобрнауки РФ 5 ноября 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Горбунов А.А.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск простых и удобных способов получения различных классов гетероциклических соединений, в том числе спирогетероциклических соединений, обладающих широким спектром полезных свойств. Поэтому представляет большой практический и научный интерес реакция Реформатского, занимающая особое положение в интенсивно развивающейся химии енолятов.

В настоящее время реакция Реформатского является распространенным способом образования углерод-углеродной связи, что является ценным инструментом органического синтеза с широкими возможностями примене-ния. Эту реакцию, можно рассматривать как удобный и универсальный метод построения молекул. Присоединение металлорганических реагентов к непредельным соединениям, предсказание структуры конечных продуктов, а также возможность проведение реакции в мягких условиях, позволяющее достигать синтеза соединений с заведомо известными полезными свойствами, является неоспоримым преимуществом реакции Реформатского перед другими методами синтеза.

Таким образом, представляется перспективным исследование взаимо-действия алициклических реактивов Реформатского с а,р-непре-дельными карбонильными соединениями.

Цель_работы. Исследование взаимодействия алициклических

реактивов Реформатского с а,Р-непредельными карбонильными соединениями линейного и циклическго ряда.

Расширение возможности реакции Реформатского в области синтеза спирогетероциклических систем, а именно дигидропиран-2-онов со спироуглеродным атомом, входящих в состав карбоциклов.

Научная новизна. Реакцией Реформатского впервые синтезированы 4,6-диарил-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-оны, содержащие в положении 3 гетероцикла три-, тетра-, пента- и гексаметиленовые заместители.

Впервые осуществлен синтез 4-арил-4,5-дигидро-2Я-спиро[индено[1,2-Ь]пиран-3,1 '-циклоалкан]-2-онов.

С помощью реакции Реформатского впервые синтезированы 4-арил-5,6-дигидроспиро[бензо[Ь]хромен-3,1 '-циклоалкан]-2(4Я)-оны.

Впервые получены 4-арил-6-(арилэтенил)-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-оны содержащие в положении 3 гетероцикла тетра-, пента- и гексаметиленовые заместители.

Впервые осуществлена реакция диенового синтеза малеинового ангидрида с 4-арил-6-(арилэтенил)-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-онами, имеющие спироуглеродный атом.

Впервые получены 4'-арил-7'-(арилметилен)-4',5',6',7'-тетрагидро-2'Я-спиро[циклоалкан-1,3'-циклопента[Ь]пиран]-2'-оны и установлена их пространственная конфигурация.

Получены 4-арил-8-(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро[хромен-3,1 '-циклоалкан]-2(4Я)-оны и установлена их пространственная конфигурация.

Практическая значимость. Разработаны новые методы получения 4,6-диарил-3,4-дигидро-2#-пиран-2-онов, содержащих в положении 3 гетероцикла три-, тетра-, пента- и гексаметиленовые заместители, 4-арил-4,5-дигидро-2#-спиро[индено[1,2-Ь]пиран-3,Г-циклоалкан]-2-онов, 4-арил-5,б-дигидроспиро[бензо[Ь]хромен-3,1'-циклоалкан]-2(4Я)-оноп, 4-арил-6-(арил-этенил)-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-онов, содержащих в положении 3 гетеро-цикла тетра-, пента- и гексаметиленовые заместители, 4,9-диарил-За,4,9,9а-тетрагидроспиро[фуро[3,4-£]хромен-8,1'-циклоалкан]-1,3,7(9ЬЯ)-трионов, 4'-арил-7 '-(арилметилен)-4' ,5 ',6 ',7 '-тетрагидро-2 '#-спиро[циклоалкан-1,3'-цик-лопента[Ь]пиран]-2'-онов, 4-арил-8-(арилме-тилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро [хромен-3,1'-циклоалкан]-2(4Я)-онов.

Предлагаемые методы просты по выполнению и позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей, поэтому данные методы могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Обнаружено, что большинство полученных соединений проявляют анальгетическую активность, сравнимую с эталонным препаратом- анальгином, а некоторые из них превосходят его по анальгетическому действию.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в центральной печати и 9 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на X молодёжной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волго-град, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, Chimea, 2010), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Библиография насчитывает 202 наименования работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 145 страницах текста, содержит 22 таблицы и 6 рисунков.

Автор выражает глубокую благодарность руководителю группы рентгеноструктурного анализа Института органического синтеза им. И .Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург) к.х.н. Слепухину П.А. за проведение рентгеноструктурных исследований, доценту Пермской государственной фармацевтической академии к.ф-м.н. Вахрину М.И. за проведение исследований спектроскопии ЯМР, научному сотруднику Института технической химии УрО РАН к.х.н. Горбунову А.А за проведение хромато-масс-спектрометрических исследований, профессору Пермского государственного научного исследовательского университета д.х.н. Шурову С.Н. за проведение квантово-химических расчетов ряда синтезированных соединений, к.фарм.н. Махмудову P.P. (Естественнонаучный институт, ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований биологической активности.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 07-03-96035), Минобрнауки РФ (проект 1.12.11).

Основное содержание работы.

Глава 1. Взаимодействие металлорганических соединении с а,р-непредельными карбонильными соединениями.

В главе приведены литературные данные реакций металлорганических соединений с различными типами а,р-непредельных карбонильных соединений.

Глава 2. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с а,р-непредельными карбонильными соединениями.

2.1 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 1,3-диарилпроп-2-ен-1-онами.

Реакцией метил 1-бромциклобутан-, 1-бромциклопентан-, 1-бромци-клогексан-, 1-бромциклогептанкарбоксилатов с цинком, были получены соответствующие реактивы Реформатского (I, II, III, IV).

Реактивы Реформатского (I, II, III, IV) присоединяются к 1,3-диарилпроп-2-ен-1 -онам с образованием промежуточных соединений (Va-e, VIa-д, VIIa-ж, VIIIa-д). В процессе реакции эти промежуточные продукты, самопроизвольно циклизуются с выделением бромцинк-метилата и образованием замещенных спиро-3,4-дигидропиран-2-онов, а именно 7-арил-9-арил-6-оксаспиро[3.5]нон-7-ен-5-онов (1а-е), 8-арил-10-арил-7-оксаспиро [4.5]дец-8-ен-6-онов (2а-д), 3-арил-5-арил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-онов (За-ж), 3-арил-5-арил-2-

оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онов (4а-д).

I, V, 1: n=l; Аг= Ph, Ar'-Ph (а), 4-ВгС6Н4 (б), 4-С1С6Н4(в), 4-МеОС6Н4 (г), Аг=4-ВгС6Н4, Ar'=Ph (д), Аг=Аг1=4-С1С6Н4 (е); И, VI, 2: n=2; Ar= Ph, Ar'=Ph (а), 4-ВгС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), Аг=4-ВгС6Н4, Ar'=Ph (г), Аг=4-МеОС6Н4, Аг'=4-С1С6Н4 (д); III, VII, 3: п=3; Аг= Ph, Ar'=Ph (a), 4-BrC6II4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-МеОС6Н4 (г), Ar=4-MeC6H4, Ar = 4-BrC6H4 (д), Ar- 4-МеОС6Н4, Аг'=4-ВгСбН4 (е), Аг=Аг1=4-С1СбН4 (ж); IV, VIII 4: п=4: Ar= Ph, Ar'=Ph (а), 4-ВгС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-МеОС6Н4 (г), Ar=4-BrC6H4, Ar =Ph (д).

Состав и строение соединений (1а-е), (2а-д), (За-ж) и (4а-д) подтверждено элементным анализом и данными ИК и ЯМР Н спектроскопии. В ИК спектрах наблюдаются характеристические полосы поглощения карбонильной группы в области 1735 - 1770 см и С=С -связи в области 1635 - 1675 см В ЯМР 'Н спектрах обнаружены сигналы протонов арильных заместителей в области 6,72 - 7,72 м. д., дублеты протонов при двойной связи в области 5,74 - 6,17 м. д., дублеты метановых протонов в области 3,37 - 3,70 м. д., а также протонов циклоалкановых колец при 0,91 - 2,60 м. д.

Выходы конечных соединений составляет 39-72 %. Причем увеличение размера циклоалканового кольца уменьшает выход продуктов реакции, из-за влияния стерических факторов.

2.2 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского

с замещенными 2-арилметилен-2,3-дигидро-1Я-инден-1-онами.

При взаимодействии цинкорганических реагентов (II, III) с 2-арилметилен-2,3-дигидро-1#-инден-1-онами образуются 4-арил-4,5-дигидро-2#-спиро[индено[1,2-Ь]пиран-3,1 '-циклопентан]-2-оны (5а-е) и 4-

арил-4,5-дигидро-2Я-спиро[индено[1,2-Ь]пиран-3,1'-циклогексан]-2-оны

(ба-е). Реакция протекает через интермедиа™ (IXa-е, Ха-е), которые, в результате атаки атома кислорода бромцинкенолята на атом углерода сложноэфирной группы самопроизвольно циклизуются.

II, 1П

(СН2),

IXa-е, Ха-е 5а-е, ба-е

50-73%

II, IX,5:n=l;III, X, 6: п=2; IX, X, 5, 6: Аг= Ph (а), 4-ВгС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-СН3ОС6Н4 (г), 2-FC6H4 (д), 3,4-(СНзО)2СбНз (е).

Состав и строение полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'Н спектроскопии. В ИК спектрах соединений (5а-е, ба-е) присутствуют характеристические полосы С=С связей в области 1655- 1670 см и карбонилов лактонных групп в области 1750 - 1775 см В спектрах ЯМР 'н имеется один набор сигналов, среди которых наиболее характерными являются дублеты неэквивалентных метиленовых протонов инденового цикла в области 3,13 - 3,20 и 3,27 - 3,32 м. д. и синглеты протонов дигидропиранового цикла в области 3,49 - 3,72 м. д.

2.3 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 2-арилметилен-3,4-дигидронафталин-1(2Я)-онами.

Как показали исследования, цинкорганические реагенты (II, III) взаимодействуют с 2-арилметилен-3,4-дигидронафталин-1(2//)-онами с образованием интермедиатов (XIa-д, ХПа-е), которые в условиях реакции, самопроизвольно циклизуются, давая 4-арил-5,6-дигидроспиро[бензо[Ь]' хромен-3,1 '-циклопентан]-2(4//)-оны (7а-д) и 4-арил-5,6-дигидроспиро [бензо[Ь]хромен-3,1 '-циклогексан]-2(4Я)-оны (8а-е).

II, II

МеО О Х1а-д, Х11а-е

7а-д, 8а-е 40-75%

II, XI, 7: п=1, III, XII, 8: п=2;

XI, XII, 7, 8: Аг= РЬ (а), 4-ВгС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-СН3ОС6Н4 (г), 3-ВгС6Н4 (д),

XII, 8: Аг=3,4-(СНзО)2С6Нз(е).

Состав и строение полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'н спектроскопии. В ИК спектрах соединений (7а-д, 8а-е) присутствуют характеристические полосы С=С связи в области 1660- 1695 см"1 и карбонилов лактонных групп в области 1745 - 1760 см В спектрах ЯМР 'Н присутствуют мультиплеты неэквивалентных протонов двух метиленовых групп и синглеты метановых протонов дигидрохроменового цикла в области 2,13 - 2,45, 2,63 - 2,91 и 3,02 - 3,21 м. д. соответственно.

2.4 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онами.

Цинкорганические реагенты (И, III, IV) присоединяются к 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онам в положении 1 - 4 фрагмента (С=С-С=0) с образованием интермедиатов (ХШа-в, Х1Уа-г, ХУа-в). В процессе реакции промежуточные продукты, в результате атаки атома кислорода на карбонильный атом углерода сложноэфирной группы, циклизуются с выделением бромцинкметилата, образуя замещенные спиродигидро-пиран-2-оны, а именно 10-арил-8-(2-арилэтенил)-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-оны (9а-в), 5-арил-3-(2-арилэтенил)-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-оны (1 Оа-г), 5-арил-3-(2-арилэтенил)-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-оны (11а-в).

II, III, IV

АгСНСНСОСНСНАг

Аг

- МеОгпВг

(СН2)„

ХШа-в, Х1Уа-г, ХУа-в

Аг'

9а-в, 1 Оа-г, 11 а-в 39-66%

II, XIII, 9: п=1; Аг= РЬ (а), 4-С1С6Н4 (б), 4-МеОС6Н4 (в);

III, XIV, 10: п=2; Аг=РЬ (а), 4-ВгС6Н4(б), 4-С1СбН4(в), 4-МеОС6Н4 (г);

IV, XV, 11: п=3; Аг=РЬ (а), 4-ВгС6Н4 (б), 4-С1СбН4 (в).

Состав и строение целевых продуктов (9а-в, 10а-г, 11а-в) подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'н. В ИК спектрах соединений (9а-в, 10а-г, 11 а-в) полосы поглощения С=С связей находятся в области 1640 - 1665 см и карбонилов лактонных групп в области 1755 - 1770 см В спектрах ЯМР 'Н имеется один набор сигналов, среди которых наиболее характерными являются дублеты протонов дигидропиранового цикла в области 3,30 - 3,79 и 5,36 - 5,70 м.д., а также дублеты протонов винильного фрагмента в области 6,34 -6,85 и 6,92 - 7,12 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 15 -16 Гц, что соответствует Е-изомерам.

2.5 Реакция 10-арил-8-(2-арилэтенил)-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онов и 5-арил-3-(2-арилэтенил)-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-онов

с малеи новым ангидридом.

10-арил-8-(2-арилэтенил)-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-оны (9а, 9в) и 5-арил-3-(2-арилэтенил)-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-оны (Юг), содержат в своем составе сопряженный диеновый фрагмент. В связи с этим нами было изучено взаимодействие соединений (9, 10) с малеиновым ангидридом. Как показали наши исследования реакция протекает при кипячении в ксилоле при температуре 140° С в течении 15 часов и приводит к образованию 4,9-диарил-За,4,9,9а-тетрагидроспиро[фуро[3,4-^хромен-8,1 '-циклопентан]-1,3,7(9Ь//)-трионов (12а,б) и 4,9-диарил-

За,4,9,9а-тетрагидроспиро[фуро[3,4-Ахромен-8,Г-циклогексан]-1,3,7(9ЬЯ)-

трионов (13а), соответственно, с выходами 46- 50%.

(CH2)n

9a,в, Юг

12a,б, 13a 46-50%

12: n=l; Ar=Ph (a), 4-CH3OC6H4 (6); 13: n=2; Ar=4-CH3OC6H4 (a).

Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии. В ИК спектрах целевых продуктов присутствуют полосы валентных колебании С=С связей в области 1645 см"1 и карбонилов лактонных и ангидридных групп в области 1750 - 1755, 1765 - 1775 и 1835 - 1845 см соответственно. В спектрах ЯМР 'Н имеется один набор сигналов, среди которых наиболее характерными являются сигналы в области 3,13 - 3,20, 3,21 - 3,37, 3,41 -3,48, 3,75 - 3,88, 3,97 - 4,22, 5,76 - 5,84 м. д., принадлежащих соответственно протонам у атомов углерода С , С , С , L. , L , и .

Структура соединения (12а) подтверждена методом рентгеноструктур-ного анализа.

По данным РСА, циклогексеновый фрагмент имеет структуру псевдо-ванны, в котором атомы углерода С (4), С (7), С (5) и С (9) являются компланарными, в то время как С (11) и С (3) выходят из плоскости. Фенильный заместитель при С (10) атоме, находится в экваториальном положении. Атомы С (14) и С (18) янтарного ангидрида, находятся в антиперипланарном положении по отношению к Н(11а)иН (За) атомам, соответственно. Это доказывает, что были выделены продукты диенового синтеза эндо-присоединения.

СИ

2.6 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 1-арил-5-фенилпента-1,4-диен-3-онами.

При взаимодействии несимметричных 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онов с реактивом Реформатского (II), теоретически возможно получение двух структурных изомеров. И действительно, как показали наши исследования, при взаимодействии реактива Реформатского (II) с 1-(4-метоксифенил)-5-фенилпента-1,4-диен-3-оном были выделены 10-(4-метоксифенил)-8-(2-фенилэтенил)-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-он (14а) с выходом 22% и 8-[2-(4-метоксифенил)этенил]-10-фенил-7-оксаспиро [4.5]дец-8-ен-6-он (15а) с выходом 26%, получившиеся в результате 1,4-присоединения цинкоргани-ческого соединения к тому или иному фрагменту С=С-С=0 диенона с образованием интермедиатов ХУ1а и ХУПа, и последующей циклизацией последних с выделением бромцинкметилата.

XVI, 14: Аг=4-СН3ОС6Н4 (а), 4-С1С6Н4(б), 4-ВгС6Н4(в);

XVII, 15: А1-4-СН3ОС6Н4 (а), 4-С1С6Н4(б), 4-ВгС6Н4(в).

Состав и строение соединений (14а, 15а) подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

Строение соединения (14а) было доказано методом рентгено-структур-ного анализа.

В случае взаимодействия реактива Реформатского (II) с 1-(4-бромфенил)- и 1-(4-хлорфенил)-5-фенилпента-1,4-диен-3-оном образуются практически одни продукты реакции (по данным хроматографии содержание минорных продуктов (156, 15в) в выделенной смеси составляет

6.2 и 1,5 % соответственно). Так как в ЯМР 'Н спектрах полученных соединений хим. сдвиги сигналов протонов этенильных групп (6,49 и 7,12 м. д.) совпадают с хим. сдвигами сигналов протонов этой же группы в соединении (14а) (сигналы протонов этенильной группы соединения (15а) находятся при 6,37 и 7,07 м. д.), то можно сделать вывод, что с этой группой во всех этих соединениях связан один и тот же фенильный заместитель, и основными продуктами реакций являются соединения (146 и 14в). Это предположение также подтверждается данными масс-спектрометрических исследований.

2.7 Взаимодействие алицнклических реактивов Реформатского с замещенными 2,5-бис-(арилметилен)циклопентанонами.

Нами было установлено, что реактивы Реформатского (I, II, III, IV) присоединяются к 2,5-бис-(арилметилен)циююпентанонам в положении 1 - 4 с образованием промежуточных соединений (ХУШа-г, Х1Ха-е, ХХа-е, ХХ1а-в). Эти промежуточные соединения в ходе реакции самопроизвольно циклизуются с выделением бромцинкметилата, образуя 4'-арил-7'-(арилметилен)-4',5',6',7'-тетраги дро-2'Я-спиро [циклобутан-1,3'-циклопента[Ь]пиран]-2'-оны (1 ба-г), 4'-арил-7'-(арилметилен)-4',5',6',7'-тетрагидро-2'Я-спиро[циклопентан-1,3'-циклопента[Ь]пиран]-2'-оны (17а-е), 4'-арил-7 '-(арилметилен)-4 ',5 ',6 ',7 '-тетрагидро-2 'Я-спиро[циклогексан-

1.3 '-циклопента[Ь]пиран]-2'-оны (18а-е), 4'-арил-7'-(арилметилен)-4 ',5 ',6 ',7 '-тетрагидро-2 'Я-спиро[циклогептан-1,3 '-циклопента[Ь]пиран]-2 '-оны (19а-в), соответственно.

I, II, III, IV

(CH2) " MeOZnBr

Ar _(CH) XVIIIa-г, XIXa-e, XXa-e, XXIa-в

A_j 2n

АГ

16а-г, 17a-e, 18a-e, 19а-в 43-71%

I, XVIII, 16: n=l; Ar Ph (a), 4-BrC6H4 (6), 2-FC6H4 (в), 2,4-С12С6Н3 (г);

II, XIX, 17: n=2; Ar= Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 2-FC6H4 (г), 3,4-(СНзО)2С6Нз (д), 2,4-CI2C6H3 (e);

III, XX, 18: n=3; Ar= Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 2-FC6H4 (г), 3,4-(СН30)2С6Нз (д), 2,4-С12СбНз (e);

IV, XXI, 19: n=4; Ar= Ph, 3,4-(CH30)2C6H3 (б), 2,4-С12С6Н3 (в).

Состав и строение полученных соединений (16а-г, 17а-е, 18а-е, 19а-в) подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'Н и 13С спектроскопии. В ИК спектрах соединений наблюдаются характеристические полосы поглощения С=С связей в области 1650 - 1685 см и карбонилов лактонных групп в области 1740 - 1765 см В спектрах ЯМР 'Н имеется один набор сигналов, среди которых наиболее характерным является синглет метанового протона в области 3,17 - 4,43 м. д.

С целью установления пространственного положения арильного заместителя относительно экзо-этиленовой связи на примере соединения (16а) мы детально рассмотрели его методами ЯМР Ни С спектроскопии, включая 2D эксперименты (!Н - l3C HMQC, *Н — Н ROESY, 'Н - 13С НМВС). Обнаружение сигналов атомов углерода было произведено после выполнения DEPT эксперимента. Для более точного определения сигналов метиленовых групп в циклопентеновом фрагменте было проведено сравнение спектров ЯМР 13С соединения (16а) и 7-бензилиден-3,3-диметил-4-фенил-3,4,6,7-тетрагидроциклопента[Ь]пиран-2(5#)-она (20), полученного взаимодействием метил 2-бром-2-метилпропаноата с цинком и 2,5-бис-(бензилиден)циклопентаноном.

В эксперименте §НМВС соединений (16а и 20) обнаруживается сильное взаимодействие атома водорода бензилиденовой группы с атомом углерода С7а и более слабое взаимодействие с атомом углерода С6, что позволяет сделать вывод о том, что в результате реакции выделены Е-изомеры соединений 16а и 20.

С целью определения аксиальной или экваториальной ориентации арильного заместителя у атома С4 тетрагидропиранового цикла мы провели расчет двух возможных форм соединения (16а) неэмпирическим методом ССП МО ЛКАО [ВЗЬУЬ/б-ЗШ (с!)].

НЭкв.» РЬакс< Накс., РИэкв

Еполн. = -1078.2186 а.е. Епол„. = -1078.2144 а.е.

Согласно расчетам, стереоизомер с аксиальной ориентацией фенильного заместителя имеет меньшую полную энергию Еполн и является более стабильным по сравнению с альтернативным. По этой причине существование соединений в форме (А) представляется более вероятным.

Структура (А) соединения (16а) была подтверждена методом рентгеноструктурного анализа:

2.8 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 2,6-бис-(арилметилен)циклогексаионами.

Реактивы Реформатского (II, III, IV) присоединяются к 2,6-бис-(арилметилен)циклогексанонам в положении 1 - 4 с образованием промежу-точных соединений (ХХПа-г, ХХШа-д, ХХ1Уа-в). Эти промежуточные соединения в ходе реакции самопроизвольно циклизуются с выделением бромцинкметилата, образуя 4-арил-8-(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро [хромен-3,Г-циклопентан]-2(4Я)-оны (21а-г), 4-арил-8-(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро[хромен-3,1'-циклогексан]-2(4//)-оны (22а-д), 4-арил-8-(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро[хромен-3, Г-циклогептан]-2(4//)-оны (23а-в), соответственно.

XXIIa-r, ХХШа-д, XXIVa-в

36-71%

II, XXII, 21: n=l; Ar=Ph (а), 2-FC6H4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 3,4-(СН30)2С6Н3 (г);

III, XXIII, 22: n=2; Аг= Ph (а), 2-FC6H4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-СН3ОС6Н4 (г) 3,4-(СН30)2С6Н3 (д);

IV, XXIV, 23: n=3; Ar= Ph (а), 2-FC6H4 (б), (СН30)2С6Н3 (в).

Состав и строение полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'н и 13С спектроскопии. В ИК спектрах соединений (21а-г, 22а-д, 23а-в) полосы поглощения С=С связей и карбонилов лактонных групп находятся в области 1680-1700 см и 1740- 1765 см соответственно. В ЯМР 'Н спектрах имеется один набор сигналов, среди которых наиболее характерным является синглет метанового протона в области 2,94 -3,73 м. д.

Продукты реакции имеют один хиральный центр - атом углерода С4 и теоретически продукты реакции могут существовать в виде смеси R- и S-энантиомеров. Стереоизомерия, обусловленная различным положением за-местителей при экзо-этиленовой связи С8=С, маловероятна, поскольку в исходных 2,6-бис(арилметилен)циклогексанонах арильные заместители

Е-ориентированы относительно связей С2(б)=С, и один из фрагментов Аг-СН=С участия в реакции не принимает.

С целью установления конфигурации продуктов реакции мы более детально исследовали соединение 21а методами *Н и 13С ЯМР спектроскопии, включая 2В, 'Н-13С НМ(}8, 'Н-'Н ЯОЕБУ и ]Н-13С НМВБ эксперименты. Отнесение сигналов в ]Н и 13С ЯМР спектрах проведено на основании гомо- и гетероядерных 20 экспериментов. Обнаружение сигналов атомов углерода сделано после выполнения БЕРТ эксперимента. Для более точного отнесения сигналов протонов метиленовых групп в спектрах 'Н ЯМР и сигналов метиленовых групп в спектрах 13С ЯМР, нами был синтезирован модельный 8-бензилиден-3,3-диметил-4-фенил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Я-хромен-2-он (24) взаимодействием метил 2-бром-

В эксперименте gHMBC соединений (21а и 24) обнаруживается сильное взаимодействие атома водорода бензилиденовой группы с атомом углерода С8а и более слабое взаимодействие с атомом углерода С7, что позволяет сделать вывод о том, что в результате реакции выделены Е-изомеры соединений 21а и 24. Однако определить пространственное положение заместителей у атома С4 не удалось. Дело в том, что в одном и том же энантиомере атом водорода и арильный заместитель могут находиться в аксиальном или экваториальном положениях. С целью выявления более стабильного конформера соединения 21а мы провели ab initio расчет полных энергий (ЕПОЛн., а.е.) его 4(8)-энантиомеров с аксиальной и экваториальной ориентацией фенильного заместителя методом DFT B3LYP/6-31 G*.

Как следует из расчета, конформер с экваториальной ориентацией атома водорода и аксиальной ориентацией фенильного заместителя при С4-Н форма (А) более стабилен по сравнению с альтернативным. Согласно этому существование соединений в форме (А) представляется более вероятным.

Структура (А) соединения (21а) была подтверждена методом рентгеноструктурного анализа:

Проведенные исследования по изучению биологической активности показали, что большинство синтезированных соединений, содержащих спиродигидропиран-2-оновый фрагмент, проявляют анальгетическую активность на уровне эталонного препарата - анальгина, а некоторые из них превышают его по анальгетическому действию. Было установлено, что синтезированные соединения, содержащие циклогептановый фрагмент, обладают несколько большей анальгетической активностью.

Глава 3. Экспериментальная часть

В данной главе приведены методики синтеза полученных соединений.

В приложении приведены данные об анальгетической активности синтезированных соединений

1. Установлено, что при взаимодействии метил 1-бромциклоалканкар-боксилатов и цинка с 1,3-диарилпроп-2-ен-1-онами, образуются 4,6-диарил-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-оны, содержащие циклобутановые, циклопентановые, циклогексановые и циклогептановые фрагменты.

2. Обнаружено, что при реакции алициклических реактивов Реформатского с 2-арилметилен-2,3-дигидро-1#-инден-1-онами и 2-арил-метилен-3,4-дигидронафталин-1(2Я)-онами, образуются 4-арил-4,5-ди-

Выводы

гидро-2#-спиро[индено[ 1,2-Ъ]пиран-3,1 '-циклоалкан]-2-оны и 4-арил-5,6-дигидроспиро[бензо|Ъ]хромен-3,1 '-циклоалкан]-2(4Я)-оны, соответственно.

3. Установлено, что 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-оны реагируя с метил 1-бромциклоалканкарбоксилатами и цинком, образуют 4-арил-6-(арилэтенил)-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-оны, со спироциклоалкановым фрагментом.

4. Показана возможность протекания реакции диенового синтеза между 10-арил-8-(2-арилэтенил)-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онами и 5-арил-3-(2-арилэтенил)-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-онами с малеиновый ангидридом, с образованием 4,9-диарил-За,4,9,9а-тетрагидроспиро[фуро[3,4-1]хромен-8,1 '-циклопентан]-1,3,7(9Ь//)-трионов и 4,9-диарил-За,4,9,9а-тетрагидроспиро[фуро[3,4-^хромен-8,Г-циклогексан]-1,3,7(9ЬЯ)-трионов, соответственно.

5. Установлено, что при взаимодействии метил 1-бромциклопентанкар-боксилатом и цинком с несимметричными 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онами, происходит образование двух изомерных продуктов.

6. Обнаружено, что при взаимодействии алициклических реактивов Реформатского с 2,5-бис-(арилметилен)циклопентанонами и 2,6-бис-(арилметилен)циклогексанонами, образуются 4'-арил-7'-(арилметилен)-4',5',6',7'-тетрагидро-2'Я-спиро[циклоалкан-1,3'-циклопента[Ь]пиран]-2'-оны, 4-арил-8-(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро[хромен-3,1'-цикло-алкан]-2(4Я)-оны, соответственно.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Н.Ф. Кириллов, А.Г. Гаврилов / Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка с замещенными халконами // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 7. С. 975 - 976.

2. Н.Ф. Кириллов, А.Г. Гаврилов / Взаимодействие замещенных халконов с метиловыми эфирами 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинком'// ЖОХ. 2008. Т. 78. Вып. 7. С. 1189 - 1191.

3. Н.Ф. Кириллов, А.Г. Гаврилов, М.И. Вахрин, В.П. Фешин / Взаимодействие 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онов с метиловыми эфирами 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинком // ЖОХ. 2011. Т. 81. Вып. 6. С. 1002- 1004.

4. А.Г. Гаврилов, Н.Ф. Кириллов / Взаимодействие метилового эфира 1- бромциклогексанкарбоновой кислоты с цинком и 1,3-диарил-2-пропен-1-онами // Тез. Докл. X молодежной конференции по органической химии. Уфа. 2007. С. 130.

5. Н.Ф. Кириллов, А.Г. Гаврилов / Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными халконами // Тез. Докл. XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Волгоград. 2008. С. 85.

6. А.Г. Гаврилов, Н.Ф. Кириллов / Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклогексан- и 1-бромциклопентанкарбоновых кислот с цинком и 1,5-диарилпента-1,4-диен-3-онами // В сб. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. «Научная книга». 2008. С. 69 - 70.

7. А.Г. Гаврилов, Н.Ф. Кириллов / Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклогексан- и 1-бромциклопентанкарбоновых кислот с цинком и замещенными 2,6-дибензилиденциклогексанонами // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». 2009. Кисловодск. С. 293.

8. А.Ф. Афлитонова, А.Г. Гаврилов, Н.Ф. Кириллов / Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты с цинком и замещенными ациклическими и циклическими диенонами // Материалы молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений». Пермь. 2009. С. 6.

9. А.Г. Гаврилов, Н.Ф. Кириллов / Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с 2-арилметилен-3,4-дигидронафталин-1(2//)-онами // Всероссийская молодежная конференция-школа «Идеи и наследие А.Е.Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». Санкт-Петербург. 2010. С. 184.

10. Н.Ф. Кириллов, B.C. Мелехин, А.Г. Гаврилов, A.A. Глухов, Е.А. Никифорова, С.Н.Шуров, М.И.Вахрин / Синтез потенциально биологически активных спиролактонов и спиролактамов, содержащих 4-, 5-, 6- ,7-, 8-, 11-, 12-членные карбоциклы, с помощью карбоциклических реактивов Реформатского // Региональный конкурс РФФИ-Урал. Результаты научных исследований, полученные за 2007 - 2009 гг. Сборник статей. Часть 2. Пермь. ПНЦ УрО РАН. 2010. С. 21 - 27.

11. А.Г. Гаврилов, Н.Ф. Кириллов, М.И. Вахрин / Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и 2-арилметилен-2,3-дигидро-1#-инден-1-онами // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. Miskhor, Crimea. 2010. C-47.

12. А.Г. Гаврилов, Н.Ф. Кириллов / Взаимодействие 10-арил-8-(2-арилэтенил)-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онов с малеиновым ангидридом // Тез. Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». 2011. Железноводск. С-32. С. 124.

Подписано в печать03.11.2011. Тираж ПОэкз. Усл. печ. л. 1. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Заказ № 129/2011.

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Гаврилов, Александр Геннадьевич, Пермь

61 12-2/188

Пермский государственный национальный исследовательский университет

На правахьрукописи

Гаврилов Александр Геннадьевич

Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с а,р-иепредельными карбонильными

соединениями

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: к.х.н. доцент Кириллов Н.Ф.

Пермь-2011

СОДЕРЖАНИЕ

Введение.......................................................................................4

Глава 1. Взаимодействие металлорганических соединений с а, (З-непред ельными карбонильными соединениями (литературный обзор)..........................................................................................8

1.1 Взаимодействие магнийорганических соединений (реактивов Гриньяра) с а,(3-непредельными карбонильными соединениями..................8

1.2 Взаимодействие металлорганических соединений цинка, алюминия и других металлов с а,(З-непредельными карбонильными соединениями.....21

1.3 Взаимодействие реактивов Реформатского с а, (З-непредельными карбонильными соединениями.........................................................29

1.4 Биологическая активность производных дигидропиран-2-онов.....38

Глава 2. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с а,(3-непредельными карбонильными соединениями........................................40

2.1 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 1,3 -диарилпроп-2-ен-1 -онами........................................40

2.2 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 2-арилметилен-2,3-Дигидро-1Я-инден-1-онами..................51

2.3 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 2-арилметилен-3,4-дигидронафталин-1(2Л)-онами..............57

2.4 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 1,5-диарилпента-1,4-диен-З-онами..................................63

2.5 Реакция 10-арил-8-(2-арилэтенил)-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онов и 5-арил-3-(2-арилэтенил)-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-онов с малеиновым ангидридом.............................................................................................68

2.6 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 1-арил-5-фенилпента-1,4-диен-3-онами............................74

2.7 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с замещенными 2,5-бис-(арилметилен)циклопентанонами.........................81

2.8 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с

замещенными 2,6-бис-(арилметилен)циклогексанонами...........................93

Глава 3. Экспериментальная часть...................................................103

Выводы.....................................................................................111

Список литературы............................. ..........................................ИЗ

Приложение................................................................................135

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время реакция Реформатского является распространенным способом образования углерод-углеродной связи, что является ценным инструментом органического синтеза с широкими возможностями применения. Эту реакцию, можно рассматривать как удобный и универсальный метод построения молекул. Присоединение металлорганических реагентов к непредельным соединениям, предсказание структуры конечных продуктов, а также возможность проведение реакции в мягких условиях, позволяющее достигать синтеза соединений с заведомо известными полезными свойствами, является неоспоримым преимуществом реакции Реформатского перед другими методами синтеза.

Таким образом, представляется перспективным исследование взаимодействия алициклических реактивов Реформатского с а,(3-непредельными карбонильными соединениями.

Цель работы. Исследование взаимодействия алициклических реактивов Реформатского с а,(3-непредельными карбонильными соединениями линейного и циклического ряда.

Научная новизна. Реакцией Реформатского впервые синтезированы 4,6-диарил-3,4-дигидро-2#-пиран-2-оны, содержащие в положении 3 гетероцикла три-, тетра-, пента- и гексаметиленовые заместители.

Впервые осуществлен синтез 4-арил-4,5-дигидро-2//-спиро[индено[1,2-Ь]пиран-3,Г-циклоалкан]-2-онов.

С помощью реакции Реформатского впервые синтезированы 4-арил-5,6-дигидроспиро[бензо[Ь]хромен-3,Г-циклоалкан]-2(4Л)-оны.

Впервые осуществлена реакция диенового синтеза малеинового ангидрида с 4-арил-6-(арилэтенил)-3,4-дигидро-2Л-пиран-2-онами, имеющие спироуглеродный атом.

Впервые получены 4 '-арил-7 '-(арилметилен)-4 ',5 ',6 ',7 '-тетрагидро-277-спиро[циклоалкан-1,3'-циклопента[Ь]пиран]-2'-оны и установлена их пространственная конфигурация.

Получены 4-арил-8-(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро[хромен-3,1 '-циклоалкан]-2(4//)-оны и установлена их пространственная конфигурация.

(арилэтенил)-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-онов, содержащих в положении 3 гетероцикла тетра-, пента- и гексаметиленовые заместители, 4,9-диарил-За,4,9,9а-тетрагидроспиро[фуро[3,4-£]хромен-8,Г-циклоалкан]-1,3,7(9ЬЛ)-трионов, 4 '-арил-7 '-(арилметилен)-4 ',5 ',6 ',1 '-тетрагидро-2 77-

спиро[циклоалкан-1,3 '-циклопента[Ь]пиран]-2 '-онов, 4-арил-8-

(арилметилен)-5,6,7,8-тетрагидроспиро[хромен-3,Г-циклоалкан]-2(4Я)-онов.

Предлагаемые методы просты по выполнению и позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей, поэтому данные методы

могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Обнаружено, что большинство полученных соединений проявляют анальгетическую активность, сравнимую с эталонным препаратом-анальгином, а некоторые из них превосходят его по анальгетическому действию.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на X молодёжной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, Chimea, 2010), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011).

Автор выражает глубокую благодарность руководителю группы рентгеноструктурного анализа Института органического синтеза им. И .Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург) к.х.н. Слепухину П.А. за проведение рентгеноструктурных исследований, доценту Пермской государственной фармацевтической академии к.ф-м.н. Вахрину М.И. за проведение исследований спектроскопии ЯМР, научному сотруднику Института технической химии УрО РАН к.х.н. Горбунову А.А за проведение хромато-масс-спектрометрических исследований, профессору Пермского государственного научного исследовательского университета д.х.н. Шурову С.Н. за проведение квантово-химических расчетов ряда синтезированных соединений, к.фарм.н. Махмудову P.P. (Естественно-научный институт, ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований биологической активности.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 07-03-96035), Минобрнауки РФ (проект 1.12.11).

ГЛАВА 1. Взаимодействие металлорганических соединений с оцр-непредельными карбонильными соединениями (литературный обзор).

Реакции металлорганических реагентов с непредельными карбонильными соединениями, в частности с кетонами алифатического и циклического ряда, представляют существенный научный и практический интерес, связанный с возможностью их применения в качестве целенаправленного синтеза различных соединений, проявляющих биологическую активность. В качестве металлорганических реагентов могут выступать соединения магния, цинка, меди, кадмия, алюминия и других металлов. Наиболее изученными являются реакции непредельных карбонильных соединений с реактивами Гриньяра.

1.1 Взаимодействие магнийорганических соединений (реактивов Гриньяра) с а,р-непредельными карбонильными соединениями.

Многим металлоорганическим соединениям (например, магнийорганическим) свойствена не только реакция присоединения к карбонильной группе, но и присоединение к поляризованной двойной углерод-углеродной связи. К таким соединениям относятся а,(3-непредельные кетоны, в которых двойная ОС связь сопряжена с карбонильной группой:

\ Г* Г4 ,с=с—с=о /4 |3 |2 1

В этом случае протекают две конкурирующие реакции: 1,2-присоединение (образование ненасыщенных спиртов) [1]:

-►

-Мё(ОН)Х

ОМдХ

и 1,4-присоединение (образование предельных кетонов) [1]:

RMgX Я

Во втором случае в результате происходит как бы присоединение 11"М£Х к двойной углерод-углеродной связи.

Возможность 1,2- и 1,4-присоединения зависит от структуры ненасыщенного кетона, количества и положения углеводородных радикалов, характера металлорганического соединения, а так же от температуры реакции, концентрации реагентов и влияния растворителя.

В большом количестве отечественных и иностранных работ [2-67] приводятся данные о возможности протекания реакции 1,4-присоединения реактива Гриньяра к а,(3-непредельным кетонам. Так, в работе [2] подробно описаны реакции бромистых этил- и фенилмагния с различными производными бензальацетона, дибензальацетона, халкона, результатом которых были продукты 1,4-присоединения:

я—СН=СН-С—II' + Я-М^Х -- я—сн-сн2-с—Я'

Я=СН3, С6Н5, Аг Я' = СН3, С2Н5, С6Н5, Аг.

Я" о

К-"= С2Н5, С6Н5.

Этилиденацетон присоединяет этилмагнийбромид и

метилмагнийбромид с 20 % выходом продукта 1,4-присоединения [3, 4], давая в обоих случаях, 4-метилгексан-2-он и 4-метилпентан-2-он, соответственно.

Следующие работы Колера [3, 5] посвящены изучению 1,4-присоединения реактивов Гриньяра к непредельным карбонильным соединениям, в которых автор установил, что 2-метил-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он (1) присоединяет бромистый фенилмагний, с образованием 2-метил-1,3,3-трифенилпропан-1-она (2).

СЛН,-

СН3 1

0 РИ о

РЫУ^Вг/НзО (Н+) -М§(ОН)Вг С6Н5

сн3 2

СЙН,

Подобным образом взаимодействует 3-метил-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он (3), который образует 3-метил-1,3,3-трифенилпропан-1-он (4).

сн3 о

РЬМ§Вг/Н20 (Н+) -

-Мв(ОН)Вг

С6Н/

С6н,

с6н5

3 РЬ 4

и 1,5-дифенилпента-2,4-диен-1-он (5), образующий 1,3,5-трифенилпента-4-ен-1-он (6).

РЬ

РЬМёВг/Н20 (Н+) с6н5 "М§(ОН)Вг

сйн<

В работе [6] авторы показали, что при действии бромистого метилмагния на аллилизопропенилкетон и аллил-1-циклогексенилкетон идет 1,4-присоединение и образуются 5-метилгепт-1-ен-4-он и аллил-2-метил-циклогексенилкетон, соответственно.

В дополнение к ранней работе Колера им же даны более поздние примеры: р-фенилбензальацетомезитилен с СН3]У^.Г, СгН5М£Вг и С6Н5М£Вг (с первым только при кипячении в бензоле) образует предельные кетоны [7].

RMgX/H20 (Н+)

(С6Н5)2СН=СН-СОС6Н2 СНз)з---2 к >

-Мё(ОН)Х

(С6Н5)2СКСН2-СОС6Н2(СИз)з

Я= С6Н5, С2Н5 , СНз-Х=Вг, I

В случае взаимодействия тетрафенилпропенона с С6Н5М§Вг образуется пентафенилпропанон [8].

Этим же автором [9] была изучена реакция бромистого фенилмагния с 1,3-дифенил-2-(пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-оном (7), результатом которой был 1,3,3-трифенил-2-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он (8).

С6Н5МдВг/Н20 (Н+)

сбН5

СЙН

6п5

(С2н5)20

с6н5

В большом количестве работ [10-18] авторы описывают реакции замещенных алифатических непредельных кетонов (9) с реактивами Гриньяра, в присутствии комплексного медного катализатора, в таких условиях реакция проходит преимущественно по механизму 1,4-присоединения, с образованием предельных кетонов (10).

Р3

Си,8о1у.

Я1, К2=А1к, Аг Я3=А1к, РЬ Х=На1

Аналогичные реакции наблюдали исследователи [19] при реакции между алкилмагнийгалогенидами и непредельными кетонами, содержащие алкильные и гетероциклические фрагменты (11).

о к3 о

я3м§х//н2о (Н+) -

Е120/Ви0Ме,-75 °С СиХ

Ме, п-РеШ, п-Ви, п-Рг, (7ге/-Ви)СН2, 2-1:Ыепу1, 2-:Гигу1 Я2=Ме, 1ге1-Ви Я3=Ме, Ег, п-Рг, п-Ви, РЬ Х= 3, Вг, С1

Еще Колер [8] наблюдал реакцию, при которой происходило насыщение не экзоциклической связи, а двойной связи ароматического кольца.

СбН5

с6н5'

сбн5

СбН5МёВг С6Н5 45-60° С

СЛ-1

6П5

В тех случаях, когда стерические затруднения препятствуют 1,2-присоединению, но еще сохранен достаточный активирующий эффект карбонильной группы, протекают реакции 1,4-присоединения. Это также показано в большом числе работ Фьюзона [20].

С6н5

о.

С6Н5МдВг

1\/1ез-СО-С6Н5

Меэ

р-СН3С6Н4МдВг 3-(СН30)-С6Н4-С0-Мез _^

МеБ= 2,4,6-(СН3)3С6Н2

ОСН,

Р-Н3СС5Н4

Во всех этих реакциях получены о-арилированные кетоны. Вероятно, промежуточно образуются дигидрокетоны (12), которые в некоторых случаях удалось выделить [21]:

1.СН31\/^ -Мез 2.Н20(Н+)

С6Н6

Мее

В работах [22-26] приведены примеры присоединения реактивов Гриньяра, в присутствии каталитических количеств СиС1, к полициклическим кетонам. Так бензатрон (13) присоединяет реактив Гриньяра с образованием 6-алкилбензатронов (14) [22-24].

1-Бензонафтенон (15) образует промежуточное енольное соединение (16), которое при перегонке дегидрируется в 9,9а-дигидро-9-фенил-1-бензонафтенон (17) [25].

С6Н5М§Вг

с«нл

-н,

Сйн5

З-Этоксибензонафтен присоединяет бромистый фенилмагний в 1,4-положение с образованием 3-этокси-9,9а-дигидро-9-фенил-1-бенонафтенона [26].

В работе [27] описаны синтезы, в которых реактивы Гриньяра взаимодействуют с кетонами, содержащими в своем составе фурановый цикл. Так реакция между мезитил- и триизопропилфенил-2-бензофурилкетонами с бромистым фенилмагнием протекает по типу 1,4-присоединения с образованием 2-ароил-3-фенил-2,3-дигидробензофуранов (18).

С6Н5МёВг

"соаг (с2н5)2°

Аг=2,4,6-(СН3)3С6Н2; Аг=2,4,6-(г-С3Н7)зС6Н2.

Также описаны реакции 1,4-присоединения, включающие расщепление фуранового кольца [28].

В статье [29] приводятся реакции между алифатическими и циклическими непредельными кетонами и реактивами Гриньяра, полученных из магния и этил 3-иодбензоата и его производных в присутствии солей меди.

Л\/1д

тот

п(Н2С)

Х=СО(Ж, ОК.

КД =Ме, Аг п=1,2

Проводя реакцию йодистого метилмагния с изофороном (19) в присутствии солей одновалентной меди, авторы работы [30] получили продукт 1,4-присоединения - 3,3,5,5-тетраметилциклогексанон (20):

Н3С— /СН3

Н3С'

1. СН3МдВг

2. Н20 (Н+)

СиС1

Аналогично проходила реакция СНзМ^Вг и СН3М£1 с карвоном (21), с образованием 2,3-диметил-5-(проп-1-ен-2-ил)циклогексанона (22) [31]:

1.СН3МеХ

2. Н20(Н+)

Си2Вг2 Х=Вг, 1

Образование 3,3-диметилциклогексанона (24) было обнаружено при реакции СНзМ^Х с 3-метилциклогекс-2-ен-1-оном (23) [32]:

,СН3

1. СН3]\^Х

2. Н20 (Н+)

-Мё(ОН)Х Х=Вг, ]

о 23

А циклопентадец-2-ен-1-он (25) в таких случаях дает 3-метилциклопентадекалон (26) [33]:

(Н2С)10

1. СН3МяВг

2. Н2Р (Н+)

Си2С12

(Н2С)10

26 СН3

Подобное присоединение реактива Гриньяра к циклическим кетонам осуществили Липшутц с сотрудниками [34] в присутствии ВБз, используя в качестве реактива Гриньяра метил- и винилмагнийгалогениды, с получением 3,3-Диметилциклогексанона (27) и 3-винил-3,5,5-триметилциклогексанона (28), соответственно.

к' 11'(К")М§Х

1.К=Я"=СН3, Ы'=Н.

2. К=К'=СН3, Я"= -СН-СН Х=На1

1,4-Присоединение реактивов Гриньяра к циклическим непредельным кетонам в присутствии комплексных медьсодержащих катализаторов приведено в работах [35-43].

-(СН2)п

И'

я м§х -►

Си (сошр1ех) Бок. К

п=1,2

Я, Я', Я" =Н, а1ку1 Я'" = а1ку1 Х=С1, Вг, I

Используя влияние Си2Вг2, на течение реакции, авторы [31] сумели ввести ангулярную метильную группу в гидрированное нафталиновое кольцо:

ОНу^/НгО (Н+)

Си2Вг2

В работах [44-53] прив�