Взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов, β-оксонитронов и β-дикетонов с нуклеофильными реагентами

Рощупкина, Галина Ивановна

Взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов, β-оксонитронов и β-дикетонов с нуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Рощупкина, Галина Ивановна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Новосибирск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов, β-оксонитронов и β-дикетонов с нуклеофильными реагентами»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов, β-оксонитронов и β-дикетонов с нуклеофильными реагентами"

На правах рукописи

Рощупкина Галина Ивановна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРЗАМЕЩЕННЫХ ЕНАМИНОКЕТОНОВ, р-ОКСОНИТРОНОВ И Р-ДИКЕТОНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирском государственном университете и Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Резников Владимир Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Мороз Александр Аникеевич

кандидат химических наук Краснов Вячеслав Иванович

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Зелинского РАН, г. Москва

Защита состоится « 18 » июня 2004 г. в 14.30 на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 в Новосибирском институте органической им. Н. Н. Ворожцова химии СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. х..н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Представляемое исследование выполнено в области синтетической химии стабильных нитроксильных радикалов (СНР). Интерес к этим соединениям не угасает в течение последних 40 лет, и связан, главным образом с возможностью решения задач в различных научных областях с применением спектроскопии ЭПР. Кроме того, в последние 20 лет СНР привлекают внимание исследователей в качестве парамагнитных лигандов — предшественников координационных соединений, являющихся базой для молекулярного дизайна материалов с необычными физическими свойствами, например органических магнитных материалов. Одними из первых парамагнитных лигандов, для комплексов с которыми было обнаружено явление магнитного фазового перехода, были енаминокетоны - производные нитроксильных радикалов (HP) ряда имидазолидина Для решения как фундаментальных задач, направленных на выяснение причин возникновения этого явления, так и прикладных задач по созданию органических магнитных материалов для практического изучения, актуальной является задача синтеза новых структур парамагнитных лигандов, отличающихся природой донорных групп, их топологией и пространственным строением всей молекулы. Одним из методов модификации молекулы парамагнитного енаминокетона могла оказаться реакция замещения галогена в составе молекулы легкодоступных галогензамещенных енаминокетонов, однако, поскольку в этом случае галоген находится у енаминового атома углерода, легкость, и даже возможность реализации этого подхода не является очевидной. В настоящее время существует очень много данных о замещении галогена в составе винилгалогенидов различной структуры, в том числе и для галогененаминов, однако сведения о возможности протекания подобной реакции для галогензамещенных енаминокетонов крайне ограничены, а данные о схеме ее протекания вообще отсутствуют. Таким образом, решение вопроса о возможности и схеме протекания реакции замещения в ряду галогензамещенных енаминокетонов является задачей, носящей фундаментальный характер, а ее решение может привести к созданию новых структур СНР, в том числе парамагнитных лигандов для координационной химии, что и обуславливает актуальность предпринятого исследования.

Цель работы - изучение взаимодействия галогензамещенных енаминокетонов, а также родственных и енгидроксиламинокетонов с нуклеофильными

агентами с целью выявления схемы реакции и факторов, влияющих на протекание, а также синтеза новых СНР, представляющих интерес в качестве парамагнитных лигандов.

Научная новизна и практическая значимость. Изучено взаимодействие парамагнитных хлорзамещенных енаминокетонов ряда имидазолидина с азидом натрия и показано, что при этом образуются моноимины а-дикарбонильных соединений, предложена обоснованная схема этого превращения и его общность. Показано, что лишь два нуклеофила - CN- и N активны в реакциях замещения и на основании полученных данных о механизме реакции было предложено использовать цианид-ион в качестве катализатора реакции замещения, что позволило ввести во взаимодействие с хлорзамещенными енаминокетонами широкий круг нуклеофилов.

РОС.

:. НАЦИОНАЛЬНАЯ | БИБЛИОТЕКА

СП«' 03 1

Взаимодействие цианид-иона с хлорпроизводными 1-гидрокси-2-илвденимидазоли-динов в составе молекулы которых присутствует группировка, которую можно рассматривать как енаминокетоннную, так и енгидроксиламинокетонную, происходит аналогичным образом и приводит к соответствующим нитрилам с невысоким выходом. Причиной неудовлетворительного выхода целевых нитрилов является низкая селективность реакция галоидирования, легкость окисления исходных субстратов и низкая устойчивость промежуточных галогенпроизводных. Предложено использование защитной группы для синтеза цианозамещенных 1-гидрокси-2-илиденимидазоидинов, что позволило получить эти соединения с высоким выходом.

Показано, что при взаимодействии некоторых простейших диамагнитных ациклических хлорзамещенных енаминокетонов, во всех

случаях, по крайней мере на первой стадии, происходит замещение хлора на цианид-, азид-или роданид-ионы. Обнаружено, что если в случае взаимодействия енаминокетонов и Р-кетоэфиров реакция с цианид- и азид-ионами происходит с сохранением углеводородного скелета, то хлорзамещенные при взаимодействии с цианистым натрием

подвергаются ретрокляйзеновской-кляйзеновской конденсации - расщеплению связи С-С и последующей сборке молекулы из фрагметт Реакция дибензоилхлорметана с азид-ионом и роданид-ионом протекает с последующей фрагментацией исходного скелета приводящей к бензоильному производному циангидрина бензальдегида и производному 1,3-оксатиолена соответственно.

Изучено взаимодействие синтезированных парамагнитных сс-иминокетонов -производных НР 3-имидазолина с некоторыми нуклеофильными реагентами. Показано, в частности, что эти соединения могут служить предшественниками в синтезе различных нитроксилзамещенных гетероциклических соединений — производных имидазола, пиразина, хиноксалина, в том числе представляющих интерес в качестве парамагнитных лигандов.

Показано, что сс-иминокетоны — производных НР 3-имидазолина в зависимости от характера заместителя у кетогруппы могут существовать преимущественно в виде мономеров или димеров - производных 2,4-дигидропиразина. При взаимодействии этих как мономерных, так и димерных а-иминокетонов с амидинами, как было показано, образуются производные оксазола и 1,3,5-триазина. Те же соединения образуются из а-иминокетонов в присутствии оснований. Применение метода радиоактивной метки позволило предложить наиболее вероятную схему протекания обнаруженной реакции гетероциклизации.

Показано, что в отличие от парамагнитных а-иминокетонов производных 3-имидазолина, диамагнитный а-иминокетон — производное З-имидазолин-З-оксида претерпевает в присутствие триэтиламина рециклизацию, результатом которой является образование тетрагидроизоксазоло[4,3-(1]пиримидина.

Показано, что ряд синтезированных соединений - производных СНР и диамагнитных продуктов являются перспективными лигандами.

Апробация работы. Основные результаты обсуждены на Объединенном семинаре НИОХ СО РАН, молодежных конкурсах научных работ Института; отдельные части работы были доложены на Молодежных научных школах по Органической химии (Екатеринбург 2000, Новосибирск 2001, Новосибирск 2003,

Санкт-Петербург 2002), международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва 2001).

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 9 статьях и тезисах 9 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (129 наименований). Работа содержит 92 схемы, 5 таблиц и И рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы, показаны научная и практическая значимость, выбор объектов и цель исследования.

Первая глава является литературным обзором, посвященным взаимодействию галоидзамещенных енаминокетонов и структурно-подобных соединений с нуклеофильными реагентами.

Вторая глава - обсуждение полученных результатов, включает разделы: взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов, производных нитроксильных радикалов имидазолидииа с азид-ионом; каталитический эффект цианид-иона; взаимодействие ациклических хлорзамещенных енаминокетонов и соединений с нуклеофильными реагентами; циклические К-гидроксикетенаминали -2-ацилметилен-1-гидроксиимидазолидины; свойства моноиминов а-дикетонов производных НР 3-имидазолина; реакция гетероциклизации моноиминов а-дикарбонильных соединений - производных НР 3-имидазолина.

Третья глава - экспериментальная часть. В ней представлены данные по использованным материалам, оборудованию, методики синтеза соединений и данные ЯМР, масс-, УФ- и ИК-спектров, РСА, спектров флуоресценции, температуры плавления и данные элементного анализа

Взаимодействие галогензамещенных енаминокетонов, (З-оксонитронов и (3-дикетонов с нуклеофильными реагентами 1.1 Взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов, производных нитроксильных радикалов имидазолидина с азид-ионом.

Ранее было показано, что при взаимодействии хлорзамещешгах еиаминокетонов с цианистым натрием происходит образование цианозамещенных производных. Эта реакция, формально представляющая собой нуклеофильное замещение, в действительности протекает через стадию образования эпоксида, который способен превращаться в соответствующий нитрил при действии еще одного эквивалента цианид-иона.

Учитывая показанную ранее возможность замены атома хлора на цианогруппу в енаминокетонах можно было полагать, что и при взаимодействии 1 с азидом натрия будут образовываться соответствующие азидопроизводные 2. Однако было показано, что продуктами являются моноимины - производные 3-

имидазолина 3 (схема 1). Отметим, что а-иминокетон 4 существует в равновесии со своим димером как в растворе, так и в кристаллическом состоянии.

, СР}®, СОаЕЦЬ)

Схема:

Показано, что образование продукта реакции - азида 2 происходит по следующие схеме: на первой стадии происходит присоединение азид-иона по атому углерода карбонильной группы, далее - миграция кратной связи в цикл, вследствие чего атом хлора перестает находиться у кратной связи, что и обеспечивает возможность его внутримолекулярного нуклеофильного замещения (схема 2).

Необходимость миграции кратной связи в цикл для протекания реакции

замещения подтверждает тот факт, что в случае енаминокетона 5 реакция замещения

не происходит в аналогичных и даже несколько более жестких условиях. Аналогично,

хлорзамещенный пирролин (6, Я' = СНз) не реагирует с азидом натрия в подобных

условиях в отличие от близкого структурного аналога который легко

вступает во взаимодействие с азидом натрия с образованием имина 7 (схема 3).

Р!> РЬ РЬ

а>С 2™г/5>С№

>0< >о<

а-

А-

РЬ /Ж РЬ рч

и, ,0

о 7

Схема 3

Причиной неустойчивости азидов, по всей видимости, является возможность миграции протона от атома азота в положении 3 гетероцикла имидазолидина, либо от гидроксигруппы в положении 1 пирролина 6 к азидогруппе. Косвенным подтверждением этого вывода является образование устойчивого азида 8 при взаимодействии енаминокетона 9 с №N3 (схема 3).

1.2 Каталитический эффект цианид-иона.

Легкость протекания реакций хлорзамещенных енаминокетонов с цианид- и азид-ионами позволяла надеяться, что в нее могут быть вовлечены и другие нуклеофилы, что позволило бы получить серию новых парамагнитных енаминокетонов с различными заместителями у енаминового атома углерода -

предшественников координационных соединений. В связи с этим было изучено взаимодействие енаминокетонов 1 с различными нуклеофильными реагентами.

Оказалось, что енаминокетон 1а не реагирует в аналогичных условиях с аминами, нитритом-, роданидом-, цианатом-, ацетатом натрия, димсилнатрием в ДМСО, реактивом Гриньяра. Тот факт, что енаминокетон 1а не реагирует с нуклеофилами,. являющимися сильными основаниями обусловлен, по всей видимости, возможностью депротонирования енаминокетонной группировки. Реакция с другими нуклеофилами, по-видимому, не происходит по иной причине: поскольку реакция протекает в результате первоначальной атаки нуклеофила по карбонильной группе, последующего образования эпоксида и его дальнейшего раскрытия при действии еще одного эквивалента нуклеофила, то в ней могут участвовать только те нуклеофилы, которые достаточно активны на обеих, зависящих от природы нуклеофила, стадиях процесса. Тот факт что енаминокетоны 1а легко вступают во взаимодействие только с азид- и цианид-ионами показывает,. что именно эти нуклеофилы удовлетворяют предъявляемым требованиям, в отличие от других исследованных нами.

Тот факт, что согласно литературным данным эпоксид (10а, R = Ph, Nu = CN) способен самопроизвольно изомеризоваться в нитрил 11, может быть обусловлен обратимостью процесса присоединения цианид-иона. Таким образом, можно было полагать, что цианид-ион способен выступать в качестве катализатора в реакциях енаминокетонов 1 с нуклеофильными реагентами, облегчая стадию образования эпоксида. Действительно, взаимодействие енаминокетона 1а с различными-нуклеофилами в присутствие каталитического количества NaCN в ДМСО приводит к образованию соответствующих продуктов замещения (схема 4). Отметим, что в случае роданид-иона в качестве нуклеофила реакция не заканчивается образованием продукта замещения - последующее внутримолекулярное присоединение атома азота N-3 по тиоцианатной группировке приводит к образованию производного 6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,5-с][1,3]тиазола 14.

I ю 11-"

№ - К02", N08", N00", Я^'Н, (11). СР, (12), С,Н, (13)

CH3.MiI, «ЬСОг'.СН^Оа^»* N11 - И02~(п), N05 (Ъ), NCO"(c),

СН)СО,"(<!)

Схема 4

1.3 Взаимодействие производных 1-гидрокси-2-илиденимидазолидинов с

цианид-ионом.

Интересной особенностью производных 1-гидрокси-2-илиденимидазолидинов 15 является присутствие в структуре этих соединений одновременно енаминокетонной и еигидроксиламинокетонной группировки. Реакция хлорирования этих соединений действием ^хлорсукцинимида происходит с невысоким выходом, что связано с легкостью окисления исходных субстратов, низкой селективностью процесса и

низкой устойчивостью целевых хлорпроизводных 16. Подтверждением влияния указанных негативных факторов является тот факт, что введение ацильной защиты по гидроксигруппе в положении 1-гетероцикла имидазолидина позволяет получать хлорпроизводны 17, которые в этом случае являются устойчивыми соединениями, с высоким выходом. Изучение реакции синтезированных хлорпроизводных 17 с цианид-ионом показало, что и в этом случае реакция происходит легко, что связано с тем, что в молекуле О-ацилированного производного сохраняется протон у эндоциклического атома азота, что и позволяет реализовываться постулированному нами механизму, включающему промежуточное образование эпоксида. Интерес к синтезированным таким - образом нитрилам 18 определяется потенциальной возможностью окисления этих соединений в стабильные винилнитроксильные радикалы 19 - перспективные парамагнитные лиганды (схема 5).

Важно отметить, что одним из выделенных продуктов при взаимодействии имидазолидина 15 (R = tret-Bu) с цианид-ионом и последующем окислении, является эпоксид 20, строение которого однозначно свидетельствует о том, что и в случае 1-гидрокси-2-илиденимидазолидинов реакция происходит в соответствии с постулированной схемой (схема 5,2).

С целью изучения общности предложенного механизма и возможности его реализации на простейших объектах было изучено взаимодействие ациклических хлорзамещенных р-дикетонов и енаминокетонов с нуклеофильными реагентами. Следует отметить, что, несмотря на кажущуюся простоту изучаемого круга реакций, данные о них в литературе весьма ограничены. Показано, что при взаимодействии хлорзамещенного енаминокетона 21 с N{>N3 продуктом реакции является димер 22 ожидаемого а-иминокетона. В отличие от этого, реакция Р-дикетона дибензоилхлорметана 23а с КаЫз в аналогичных условиях (20°, DMSO) с высоким приводит к бензоильному производному циангидрина бензальдегида 24. Реакция дибензоилхлорметана 23а с NaCN приводит к образованию дибензоилацетонитрила 25. Неожиданно было обнаружено, что взаимодействие несимметричных диароилхлорметанов 23^ с цианистым натрием приводит к образованию смеси

Схема 5.

1.4 Взаимодействие ациклических хлорзамещенных р-дикетонов и енаминокетонов с нуклеофильными реагентами.

симметричных и несимметричного диароилацетонитрилов 26. В некоторых случаях из реакционной смеси удается также выделить ароилацетонитрилы 27 (схема 6).

Схема 6.

Учитывая факт образования нитрилов 27 в реакции 23 с NaCN можно полагать, что реакция происходит по следующей схеме (схема 7).

На первой стадии образуется несимметричный нитрил 26В, а далее происходит нуклеофильная атака цианид-иона по одной из карбонильных групп, с последующим расщеплением связи С-С, приводящим к образованию нитрилов 28А или 28В и соответствующих анионов 29В или 29А. Взаимодействие анионов 29 с нитрилами 28 приводит к образованию или несимметричного 26В или симметричных нитрилов 26А, 26С. Кроме того, нельзя исключить и

взаимодействие анионов 29 с нитрилами 26 с образованием интермедиатов типа 30. В пользу того, что возможна фрагментация молекулы на стадии последующей образованию нитрила Р-Дикетона свидетельствует то, что соотношение продуктов в составе смеси изменяется в зависимости от времени реакции, (схема 7)

С целью выяснения, происходит ли реакция дибензоилхлорметана 23а, идущая с высоким выходом, с сохранением углеводородного скелета, был синтезирован дибензоилхлорметан 23а-Б, обогащенный дейтерием и проведено его взаимодействие с цианистым натрием. Хромато-масспектрометрический анализ смеси продуктов, свидетельствует в пользу того, что и в этом случае" реакция в заметной мере сопровождается расщеплением связей С-С с последующей «сборкой» молекулы из фрагментов (ретрокляйзеновская-кляйзеновская конденсация).

Следует отметить, что при взаимодействии р-кетоэфира 31 с цианистым натрием, в отличие от и аналогично енаминокетонам единственным

выделенным продуктом является нитрил 32. Отсутствие ретрокляйзеновской реакции в случае и енаминокетонов имеет, по-видимому общую

причину — пониженную электрофильность сложноэфирного и, соответственно, енаминового карбонильных атомов углерода (схема 8).

Схема 8.

В продолжение изучения взаимодействия хлорзамещенных р-дикетонов с нуклеофильными реагентами было рассмотрено взаимодействие дибензоилхлор-метана 23а с роданидом калия. В результате происходит образование продукта 33,' строение которого удалось установить только с помощью метода РСА.

1.5. Свойства моноиминова-дикетонов- производных нитроксильных

Были изучены некоторые свойства синтезированных а-иминокетонов на примере соединения За. Показано, что реакция За с гидроксиламином приводит к образованию диоксима - производного пирролин-оксида 36 (схема 10). На первой

стадии происходит восстановление нитроксильнои группы и далее -гидролитическое расщепление гетероцикла 3-имидазолина и последующая рециклизация и оксимирование.

При взаимодействии а-иминокетона За с ор/ио-фенилендиамином образуется производное хиноксалина 37, реакция с этилендиамином приводит к производному дигидропиразина 38/ которой легко дегидрируется- при действии МпОг с образованием пиразина 39. Взаимодействие За с формальдегидом и аммиаком приводит к имидазолу 40 (схема 10).

1.6 Реакция гетероциклизации моноиминова-дикарбонильных соединений - производных нитроксильных радикалов 3-имидазолина •

При взаимодействии За с бензамвдином образуются

соединения 41а и 42а, которым было приписано строение производных оксазола и триазина соответственно, хотя установить точное расположение гетератомов, во вновь образующихся гетероциклах с применением спектроскопии ЯМР представлялось затруднительным. Образование соединений 41а и 42а объяснялось восстановлением или окислением соответствующих интермедиатов (схема 11).

Схема 11

Строение триазина удалось установить в результате РСА разнолигандного медного комплекса с гексафторацетилацетоном (рис 1). Оказалось, что соединение 42а имеет строение производного симметричного триазина Обращает на себя внимание тот факт, что образование 1,3,5-триазина происходит в результате перестройки углеводородного

)

■у

молекулы механизм

За и, не

следовательно, соответствует

-Н--

Рис 1. равно

скелета исходной постулированный действительности.

Взаимодействие моноимина Зе, который как в кристаллическом состоянии, так и в растворе существует преимущественно в форме димера, с бензамидином, как и с другими нуклеофилами приводит к образованию одного и того же набора продуктов -оксазола 41Ь - не содержащего в составе молекулы фенильных групп и амида 43 (схема 12) Строение оксазола 41 Ь было установлено на основании данных РСА анализа разнолигандного медного комплекса 41 Ь с ГФА (рис. 2). Таким образом, можно полагать, что в изучаемом превращении, вводимый в реакцию нуклеофил, выполняет функцию основания. Следует отметить, что ИК спектры соединений 41а,Ь очень близки, что позволяет утверждать, что они имеют сходное строение и имидазолиновый заместитель в обоих случаях находится в положении 4 оксазольного кольца.

—<

Рис 2

Образование дифенилзамещенного оксазола 41а происходит при взаимодействии иминокетона За с NEtз наряду с амидом 43 и оксазолом - бирадикалом 41с. На основании этих данных можно полагать, что хотя иминокетон За и существует в форме мономера, однако в растворе, по-видимому, присутствует некоторое количество димера типа 4, что и обуславливает возможность его превращения в оксазол 41а аналогично тому, как это наблюдается в случае димера 4 (схема 13).

Взаимодействие За с различными амидинами приводит к образованию соответствующих производных триазина 42 и одному и тому же дифенилзамещенному оксазолу 41а (схема 14).

Схема 14.

Таким образом, амидин по-видимому, принимает участие в построении триазинового цикла, однако, что касается происхождения фенильных групп в молекуле триазина 42а, образующегося при взаимодействии иминокетона За с бензамидином то вопрос остается открытым.

Можно было полагать, что образование триазина происходит либо в результате взаимодействия нитрила 44 с двумя эквивалентами амидина (путь А), либо из интермедиата 45 (путь В), привлекаемого нами для объяснения образования оксазола 41 Ь из димера 4 (схема 12). Нельзя исключить, что реализуются и оба эти пути (схема 15). Косвенным аргументом против реализации пути А является тот факт, что получить триазин 42а взаимодействием нитрила 44 с бензамидином в аналогичных условиях не удается. И напротив, соотношение оксазола 41а, и триазина 42а, образующихся в случае взаимодействия иминокетона За с бензамидином зависит от соотношения реагентов, причем увеличение избытка бензамидина приводит к увеличению относительного количества триазина 42а, Этот факт может свидетельствовать в пользу пути В- интермедиат 45 может участвовать в двух конкурентных процессах - либо циклизоваться в оксазол 41а, либо реагировать с бензамидином с образованием триазина 42а.

Для решения вопроса о происхождении фенильных групп в молекулах оксазола 41а и триазина 42а был синтезирован бензамидин, обогащенный изотопом 14С по амидиновой группе и проведено его взаимодействие с иминокетоном За.

Измерение радиоактивности полученных при этом оксазола 41а* и триазина 42а* с использованием сцинтилляционного счетчика показало, что наблюдаемая активность образцов (величина сцинтилляции) ниже уровня активности раствора сравнения приблизительно в 3 раза Это, необычное, на первый взгляд, явление могло быть обусловлено двумя причинами. Первая из них связана с тем, что нитроксильная группа имеет поглощение в видимой части спектра в той же области, в которой происходит излучение используемого сцинтиллятора С другой стороны, нитроксильные радикалы, как известно, являются тушителями триплетных состояний, что и могло привести к гашению наблюдаемой люминесценции. Однако, при измерении величина

сцинтилляции заведомо нерадиоактивного нитроксильного радикала - 2,2,5,5-тетраметил-4-фенил-3-имидазолин-1 -оксила было показано, что наблюдаемая величина сцинтилляции лишь незначительно ниже, чем у раствора сравнения, что может быть связано с обоими из упомянутых причин. Таким образом, в случае образцов оксазола 41а и триазина 42а реализуется какой-то иной более эффективный механизм тушения сцинтилляции. Для того чтобы избежать этих осложнений, была предпринята попытка восстановить нитроксильную группа в составе молекул оксазола 41а* и триазина 42а* гидразингидра-том непосредственно в измеряемом растворе. При этом величина сцинтилляции заметно увеличивается, однако все же в два раза ниже, чем у раствора сравнения. Это связано, по-видимому, с тем, что восстановление происходит не полностью и тушение происходит эффективно даже относительно небольшими остаточными количествами радикалов.

Эффективность тушения люминесценции нитроксильной группой существенным образом зависит от расстояния между ней и группировкой, обладающей свойствами люминофора. В этой связи можно было полагать, что высокая эффективность тушения люминесценции в нашем случае связана с тем, что этот процесс происходит внутримолекулярно. Такой механизм мог бы реализоваться в том случае, если группировки оксазола и триазина, входящие в состав изучаемых молекул способны проявлять люминесцентные свойства. Что касается производного оксазола 41а, то такое предположение представляется вполне вероятным, учитывая тот факт, что 2,5-дифенилоксазол является сцинтиллятором. Для проверки высказанного предположения был синтезирован 1-метоксизамещенный иминокетон 3^ который ввели во взаимодействие с бензамидином. К сожалению, в этом случае удается выделить только метоксизачещенный диамагнитный триазин 42d (схема 16).

«Л 4В 14 (49 I» КО Ш )ЯМ

Рис. 3. Спектры флуоресценции: а). 1 фон, 2 - метокситриазин 42<1; Ь) 1 -фон, 2 триазин-радикал 42а, с) 1 -фон, 2 - оксазол 41а, 3 - оксазол 41а после прибавления гидразингидрата.

Схема 1

Измерение спектров флуоресценции метоксипроизводного 42d показали, что в широком диапазоне длин волн возбуждающего излучения наблюдается эмиссия, причем максимум ее соответствует 428 нм при возбуждении светом с ^ 380 нм. В отличие от этого парамагнитный триазин 42а практически не обладает люминесцентными свойствами. То же самое можно сказать и о оксазоле 41а, более того, величина флуоресценции образца оксазола 41а лишь незначительно изменяется при добавлении избытка гидразина (рис. 3).

Учитывая тот факт, что длина волны поглощения сместителя - 1,4-бис(5-фенилоксазол-2-ил)бензола (ПОПОП) находится в той же области что и у радикалов 41а и 42а, а концентрации радикалов (~ 10'2 М) заметно превосходит концентрацию сместителя (0.8 мМ) в измеряемом растворе, очевидно происходит конкуренция между радикалами и ПОПОП за излучение, генерируемое вторичным сцинтиллятором - 2,5-дифенилоксазолом и далее - внутримолекулярное тушение возбуждения нитроксильной группой. Применить прямое измерение образцов с использованием счетчика Гейгера-Мюллера не удается вследствие их низкой удельной активности. В связи с этим образцы исходного радиоактивного бензамидина, оксазола 41а и триазина 42а были переведены сожжением в карбонат и была измерена их на сцинтицилляционном счетчике. В результате было

показано, что оксазол 41а Образуется преимущественно без непосредственного вовлечения в реакцию бензамидина в соответствии с механизмом, приведенном на схеме 12; наиболее существенным маршрутом, приводящим к триазину 42а является путь В с участием одной молекулы амидина, приведенный на схеме 15,.

Можно было полагать, что обнаруженное превращение а-иминокетонов в производные оксазола и триазина носит достаточно - общий характер. Однако близкое по строению соединение 46 при нагревании в присутствие триэтиламина претерпевает иное превращение, в результате которого с небольшим выходом образуется соединение 47, строение которого было установлено методом РСА (схема 17).

Образование производных оксазола 41 и амида 42 в данном случае не наблюдается, что может быть связано с электроноакцепторным влиянием гетероциклической нитронной группы, снижающим нуклеофильность атома азота иминогругшы, что препятствует промежуточному образованию димера. С другой стороны, присутствие в составе гетероцикла 47 нитронной группы приводит к возможности реализации кольчато-цепного таутомерного равновесия 46 ^ А. Последующая циклизация возможна как с участием оксимной группы, что приводит к исходной молекуле 46, так и с участием иминогруппы, в результате чего происходит замыкание тетрагидропиримидинового цикла. Далее происходит формирование изоксазолинового цикла в результате внутримолекулярной нуклеофильной атаки гидроксигруппой оксимной группировки карбонильного атома углерода с образованием 47.

ВЫВОДЫ

1. Изучено взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов - производных нитроксильных радикалов имидазолидина с азидом натрия. Показано, что на первой стадии реакции происходит нуклеофильная атака по карбонильному атому углерода, приводящая к промежуточному образованию азидов - продуктов формального нуклеофильного замещения атома хлора, которые являются неустойчивыми соединениями, что связано с наличием атома водорода у енаминового атома азота. Конечными продуктами реакции являются а-иминокетоны ряда З-имидазолин-1-оксила.

2. На основании полученных данных о схеме протекания реакции хлорзамещенных енаминокетонов ряда имидазолидин-1-оксила с азид-ионом, было предложено использовать цианид-ион в качестве катализатора реакции этих соединений с другими нуклеофилами. Показано, что этот подход позволяет вводить во взаимодействие с хлорзамещенными енаминокетонами широкий круг нуклеофилов.

3. Показано, что взаимодействие простых ациклических енаминокетонов и кетоэфиров с цианид- и азид-ионами происходит с сохранением углеродного скелета, в то время как реакция хлорзамещенных р-дикетонов с цианистым натрием сопровождается расщеплением связи С-С и последующей сборкой молекулы из фрагментов, в результате чего образуется смесь продуктов как с сохраненным, так и измененным углеродным скелетом.

4. Изучено взаимодействие синтезированных с некоторыми нуклеофильными реагентами. Обнаружена трансформация парамагнитных а-иминокетонов в нитроксилзамещенные производные оксазола и триазина. Предложена схема протекания обнаруженной реакции гетероциклизации.

5. Предложено использование защитной группы для синтеза нитрилов, производных 1-гидрокси-2-илиден-имидазолидина, что позволило получить эти соединения с высоким выходом.

6. Ряд синтезированных соединений как диамагнитных, так и парамагнитных (нитроксильных радикалов), как было показано, являются перспективными лигандами для координационной химии.

Основные результаты исследований изложены в следующих работах:

1. Резников В.А., Рощупкина Г.И. Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В. Синтез и свойства моноиминов а-дикетонов - производных нитроксильных радикалов 3-имидазолина // Изв. АН, сер. хим. - 2001. - № 5. - С. 837-844.

2. Roshchupkina G.I., Rybalova T.V., Gatilov Y.V., Reznikov V.A. Nucleophilic Substitution of Chloro-Substituted Enaminones that are Derivatives of Imidazolidine Nitroxides - The Catalytic Effect ofthe Cyanide Ion // Eur. J. Org. Chem. - 2003. - № 18.

- P. 3599-3602.

3. Roshchupkina G.I., Pervukhina N.V., Rybalova T.V., Gatilov Y.V., Burdukov A.B., Reznikov V.A. Heterocyclization Reaction of a-Imino Carbonyl Compounds -Derivatives of 2,5-Dihydro-lH-imidazole Nitroxides // Eur. J. Org. Chem. - 2003 - № 22

- p. 4432-4437.

4. Roshchupkina G.I., Gatilov Y.V., Rybalova T.V., Reznikov V.A. Reaction of acyclic chlorosubstituted P-dicarbonyl compounds with nucleophiles. Cyanide induced retro-Claisen-Claisen condensation. // Eur. J. Org. Chem - 2004 - X» 8. - P. 1765-1773.

5. Reznikov V.A., Roshchupkina G.I., Mazhukin D.G., Petrov PA, Popov SA, Fokin S.V., Romanenko G.V., Rybalova T.V., Gatilov Y.V., Shvedenkov Y.G., Irtegova I.G., Shundrin L.A., Ovcharenko V.I. A New Class of Enehydroxylaminoketones - 2-(l-Hydroxy-4J4,5,5-tetraalkylimidazolidin-2-ylidene)-l-R-ethanones: Synthesis and Reactions // Eur. J. Org. Chem. - 2004 - № 4 - P. 749-765.

6. Рощупкина Г.И., Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В., Резников В.А Неожиданное образование 3-гадрокси-5,5,6,7,7-пентаметил-3-фенил-3,5,6,7-тетрагидроизоксазо-ло[4,3<1]пиримидина из 2-имино-2-(1,2,2,5,5-пентаметил-3-оксид-2,5-дигидро-Щ-имидазол-4-ил)-1-фенилэтанона // Журн. Стр. химии - 2003 - Т. 45, № 2. - С. 374-377. .

7. Burdukov A.B., Roschupkina G.I.. Gatilov Y.V,. Gromilov SA, Reznikov V.A. The First Example of the cubic NbO-Type Metal-Organic Framework Derived from a Metal Bis-Chelate // J. Supr. Chem. - 2002 - V. 2. - P. 359-363.

8. Резников В.А., Рощупкина Г.И. Реакции нуклеофильного замещения в ряду галоидзамещенных енаминокетонов и енгидроксиламинокетонов - производных имидазолидина и пирролина // Материалы первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» / Под ред. В.Г. Карцева и ГА. Толстикова..- М., 2001 - Т. 1. - С. 496-502.

9. Резников В.А., Рощупкина Г.И. Новый подход к синтезу производных оксазола. // Материалы первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» / Под ред. В.Г. Карцева и Г. А. Толстикова. - М., 2001 - Т. 2. - С. 249.

10. Рощупкина Г.И., Резников В А Взаимодействие галоидзамещенных енаминокетонов - производных нитроксильных радикалов имидазолидина с нуклеофильными реагентами. Новые подходы к синтезу нитроксилзамещенных гетероциклических соединений // Материалы первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» / Под ред. В.Г. Карцева и ГА. Толстикова. - М., 2001 - Т. 2. - С. 254.

11. Roshchupkina G.I., Reznikov V.A. Reactionof acyclic chlorosubstituted P-dicarbonyl compounds with nucleophiles // Organic synthesis in the new century: Third youth school-conference on organic synthesis - St.-Petersburg, 2002 - С 19-20.

12. Рощупкина Г.И. Синтез и свойства моноиминов а-дикетонов -производных нитроксильных радикалов 3-имидазолина // Молодежная научная школа по органической химии - Екатеринбург, 2000 - С. 171

13. Рощупкина Г.И. Новый подход к синтезу нитроксилсодержащих и нитроксилзамещенных гетероциклических соединений // Актуальные проблемы органической химии: Молодежная научная школа-конференция по органической химии - Новосибирск, 2001 - С. 35.

14. Рощупкина Г.И. Реакция гетероциклизации моноиминов а-дикарбонильных соединений - производных нитроксильных радикалов 3-имидазолина // Актуальные проблемы органической химии: Молодежная научная школа-конференция по органической химии - Новосибирск, 2001 - С. 214.

15. Burdukov A.B., Reznikov VA., Pervukhina N.V., Roschupkina G.I., Gladkikh E.A., Tronin A.V. 3-D coordination polymers built from square-planar tectons - a case study // Progress in coordination and bioinorganic-chemistry / Eds. M. Melnik, A. Sirota.

- Bratislava, 2003 - V. 6. - P. 183-188.

16. Бурдуков А.Б., Первухина Н.В., Гладких Э.А., Нефедова Е.В., Тронин А.В., Рощупкина Г.И. Супрамолекулярная организация асимметричных бис-хелатов на основе нитрилпроизводных енаминокетонона З-имидазолин-1-оксила. // XXI Международная чугаевская конференция по координационной химии. - Киев, 2003- С. 211-212.

17. Рощупкина Г.И. Каталитическое влияние цианид-иона в реакциях нуклеофильного замещения хлорзамещениых енаминокетонов - производных нитроксильных радикалов имидазолидина // Студент и научно-технический прогресс: XXXIX Международная научная студенческая конференция -Новосибирск, 2001 - С. 21.

18. Рощупкина Г.И. Реакции гетероциклизации а-иминокетонов производных нитроксильных радикалов 3-имидазолина // Студент и научно-технический прогресс: XXXIX Международная научная студенческая конференция

- Новосибирск, 2001 - С. 22.

Подписано в печать 11.05.04 Формат бумаги 60x84 1/16. Офсетная печать. Уч.-изд. л. 1 Тираж 100 экз. Заказ № 258

Лицензия ЛР №021285 от 6 мая 1998г. Редакционно-издательский центр НГУ 630090, Новосибирск, 90, ул. Пирогова, 2.

ß -98 57

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Рощупкина, Галина Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГАЛОИДЗАМЕЩЕННЫХ

ЕНАМИНОКЕТОНОВ И СТРУКТУРНО-ПОДОБНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С

НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (обзор литературных данных).

1.1 Введение.

1.1.1 Винилгалогениды.

1.1.2 р-Галогененамины.

1.1.3 а-Галогензамещенные карбонильные соединения.

1.2. Взаимодействие галогензамещенных енаминокетонов и структурно-подобных соединений с нуклеофильными реагентами.

1.2.1. Енаминокетоны, р-дикетоны и енаминоэфиры.

1.2.2. р-Дикетоны и p-кетоэфиры.

1.2.3. Енгидроксиламинокетоны.

1.2.4. Хромены.

Введение диссертация по химии, на тему "Взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов, β-оксонитронов и β-дикетонов с нуклеофильными реагентами"

Стабильные нитроксильные радикалы привлекают внимание исследователей вследствие уникального для органических соединений свойства - парамагнетизма. Это свойство обеспечивает широкое применение соединениям этого класса, поскольку позволяет идентифицировать их в очень малых концентрациях методом ЭПР.1 Чувствительность спектров ЭПР этих соединений к ближайшему окружению нитроксильной группы и рН среды наряду с возможностью химической модификации исследуемых макромолекул этими соединениями делает использование нитроксильных радикалов мощным методом исследования структуры и динамики макромолекул в молекулярной биологии, биохимии,

У ^ биофизике, химии полимеров. ' Возможность построения спин-меченых хелатообразующих реагентов позволяет использовать эти соединения в аналитической и координационной химии.4'5 На базе координационных соединений нитроксильных радикалов - енаминокетонов ряда имидазолидин 1-оксила впервые получены материалы, обладающие необычными магнитными свойствами.6 Для решения как фундаментальных задач, направленных на выяснение причин возникновения этого явления, так и прикладных задач по созданию органических магнитных материалов для практического изучения, актуальной является задача синтеза новых структур парамагнитных лигандов, отличающихся природой донорных групп, их топологией и пространственным строением всей молекулы.

Одним из методов модификации молекулы енаминокетона, производного нитроксильного радикала имидазолидина, могла оказаться реакция замещения галогена в составе молекулы легкодоступных галогензамещенных енаминокетонов, однако, поскольку в этом случае галоген находится у sp2гибридизованного енаминового атома углерода, легкость, и даже возможность реализации этого подхода не являлась очевидной.

В литературе, данные о взаимодействии галогензамещенных енаминокетонов и структурно-подобных им соединений - р-дикетонов, p-кетоэфиров и Р-оксонитронов с нуклеофильными реагентами крайне ограничены (см. глава 1), а сведения о схеме ее протекания вообще отсутствуют за исключением единственной работы.7

В связи с этим, целью настоящей работы явилось изучение взаимодействия галогензамещенных енаминокетонов и структурно-подобных им соединений с нуклеофильными реагентами. На примере взаимодействия хлорзамещенных енаминокетонов - производных нитроксильных радикалов имидазолидина с азидом натрия была доказана предложенная схема реакции. Эта схема включает первоначальную нуклеофильную атаку по атому углерода карбонильной группы, миграцию кратной связи, приводящую к тому, что атом галогена становится о связанным с sp гибридным атомом углерода, что в свою очередь позволяет реализоваться внутримолекулярной нуклеофильной атаке, приводящей к образованию эпоксида. Дальнейшее раскрытие эпоксидного цикла происходит в результате действия еще одного эквивалента нуклеофила. В случае взаимодействия с азид-ионом, промежуточно образующиеся азиды являются неустойчивыми соединениями и самопроизвольно превращаются в моноимины а-дикетонов - производные нитроксильных радикалов 3-имидазолина. Обнаружено, что реакция хлорзамещенных енаминокетонов - производных нитроксильных радикалов имидазолидина с нуклеофилами, отличными от азид- и цианид-иона не происходит. На основании полученных данных о механизме реакции предложено использовать цианид-ион в качестве катализатора, и показано, что этот подход позволяет вводить во взаимодействие с изучаемыми субстратами различные нуклеофилы.

Показано, что обнаруженное превращение носит достаточно общий характер и взаимодействие простейших ациклических енаминокетона и Р-кетоэфира с нуклеофилами происходит в мягких условиях, приводя к продуктам формального нуклеофильного замещения. В отличие от этого, взаимодействие ациклических рдикетонов с нуклео филами протекает с фрагментацией углеродного скелета и последующей его реконструкцией, что приводит в случае субстратов несимметричного строения к образованию набора продуктов.

При взаимодействии галогензамещенных енаминокетонов, производных 1-гидрокси-2-илиден-имидазолидинов с цианид-ионом происходит образование соответствующих нитрилов с низким выходом, причиной чего является низкая устойчивость исходных галогенпроизводных и неудовлетворительные выходы на стадии реакции хлорирования, обусловленные низкой селективностью этой реакции. Показано, что защита гидроксигруппы в состав молекулы 1-гидрокси-2-илиден-имидазолина переводом ее в N-ацетоксипроизводное, позволяет получать устойчивые хлорпроизводные и продукты их взаимодействия с нуклеофилами с высоким выходом. Следует отметить, что и в случае этих субстратов реакция происходит, по всей видимости, через промежуточное образование эпоксида, подтверждением чего служат данные РСА минорного продукта реакции одного их хлорзамещенного производного 1-гидрокси-2-илиденимидазолина с цианид-ионом, в молекуле которого присутствует эпоксидный цикл.

Изучены некоторые свойства а-иминокетонов ряда З-имидазолин-1-оксила, синтезированных при взаимодействии парамагнитных хлорзамещенных енаминокетонов с азидом натрия. Показано, что эти соединения могут служить предшественниками нитроксилзамещенных гетероциклических соединений ряда хинолина, хиноксалина, имидазола. Обнаружено новое превращение а-иминокетонов ряда З-имидазолин-1-оксила, протекающее при действии оснований и, в частности, амидинов, приводящее к образованию нитроксилзамещенных производных оксазола и 1,3,5-триазина. С использованием метода радиоактивной метки установлена наиболее вероятная схема этой реакции гетероциклизации в случае взаимодействия с бензамидином. Показано, что в отличие от парамагнитных производных а-иминокетонов ряда 3-имидазолина, аналогичное по строению диамагнитное производное ряда З-имидазолин-З-оксида в присутствие триэтиламина претерпевает изомеризацию в производное 3,5,6,7-тетрагидроизоксазоло[4,3-с!]пиримидина.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы.

3. Показано, что взаимодействие простых ациклических енаминокетонов и р-кетоэфиров с цианид- и азид-ионами происходит с сохранением углеродного скелета, в то время как реакция хлорзамещенных Р-дикетонов с цианистым натрием сопровождается расщеплением связи С-С и последующей сборкой молекулы из фрагментов, в результате чего образуется смесь продуктов как с сохраненным, так и измененным углеродным скелетом.

4. Изучено взаимодействие синтезированных а-иминокетонов с некоторыми нуклеофильными реагентами. Обнаружена трансформация парамагнитных а-иминокетонов в нитроксилзамещенные производные оксазола и триазина. Предложена схема протекания обнаруженной реакции гетероциклизации.

1.3 Заключение.

Большой интерес в смысле анализа взаимодействия галогензамещенных енаминокетонов с нуклеофилами представляет схема, представленная в работе,7 в которой авторы на достаточно ограниченном круге нуклеофилов указывают на два направления первичной нуклеофильной атаки и утверждают, что атака по атому С-2, происходит только в условиях кислого катализа; обычное направление атаки - атом углерода карбонильной группы (С-4). (Схема 49).

Как и во всех цитируемых выше работах, в которых уделялось внимание механизму превращения, отмечается необходимость стадии миграции кратной связи (С= С -» C=N), обеспечивающей нуклеофильную подвижность связи С-Х, где X - уходящая группа. Для объяснения легкости протекания реакции привлекается участие вновь образующегося в процессе первичного присоединения нуклеофила нуклеофильного центра - атома кислорода на стадии отщепления уходящей группы. И, наконец, отмечается еще одно возможное направление превращения интермедиата А - распад связи С-С, который может конкурировать с внутримолекулярным нуклеофильным замещением, приводящим к эпоксиду В.7

Схема 49.

Подводя итог обсуждению взаимодействия галогензамещенных енаминокетонов и структурно-подобных им соединений, можно сделать некоторые предварительные выводы:

1. Примеры взаимодействия этих соединений с нуклеофильными реагентами являются достаточно немногочисленными и касаются в основном случаев, в которых интересующая нас группировка входит в состав достаточно сложной молекулы и нельзя исключить, что выводы о ее реакционной способности могут быть искаженными вследствие значительного специфического влияния остальной части молекулы.

2. Преимущественное направление атаки нуклеофила - атом углерода карбонильной группы, либо атом углерода, связанному с атомом азота (для енаминокетонов) или енола (для аналогов р-дикетонов), что можно сравнить с 1,2-и 1,4- присоединением нуклеофила в случае а,р,-ненасыщенных карбонильных соединений. Следует отметить, что в монографии, посвященной енаминокетонам, енаминоиминам и енаминотионам указывается, что наиболее вероятным направлением нуклеофильной атаки являются именно положения 2 и 4. (Схема 50). Этот вывод находится в соответствии как с данными о рассчитанных величинах зарядов, так и с результатами экспериментов.69

Схема 50.

Разумеется, введение атома галогена в указанную систему к атому С-3 будет существенно количественно влиять на распределение электронной плотности, однако, приведенные литературные данные позволяют сделать вывод о том, что качественная картина при этом сохраняется.

3. Первоначальное присоединение нуклеофила независимо от его направления приводит к тому, что атом галогена начинает находиться у sp3-гибридизованного атома углерода либо в результате присоединения по типу Михаэля, либо вследствие миграции кратной связи, что существенно облегчает протекание реакции, позволяя галогену выступать в качестве уходящей группы либо в реакции замещения (внутри- или межмолекулярной), либо в реакции элиминирования.

4. В реакции на стадии, затрагивающей уходящую группу часто принимает участие либо атом, который ранее был нуклеофильным центром в составе молекулы реагента, либо один из гетероатомов (азот или кислород), входящих в состав молекулы субстрата. Такое участие, например анхимерное содействие, с одной стороны, способно ускорять реакцию, в том случае если собственно замещение является лимитирующей стадией процесса, а с другой стороны, служит причиной наблюдаемых в некоторых случаях перегруппировок.

ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫХ ЕНАМИНОКЕТОНОВ, р-ОКСОНИТРОНОВ И р-ДИКЕТОНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.

2.1 Взаимодействие хлорзамещеииых енаминокетонов, производных нитроксильных радикалов имидазолидина с азид-ионом.

Согласно литературным данным при взаимодействии хлорзамещенных енаминокетонов 36 с цианистым натрием происходит образование цианозамещенных производных.7 Эта реакция, формально представляющая собой нуклеофильное замещение, в действительности протекает через стадию образования эпоксидов. Полученные нитрилы являются хорошими комплексообразователями, что отчасти связано с легкостью депротонирования этих соединений, вызванной наличием электроноакцепторной нитрильной

7П 71 79 Т\ 74 группы. ' ' ' ' С другой стороны, нитрильная группа, как было показано, является дополнительной донорной группировкой, способной участвовать в хелатообразовании и, таким образом, модифицировать строение кристаллической решетки координационного соединения и, как следствие, его магнитных свойств. Использование стабильных нитроксильных радикалов со спектром ЭПР, зависимым от рН среды стало в последнее время мощным методом изучения кислотности среды и процессов переноса протона в различных биологических n-J чо чл системах с применением спектроскопии ЭПР. Показано, что электроноакцепторное влияние нитрильной группы в составе молекулы 38 обеспечивает величину рКа в диапазоне 7-12 единиц, что позволяет использовать эти соединения в качестве спиновых рН-зондов для измерения величины кислотности среды в том же диапазоне.80 Таким образом, можно было полагать, что замена атома хлора в составе молекулы енаминокетона 36 на другие группы позволит осуществить синтез других замещенных енаминокетонов, представляющих интерес в качестве парамагнитных хелатообразующих реагентов и (или) спиновых зондов с рН зависимым спектром ЭПР.

Учитывая показанную ранее возможность замены атома хлора на цианогруппу в енаминокетонах 36, и схему реакции, предложенную ранее для протекания этой реакции (схема 19), можно было полагать, что и при взаимодействии с азидом натрия будут образовываться соответствующие азидопроизводные.

Нами было показано,81 что при взаимодействии енаминокетона 36а с NaN3 в

ДМСО образуется соединение 120а, не являющееся азидом (схема 51). Так, в ИКспектре наблюдаются полосы поглощения при 1666, 1622, 1600, 1580 см"1 (С=С,

C=N), а так же интенсивная полоса, соответствующая колебаниям связи NH при

3219 см"1 и отсутствует полоса поглощения азидогруппы; в УФ спектре наблюдается поглощение с А^с 253 нм (lg е = 4.28), что не соответствует присутствию в составе молекулы енаминокетонной группы (ср. 69). По данным рентгеноструктурного анализа соединение 120а имеет структуру моноимина а-дикетона - производного 3имидазолина (рис. 2).

Молекула 120а в целом неплоская, двугранный угол между иминогруппой и плоским, в пределах ±0.025(1) А, имидазолиновым циклом равен 17.10(8)°, а угол между иминогруппой и бензоильным фрагментом достигает

89.89(6)°. РМЗ-расчеты молекулы 120а дают аналогичное неплоское строение.

Следует отметить, что согласно данным

УФ-спектра, в растворе соединение 120а также существует в неплоской конформации. Поиск в Кембриджской базе структурных данных фрагмента N=C

C(=N)-C=0, не входящего в циклические системы, привел к трем неплоским структурам. Однако в отличие от молекулы 120а кетоиминный фрагмент плоский в этих трех соединениях. Длины связей в структуре 120а близки к среднестатистическим83 и к аналогичным величинам в 4-(1-метоксииминоэтил)

СО 9)

Рис. 2 Кристалическая структура 4-(1-имино-2-оксо-2-фенилэтил)-2,2,5,5-тетраметил-3 -имидазолин-1 -оксила 120а

2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-1-оксиде.84 Обращает на себя внимание длина связи С(6)-С(7) (1.522(2) А) между кето- и имино группами, превышающая среднестатистическое значение 1.484(17) А для несопряженного фрагмента С=С-С=0 и,83 например, длину связи 1.494 А в 3,4-диоксиме (Е,Е)-гекса-2,3,4,5-тетраоне.85 Рассчитанная методом РМЗ длина этой связи оказывается равной 1.52 А. В кристалле молекулы 120а связаны в цепочки вдоль оси а с помощью взаимодействий типа N-H.0 (N(8)-H 0.96(3), Н.0(20) 2.32(3), N(8).0(20) 3.270(2) A, N(8)-H.0(20) 171(2)°.

R = Ph (a), C2H50 (b), н-С3Н7 (с), 4-пиридил,(с1), СН3 (е), H(f), CF3(g), C02Et(h)

Схема 51.

Аналогичным образом происходит взаимодействие с NaN3 и других енаминокетонов 36, спектральные характеристики полученных соединений близки к спектрам соединения 120а. На основании выше сказанного, а так же данных элементного анализа, полученным соединениям было приписано строение соответствующих а-иминокетонов. Следует отметить, что в случае реакции енаминоэфира 36Ь с NaN3 наряду с имином 120Ь наблюдается образование промежуточного азида 12lb, который превращается в имин 120Ь в условиях перекристаллизации. Напротив, в реакции 36е не удается выделить соответствующий имин - продуктом является димер 122 (схема 51). Димерное строение соединения 122 в растворе подтверждается удвоенной величиной молекулярной массы по данным эбуллиоскопии и спектром ЭПР, представляющим из себя квинтет с константой СТВ aN = 14,3 Г (СНС13). В ИК-спектре соединения 122 в КВг наблюдаются полосы поглощения при 1636, 1608 см"1 (C=N) и отсутствует полоса поглощения карбонильной группы, что указывает на то, что это соединение и в кристаллическом состоянии является димером. Следует отметить, что согласно данным двумерной тонкослойной хроматографии, соединение 122 существует в виде равновесной смеси двух диастереомеров, то есть в растворе присутствует и незначительное количество мономерной формы.

Превращение хлорзамещенных енаминокетонов в иминокетоны носит, по-видимому, достаточно общий характер. В частности, бирадикал 123 в аналогичных условиях превращается в имин 124. В ИК спектре соединения 124 наблюдаются полосы поглощения при 1628, 1607 см"1 что соответствует колебаниям связей длинной цепи сопряжения, в УФ спектре наблюдается поглощение с Х^с 335 нм (lg е = 3.09). На основании спектральных характеристик и данных элементного анализа соединению 124 было приписано строение 1,2-бис-(1 -оксил-2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1 Н-имидазол-4-ил)-2-иминоэтанона. (схема 52).

Схема 52.

Хлорзамещенный енаминоальдегид 36f не вступает во взаимодействие с азидом натрия в аналогичных условиях. В отличие от этого, при взаимодействии енаминокетонов 36g,h с NaN3 в аналогичных условиях происходит расходование исходных, но никаких продуктов выделить не удается. Эти явления находятся в соответствии р данными по расчету полных зарядов на атомах, в составе енаминокетонной группировки методом РМ-3, выполненным для диамагнитных аналогов 36* - соответствующих 1-нитрозопроизводных. (Таблица 1).

Выбор этих

R C-4 C-6 C=0

36*е СН3 -0.01 -0.395 0.385

36*g CF3 0.018 -0.424 0.340

36*а Ph -0.014 -0.392 0.438

36*f H -0.007 -0.423 0.297

36*b OEt -0.014 -0.367 0.485

36*h CO2CH3 0.0003 -0.386 0.388

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Рощупкина, Галина Ивановна, Новосибирск

1. Khramtsov V. V., Weiner L. M. Proton exchange in stable nitroxyl radical: pH-sensitive spin probes // Imidazoline Nitroxides / Ed. L. B. Volodarsky. CRC Preess, Boca Raton, 1988. - Vol. II. - P. 37-80.

2. Larionov S. V. Imidazoline nitroxides in coordindtion chemistry probes // Imidazoline Nitroxides / Ed. L. B. Volodarsky. CRC Preess, Boca Raton, 1988. - Vol. II.-P. 81-114.

3. Nagy V. Y. Imidazoline nitroxides in analytical chemistry probes // Imidazoline Nitroxides / Ed. L. B. Volodarsky. CRC Preess, Boca Raton, 1988. - Vol. II. - P. 115156.

4. Овчаренко В.И., Сагдеев Р.З. Молекулярные магнетики // Успехи химии. -1999-Т. 68, №5.-С. 381-401.

5. Резников В. А., Багрянская И. Ю., Гатилов Ю. В. Взаимодействие хлорзамещенных енаминокетонов производных нитроксильных радикалов имидазолидина с цианистым натрием // Изв. АН, Сер. хим. - 2000. - № 5. - С. 901907.

6. Rappoport Z. Nucleophilic vinylic substitution. A single- or a multi-step process? //Acc. Chem. Res.-1981.-№ 14.-P. 7-15.

7. Rappoport Z. The rapid steps in nucleophilic vinilic "addition elimination" substitution. Resent developments // Acc. Chem. Res. - 1992. - № 25. - P. 474-479.

8. De Kimpe N., Verhe R. The chemistry of a-haloketones, a-haloaldehydes and a-haloimines // The chemistry of functional groups / Eds. S Patai, Z. Rappoport. Great Britain.: John Wiley & Sons, Chichester, 1988. - 496 p.

9. De Kimpe N., Schamp N. Reactivity of (3-haloenamines. A review // Org. Prep. Proced. Int. 1983.-Vol. 15. № 1-2.-P. 71-135.

10. Рулев А. Ю. Геминально активированные галогенолефины в реакциях с N-нуклеофилами // Успехи химии. 1998. - т. 67. № 4. - С. 317-332.

11. Драч Б. С., Миськевич Г. Н., Мартынюк А. П. Реакции производных 3,3-дихлор-2-бензамидоакриловой кислоты с нуклеофилами // Журн. орган, химии. -1978.-Т. XIV. №3,-С. 508-512.

12. Драч Б. С., Седлов А. И., Миськевич Г. Н. Реакции р,р-дихлор-а-бензамидоакриловой кислоты и ее аналогов с нуклеофилами // Журн. орган, химии. 1978. - Т. XIV. № 9. - С. 1827-1832.

13. Duhamel L., Poirier J.-M. Action of nucleophilic reagents on P-haloenamines // Bull. Soc. Chim. Fr. 1975. - № 1-2, Pt. 2. - P. 329-332. // In Chem. Abstr. - 1976. -16445.

14. Ahlbecht H., Hanisch H. Haloenamines. III. Nucleophilic substitution in P-haloenamines // Synthesis. 1973. - № 2. - P. 109-110.

15. Verhe R., De Kimpe N., De Buyck L., Tilley M., Schamp N. Reactions of N-l-(2,2,2-trichloroethylidene)-?re?-butylamine with nucleophilic reagents // Bull. Soc. Chim. Belg.- 1977.-Vol. 86. № 11.-P. 879-885.

16. Duhamel L., Poirier J.-M. P-Lithioenamines. New reagents for synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1977. -Vol. 99. №25.-P. 8356-8357.

17. De Kimpe N., Verhe R., De Buyck L., Schamp N. Reactivity of a-halogenated imino compounds // Org. Prep. Proced. Int. 1980. - Vol. 12. № 1-2. - P. 49-180.

18. Matthews A.E., Hodginson W.R. Ueber einige im pyridinkern substituirte chinolinderivate//Chem. Ber. 1882. -№ 15. - P. 2679-2685.

19. Edwards О. E., Grieco C. SN2 displacement at tertiary carbon // Can. J. Chem. -1974. Vol. 52. № 20. - P. 3561-3562.

20. Kohler E.P., Brown F.W. The reaction of halogenated ketones. II. The action of potassium cyanide on desyl chloride // J. Amer. Chem. Soc. 1933. - № 55. - P. 42994304.

21. Widman O., Wahlberg E. Uber das cyanpinakolin und einige daraus erhaltene verbindungen // Chem. Ber. 1911. - № 44. - P. 2065-2071.

22. Резников В. А., Резникова Т. И., Володарский JI. Б. Взаимодействие енаминокетонов имидазолидина, содержащих нитроксильный радикальный центр, с электрофильными агентами // Изв. АН, Сер. хим. 1982. - № 5. - С. 128-135.

23. Bohme Н., Braun R. P-Substituierte enamine, III. Nucleophile substitutionen an a,P-ungesattigten a-chlor-P-amino-carbonyl-verbindungen // Liebigs Ann. Chem. -1971.-№744.-P. 27-32.1. ЛП rt

24. Bohme H., Braun R. Uber 3-amino- und 3-mercapto-chinolone-(4) // Arch. Pharmaz.- 1972.-№305.-P. 93-96.

25. Lashine E.-S. M. M. Binucleophilic reaction in the synthesis of pyridopyrrolopyrazines as potential antimicrobial agents // Zag. J. Pharm. Sci. 1999. -Vol. 8. № 1,- P. 15-22. //In Chem. Abstr. - 2000. -Vol. 134.- 100838.

26. Winchester M. J. The synthesis of functionalized derivatives of pyrimido4,5-b.[l,4]oxazines and side chain attachment // J. Heterocyclic Chem. 1979. - Vol. 16. № 7.-P. 1455-1458.

27. B6hme H., Weisel K.-H. P-Substituierte enamine, 8. Anellierte systeme aus 2-amino-heterocyclen und derivaten der a-chlor-acetessigsaure // Arch. Pharmaz. 1976.-№309.-P. 959-965.

28. B6hme H., Weisel K.-H. P-Substituierte enamine, 9. Zur umsetsung von 8-aminochinolin mit derivaten der a-chlor-acetessigsaure // Arch. Pharmaz. 1976. - № 309.-P. 966-969.

29. Bohme H., Braun R. ^-Substituted enamines. 5. 4-Imidazolin-2-one-4-carboxylic acid derivatives // Arch. Pharmaz. 1972. - № 305. - P. 27-29. // In Chem. Abstr. - 1972. - Vol. 76. - 113130.

30. Montforts F. P., Schwartz U. M. Ein gezielter aufbau des chlorinsystems // Liebigs Ann. Chem. 1985. - № 6. - P. 1228-1253.

31. Чурусова С. Г., Козлов В. А., Грапов А. Ф., Мельников Н. Н. Эфиры 2-диалкокситиофосфорилтио-З-ариламино-2-бутеновой кислоты // Журн. общей химии. 1985. -Т. 55. № 12. - С. 2803-2805.

32. Козлов В. А., Чурусова С. Г., Яровенко С. В., Кононова О. А., Негребецкий В. В., Грапов А. Ф. 1,4-8->ОМиграция тиофосфорильной группы в дитиофосфорилированных моно- и дикарбонильных соединениях // Журн. общей химии. 1994. - Т. 64. № 9. - С. 1439-1447.

33. Augustin М., Koehler М., Faust J., Al-Holly М. М. Synthesis of quinoxaline-and indole-2,3-dicarboxylic acid imides // Tetrahedron. 1980. - Vol. 36. № 12. - P. 1801-1805.

34. Augustin M., Koehler M. Disubstitution an 2,3-dichlormaleinimiden // Zeitschrift fuer Chem. 1977. - Vol. 17. № 6. - P. 215-216.

35. Bohme H., Braun R. (3-Substituierte enamine, II. Unsetzungen primarer amine mit 2-chlor-1.3-dicarbonyl-verbindungen // Liebigs Ann. Chem. 1971. - № 744. - P. 20-26.

36. Etienne A., Izoret G. Sur quelques derives de la benzoc.cinnoline // Bull. Soc. Chim. France. 1964. - P. 2897-2899. // In Chem. Abstr. - 1965. - Vol. 62. - 90908.

37. Zimmermann J., Seebach D. Brominations of cyclic acetals from a-amino acids and a- or (3-hydroxy acids with N-bromosuccinimide // Helvetica Chimica Acta. 1987. -Vol. 70. №4. -P. 1104-1114.

38. Gurdeep S., Hiriyakkanavar I., Hiriyakkanavar J. Bromination of a-aroylketene S,S-acetals: part XXXVII. Synthesis of novel a-aroyl-a-bromoketene S,S-acetals and their further synthetic transformations // Synthesis. 1985. - № 2. - P. 165-169.

39. Friedman L., Shechter H. Dimethilformamid as a useful solvent in preparing nitriles from aryl halides and cuprous cyanide; improved isolation techniques // J. Org. Chem. 1961.- Vol. 26. № 7. - P. 2522-2524.

40. Резников В. А., Вишневская JI. А., Володарский Л. Б. Взаимодействие 2-замещенных 5,5-диметил-4-оксо-1-пирролин-1-оксидов с электрофильными реагентами//Изв. АН, Сер. хим. 1990. - С. 395-400.

41. Резников В. А., Володарский Л. Б., Рыбалова Т. В., Гатилов Ю.В. Стабильные винилнитроксильные радикалы производные пирролина // Изв. АН, Сер. хим.-2000.-С. 103-111.

42. Reznikov V. A., Ovcharenko I. V., Pervukhina N. V., Ikorskii V. N., Grand A., Ovcharenko V. I. Persistent vinylnitroxides // Chem. Commun. 1999. - P. 539-540.

43. Petrov P. A., Fokin S. V., Romanenko G. V., Shvedenkov Yu. G., Reznikov V. A., Ovcharenko V. I. Metal complex with the enaminoketone derivative of 2-imidazoline nitroxides // Mendeleev Commun. 2001. - P. 179-181.

44. Newman M. S., Perry C. Y. The syntesis of new heterocyclic compounds from 3,4-dichlorocoumarins // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28. № 1. - P. 116-120.

45. Newman M. S., Dalton С. K. Anomalous reactions of 3-substituted 4-(2-hydroxyethylamino)coumarins with strong bases // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. № 12.-P. 4122-4126.

46. Newman M. S., Dalton С. K. The rearrangement of 3,4-disubstituted coumarins to coumarilic acid derivatives in basic media // J. Org. Chem. 1965. -Vol. 30. № 12. -P. 4126-4131.

47. Kappe Т., Korbuly G., Pongratz E. Ylide von heterocyclen, IV. Sulfonium- und pyridinium-ylide des cumarins und des 2-chinolons // Monatsh. Chem. 1983. - Vol. 114. №3.-P. 303-315.

48. Schindler G., Kappe T. Pyridinium-ylide von malonylheterocyclen // Syntesis. -1977.-P. 243-245.

49. Pongratz E., Kappe Т. Ylide von heterocyclen, VIII. Reaktionen von iodonium-yliden mit sauren // Monatsh. Chem. 1984. - Vol. 115. № 2. - P. 231-242.

50. Eisenhauer H. R., Link K. P. 4-Hydroxycoumarins. XV. Synthesis of some 3-thio-4-hydroxycoumarins from 3-bromo-4-hydroxycoumarin // J. Am. Chem. Soc. -1954.-№76. -P. 1647-1649.

51. Виншякова Г. M., Смирнова Т. В., Федорова О. Н. Синтез и масс-спектрометрическое исследование сульфидов 4-оксикумарина и 4-окси-1-тиокумарина // Известия Высших Учебных Заведений / Химия и химическая технология. 1983. - Т. 26. № 5. - С. 554-557.

52. Cozzi P., Pillan A. Imidazolyl derivatives of the thiochroman ring // J. Heterocyclic Chem. 1988. -№25. -P. 1613-1616.

53. Gammill R. В., Nash S. A., Mizsak S. А. Те addition of amines to 3-bromochromone and 6-bromochromone. An unexpected ring. Contraction of the pyrone ring // Tetrahedron Letters. 1983. - Vol. 24. № 33 - P. 3435-3438.

54. Auf dem Keller H.H., Zymalkowski F. 3-Amino-4-chromanols as potential sympathomimetics // Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft. 1971. - Vol. 304. № 7. - P. 543-551. // In Chem. Abstr. - 1971.-498399.

55. Sugita Y., Yin S., Yokoe I. Reaction of 3-iodochromone with nucleophiles 2. Reaction with mercaptoazoles // Heterocycles. 2000. - Vol. 53. № 10. - P. 2191-2199.

56. Gammill R. В., Nash S. A., Bell L. Т., Watt W. A novel entry to substituted chromones and furochromones through cyclopropane intermediates // Tetrahedron Letters. 1992. - Vol. 33. № 8. - P. 997-1000.

57. Ibrahim S. S. Uses of o-hydroxybenzoylacetone in the synthesis of some substituted 2-methylchromones, chelating agents, and related materials // Ind. Eng. Chem. Res. 2001. - Vol. 40. № 1. - P. 37-39.

58. Cozzi P., Pillan A. Imidazolyl derivatives of the chroman ring. 2 // J. Heterocyclic Chem. 1985. -№ 22. - P. 441-443.

59. Bevan P. S., Ellis G. P., Hudson H. V., Romney-Alexander Т. M., Williams J. M. Benzopyrones. Part 23. Cyclization of o-amino carboxamides and related compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1986. - № 9. - P. 1643-1649.

60. Ellis G. P., Thomas I. L. Benzopyrones. Part XI. Some 3-substituted 4-oxochromen-2-carboxylic acid derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1974. - № 22.-P. 2570-2574.

61. Bevan P. S., Ellis G. P, Benzopyrones. Part 19. Synthesis and some reactions of ethyl 3-bromo-4-oxochromen-2-carboxylate // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1983. -№8. -P. 1705-1709.

62. D6pp D., Dopp H. Nitronsauren und deren derivate // Organische stickstoff-verbinduhgen mit einer C,N-doppelbindung / Eds. D. Klamann, H. Hagemann. -Stuttgart.: Georg Thieme Verlag, 1990. Band E 14b. Teil 1. - P. 780-960.

63. Фрейманс Я. Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. -Рига.: Зинатне, 1974. 274 с.

64. Burdukov А. В., Ovcharenko V. I., Guschin D. A., Reznikov V. A., Ikorskii V. N., Shvedenkov Y. G., Pervukhina N. V. Metal complexes of the nitrile-substituted nitroxides // Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1999. - Vol. 334. - P. 395-404.

65. Храмцов В. В., Вайнер JI. М., Григорьев И. А., Резников В. А., Щукин Г. И., Володарский JI. Б. Влияние протонирования и депротонирования функциональных групп нитроксильных радикалов // Хим. Физика. 1985. - Т. 4. № 5.-С. 637-643.

66. Khramtsov V. V., Marsh D., Weiner L. M., Reznikov V. A. The application of pH- sensitive spin labels to studies of surface potential and polarity of phospholipids membranes and proteins // Bioch. Bioph. Acta. 1992. - Vol. 1104 - P. 317-324.

67. Khramtsov V. V., Volodarsky L.B. Spin Labeling: The Next Millennium // Biological Magnetic Resonance / Ed. L. J. Berliner. New York.: Plenum Press, 1998. -Vol. 14.-109 p.

68. Khramtsov V.V., Grigor'ev I.A., Foster M.A., Lurie D.J., Nicholson I. Biological applications of spin pH probes // Cell. Mol. Biol. 2000. - Vol. 46. № 8. - P. 1361-1374.

69. Резников В. А., Скуридин Н. Г., Хромовских Е. JL, Храмцов В. В. Новая серия липофильных рН-чувствительных спиновых зондов // Изв. АН, Сер. хим. -2003.-№ 9.-С. 1942-1946.о 1 ,

70. Резников В.А., Рощупкина Г.И. Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В. Синтез и свойства моноиминов а-дикетонов производных нитроксильных радикалов 3-имидазолина // Изв. АН, сер. хим. - 2001. - № 5. - С. 837-844.

71. Allen F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising//Acta Cryst. 2002.-№ B58. - P. 380-388.

72. Alien F. H., Kennard 0., Watson D. G., Brammer L., Orpen A. G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by x-ray and neutron diffraction. Part I. Bond lengths in organic compounds. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1987. - P SI.

73. Митасов M. M ., Гатилов Ю. В., Григорьев И. А., Щукин Г. И., Коробейничева И. К., Володарский Л.Б. Колебательные спектры, структура и конформации сопряженных азометинов, производных 3-имидазолина // Хим. гетероцикл. соединений. 1987. - С. 792-797.

74. Fruttero R., Calvino R., Ferrarotti В., Gasco A., Sabatino P. X-ray and NMP structural study of acylgloximes and related substanes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1992.-P. 121-126.

75. Володарский Jl. Б., Григорьев И. А., Диканов С. А., Резников В. А., Щукин Г.И. Имидазолиновые нитроксилъные радикалы. Новосибирск.: Наука, Сиб. Отделение, 1988. - 154 с.

76. Григорьев И. А., Маматток В. И., Щукин Г. И., Мартин В. В., Володарский Л. Б. Спектры ЯМР циклических нитронов // Хим. гетероцикл. соед. 1986. - С. 1065-1072.

77. Edwards О. Е., Purushothaman К. К. Some reactions of alycyclyc a-azidoketones. // Can. J. Chem. 1964. - № 42. - P. 712-716.

78. Резников В. А., Володарский Л. Б. Галоидпроизводные нитроксильных радикалов имидазолина // Изв. АН, Сер. хим. 1984. - С. 2565.

79. Roshchupkina G.I., Rybalova T.V., Gatilov Y.V., Reznikov V.A. Nucleophilic Substitution of Chloro-Substituted Enaminones that are Derivatives of Imidazolidine

80. Nitroxides The Catalytic Effect of the Cyanide Ion // Eur. J. Org. Chem. - 2003. - № 18.-P. 3599-3602

81. Roshchupkina G.I., Gatilov Y.V., Rybalova T.V., Reznikov V.A. Reaction of acyclic chlorosubstituted P-dicarbonyl compounds with nucleophiles. Cyanide induced retro-Claisen-Claisen condensation. // Eur. J. Org. Chem 2004 - № 8. - P. 1765-1773.

82. Beilstein Organische Chemie 1972 - Vol. 10, IV - P. 3626.1. ЛЛ

83. Reznikov V. A., Volodarsky L. B. Enaminothiones of imidazolidine nitroxides -a new route to acetylenic compounds of 3-imidazoline // Tetrahedron Lett. 1986. - № 27.-P. 1625-1626.

84. Резников В. А., Володарский JI. Б. Синтез енаминотиокарбонильных соединений производных нитроксильных радикалов имидазолидина и взаимодействие их с гипобромитом натрия // Изв. АН, Сер. хим. - 1988. - С. 25852591.

85. Slack R., Wooldridge K.R.H. Isothiazoles // Advance in Heterocyclic Chemistry / Ed. A. R.Katritzky. Academic Press, 1965. - Vol. 4. - P. 107-120.

86. Burdukov А. В., Roschupkina G. I., Gatilov Y. V., Gromilov S. A., Reznikov V. A. The first example of the cubic NbO-type metal-organic framework derived from a metal bis-chelate // J. Supr. Chem. 2002. - Vol. 2. - P. 359-363.

87. Volodarsky L. В., Reznikov V. A., Ovcharenko V. I. Synthetic chemistry of stable nitroxides. CRC Press, Boca Raton, Fla., 1994 - 225 p.

88. Aurich H. G., Hahn K., Stock K. Aminyloxide (nitroxide), XXX. Vinylaminyloxide. Spindechteverteilung und reaktionen // Chem. Ber. 1979. - № 112. -P. 2776-2785.

89. Резников В. А., Мартин В. В., Володарский Л. Б. Окислительная димеризация гетероциклических нитронов производных пирролина и имидазолина // Изв. АН, Сер. хим. - 1990. - С. 1398-1404.

90. Григорьев И. А., Володарский JI. Б. Участие нитроксильного радикала в окислении альдегидной и спиртовой групп в З-имидазолин-1-оксилах // Изв. АН, Сер. хим. 1978. - С. 208-210.

91. Резников В. А., Мартин В. В., Володарский Л. Б. Рециклизация а-гидроксимино-(3-оксопроизводных З-имидазолин-З-оксида в пиролины. // Хим. гетероцикл. соед. 1990. - С. 1195-1198.

92. Моррисет Дж. Применение спиновых меток для исследования структуры и функции ферментов // Метод спиновых меток. Терия и применение / Под. ред. Л. Берлинер. Москва.: Мир, 1979. - С. 332-335.

93. Volodarsky L. В., Reznikov V. A., Grigor'ev I. A. Chemical Properties of Heterocyclic Nitroxides // Imidazoline Nitraxides / Ed. L. B. Volodarsky. CRC Preess, Boca Raton, 1988.-Vol. 1.-215 p.

94. Likhtenshtein G. I. Biophysical Labeling Methods in Molecular Biology / Ed. R. A. Meyers. Cambridge Univ. Press, N. Y., 1993. - 305 p.

95. Володарский Л. Б. Синтез производных имидазола из а-гидроксиламинооксимов // Химия гетероцикл. соед. 1973. - № 10. - С. 12991316.

96. Резников В. А., Володарский Л. Б. Влияние условий образования кристаллической фазы 1-гидрокси-5,5-диметил-2,4-дифенил-3-имидазолин-3оксида на направление реакции с фениллитием // Изв. АН, Сер. хим. 1995. - № 6. -С. 1175-1176.

97. Noguchi М., Okada Н., Yamagata Y., Takamura S., Tanaka M., Kakehi A., Yamamoto H. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - С. 185.

98. Enamines: synthesis, structure and reactions / Ed. A. G. Cook. London.: Marcel Dekker, 1969. - 515 p.

99. Резников В. А., Вишнивецкая J1. А., Володарский JI. Б. Реакции металлированного 1-гидрокси-2,2,4,5,5-пентаметил-3-имидазолина с электрофильными реагентами //Изв. АН, Сер. хим. 1993. -№ 9. - С. 1612-1615.

100. Синтезы органических препаратов. М.: ИЛ, 1949 - С. 67-68.

101. Резников В. А., Володарский Л. Б. Рециклизация енаминокетонов производных имидазолидина в 1-пирролин-4-он-1-оксида // Хим. гетероциклических соед. 1990. - С. 921-926.

102. Резников В. А. Взаимодействие металлированного 1-гидрокси-2,2,4,5,5-пентаметил-3-имидазолина с функциональнозамещенными производными нитроксильных радикалов 3-имидазолина и З-имидазолин-З-оксида // Изв. АН, Сер. хим.-2001.-№4.-С. 639-642.

103. Резников В. А., Резникова Т.И., Володарский Л. Б. Взаимодействие 1-окси-2,2,4,5,5,-пентаметил-3-имидазолина и соответствующего нитроксильного радикала с альдегидами, кетонами и сложными эфирами // Журн. орган, химии. -1979.-Т. 18.-С. 2135-2143.

104. Резников В. А., Уржунцева И. А., Володарский Л. Б. Синтез бициклических p-оксонитронов производных 6-азабицикло3,2,1.октена и взаимодействие их с нуклеофильными реагентами // Изв. АН, Сер. хим. 1991. - С. 682-686.

105. Bredereck H., Gompper R., Morlock G. Formamid reaktionen, VIII. Eine neue pyrimidin - synthese // Chem. Ber. - 1957. - Vol. 90. № 5. - P. 942-952.

106. Beilstein Handbuch fur Organische Chemie 1948. - Vol. 7, II - P. 692.

107. Beilstein Handbuch fur Organische Chemie 1948. - Vol. 7, II - P. 621.

108. Sheng-Fan C., Ching-Shan L., Kao L. L. A convenient halogenation procedure for the preparation of a-halocarbonyl compounds // J. Chin. Chem. Soc. -1997. Vol. 44. №3.-P. 309-312.

109. Beilstein Handbuch fur Organische Chemie. 1948. - Vol. 10 - P. 681.

110. McDonald R.N., Schwab P.A. Molecular rearrangements. III. Nature of the Darzens condensation product from benzaldehyde and methyl dichloroacetate // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29. № 8. - P. 2459-2460.

111. Beilstein Handbuch fur Organische Chemie. 1949. - Vol. 10, II - P. 124.

112. Beilstein Handbuch fur Organische Chemie. 1972. - Vol. 10, IV - P. 3626.

113. Beilstein Handbuch fur Organische Chemie. 1948. - Vol. 10 - P. 861.

114. Duguay G. 3-Amino-2-propene-l-thiones // Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques 1975. - Vol. 281. № 24. - P. 1077-1080.

115. Duan X.-G., Duan X.-L., Rees C. W. Reaction of trithiazyl trichloride with active methylene compounds // J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. ~ № 19. - P. 28312836.