3-халькогенапентан-1,5-дионы: синтез и особенности превращений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РТ6 1 о Св

На правах рукописи

•/КУКОВ ОЛЕГ ИВАНОВИЧ

3-ХАЛЬКОГЕНАПЕНТЛН-1,5-ДИОНЫ. СИНТЕЗ И ОСОБЕННОСТИ ПРЕВРАЩЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Сарэтоп 1097

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте химии Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чсрнышсвского

Научный руководитель: кандидат химических наук

Древко Б.И.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Норнцшга М.В.

Ведущая организация: Институт органической химии

им.3слинского РАН, Москва

Защита состоится 27 февраля 1997 года в Ак, часов на заседании

1 Саратовском государственном университете им. Н.Г.Чсрнышсвского 0071, г.Саратов, ул.Астраханская, 83,1 корпус, химический факультет)

кандидат химических наук, доцент ГунькинИ.Ф.

Диссертационного совета Д 063.74.04 по химическим наукам

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке СГУ

Автореферат разослан 25 января 1997 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н., доцент

Федотова О.В.

Актуальность проблемы. Широкое развитие химии 1,5-дикетоноа обусловлено их высокой способностью к образованию различных гетероциклических соединений с практически ценными сзойстаами. 1,5-Дикетоны, содержащие в алифатической цепи атом халъкогена, занимают особое место в ряду ди-карбошшьных соединений, включая три типа реакционных центра - гетероатом, карбонильные и метшкаювые группы. Это обуславливает многообразие их свойств и открывает широкие перспективы исследования химического повияе-ния этого ряда соединений, особенно в сравнительном аспекте с химией органических халъкогенидов и 1,5-дикетопов. Несмотря на имеющиеся е литераторе отдельные примеры реакций указанных дикстонов по метиленошм и карбонильным группам, систематически они не изучены, а реакции по гетероатому практически неизвссгиы.

Наличие в структуре дикстонов гетероатома оказывает значительнее влияние не только на их химические свойства, но и позволяет рассмафивагь указанные халькогениды и многие продукты их превращении как потенциально биологически активные вещества. Общеизвестно, что биологическая активность большого числа органических соединений связана именно с наличием в их структуре атома халькогена, особенно селена. Сравнительно недавно установлено, что селен является важнейшим улмрамикроолементом. входящим в состав важж йших ферментов, участвующих в окцелительиых процессах организмов животных и человека. Его недостаток вызывает тяжелые нарушения в синтезе белка, репродуктивной функции, метаболизма витаминов и особенно витамина Е. Используемые в настоящее время для восполнения дефицита селена и организмах животных и птиц его неорганические соединения обладают высокой токсичностью, поэтому весьма актуальной задачей становится поиск органических соединений селс1ш для этих целен.

Настоящая работа выполнена к соответствии с тематикой госбюджетам* исследований НИИ Химии СП/ по теме "Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стсрсостроения О-. М-, Б-. Бе-содержаишх гетероциклических и ютсрооргаиичееких соединений с одним или несколькими гетсроатомами, в том числе функцноиалмюзамещепными" {№ гос.рсгисграции 3.66.96), при поддержке госудлрсгаснных научных нро1рамм: "Тонкий органический синтез" (1992-1995 гг.), "Унивсропгты Россия" (1992-1994 гг.). отдельные результаты получены в рамках договора с ТОО "Ветфарм" г.Воронеж (19911992 |т.) "Разработка метода еишста дианетофснопплсслетте".

iio.ti.if> лайкой раГшты явилось систематическое изучение химии 3-хш11.когенапентан-1,5-д1Ю110», выявление особенностей и закономерностей их поведения в сравнительном «спскю с химией органических »ллькстшдов и 1.5-

дикетонов в реакциях с нуклеоф&тьными и элеюрофильными реагентами, окислителями, с привлечением физико-химических и расчетных квантовохимических методов, изучение возможностей практического использования полученных результатов.

Научная новизна состоит в том, что впервые проведено систематическое изучение химии З-халькогснапентан-14-даоноБ з сравнении с их углеродсодер-жащими аналогами и органическими халькогенидамн, а также внутри ряда серо- и ссленсодержащих 1,5-днкетонов. Выявлены особенности и закономерности их реакций, протекающих по гетероатому и карбонильным группам. Впервые изучены реакции 3-халькогенапентан-1,5-дионов с злектрофнльиыми рсагагга-ми. При этом показано, что с мягкими кислотами Льюиса (хлориды олова (IV), сурьмы (V), ацетилхлорид и перхлорат) возникают относительно устойчивые адцукты по гетероатому. С жесткими кислотами Льюиса комплексы по гетероатому неустойчивы: с пентахлоридом фосфора серосодержащие дикстоны дают а-хлорзамещенные производные; их селснсодсржащий аналог - 3,3-селсндихлорид, с эфиратом трифторида бора в присутствии бензилидснацегго-фенона обнаружено образование соли пирилия. Впервые 1,4-дтгтиии получен реакцией 3-тиа-1,5-дикстона с сероводородом в момешг выделения, показана его способность к гетсроароматкзации в дамер 1,4-дитиинилия - представитель нового типа гетероциклических соединений. Осуществлена карбоциклизация 1,5-дифенил-3-селснапентан-1,5-диона с 4-мстшвамещенными солями тиспирилия. Установлена принципиальная возможность образования ранее неизвестного моноциклического 4Н-1,4-тиазина в реакции серосодержащего днкетона с гид-рокарС5онатом аммония. Сшпезированы представители семи новых рядов соединений.

Практическая ценность работы заключается в выявлении новых подходов к синтезу 3-халькогенапентан-1,5-дионов, положенных в основу принципиальной технологической схемы и технико-экономического обоснования малотоннажного производства 1,5-дифсиил-3-селснапс1ггаи-1,5-диоиа, разработанных при личном участии автора. Проведены круппомжаггабше испытания 1,5-дифеннл-3-селсиапентан-1,5-диона в раде рег ионов России в качестве средства для лечения и профилактики болезней вызываемых исдосгаючиостыо сслспа п организме сельскохозяйственных животных и птиц, в результате чего впервые внедрен в ветеринарную практику ссленорганичеекий препарат - ДАФС-25. Начато многотоннажное производство премиксов и белкоио-минершн.но-витаминных концешратов с использованием в качест ве добавки ДАФС-25.

На защиту выносятся: - новые подходы к синтезу З-халькогснапсн ган-1,5-дионов;

- гакошмериостииособеписотгр^цпй^-хиг^шгагапйгтзи-^З-дгюноз,результаты их тсорсписсксгоуксаЕПОЕОкнш^кжого и экспериментального еЗоспйвания;

- ®|вдгн.ческие аспсеты исполъзовзйиа результатов исследова! и ш.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы быт представданы и обсуждались на Международной конференции молодых ученых "^ртанпческий синтез: история развития и современные тенденции"(г. См^хг-Лссербург, 1994); Седьмом совещании по химическим реактивам 1994Х Симпозиуме по органической химии "Петербургские сстрсчи-95" (г.Сапкт-Пстсрбург, 1995); 4-й Международной конференции по ге-тсрсатомной химии (г.Сеул, {995); 15-ом Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений (г.Тайбэй, 1995); VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения о синтезе гетероцлклоа" (г.Саратоа, 1996); VI Школе молодых ученых "Органические соединения серы" (г.Н.Новгород, 1996).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в централь-1гой печати, 1 патент, 3 статьи в сборнике научных трудов,6 тезисов докладов на научных конференциях.

Объем и структура заботы. Диссертация изложена на 136 стр. машинописного текста и включает введение, 4 главы, выводы, список цитируемой литературы из 130 наименований, 9 таблиц, 10 рисунков. Глава I. представляет собой обзор литературных данных. В Главе 2. обсуждены результаты собственных исследований. В Главе 3. обсуждается внедрение полученных результатов. Глава 4. включает методики эксперимента и характеристики полученных соединений. В Приложении представлены спектры некоторых соединений и документы, подтверждающие внедрение результатов работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.Синтез 1,5-диарил-3-халькогенапентан-1,5-дионов

Существует два основных метода синтеза 3-селенапентан-1,5-дионов: конденсацией ксгонов в водной НС1 с БсОз, либо в абс. эфире с БсОСЬ (охлаждение до -10°С), с последующим восстановлением образовавшихся вдхлоридоп 2 мстабнеульфитом или дитионитом натрия кипячением в водно-органической среде. Первый дает низкие выходы (30%) и осложняется побочными процессами, недостатками второго является труднодоступносгь реагентов и трудоемкость процесса.

а 1 ^еоз-^!— rSS ^^ А

Ai СНэ Аг О О Аг Н2° аЛЭ О^Аг

2а Эа-в

Аг = Ph (a); 4-CiC6H416); «-МеОС6Н4 (в)

Нами найдены ноЕые подходы к синтезу 1,5-даарил-3-селенапентан-1,5-дионов с хорошими выходами, взаимодействием кетона с HzSeOs и последующим восстановлением дихлорида 2 тиосульфатом натрия в водной среде при Komi ia-гной температуре.

С помощью методов ВЭЖХ и ГЖХ найдены оптимальные условия: температурный режим (20-25 °С), соотношение реагентов, и время реакции, что позволило при заметной простоте реализации процесса получить дихлорид 2 с выходами до 90% и чистотой, достаточной для его восстановления в селенид 3 без дополнительной очистки. Простая методика восстановления дихлорида 2 в виде взвеси в водном растворе тиосульфата натрия, легкость выделения диксго-иа 3 обеспечивает получение достаточно чистого продукта с высокими выхода-ми(90%). . ' , .,

Разработанная нами методика синтеза 3-тиапентаи-1,5-дионав выгодна отличается от описанных ранее тем, что позволяет стабильно и с высокими выходами (такими же как в известных методиках) получать серосодержащие дакс-тоны 1 высокой степени чистоты непосредственно из реакционной смеси, исключая стадии экстракции и дополнительной очистки.

о у, - ■■ - 's.

+ N32S-9H20 -—-1-p. f 1

Аг ' CH2Br ; _ ' 0*Ar

Ar * Ph (a); 4-C!CsH4 (б); 4-&OCeH4 (в); 4-BrCgH4{r); 4-MeCsH4 (д)

Нами установлено, что проведение реакции яри температуре па выше 18°С н соотношении растворителей вода-спирт 1:4 приводит к полной конверсии исходного а-пшогенгасстона, прцчем дикстон 1 выпадает из реакционной смеси в виде мелкокристаллического осадка с выходом до 90%. После промывки спиртом полученный таким образом продукт содержит, по данным ВЭЖХ, более 9S% основного вещества й для сшггстичеекйх целей Не трсбуег дополнительной очистки. :

2.Реакции 3-тиа(селена)-1,5-дикетонов по карбонильным группам

2.1.Реакции с хапькогенердержащими нуклеофилами

Известно, что 1,5-дикетон la реагирует с сероводородом в срсде MeOH/HCl при пониженной температуре и дает соотвегсгвугощий 1,4-дитиин.

Нами показано, что при реакции этого дикетона с H2S in situ в условиях кислотного катализа также образуется 1,4-дитиин 4 (выход 40%). Такая модификация метода является распространением известной реакции 1,5-дикстонов с халь-когеноводородами in situ на халькогенсодержащие аналоги. В присутствии бен-зилиденацетофенона в качестве акцептора электронов в тех же условиях с выходом 13% получен ранее неизвестный димер 1,4-дитиинилия 5.

Установлено, что гетероароматический катион 5, также как и соли тио-пирилия, вступает в реакции обмена аниона и реакции с метс шагом натрия. Так получены тетрафтороборат 6 и мстоксипроизводное 7 соответственно.

п

РИ О O^Ph (1а)

ZnS / HCI; A^O

ZnS

на

Ас^О

Ph

Ph

Элемаггный анализ и ИК-спектры соединений 5 и 6 находятся в соответствии с предложенными сгруктурами. В спектрах ПМР зпк солей кроме мультиплста феиильных заместителей в области 7.76-8.13 млн-1 присутствует дублет при 8.98 млн-' с КССВ 28 Гц (дальнее взаимодействие через атом: серы), интегральные интенсивности сигналов феиильных заместителей и слабополь-ных сигналов относятся как 5:1, кроме того в ИК-спектре соли 6 наблюдается интенсивная полоса валентных колебаний ВРг при 1060 см1. В спектре метокси-производиого 7 (беизол-Об) кроме мультиплста феиильных заместителей (7.047.84 млн-') присутствует сииглет винилыюго протона (Щ) при 5.73 млн-1 и синглет метоксигруппы при 3.45 шпг1, интегральные интенсивности которых относятся как 1:3. Сигнал второго винилыюго протона (Н5) попадает в област ь мультиплста феиильных заместителей. Возможная схема образования димера дитиииилия 5, предлагаемая нами, включает в себя одноэлектронное окисление дитиииа протонированиой формой халкона Б, образующейся в кислой среде, е

образованием радикала Г и катион-радикала дитиина В, который рекомбшш-руствдимерХ.

+ Г он

Pti -0-СН= С—Ph ——il +1] + Ph-C—СН=С—Ph

^S^h L PlT^s^Ph I

* " H

<4> (Б) (S) (Г)

Для обоснования предложенной нами схемы образования димера дитии-нилия 5 методом ССП МО ЛКАО РМЗ с полной опгамизацией геометрии по программе из пакета МОРАС рассчитаны энергетические и др. характеристики молекулярных систем исходных соединений, возможных интермсдиатов и продуктов указанной реакции. Для частиц с открытыми электронными оболочками расчеты проведены в формализме неограниченного метода Хартри-Фока (UHF). Из результатов расчета энергий молекулярных орбиталей реагентов и продуктов предлагаемой схемы окисления датиина следует, что разность между энергиями B3MQ дитиина 4 и НСМО халкона Б составляет 1.9 эВ, в то время как такая разность между МО катион-радикала.дитиина В и халкона Б равна 6.3 эВ. Учитывая, что других окислителей в системе нет, можно сделать вывод, чт о вторая ступень окисления дитиина в данной системе маловероятна и реакция останавливается на стадии образования катион-радикала В. Расчет распределения спиновой плотности на атомах в катион-радикале В методом PM3-UHF показал, что значение названной величины на атоме S-4 составляет -0,742, а на атоме S-1 -0,304. Таким образом, наиболее вероятна димеризация интермедиата В по атому ссры в положении 4 гетсроцикла с образованием 4,4-димера 5.

Ранее показано, что реакции 3-тиапентан-1,5-днонов с PaSs приводят к соответствующим 1,4-дитиинам, но сопровождаются образованием тиофенов вследствие термической деструкции дитиина. С помощью метода ВЭЖХ нами исследована данная реакция в различных растворит елях и при различных температурах. Показано, что при проведении процесса в кипящем пиридине дитиин 4 образуется без осложнений.

Селенсодсржащий дикегон За, как в реакциях с сероводородом, так и с пешасульфидом фосфора бысгфо деструкгирусгся с образованием злема парного селена, вследствие большей лабильности связи Sc-C по сравнению с S-C. Деструкция селенсодержащих 1,5-Диксгопов в кислой среде (например в условиях in situ) обусловлена, на наш взгляд, возможностью иротонирования. кроме карбонильных групп, атома селена. Кроме того, известно, что диалкилхалькогени-ды в среде НС1 подвергаются протоннроваиню. а также образуюг комплексы с

кислотами Льюиса. Кваитовохимичсскис расчеты термодинамических характеристик реакций протонирозания и протонированных форм дикетонов 1а и За показали разницу в термодинамической устойчивости 5(5е>Н и О-Н форм, позволяющую предположить также протонирование и гетероатома.

Таким образом, 3-тиа(селена)пентан-1,5-дионы вступают в реакции с серосодержащими нукясофилами по той же схеме, что и их С-аналоги, однако наличие атома халькогена в алифатической цепи этих дикетонов обуславливает образование своеобразных, таких как димер 5, продуктов и нередко приводит к осложнениям процесса вследствие атаки по гетероатому.

2.2.Рсакции с азотсодержащими нуглсофнламк

Ранее описаны реакции З-тиа-1,5-дихетонов с аммиаком, АсОИН* и другими азотсодержащими нуклсофилами, приводящие к 2Н-1,4~тиазинам. Нами впервые изучено превращение серосодержащего цн4нсо3

аикетона 1а с бикарбона- к__1

гом аммония в этаноле при I

температуре ШС. Устано- (1а) ^ 3.7 ^

шено, что в этих условиях

[,4-тиазин возникает в виде смсси ранее неизвестного 4Н-1,4-тиазина 8 и его 2Н-помера 9 с суммарным выходом 63%.

Соотношение изомеров, по интегральным интенсивносгям ПМР-:пектра, составляет 3:7 соответственно. Произведенные нами квантовохимиче-кие расчеты термодинамических свойств указанных выше изомеров показали гго разница в ДНобр. 2Н- и 4Н-1,4-тиазинов 8 и 9 составляет 8,75 кДж/моль в гальзу 4Н-изомера, что свидетельствует о практически равновероятном, с этой очки зрения, образовании обоях изомеров в условиях термодинамического :онтроля. Учитывая, что при проведении реакции с ацетатом аммония в кипя-цем спирте (1,5-2 часа), несмотря на маленькую разницу в термодинамической стойчивосгн изомеров 8 и 9, был получен исключительно 2Н-1,4-тиазин 9. нами делано предположение о кинетическом контроле реакции дикетона 1а с бикар-онатом аммония и возможности образования 4Н-юомера. Рассмотрите воз-южных схем образования обоих изомеров привело нас к выводу, что 4Н-зомер возникает только в основной среде (как в реакции с ЫШНСОз), где воз-южна реализация механизмов Е2 и Е1сВ на промежуточных стадиях образова-ия 1,4-гиазина.

3-Селснапентан-!,5-дирны в описанных выше реакциях предоставляют, вероятно, два реакционных цектра - карбонильные и метиленовые группы, что осложняет процесс и ведет к его неселсктивноети. По имеющимся в литературе данным, третичные амины атакуют мети- с, а леновое звено этих дикегонов с образова- n н н о

нием продуктов разрыва связи Se-C. Од- £ J^ -4 2 » / \

нако дикетон За, как известно, вступает в ph ° ° ph Ph N_N Ph

реакцию с гидразином и образует селена- р а> (Ю)

диазепин 10 с выходом 60%. Нами получен такой гетероцикл взаимодействием гидразин гидрата с селендихлоридом 2а с выходом 91%. Видимо, в этой реакции сначала происходит циклизация дике-тона, а затем восстановление до селенида гидразин гидратом.

Из вышеизложенного следует, что 3-тиа-1,5-дикетоны в реакциях с аминами, в отличие от своих С-аналогов, не склонны к ароматизации и образуют предпочтительно 2Н-1,4-тиазины, хотя в основной среде реакция может протекать с образованием соответствующих 4Н-изомеров. Селенсодержащис аналоги этих дикегонов кроме карбонильных групп склонны предоставлять для атаки мстиленовыс группы. ; ■

2.3.Реакции с матиленактквными соединениями

В процессе взаимодействия с метипснакгивными соединениями (читромстан, малоновый эфир й др.), в условиях основного катализа, 3-селенапентан-1,5-дионы не приводят к ожидаемым продуктам конденсации, подвергаясь, вероятно, атаке по метиленовым группам основанием, как и в реакциях с аминами. Однако в уксусном ангидриде селенсодержащий дикстон За вступает в конденсацию с 4-метилзамещеш1ьши солями тиопирилия, образуя ранее не известные гетероциклические соединения И с выходами до 63%.

енз

АС2О

Аг S Аг

А" ^ Аг

A=ZnCI3, Ar-Ph (а); Ar=4-CIC6H4 (6), A=E3F4, Ar=Ph (о) (11 з-в)

Элементный анализ и ИК-спектры находятся в соответствии с преложенными структурами. В ПМР-спектрах сигналы четырех фепильных uiVscScHl-телей перекрываются с сигналами двух вииильных и о;оюго узлового пр01ШЛ давая сложный мультнплет в облает 7.68-7.99 м.д., кроме того прйсугс№усг еннглст двух протонов гетсроароматического кольца в област и Х.5К-Я.'62 Vi .д. •

Таким образом, реакции 1,5-диарил-3-тиа(селсиа)пеитаи-1,5-диоиоп, прогскающие но карбонильным группам, в целом идут по той же схеме, что и подобные реакции их С-аналогов. Однако повышенная активность метилсно-вых групп, обусловленная взаимным, согласованным влиянием иа них гетеро-атома и карбонильных групп способствует протеканию конкурирующих процессов. Кроме того, возможность протонирования, наряду с карбонильными группами, гетсроатома осложняет эти процессы в изучаемом ряду дикетонов по сравнению с их С-аналогами, а лабильность связи углерод-халькоген приводит, видимо, к меньшей стабильности не только субстратов, но и образующихся в ходе превращений иитермедиатоз.

З.Реакции 1,5-диармл-3-тиа{солена)пснт2Н*115-дионоз по гстероатому

Реакции халькогс!содержащих 1,5-дикетоноз, протекающие по гстероатому, практически не изучены. Сведения о них ограничены лишь двумя примерами окисления до соответствующих сульфоноэ или неустойчивых селснокси-доп. Реаюши с эДсктрофильными реагентам» не^тзссгны. Нами установлено, что указанные реакции начинаются как элестроф!ШЫгое присоединение к атому халькогена.

3.1.Реакции с пентзхлэридом фосфора

Установлено, что в реакциях 3-тиа(седена)пентан-1,5-дионов с РСЬ в СШСЬ или ССЬ при комнатной температуре или при температуре кипения хлористого метилена 'нз-двух возможных реакционных центров - гсте-роатом или карбонильная группа - реализуется только первый, в то время как алафатнче-

А

рас

Х=&з

х=з

а,^ -а

п гг

Г^ОО^РИ Рй О О^РЬ

скис 1,5-дг.ксгеиы в тех

же условиях ооразуют соотЕстствукнцие соли пирилня 15гД Серосо-дерусащис 1,5-днк-етоны 1а-в в процессе реакции претерпевают перегруппировку, образуя соответствующие 2-хлорпроизводные 12а-в

(1э-о;За;74а,6)

РЬ^О О' <2а)

^ а

■о о* (17)

х=скг"?

РЬ

~ с

(Т

'О О' (13)

к

РЬ

нею.

РМ

РИ о' а"- у РО5 (ТЕа,б)

1, Х=5, Аг=РЬ (3),4-С!С6Н4 (б). 4-Е(ОС6Н4 (В) 3 а, Х^Эе, Аг=РГ>;

14, Х=СНРЬ, Аг=РЬ <2); Х=СН2, Аг=РЬ (б) 15 а у=0,5; 156 у=0,5

РЬ

О

ао4-

(16а,б)

РЛ

(43,86,33%,соотв.) и (или) 13 (33%), а их селенсодержащий аналог при любом соотношении реагентов образует стабильный в условиях данной реакции 3,3-днхлор-3-сеяенапс{гпш-1,5-дион 2а (выход 70 %), который при нагревании в уксусном ангидриде подвергается аналогичной перегруппировке в 2■» хлорпроизводное 17.

Предложена вероятная схема превращений 3-тиа-1,5-дикстопов I с РСЬ. Предположение, что процесс протекает через образование шггермедиато А основано на литературных данных о реакции диалкнлеутфидов с РСЬ кчп хлором, а также на том, что его селенистый аналог 2а, отличающийся относительно высокой стабильностью, чыдедсн в тех же условиях. Путь дальнейших превращений шттермедиата А предложен на основании списанной ранее перегруппировки селсндихлорндз 2а под действием трнэпшлмина, а также схем протекания подобных реакций в ряду даалкилсульфидов. Нами показано, что перегруппировка сслендпхлоридд 2а е 2-хлорпропзподиос 17 может- происходить при иа-греванни в уксусном ангидриде, видимо, из-за высокой степени поляризации связей Бе-С1 в этом растворителе, ие исключено также участ ие Ас^О в процессе как катализатора. В случае дикетоноз 1 такая лерступплрозга .происходит спонтанно в процессе-реакции.,видимо, из-за значительно меньшей егабкль-ности тааднхлоридов типа А.

В литературе перегруппировку; сслешишюрида 2а называют селсно-Пуммсрсра, по нашему мнению, подобные перегруппировки халькогепдшало-генидоц можно рассматривать как Е5сВ-элиминиро»аиие па перкой стадии, и перегруппировку Стивенса на второй. ,

Можно предположить, что образование 3,3-дихлорида 2а в качестве продукта,а дихлорида А - как интермедиата, обусловлено тем, что шпермедпат А легче подвергается перегруппировке в и-хчортамещеппый продут 12. чем а о селенсодержащий аналог 2а в хлорид 17. Для обоснования тно предположения с помощью метода РМЗ рассчитаны термодинамические параметры реакций перегруппировки дихлорида 2а и интермедната А. Квант овохимнческие расчесы

показали, что AGpw, тнадихлорида А (-113,89 кДж\моль) значительно меньше ДСр-и,,,, селснднхлорида 2а (1,30 кДж\моль). Таким образом, nepeq>ynnnpoBKa тнадихлорида Л термодинамически предпочтительнее такой перегруппировки его селе!¡истого аналога 2а.

Следует отмстить, что увеличение избытка FCh (1:6) к дальнейшему хлорированию Д1 жетона 1а не приводит, и основным продуктом реакции по-прежнему является соединение 13. Дикс-гоны 1б,в с трехкратным избытком РС1>, как и с полуторокрзтным, образуют^ й основном, мотЮхлорзамещенные продукты реакции 126,;;.

По-видимому, перегруппировка 3,3-ДнхлорНдов на первой стадии протекает как элиминирование EicS (т.к. СЬ йвлкс+ся Слабы;.! основанием) из чего следусг, что нптермедилтем в этой реакции будет карбанион плиднон структуры, который, в свою •очередь; подвергается перегруппировке Стивенса (как это показано на предложенной нами схеме). В этом случае эяектроноакцепторньш заместитель (как а Щ будет замедлять процесс перегруппировки по Стивенсу. поэтому п реакции этого днкетопа ¡¡с выделен 2-днхлорзамел[с1шип продукт, т.к. наличие еще одного сильного акцептора электронов - атома хлора - в непосредственной близости от карбапиоиа, видимо практически прекращает процесс па этой стадии. Элсетроиодонорные заместители повышают скорое», перегруппировки Стипспеа. Кажущееся противоречие этому утверждению в реакции дикетона h:, которая также присела, в основном, к монохлорзамещенному продукту, легко объясняется, сели учесть, что простые зфирм (к которым относится •тгекеифеншлгый заместитель в Id), как известно, подвергаются агаке пен-тахлорндом фосфора со6разо;>аш!см.ад/^ктов, в которых атом кислорода пессг положительный заряд. В результате осуществления такой возможности (ynirrwim избыток РСЬ) этокспфснш!Ы!ЫЙ заместитель в 1п превращается в элсктрОнопк-цспторный, а следовательно 1» также справедливы все рассуж-делнш, приведенные вьлне для 1П. .

С целью выясни л, причины прекращения реакции дикетопа 1а на спиши образован» а 2-дихлорида 13 мы рассчитали термодинамические параметры ре-íiVanii (5бра?ов;ншя иигермедиатоа А в ¡lesY.'ibrare атаки пяшхлоркск-ш фосфо-днкетопоа Ja, 12а ч 13 методом РМЗ. Покачано, что термодинамическая 'феДноч П! тслыцк! ь каждой последующей падин реакции с пягимюрисгым ¡йсфором равномерно иадае!. по, поскольку рагчичис в изменении свободной 1Г(ф'пш Гпббса незначимо (8-9 кДж\моль). зтими данными нельзя объяснить »'тсутствия третей стадии хлорирования. Кроме тою, известно, «но алифатиче-Wíie ,г.»-дихлорсудьфилы иоДпергаюю! .хлорированию РСЬ с образованием й'мрихлорсульфидов. При атаке ди.члорзамешепнот дикегона 13 пеитахло-

П

ридом фосфора, необходимо учесть сгсричесхое экранирование атома серы в этом дикстоие объемными атомами хлора. Из геометрии дикетона 13 (по данным метода РМЗ) следует, что с одной стороны реакционный центр экранирован атомом хлора и двумя атомами водорода фенильных колец, а с другой стороны - двумя фенильными и одним алифатическим атомами водорода» Расстояния между этими атомами колеблется от 3.85 до 4.4-7 А (от центров атомов), в то время как в РСЬ расстояние между атомами хлора равно 4.19 А. Для сравнения, из геометрий дщеггонов 1а и 12а видно, что атомы серы в этих дикстонах вполне открыты для атаки одагахлоридом фосфора.

Тот факт, что нами не получены продукты реакции халькогснсодсржа-щих дикетонов с па пахлоридом фосфора по карбонильным группам, в то время как их С-аналоги л тех же условиях легко цнклизуются на кислород с образованием солен пирилия, до всей видимости, можно объяснить кинетическим контролем. Кроме таг.о, ¡вполне всроишо, 1по при образовании промежуточного комплекса халькошидз ,р РСЬ происходит сиолизация карбонильной группы (как будет показано #¡разД-3.2.), что стабилизирует комплекс и затрудняет вторичную атаку карбонильных групп. Известно, что в тиоформиатах НСОБК . пентахлорид фосфора ,в первую очередь образует продукт хлорирования ¿сарбо-нила - ЯБСНСЬ, затем идет дальнейшее хлорирование через атом серы до _г<*,»-тр!1хлор1Ш- Эдотфакт не вступает в противоречие с нашими данными, если учесть, что указавдвде шиоформ вдты I ю могут енолизирозаться.

В 2-дихдорще 13, где невозможна координация пентахлорида фосфора по гсгероатому, реакция карбонильных групп с РСЬ не происходит, вероятно, из-за их джкранирования атомами хлора вследствие -I - эффекта (атом С~1) и -Г - эффекта (атом С-5). 'Эффект ноля возможен вследствие сближения атомов хло-раиС-5(З^Л). ■

Таким образом, 1Цхзлькогенапе1Ш1н-1^-дионы подвергаются атаке пен-тахлоридом фосфор» да &стерсргому .с .образованием 3,3-дихлорвдов, причем тиадихлориды возникают п .дачесгве ¡инд-ермедиатоз, вследствие неустойчивости, подвергающихся $ .¿процессе .реакции перегруппировке в 2-хлорпроизводиые. Всрогщо(Г№:псрсгрупп(!рошси ЗД-тиадихлорпдоз в условиях реакциц<сД5С15,Т1аосирпзн(!И;Ква1110подцд1}1;^кта.расчстоз и анализа литературы, »ыще ¿вероятности такойгперс^рурпирршси для. селенистых аналогов. Следует замсгать, что реакция !Д^Д}л;дго1|ов-Д{(1^1з,,с1образовакис.\: солей пирилия, тага« как ч рассоренные вьиие?прс!|рща^ гоо, осуществлены нами впервые.

3.2. Реакции с электрофилами. Образование комплексов В реакциях 3-тиа(селена)пе1гган-1,5-дионов с РСЬ мы предполагаем первоначальное электрофильпое присоединение PCÏs ic гегероато.чу с образованием комплексного соединения, которое,- в силу своей неустойчивости, элиминирует РСЬ и превращается в 3,-3-дихлорвд 2а или Щг.'фмсдаат А. Полагая, что такое начало реакций' изучаемых дйкстонов с элестрофильными реагентами должно бьпъ общим',- а' комплексы с мягкими кислотами Льюиса -- возможно более устойчивыми, нами впервые изучены превращения этих дккстонов в рсакциях'с: различнымиэлеетрофилами. . . -

Так,- в результате взаимодействия дикетоиов 1й и За с тегграхлорндом олова в хлористом метилене при комнатной температуре получены тет-рахлорстаннаты Í3 и 19

с выходами 75 и 9S% t

соответственно. Реак- 18. x=s. A=snci4;

ция с пентахлоридом i I Í |! 13. X=Se, A=SnCI4

сурьмы увеналась yene- ^ °4h иЛ>но^ри ад x-Se.A=Sfaa5

(1а,3э) (13-20)

хом только в случае сс-

ленсодержащсго дикетона За и привела к пентахлорантимонату 20 с выходом 62%. Дшпыс элементного анализа подгеерждают предложенный состав комплексов, кихичис соответствующего количссгва твердого остатка после сожжения однозначно свидетельствует о присутствии в молекуле атома олова или сурьмы. Спектральные данные свачетсльсгвуют о существовании одной карбонильной группы этих комплексов а еиольнои форме. Так в ПК-спектрах всех полученных комплексов присутствует полоса валентных колебаний карбонильной группы в области 16S0-1660 см-', то есть практически в той же области. что и в спектрах исходных диксгонов. Однако интенсивность этой полосы в спектрах комплексов заменю меньше. Наличие полосы валентных колебаний ОН-фуппы 3500-3600 см-' позволяет сделан, вывод о существовании этих комплексов в снолыгой форме* что подгверждаег также присугсгеис колебаний С=С -связи в пределах 1604-1624 см Несмотря на появление в ИК-спсктрах комплексов новых полос,-описанных выше, общий вид спектров весьма похож на спектры исход пых диксгонов, что говорит о нешачшельных изменениях в гфукг/;*; этих дикешнов в результате комнлексообразошшия. Кроме юго, обработка этих комплексов спиртным pací мором тримепшамина приводит к исходным днкегонам с хорошими выходами (до 'Л)%). что также является подтверждением существования соединений 18-20 п виде комачексов.

Снскфы ПМР гсграхлорстапнатов 18 и 19 показывают их низкую устойчивость в расгворах и способность легко гидролизова ться. Так, спектры

указанных соединений имели четкие сигналы исходных дикетонов. Однако сигнал протонов воды, содержащейся в растворителе (СОзСИ) исчез, при этом появился новый широкий интенсивный сигнал в области 6,6-6,9 млн-', который, по нашему мнению, можно отнести к продуктам гидролиза БпСЬ. В то нее время антимонат 20 оказался более устойчивым к влаге и в спектре ЛМР данного комплекса наблюдается, кроме сигналов фенштьных заместителей, мультиплет в областа 5,68 млн-' интенсивностью 4Н, соответствующий остальным протонам енольной формы комплекса.

Существование комплексов в енольной форме является косвенным свидетельством наличия донорно-акцепторной связи халькоген-элемент. В такой структуре возможно р-л сопряжение, компенсирующее возникающее понижение электронной плотности иа атоме халькогена. Кроме того» сродство халькогенов к рассматриваемой труппе акцепторов располагается в ряд: 0«5=£е«Те, т.к. Бп (IV) и 8Ь {V) являются мягкими кислотами Льюиса, кислородсодержащие ли-ганды являются жесткими основаниями Лыоиса, а сера, селен и теллур - мягкими, поэтому координация этих элементов по карбонильным группам маловероятна. По всей видимости, енолизация является причиной стабилизации промежуточного комплекса 3-халькогенапентан-1,5-дионов с РСЬ (разд.3.1), несмотря на то, что эта кислота Льюиса достаточно жесткая, но и комплекс образуется лишь как интермедиат, обуславливая протекание реакции по одному из двух возможных направлений.

Подобные комплексные соединения получены впервые и, несмотря на то, что были выделены и охарактеризованы, являются неустойчивыми веществами, разлагающимися в течение нескольких суток даже в инертной безводной атмосфере.

Реакция сспенсодсржащего дикстона За с ацетилхлорвдом и ацетилпер-хлоратом в уксусной кислоте протекает аналогично и приводит к ранее не известным диацетофснонил-ацетил-селсноний хлориду 21 и перхлорату 22.

Реакция, еидимо, подобна образованию трналхилселс- Ас г

' Яв с»

"»1 v-rч

доз, Попытка ввссш в реакцию с™ ^ рь -2У=ао4

указанными здеетрофшкии да-

кстон 1а успехом не увенчалась. В шеюрах ГЩР ацетильных производных 21 и 22 кроме цультиплета феяившых эамсешгелей шблюдается два синглста при 5.76; 537 (4Н) и 2,08; 22? (ЗН> шит' сошьстстеишо относящиеся к алифатачс-

ским протонам дикетона и протонам метальной группы ацетильного заместителя.

Взаимодействие 3-селена-1,5-дикегона За с эфиратом трехфторитого бора в уксусном ангидриде в присутствии бензилиденацетофснона неожиданно привело к тетрафтороборату пирилия 23. Вероятно, этот процесс также проходит через комплексный интермсдиат с трехфтористым бором, в результате чего связь Бе-С разрыхляется и в жестких условиях разрывается.

Ph

-Ss l

.■C-l /vl

Et20 BF3

— " -

Ph О O ph О ph Ac^O (3 a)

.-Ci

Ss

Ph О О Ph_

Образовавшиеся фрагменты ацстофснона вступают в конденсацию с халконом, превращаясь в соответствующий 1,5-дикетон, который, как извеегно. в указанных условиях образует соль пирилия.

Предположение о деструкции исходного сслснида вследствие атаки атома селена трехфтористым бором основано на известном факте образования неустойчивых комплексов диметилселсннда с тригалогепидами (F, Cl, Вг) бора, которые разлагаются при контакте с воздухом уже при комнатой температуре с разрывом связи Se-C. Кроме того следует отметить, что З-халькогсиапситан-! ,5-дионы в реакциях с трехфторпстым бором более лабильны, чем диалкилее-лениды, т.к. их карбонильные ipyrinbi несомненно будут также координироваться с BFj, что деласг невозможны:.! стабилизацию КПЗ Sc~>BFj за счсг снолиза-цин, как это описано выше для комплексов с галогснидамп олова, сурьмы, а также фосфора. Вероятно, что такая же апуацля реализуется при взаимодействии 3-халькогенапс!гпш-1,5-днонов с прогоном, что уже обсуждалось в разд.2.1.

Бо'лыпая устойчивость комплексных соединении халькогенидо» с соединениями элементов пятого''периода по сравнению с такими комплексами с FCis и BFi обусловлена, вероятно, тем, что последние являются жесткими кислотами Лыоиса, a Sn (IV) и Sb (V) - .мягкими, в то время как органические халькогениды яшшотся мягкими основаниями. Если исходить из концепции ЖМКО, становится ясным, почему комплекс!.! халькогенидов с хлоридами олова и сурьмы более устойчивы но сраинднио с такими комплексами фосфора ¡1 бора. Взаимодействие между фосфором и хальшгамм настолько велико, чго передача злек-iponon о l'ai ома хллькчя сна на аюм (¡ккч|и)ра припали к образованию иеусгой-чиного комплекса, который qvny же разлагается на-продукты восстановления (¡KKijxïpa до Р(Ш) и окисления халько!сна. что и обуславливает дальнейший ход

реакции с лента хлоридом фосфора. Образование комплексов 18-20 проясняет механизм реакции 3-тиа(селена)петан-1,5-дионов с РСЛ5, позволяя предположит!, образование подобного комплекса в качестве интермедиа«, и является косвенным педгвфжденаем предложенной в разд.3.1 схемы превращений халь-ко1С( [содержащих 1 ,5-дикетоиов с РСЬ.

З.З.Реакция счисления

Установлено, что серосодержащий дикетон 1а с 15%-ным НгОг в двухфазной системе вода-мстаденхлорид при комнатной температуре в реакцию не вегупает, в то время как его селенистый аналог За в тех же условиях дает бензойную кислоту .с выходом 64%. Однако, при окислении взвеси дикетона 1а в ЗС/в-ном Н2О2 с выходом 70% получен сульфон этого даксгона 24. Окисление указанных соединений ¡церманганатом калия в ацетоне приводит к деструкции по связи углерод-халькогаI с последующий окислением образовавшихся фрагментов.

Из лнтератэд> ньи данных следует,

что селсноксиды да- рп 0 ° "рл

учаемого рада .сода- (1а.3в)

нений крайне це^ур- I

КМлП. 1

тоичивы и при -отдалении Оз даже при-30 х=э 43 стремятся к фрагментации, следования

«Л

Щ Щ ^

т, р , сложная смесь Л Р!, пы

Наши ис- ¡1 ^ продуете« °2 . у'

находятся рЛ о^ |

Р» >ь

802 (24)

В СООТВСТСТЕИИ С ЭТИМИ, (25) О

данными, из чего можно сделать вывод, что такие селсноксиды, вероятно, не могут быть выделены в обычных условиях.

Таким .образом, рассматривая реакции окисления З-халькогснапснтан-¡,5-дионоп и их взаимодействие с электрофилами а одном ключе, необходимо отмстить, что они, как правило, протекают по гетероатому. Причем атака мягкими кислотами Льюиса (БпСЦ, БЬСЬ) приводит к возникновению связи с образованием относительно устойчивого комплексного соединения, при атаке жесткими кислотами Лыоиса комплексы могут возникать как?«пермедиаты, стабилизирующиеся за счет переноса электронов от атома халькогена с образованием окисленных форм халькогенсодержащих 1,5-дикетонов (РСЬ) или продуктов деструкции связи углерод-халькоген (ВРз.Н*)- Окислители вступают во взаимодействие с гетсроатомом и дают либо устойчивые продукты сю окисления 16

(сульфон), либо продукты фрагментации неустойчивых окисленных форм этих

ДИКСТОНОВ.

4.Бислогачзскгя активность и масштабирование синтеза 1,5-дифенил-3-ссленапентан-1,5-дкона. Внедрение результатов исследований.

Селен является необходимым для живых организмов ультрамикроэлементом, входящим в состав важнейших ферментов, участвующих в окислительных процессах организмов1 животных и человека. До настоящего времени для восполнения дефицита селена в организме с\х животных применялся селенит натрия. Нами разработан на порядок менее токсичны» селенорганический препарат - ДАФС-25 (1,5-дифсшш-3-селенапентан-1,5-дион). Многочисленные испытания и применение препарата в ряде хозяйств России показали хорошие результаты. В частности, привесы птицы составили 7-20% живой массы, поросят -до20%,сохранность поголовья птицы увеличилось'иа 7-16%, выводимостьцыплят на 10%, яйценоскость на 7-19%.

Оптимальной дозой препарата, рекомендованной Встфармсоветом к применению, является 1,6 мг на кг корма. Совместно с ОАО "Биокон", были разработаны рецептуры премиксов и бедково-минерально-вгггамннных концентратов (БМВК), содержащих препарат ДАФС-25, к начато их многотон-пажиое производство. За период с 1994 по 1995гг. Саратовским ОАО "Биокон" уже произведено к реализовано около 1,5 млн. тонн премиксов и 4 млн. тонн Есонцентратов с добавлением ДАФС-Это сотрудничество позволило выпускать продукцию более высокого качества по сравнешпо с продукцией производства западных фирм. Так, контрольные испытания БМВК "Ника" (ОАО "Биокон"), содержащий препарат ДАФС-25, и БМВК KLC-25 ("Каудайс", Голландия) аналогичного состава, но содержащий селенит натрия, показали значительные преимущества первого по всем показателям. Экономический эффект от применения БМВК "Ника" (по сравнению с голландским) составил 3,2 млн. руб. на тонну концентрата, т.е., при данных, нормах ввода <8 г ДАФС на тонну БМВК), - 4Q0 млн. руб. на кг ДАФС-25.

Применение препарата одобрено Встфармсоветом РФ (per. № ПВР 2.04.0185-96). Департаментом; ветеринарии при Министерстве Сельского Хозяйства и Продовольствия Российской Федерации утверждено постоянное наставление по применению препарата. Зарегистрированы в установленном порядке технические условия на препарат ДАФС-25 ТУ-9337-001-26880895-96 без ограничения срока действия. Таким образом, впервые в ветеринарную практику внедрен, разработанный нами.ссленорпшический препарат.

В результате проведенных серий лабораторных экспериментов (разд. 1.)

найдены оптимальные условия синтеза ДАФС-25, что позволило масштабировать его в 100- литровых реакторах.. Такая технология даст возможность подумать с од я 011 загрузки реактора 12-13 кг препарата. Эксперименты, проведенные на реакторах легли в рсцдоу технологического регламента на производство ДАФС-25. Совместно е АО0Т "Сиптезпроект" г.Москва нами разработаны принципиальная технологическая схема и технико-экономическое обоснование производства ДАФС=2э, мощностью 340 кг/сутки. Принцип работы схемы непрерывно-периодический-.

Выводы

1.впервые систематически изучена химия 3-халькогенапснтан-1,5-дионов по различным реакционным центрам в сравнении с их углеродсодержащими аналогами и органическими халькогенвдами, а также внутри ряда серо- и селен-содержащих 1,5-дикстонов.

2.Выявлены особенности и закономерности их реакций, протекающих по гете-роатому и карбонильным группам.

3.Усшновлсны принципиальные отличия в химических свойствах 3-халькогена-петан-1,5-диоиов от химии их С-аналогов, обусловленные сочетанием гетеро-атома и ароильных функций:

-в условиях нуклеоф ильных реакций, характерных для карбонильных соединений, 3-халькогена-1,5-дикетоны могут подвергаться атаке кислотой Льюиса по гетероатому, что нередко осложняет их реакции по карбонильным группам;

-с азотсодержащими нуклеофилами 3-тиапентан-1,5-дионы образуют гетероциклические соединения, в то время как их селснсодержащие аналоги в реакциях с аминами и другими основаниями, как правило, подвергаются деструкции по связи Бе-С;

4.Впервые изучены реакции 3-хаш>когенапс1тш-1,5-дцопов с эяектрофильиыми реагс! ггаыи такими как хлориды фосфора (V), олова (IV), сурьмы (V), трехфто-ристый бор, ацетилхлорид и ацетилперхлорат, протекающие с образованием адцуктов по гегероатому, в шличие от С-аналогов, подвергающихся гстеро-циклизации в соли пиршшя. Устойчивость комплексов, стабилизированных за счет сиолизации ароильных 1рупп, определяет возможность их дальнейших превращений:

-с мягкими кислотами Лыоиса, такими как хлориды олова и сурьмы, ацетил-хлорид, ацетилперхлорат, образуются относительно устойчивые комплексы; -аддусты с жесткими кислотами Льюиса (трехфтористый бор, пентахлорид фосфора, протон) подвергаются дальнейшим превращениям; 5.0существлены ранее неизвестные реакции 3-халькогснапешаи-1,5-дионов:

-с сероводородом в момент выделения, приводящие X гетероциклическим соединения".!, или к деструкции по связи углерод-селен; - 1 ,5-дифа11¡л-З-тпапс!п аи-1,5-диопа с гидрокарбонатом аммония, в резулы a re

которой происходит образование ранее не известного 4Н-1,4-тиазина; -карбоциклизации селенсодсржащих 1,5-днкетсчов па примере реакции 1,5-ДНфсши-3-селенапснтан-1,5-диона с 4-метилзамещснными солями тиопирн-лия.

6.Сннтсзированы представители семи, ранее не известных, рядов соединений: Соли 4,4'-бис[(2,6-дафснил)-1,4-д1т!инилия], соли 2,6-диарил-4-[4-(3,5-дифе-]тил)-сслспопирашш]шониршшя, 2-хлорззмсщенные 3-тнапентап-1,5-дноиы, тегграхлорстанпаты 1,5-дифен>ш-3-тиа(селена)пс1ШШ-1,5-дионов, пенгахлоран-тимонат 1,5-дифснил-3-селе11апенгап-1,5-диона, диацего<рсношшацспапселе-ионии хлорид и перхлорат. :

7.Иайдспы новые подходы к синтезу 3-халькогепапентан-1,5-д1!ОНОв, положенные в основу принципиальной технологической схемы и технико, экономического обоснования малотоннажного производства 1,5-днфе1шл-3-

сслснапснтап-1,5-диона, который прошел крупномасштабные биологические испытания, в результате чего вперзые в ветеринарную практику внедрен се-лсиорганпмссхий препарат а качестве лечебно-профилактического средств а.

Оонсиноо содержание работы изложено d публикациях:

1. Древко Б.И., Жуков О.И., Хлрчснко В.Г. Особенности реакции 1,5-дифепил-3-гиапенган-1,5-дпона с РСЫ/ЖОрХ.-1995.- Т.31, вып.З.- С.1257.

2. Древко Б.И., Жуков О.И., Харчснко В.Г. Реакции 1.5-диарилненгон-1.5-дноноп и 1,5-дшфил-3-т!(еслспа)по1гга11-1,5-дио|[он с РС1$//ЖОрХ,- 1995,-Т.31, яып.10.-С.1548-1552.

3. Zluikov О.1., Smushkin М.1., Drevko ВЛ.. Kharchcnko V.G. Sulfur and seicaiumcontaining 1,5-dikctep.es in the synthesis of'.lie new he!eroc\vles.//Abslr. conf. "Organic synthesis": (HO sept, !W4.- Sl.Peier.sbyn:,- Vo!.2,- P,65-66.

4. Zhukov O.I., Drevko B,?,. Kharehcnko V.G, Some (x-culiaritics of 3-lhia(sc!ena)penlaiidioiici-!.5 cycli/ation reaclions.//Ahslr. Symposium on organic chemistry: 21-24inay !W5...St.Pctcr>buri;,.P.lW. .

5. Drevko B.!-, Foincnku LA., Snwushkin М.1., Zbukov O.I,. Kharthenko V.G. Synthesis and some profiles oi'sdcniiniH'ontiiining hcUToeyeJc on Ifm basis t>f 1,5-tliktnomsi //Abslr. Symposium on orpniw fhwrntetry: 2444 may 1995.« SI,Petersburg.- P, 196-197,

), XapwiiKO В,Г., Дрешш f».H., Мпршт Л,И,, Кадариновя ТД, Фашнда Л.А-. Жуко» (),И„ Смушкии М.И., СЧ'рдаши Г.К. Пшшкшны = оенеш тл еин*

теза новых органических реагентов // Тез. Седьмого международного совещания по химическим реактивам "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии"., июнь 1994 г.-Уфа-Москва, 1994.-С.21.

7. Древко Б.И., Петраков С.Н., Фоменко Л.А., Жуков О.И., Смушкин М.И., Древко Е.В., Харченко В.Г. Соли селевопирилия в реакциях с меггилатом натрияУ/ЖОрХ.-1994.- Т.30, вып^ 1.- С. 115-117.

8. Drevko B.I., Smoushkin M.I., Fomenko L.A., Zhukov O.I., Kharchcnko V.G. Seleno(thio)pyryIium salts and 4H-seleno(thio)pyrans on the basis of 1,5-dikciones. Synthesis and some properties. // 15 International Congress of Heterocyclic Chemistry. - Taipei, Taiwan. - August 1995. - Abstr.pape P01-007.

9. Zhukov O.I., Drevko B.I., Kharchcnko V.G. Rcculiarities of 3-lhia(selena)pcntan-1,5-dioncs reaction with . PChM The Fourth international confcrencc on heteroatom chemistry: Bookof abstracts July-August 1995.-Seoul.-PB-108.

10.Жуков О.И. Реакции 3-халькогенапагган-1^-дионовУ/Сб.научнлрудов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов": 1996- Саратов.- С.59.

] 1.Романченко А.В., Жуков О.И. Реакции охисления 3-тиа(селена)пентан-1,5-дионов.// Сб. научн.турдов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов": 1996,-Саратов,-С.89.

ИБоряев Г.И., Жуков О.И., Древко Б.И., Блинохватов А.Ф. Оценка антиокси-дантной активности селеноргаиичсских соединснийУ/Сб.научн.турдов "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов": 1996.- Саратов,- С.199.

13.Смирнов М.Ич Родионова ХИ., Васильев ВЛО., Нестерова Е.И., Древко Б.И., Жуков О.И., Фоменко ДА. Применение ссленорганического препарата ДАФС-25 в рационе кур-несушек для повышения их продуктивное!» и сохранности.// Информационный листок N 122-93.-Республ. объединение информационных ресурсов.-1993.

14.Древко Б.И., Ашнлов В.А.,ЖукОв О.И., Фоменко JI.A., Маркова Л.И., Древко Р.И., Родионова Т.Н.,Ефремов В.И.,Харчеико В.Г. Средство для лечения и профилактики болезней, вызываемых недостаточностью селена в организме сельскохозяйственных животных и шыц// Патент 2051681 РФ.-0публ.10.01.1996.- Бюл-N 1.