3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи РГП ОД Экз. № 23

« rr ¡Ti С Ц '¡ЧЦЯ

СОРОКИН Виталий Викторович

3-Я-2,4-ДИаЦЕТИЛ(ДИЭТОКСИКАРБОНИЛ)-5-ГИДРОКГИ--5-МЕТИЛИИКЛОГЕКСАНОНЫ В РЕАКЦИЯХ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ MOHO-, БИНУКЛЕО-ФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

(02.00.03 - органическая химия),

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических каук ■

Саратов - 1996

Работа выполнена в Саратовском ордена Трудового Красного Знамени государственном университете имени Н.Г.Чернышевского

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Кривенько А.П.

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Скворцов И.М.

кандидат химических наук Казаринова Т.Д.

Ведущая организация: Санкт-Петербургский

государственный университет

Защита состоится, " декабря 1996 г. в ч ка за-

седании опециализированого совета Д 063.74.04 з Саратовском ордена Трудового Красного Знамени государственном' университете имени Н.Г.Чернышевского по адресу: 410601, г.Саратов, ул.Астраханская, 83, корп.1.

С диссертацией мэ>:сно ознакомиться в научной библиотеке

СГУ.

Автореферат'разослан " 19 " нояОря 1996 г.

Ученый секретарь специализированого совета, кандидат химических наук, доцент

Федотова О.В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Химия 2,4 -алапе^лл (даэтоксикарбонил) --3-К-5-гга]рокси-5-метилциклогексанонов (р-шклокетолов) берет свое начало с работ Ганча, который в 1885 году открыл удобный метол синтеза этих соединений путем конденсации 1,3-ди-карбюнильных метиленактивных соединений с альдегидами. Однако к настоящему времени многие вопросы фундаментальной химии этих доступных, высокореакционноспоссбных веществ остаются открытыми, в частности такие, как стереостроение, избирательная реакционная способность, каталитические превращения.

Имеющиеся т литературе сведения о реакциях р-циклокетолсв с аминами немногочисленны и касаются лишь аммиака, метиламина. Отдельные ариламинопроизводные р-циклокетолов полнены как побочные продукты реакции Ганча с выходом 5—10%. Немногочисленные литературные данные относительно строения и интерпретации спектров этих соединений противоречивы.

Актуальны и прикладные аспекты химии р-циклокетолов, поскольку и сами кетолы и иге азотсодержащие производные проявляют биологическую активность (успокаивающее, снотворное, антпмик- . робное действие).

Настоящая работа выполнена в соответствии с тематикой госбюджетных исследований кафедры органической и биоорганическсй химии СГУ по теме "Разработка новых методов синтеза, изучение-реакционной способности и стереостроения 0-, N-, 5-, Зе-содер-жащих гетероциклических и гетероорганических "соединений с одним или. несколькими гетероатсмами, в тем числе функциональнозаме-шенными" (№ гос.регистрации 3.66.96).- при поддержке ГК РФ -ВО (конкурс в области химических технологий, грант N 61/26 "Исследование в ойласти синтеза и технологий биологически-активных веществ"), а также в рамках договора о твсрческсм сотрудничестве с РосНИПЧИ "Микроб" (г.Сара'тов).

Целью настоящего" исследования явилось- изучение реакций 3- Ат -2,4 -диацетил (диэтоксикарбонил) -5-шдрокси-5-мет;шликлогексано-нов с азотсодержащими moho-, бинуклеофилъными реагентами (арил-аминами, гидроксиламином, гидразином) для установления новых направлений превращений соединений указанного, типа, в частности, синтеза на их основе полифункционально замеленных дакло-гексенил (циклогексадаенил) ариламинов, N, О-гетероциклов, Еыявле- !

ния их (стерео) строения, путей образования и возможного практического использования.

Научная новизна. Установлено, что реакции 2,4-диаце-тил(диэтоксикарбонил)-3-К-5-гидрскси-5-метилциклогексанонов с анилинами, о-фенилендиамином, гидроксиламином, гидразином в зависимости от строения реагентов и выбранных условий протекает региоселективно с. участием карбонильной" группы алицикла, 1,3-диоксофрагмента субстрата с сохранением, либо элиминированием гидроксильной функции. - Карбонильная (эток-сикарбонильная) группа при четвертом углеродном атоме остается неизменной из-за стерического экранирования. Синтезированы ранее неизвестные З-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбо-нил)-Ь-гидракси-Ь-метил-Ы-(арил)-1-циклогексениламины,' З-К--5-метил-2,4-доэтоксикарбонил-КГ-(арил)-1,5-циклогексадиен-иламины, 5-метил-3-фенид-2,4-диэтоксикарбонил-Ы-(арил)-ани-лины, 2-й-9-К2-3-ацетил (зтоксикарбонил) -4 -гидрокси-4 -метил--7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0}нонадиены-б,9 и оксимы З-К-5-гидрокси-5-метил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанонов, 3--К-5-метил-4—этоксикарбошш-3,4-дигидро- (2.7; 1.7) -бензодиа-зепинолы-2.

Показано, что образование 3-Я-5-метил-2,4-даэтоксикар-бонил-Ы-(арил)-1,5-циклох,ексадиениламиноЕ протекает через стадию ариламинирования исходного (3-кетола с последующей дегидратацией интермедиата — 3-11-2,4-диацетил(диэтоксикар-бонил)~5-гидрокси~5-метил-К-(арил)-1—циклогексениламина.

Строение 3-11-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-ме-тил-Ы-(арш1)-1-1»па10гексениламин0В, 3-К-5-меткл-2,4-даэтокси-карбанил-ЭД-( арит) -1,Ь-цикшорексадоениламинов установлено спектральными методами (ИК~, УФ-,. ЯМР спектры) и химическим путем -посредством (дегидро) ароматизации под. действием серы с образованием 5-метил-3-фенип-2,4 -"Дизтсяссикарбонил-Ы- (арил)—анилинов. Показано, что при действии на аиетилзамещенные циклсгексадаени-лариламины гидроксиламина имеет место переаминировавде, приводящее к продуктам гетероциклизапии — 2^К-9Ч12-3-ацетш1-4-гицро-■ кси-4 -^летил-7-аза-8-окса-бицикло[4.3.0]нонадиенам-б, 9.

При синтезе исходных 2,4-диацетил (диэтоксикарбонил) -З-Я-Б-ивдракси-Б-метилциклогексанонав выделен ранее неизвестный изомер 3- (а-фурил) -замещенного кетода, имеюдай транс диаксиальное

расположение - гидроксильной и вицинальной, этоксикарОонильней групп при экваториальной ориентации остальных заместителей.

Установлено, что 5-нитрсфурфурсл в условиях дикетонной конденсации образует а,р-непредельный кетон вместо «кидаемого 0-циклокетола. Такое необычное течение реакции объяснено с помощью квантовохимических расчетов (МЦЦП).

Практическая ценность. Разработаны способы получения новых палифункционально замещенных циклогексенил (ци^огексадиенил)-ариламинов, конденсированных пиразолов, изоксазсяов/ дифенил-аминов. Изучена антимикробная (Пермская фармацевтическая Академия), антифаговая активность, антиоксидантное и криопротектор-ное действие (РосНИПЧИ "Микроб", г.Саратов) синтезированных соединений. Среда исследованных веществ найдены енамины обладавшие антифаговым действием и высокой антимикробной активностью; выявлены 2-К-9-Кг-3-ацетил(этоксикарбонил)-4-гидрокси-4-}. ^тил-7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиены-6,9, перспективные для углубленных испытаний в качестве криопротекторов чумных бактерий; выделены новые антиоксиданты ряда циклогексенил- и цикло-гексад&'енипариламинов. „ -

Найдена эмпирическая зависимость между строением и антиокислительной активностью {3-кетолов и циклогексенилариламинов.

Защищаемые положения.

- кислотно-катализируемый, метод синтеза 3-Й.-2,4 -диацетил (ди-этсксикарбснил) -5-гидрскси-5-метил-М- (арил) -1-циклогексенилами--нов и продуктов их дегидратации,- - 3-Я-5-метил-2,4-диэтоксикар-бонил-Н- (арил) -1,5 -цигспогексадиениламинов ;

- условия - гетерациклизации 2> 4-диацетил (дизтоксикарбонил)-3-К-5-гидрокси-5-метилщклогексанонов под действием бинуклеофиль-ных реагентов (гидрсксиламин, гидразину о-фенилендаамин) ;

- результаты исследования (стерео) строения в ряду 2,4-диаце-тил (диэтоксикарбонил) -3-А-5-гта1рскси-5-метилцикггогексанонов и продуктов их ариламинирования; * .

- данные по изучению химических свойств З-Я-2,4-диаг^тш1 {^л-г этсксикарбонил) -5-гидрокси-5-метил-Н- (арил) -1-циютогексенилами-нов, 3-й.-5-метил-2,4-диэтсксикарс5он1Ш-М-(арил)-1,5-циклогекса-даениламинов (дегидратация, дегидрирование, переаыинирование);

- синтез биологически азсга4в1йвс вещестЕ- - циклогексенил (цик-логексадиенилЬариламинов, дифекиламинов,. изсксазалов, пиразолов, родственных, вешеств на основе р-кетолов - доступны:: про-

дуктов конденсации ацетилацетона (ацетоуксусного эфира) и альдегидов;

Апробация работы. Материал диссертационной работы обсуждался на: V, VII Совещаниях по химическим реактивам (Уфа, 1992, 1999 гг.)/ V Межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1992), Всесоюзной конференция "Еиоповреадения в промышленности" (Пенза,1993), Международной конференции мопедах учёных "Органический синтез: история развития и современные тенденции" (Санкт-Петербург, 1994), -Симпозиуме по органической химии "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, . 1995), III Международной конференции студентов и молодых ученых "Актуальные вопросы современной медицины" (Бишкек, 1996), VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996).

Публикации. По теме ..диссертации опубликовано 5 статей, - их них 2 в центральной печати; 7 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация излажена на 171 страницах машинописного текста и вклкзчает введение, 4 главы, выводы, список цитируемой литературы из .147 наименований, и приложение. В первой главе проведен анализ имеющихся в литературе данных по синтезу и "реакциям 3-Я-2,4-диацетил(даэтсксикарбо-нил)-5-1адроксж-5-.метилшклогексананоБ и родственных веществ. Главы вторая, - третья .содержат обсуждение результатов исследования. Глава четвертая - результаты эксперимента в виде методик.

Основное содержание работы.

1. Синтез ß-циютокеталов.

Клкиевыми соединениями, используемыми для. дальнейших синтезов, являлись 2,4-диацетил(диэтоко1карбонил)-З^К-5-гидрокси--5-метилциклогексаноны 1-ХIV (ß-циклокеталы), отличающиеся наличием сложноБфирных (I-VII) либо ацетильных (VIII-XIV) групп при атомах С? и С4 циклогексанового кольца и заместителем (Н, Alk, Ar, HetAr) при С3* Их синтез проводился по известной методике, посредством дикетонной конденсации ацетилацетона и ацетоуксусного эфира с алифатическими, ароматическими альдегидами и фур-фуролсм в условиях основного катализа (пиперидин).

I-VII

VIII-XIV

R=H (I), CH3 (II, VIII), Ph (III, IX), C6H,-NQrM(IV,X), ОД-ССНз-П (V, И), C«H4-N(aí3)2-n (VI,XIII), Fu (VII,XIV), ОЙ-ОН-П '(XII)

Нами установлено, что основным продуктом конденсации является наиболее термодинамически стабильный изомер А, в котором все заместители креме тадроксильной группы экваториальны.

При использовании в качестве карбонильной компоненты фурфу -рола нами выделены путем перекристаллизации два изомера - VII-А (30-451), VII-B (1%), а также продукт дегидратаиии-декаг/Закси-лирования - сф-нелредельный кетон XV (25-30%).

Fu '

I

. EtOsC,^^

Нзс

I-XIV

XV

При использовании 5-нитрсфурфурола, независимо от природы метиленовой компоненты, реакция останавливается на . промезхуточ-ной стадии с образованием нитрофур^урйлиденацетоуксусного эфира (XVI) или нитрофур£урилиденацетипацетона(ХУ11).

о о

пиперидин

ROC

С4Н20Н02

соя

СОСНз

XVI, XVII

R— ОС2Н5 (XVI), СНэ (XVII)

Варьирование соотношения реагирующих веществ, температуры, концентрации и природы катализатора (пиперидин,. NaOH) не приве-

ло к получению ожидаемых кетолов. Квантонохимическое изучение молекул фурфурилкденааетоуксусного и нитрофурфурх'шиденадетоук-сусного XVI эфиров методами ССП Ю ЛКЮ в валентных приближениях AMI и ПМЗ показало, что одноэлектронная плотность в -низшей свободной молекулярной орОитали на метановом атоме углерода молекулы фурфурмшдеиацетсуксуснаго эфира достаточно велика, что в сочетании с частично положительным зарядом делает этот атом весьма доступным для нуклео^йльной атаки метиленовой компонентой (депротонированной молекулой ацетоуксусного эфира) (рис.1). Б молекуле нитрофурилзамещенного халкона XVI (рис. 2) за счет электроноакцепторного действия нитрэгруппы .набл&гхчется резкое уменьшение одноэлектроннсй плотности в НСЮ на метановом атоме активированной связи С=С, в результате чего, наиболее благоприятным центром нуклеофильной атаки становится атсм С1 гетероцик-ла. За счет конкуренции мезду этими двумя реакционными центрами конденсация Михаэля протекает неоднозначно.

Рис. 1. Очертания НОЮ 71-электронной системы молекулы фурфу-риладенацетоуксусного эфира., одноэлектронные плотности на НСНЭ (под атомами) и эффективные заряды на атомах, рассчитанные методом ССП Ю ЛКАО в валентном приближении ПМЗ.

Рис. 2. Очертания КСЮ я-электрочной системы молекулы -ютро-. фурфурилиденацетоуксусного зфира XVI, одноэлектронные плотности на НС'Ю (под атсмами) и эффективные заряды на- атомах, рассчитанные методом ССП Ю ^ .Ж) в валентнсм приближении П-В.

2. Реакции (3-кетолов с ароматическими гминами Нами впервые изучены реакции р-циклокетолов с анилином и ароматическими аминами, содержащими электроноакцепторные и злектроНодонорные заместители в цикле. Единичные представители арила&мнопрсизводкых 3-К-5-тилрокси-5-метил-2/ 4-циэтоксикарбо-нилциклогексанонов -вписаны к_к побочные продукты реакции Ганча, которым без строгого доказательства. Сьято приписано кминное строение. .Арилалгинопроизводные.2,4-диацетилзамещенных кетолов в литературе вовсе не описаны.

Проведенные исследования показали, что арияамкнироьание кетолов, , содержащих' слсжноэфирные или ацетильные группы Ш-Х1У, избирательно протекаем? по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих 2,4-диацстил(даэтоксикарбонил)-3-Й.--5--гиярокси-Б-метил-Я- (арил) -цикЯогексен-1-аминов (Х\Я11-ХХХП,}.

R R

III-XIV . XVIII-XXXIV

R= Ph (III, IX, XVIII-XX," XXII/ XXVIII, XXIX, XXX), ОД-NCfe-M (IV, X, XXIII-XXV, XXXI, XXXII), Fu (VII, XIV, XXVI, XXVII, XXXIII, XXXIV); R1 = OEt (XVIII-XXVII), CH3 (XXVIII-XXXIV); Ar = Ph (XVIII, XXIII, XXVI, XXVIII, XXXI, XXXIII), C^-CH3-n (XIX, XXIV, XXVTI, XXIX, XXXII, XXXIV), 0&-Щ>-м (XX, XXV), Qft-NHz-o (XXI), СеЩ-Шг-п (XXII, XXX)

Последние получены с выходами 33-83% при кипячении реагирующих веществ в растворе бензола или толуола в присутствии каталитических количеств (1-21) уксусной кислота.

Схема' образования енаминов XVIII-XXXIV включает'первоначальное нуклеофильное присоединение -по карбонильной группе алицикла с образованием интермадиата А,' дегидратация которого макет проходить с участием атсма водорода при азоте, либо соседних ато-

Спектральные исследования продуктов реакций (Ж-, БМР-, ЯМР сС) и химические превращения (окисление, восстановление) позволили однозначно определить строение полученных веществ как ена-минное с сопряженной карбонильной группой ацетильного. или эток-сикарбонильного заместителя.

При повышении концентрации кислотного катализатора (7-9% СНзОООН) ариламинирование - диэтоксикарСонилзамещенных кетсяов

II I-VII сопровождается дегидратациеи, что привсдат к образованию 3-R-5 -метил-2,4 -даэтсяссикарбонитг-М- (арил) -1,5-циклогексадо-енил-1-аминов (XXXV-XLIl}, причем, из двух альтернативных путей дегидратации предпочтительным оказывается путь, приводящий к диенамину, содержащему сопряженную систему связей С=С-С=С в цикле.

Путь образования диенаминов из' р-циклекетешов макне представить через стадию дегидратации исходного кетала с последующим арттаминированием образующегося сф-енона, либо в обратной последовательности.

XVIII-XXVII . ■ ' - XXXV-XUI

■R"? Ph (XXXV-XXXVII), CsE,-NCfe-M (XXXVIII-XL), Fu (XLI, XLII);

/Ar= Ph (XXXV, XXXVIII, XLI), ОД-СНэ-п (XXXVI, XXXIX, XLI7), ' QHj-NQj-m (XXXVII, XL)

Нами установлено, что в условиях идентичных синтезу диенаминов (нагревание в бензеле в течение 5-20 ч в присутствии 7-94 уксусной кислоты), но отсутствии аминирукщего агента дегидратации кеталов III, IV, VTI не лроиеходиг.. Опьггы по • дегидратации

енаминсв XVIII-XX, XXIII-XXV при строгсм соблюдении условий ариламинирования привели к образованию диенаминов XXXV-XXXVII, XXXVIII-XL. Таким образом, полученные данные позволяют предложить схему образования диенаминов XXXV-XLII из ß-циклокеталов III, IV,VII через енаыинньй интерледиат (XVIII-XX,. XXIII-XXVII) .

3. -Ароматизация циклогексенил- и циклогексадиенилариламинов.

Синтез дафениламинов Полученные нами диенамины XXXV-XLII являются представителями ряда дигидробензолов, стабильность которых обусловлена наличием злектроноакцептсрных заместителей и полизамещением. -С целью подтверждения химическим путем строения последних и синтеза их изопогов нами изучены превращения "иенаминов под действием дегидрирующих агентов. Кипячение в нитробензоле (даже многочасовое) не привело к желаемому результату. При дегидрировании под действием серы диенамины XXXV, XXXVI претерпевали ароматизацию с образованием вторичных ароматических аминов XLIV, XLV.

Ph Ph Ph

XXXV, ^XXVI XLIV, XLV XVIII, XIX

& = Ph (XVIII, XXXV, XLIV), С6Н4--СН3-П (XIX, XXXVI, XLV) '

Реакция проводилась при 180°С до прекращения выделения ¡серо— водорода, на что требовалось около 50 мин. Выход целевых продуктов составил 45-63%..

Сиьтез дафениламинов ХСР/, • XIV 'на основе соответствующих енаминсв осуществлен нами путем объединения стадий дегидратации и дегидрирования. .

ароматизация зтоксикарбонилзамещенных циклогексенил-, цикло-гексадиениламинов является удобным способом получения дифенил-алкшов, труднодоступных иными путями.

4. Реакции с бинуклеофильными реагентами 2,4-Диацетил(диэтсксика^ юнил) -3-К-5-гидрокси-5-!летилцикло-гзксансны содержат в своей структуре 1,3-чиокссфрахмент, с участием которого, в принципе, возможно построение пяти-, шести-, сеьлпчленкых' гетероциклов.

В литературе "имеются сведения о синтезе лгш, пятичле*2ньк гетеро-щклов. Огдельньк представители 2-Р-3~аце®и-4-1^рЭ'ГИ-4,9-д50-атил--7-аза-8-ассайкц;<кло[4.3.0]нсналяенов--б,9 (изсксазолт) получены псг-средсхвсм 8 часового кипячения ацеталзамацэ;£ньк кетопоз с салянскис-льм гдарсксилгминам в этаноле (шкода не указаны).

и к

.СНз

СОСНз СН3СС.

КНгОН-НС!

Р= Ме

кэсос ко

Н3С

УШ-Х, XIV - ХШХ-Ы1

(VIII,Х1ЯХ), Р1г (1Х,Ц,- СД-ЩгМ (Х,Ы), БЧй (XIV, Ы1)

Предпринятая нами попытка воспроизвести методику синтеза не привела к желаемому результату. Найдено, что выдерживание реакционной смеси при 20°С в течение 12-1б часов позволяет получать целевые продукты ХЫХ-Ы1 с выходами до 84%.

Нами установлено, что в качестве субстратов могут выступать не только кетолн, но и енамины. Так, при взаимодействии енамина' XXIX с солянокислым тадракотгминсм в этаноле при 20 °С гладко происходит переаминирование и гетероциклизация с образованием изсксазсла Ь.

Н3сос.

- щ-ед-сз^-п ри

сн3ос

-ЦгО

Кетсшы со сла>шоэфирными заместителями не подвергаются гете-роцигспизации под действием гидроксиламина, и в качестве единственного продукта образуются оксимы 1Д11-1,VI. Причина заключается в низкой электрофильности карбонильного углерода слсаис— эфирного заместителя.

R R

II-IV, VII LIII-LVI ^ R = Me (II, LIII), Ph (III, LIV), CÄ-NQz-m (fv, LV), ' Fu .(VII, LVl) _ _

При использовании в качестве бинуклеофильного реагента гидразин-гидрата реакция протекает однозначно как для кетслов с ацетильными VIII-X, XIV, так и со слажноэфирными заместителями II-IV, VII с образованием пиразолов LVII-LX, LXI-LXIV.

II-IV, VII-X, XIV LVII-LX, LXI-LXIV

R1 = OEt (II-ГУ, .VII), СНЭ (VIII-X, XIV); R2 = Me (II, VIII, LVII, LXI), Ph (III, IX, LVIII, LXII); CÄ-NOj-m (IV, X, LIX, LXIII), Ри(\Я1,ХГ/,1Х,1ХГ^ ; R3 = OH (LVII-LX), (LXI-LXIV)

Полагая осуществить переход от ß-кетолов к б- и 7-членным гетероциклам нами изучены их реакции с о-фенилендиаминсм, "мочевиной- и дкс^нилтисмочевиной. а

Использование мочевины не привело к получению желаемых про-.пуктов. В "случае дифенилтисмочевины (кипящий толуол, 1% п-толу-слсульфскислоты) неожиданно был -выделен диенамин XXXV. Образование последнего мсжно обгьяснить гидролизам дифенилтисмочевлны анилжа его взаимодействием с кетслсм III.

Ph , ' Ph Ph

•III XVIII XXXV

На примере кетсла III показано, что реакция с о-фенилендиа-иином з присутствии 2Ъ уксусной кислоты не приводит к ожидаемому гш<адукту гетероциклизации, а протекает, как и с другими

ароматическими аминами, по карбонильной группе алицикла и приводит к енамину XXI. При использовании п-талуолсульфокислоты в качестве катализатора и насадки Дина-Старка из- кетсяов III, IV были получены продукты с Тпл. 280-282 и 260°, соответственно. На основании спектральных данных и элементного анализа им предположительно было приписано строение диазепинолов LXVI, LXVTI.

Et02C

R

CC^Et Et02c JL COjEt EtOzC

C6H4(WHz);-o у y^ C6H4<NH2)2-o

" А CCH но-у^^^Д^

NH-C6H,-NH2-o K3C/

OH

!

С —Ш

Ts OH

H3C

XXI

III,»IV

LXVÏ, IXVII

R (III, LXVI); CÄ-NCfe-M (IV, LXVII)

5. Каталитические превращения р-кетолов и енаминов Одной из реакций, позволяющих осуществить переход от карбонильных соединений к аминам является гидроаминирование. В литературе имеется единичная работа по гздроаминированию 3-R-2,4-цкацетил (диэтоксикарбонил) -5-тцрокси-5-метш1циклогексанонов в ггрисутствии аммиака. Гидрсжетил(арил)амишфование этих систем ранее не исследовалось.

Нами впервые проведены опыты по изучению превращений ииклс-сетсла III под действием метиламина (п-толуидина) и водорода (метанол, 50-75 °С, 9 МПа, Ni/Eu).

Установлено, что вследствие высокой нуклесфильност^ метила-лика наряду' с- гидрсметалам!¿дарованием карбонильной группы али-дакла, протекает ам«дирование соседней слсжноэфирной функции, is сложной смеси продуктов реакции был выделен 5-гидрокси-5-ме-сад-3-фенил-2~метиламинакарбонил-4-этокс11карбо101л-Я-- (метил) -ци~ слогексиламин( LXVI II).

,C02Et

Ph

EtC>2C

НО НзС

III ' При использовании 1укпео$ильнаго амина

CHjTOfc, t, Р

Ni /Ru

Ph

NHCK3 '

LXVIII . .. в качестве амикирукщего агента , менее - п-толуипиыа, реакция арийамингфовани*

полностью подавляется процессами восстановления, что приводит к сложной смеси безазотистых продуктов- При попытке осуществить поэтапное шдроариламинирозание, т.е. ариламинирование кетсла с последующим восстановлением, мы наблюдали дегидратацию енамина XIX и восстановление возникающей сяефинивсй связи.

ею2с

со2ЕЬ

Ш-С,Н4-СНз-П

Нг>, t, р

М/йи

еш2с

н3с

xix

РЬ

ЫН-СбН^-СНэ-П

нг,. v р Щ/Ки- ■

EtOгC

нэс

со^

мн-сан4-сн3-п

XXXVI

1ХХ

Особенностью М-арилзамещанных енаминов XIX • и' XXXVI является устойчивость слефиновсй связи к восстановлению за счет сопряжения. о

„ ь ■ ' - '

Строение всех _ Синтезированных соединении установлено с ломаные ПМР, ВС ЯМР, УФ- спектров.

5. Направления возможного практического использования {З-цикло-ке голов и соединений, полученных на их основе

Биологическая активность азотсодержащих соединений, полученных на основе циклокетолов исследовалась мало. Синтезированные иг* ми новые пояизамещённые изоксазолы и пиразолы, И-арилзамещён-.-.ыа шклогекса (ди) енамины, а также сами ¡З-циклокетсш^ (свыше 30 соединений) впервые.-были испытаны на антифаговую, антиоксидант-ну;о и криопротекторную активности (РосНИИПЧИ. "Микрооб", г.Саратов) , антимикробное действие 'Пермская фармацевтическая акаде-* аз1я) . Сказалось, что под действием 5-ги1Цзскси-5-метил-3-фенш1--2,4-даэтскс>1кар6он>от-Н-(фенил)-1-ци:етогексениламина' (ХУ1П) и ^ -гдарпкси-З-метшг-З- (м-нитрофенил) -2,4-диэтоксикарбонил-Ы- (фе-'к:^г)~1-циклог«а1сеыш1амина (XXIII) выживаемость фага Т4 снижа-

лась до 5 и. 2%, соответственно. . В целом, енамины проявляют большую антифаговую активность по сравнению с другими классами испытанных соединений.

Выявлены новые антиоксиданты ряда ииклогексенил(циклогекса-диенип) ариламинов (XXIII, XXXVI, XIX). На основе экспериментальных данных была найдена эмпирическая формула, позволяющая по вкладам структурных фрагментов молекулы оценить антиокислительную активность соединения. .

Криопротекторная активность изоксазалов XLIX, L, LII и пира-зслов LXII-LXIV изучена на примере чумной вакцины EV. Установлено, что 3-ацетил-4-гидрокси-4,5-диметил-2-фенил-7-аза-8-скса-бицикло[4.3.0]нонадиен-б,9 (L) и 3-ацетил-4-гипрокси-4,9-диме-тил-2- (м-нитрофенил)-7,8-диазабицикло[4^3.0]нонадаен-€, 9 (IXIII) увеличивают срок хранения бактерий, соответственно, на 30 и 22% к контролю.

Антимикробная активность изучалась по отношению к золотистому стафилококку и кишечнсй палочке. Выявлен енамин, обладающий высокой ингибируодей активностью по отношению к St. ai—'eus и Е. coli. •

Выгоды

1. Впервые изучены реакции 3-К-2,4-диацетил(дкэтжсикарбо-нил)-5-гвдрскси-5-матитдаклогексанонов .с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами.. При этсм разработаны условия синтеза,, новых функциональнозамЕзденных даклогексенилариламинов, циклогексэдиенштариламинов, конденсированных пиразолой , изоксазалов. • . "

2. Показано, что 3-И~2Д-диацетил(диэтоксикарбонлл)-5-гмд-рокси-5 -метилциклогексаноны при их синтезе в условиях дикетон-ной конденсации возникают предпочтительно в терлюдинамически наиболее стабильной форме с аксиально ориентированней гилро-ксильной функцией при экваториальном расположении остальных замещавших групп. Выделен ранее неописанный изомер 5-гидрокси-5~ метил—3- (о-фурцп) -2,4-доэтстссикарбонилциклогексанона, содержащий трансдиаксиальное расположение гидроксильной и вициньльней этаксикарбониль^сй групп при экваториальной ориентации остальных заместителей.

При конденсации 5-нитрофурфурола с ацетияацетонсм (ацетоук-сусным эфиром) реакция останавливается на стадии 1фотоновсй

конденсации. Такое течение реакции объяснено с псмошью кванто-во~химических расчетов (МЦЦП).

3., Установлено, что 'ариламинирование 3-51-2,4-диацетил(ди-зтоксикарбонил)-5-шдрзкси-5-метил1даклогексанонов под действием арематических аминов протекает региоселективнр с участием карбонильной. группы алицикла и, в зависимости от концентрации кислотного катализатора, приводит к замешанным циклогексениларила-минам, либо сопровсвдается дегидратацией с образованием цикло-гексадиенилариламинов.

- 4. Направление реакций 3-а-2,4-даах>этил(даэтоксикарбонил)--5-гидрскси-5-метилциклогексанонов с Синуклеофильными реагентами определяется нуклеофильной силой последних. Использование гкдроксиламина позволяет резко дифференцировать х^лмическое ■ поведение субстратов. В этсм случае ацилзамещенные (3-циклокетолы претерпевают-.гетероциклизацию; конечными продуктами реакции являются изоксазопы. Под действием гидразина реакция протекает однозначно с образованием пиразсдюв и пиразслонов.

5. Изучены химические свойства 3-К-2,4-диацетш1(дкэтсксикар~ бонил) -5-гщ?>скси-5-метш1-Н- (арил) -1-циклогексениламинов: дегидратация; переаминирование с. образованием продуктов гетероци-клизации — конденсированных изсксазодов; (дегивро) ароматизация, приводяшзя к ранее неизвестно.; полизамеш/энным дифенилами-нам.^ . . *"

6. Методами ИК-, УФ-, ПМР-, ВС ЯКР спектроскопии уст$новле-ны сйшие закономерности (стерео) строения в рядах синтезированных вепзеств — З-Н-2,4-даацетил (даэтоксикарбонил) -5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, 3-В.-2,4-диацетот(диэтоксикарбонил) -5-ги-дрокси-5-меташ-Ы- (грил) -1-циклогексениламинов, 3-К-5-метил-2,4-диэтсксикарбонид-К- (арил) -1,5-циклогексадиениламинов.

7. В результате испытаний серии полученных веществ на раз-Л5гчные тесты ,биологической активности выделены соединения с ан-п ¡микробной и. антифаговсй активностью; антиоксидантным, крио-протекторньм, действием. Найдена эмпирическая зависимость между строением и анти'оксидантной активностью в. ряду 3-11-2,4-дигце-' т;;,. (ди^тсксихареонпл) -Б-гидрокси-э-метилциклогексанонов и З-Я--2, 4-диацетап (диэтсксикарбс. .ил) -5-гидрокси-5-мегил-№- (арил) -1-

I ^сспогексениламинов. ;

Основное содержание диссертации • йзлскено в следующих работах:

1.' Ариламинирование 2,4-дизлетил(диэтсксикарбонил)-5-гид-рокси-5-метал-З-фенил (2-фурил)-циклогексанонов. / В.В.Сорокин, К. Б.Кузьмин, Н.С.Смирнова, Н.И.Кожевникова, - А.П.Кризенько // ГОрХ. - 1594.. - Т.30, Еып.4. - С. 52S-530.

2. Синтез и биологическая акташность замещенных 1-аза{окса)-2-азаб1азссло-|4.3.0]-кондиенов-2(8 / Н.С.Смирнова, О.П.Плотников, Н.А.Виноградова, В.В.Сорокин, А.П.Кривенько // Хим.Фарм. зурн. - 1395. - № 1. - С. 44-46. -

3. Органические реактивы на основе функциональнозамеаенных циклсгексанонапоа. / А.П.Ксивенько, В.В.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н. С. Смирнова // "РИОР" - Международный реклам^о-инфсрлационный Ост. - Уфа, 1992. - Вып.3. - С.22.

4. Ссрскин З.В., Г.И.Рыбина, К.С.Смирнова. 3--Я-5-14эткл-2,4-' дик!&рбзтсксидаклсгексанон-5-слы з реакциях (ivcnpo) аминирозания и гидрирования // Научно-тематический сб. "Карбонильные соединения в синтезе гетероцикпов". - Саратов, Изд-во Сарат. j i-та., 1992. -'ч.2. - С.55.

5. Кривенько А.П., Штнова Н.С., Сорокин 3.3. Синтез и биологическая акЕИЗнсегь псавф?нкционгяьн&в< производных цшюгек-санонслоз и соединений на их основе // Тез. докл.' Кснф. "Биопо-зретдения в прсз.ыаленности". - Пенза, 1993. - ч.2. - С. 37-38.

6. Замещенные ц^слогексанонслы в оешсииях с бин^^спеосЬильнь^' реагентами / 3.В-Сорокин, Н-С.Смирнова, С.Г.^/зина, А.П. Кр-и-венько // VII- Совещание по органическим реактивам. "Реактив-94". - Уфа," 1594. -С.31.>

7.' Сорокин В.В, А.П1Кпивеьнко. Заменённые циклогексанаш в синтезе азотсодержащих гетероорганических соединений // Тезисы докл. маздукар. кснф. мопедах учёных "Органический синтез, история развития и современные тенденций. - Санкт-Петербург, .1994. - ч.2. - С.161-162. - ' J '

- 8. Polucarbonyl cartpounds in the synthesis of' a?aheterecycles and cyclohexenylarylamines / A.P.Krivenko, V.V.Sorokin, T'.G.Nikolaera, P.V.Reshetov // , Symposium on. a organic chemistry. - St.Peterburg, 1995. - P.212-213-

& „ Дриламинироваыие 2,4 -диацетил (диэтоксикерСонил) -5-гидрок-си-5-кетгат-3-(2-фурил)циклогетссанонов / В.В.Сорокин, И.В. Кузь-

мин, Н.С.Сшрнова, Н.И.Ксясевникова, А.П.Кривенько // СО. "Химия и технология фурановых соединений".- Краснодар, 1995.- С.15-20.

10. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Карбонилзамешенные цикло-гексаны. Синтезы и реакции с N-содержашими реагентами // CScp-кик научных трудов "Карбонильные соединения в сгсчтезе гетеро-ииклов". - Саратов, Изд-во Сарат. ун-та.,,1996. - С.4.

11. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарСонил)-3--К-5-г^1др<жст1-5-1и;етилцикЛогексанонов (I) / В.В.Сорокин, Н.В. Герасимова, Е.В.Зенина, О.П.Плотников // Сборник научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гет'роциклов". - 'Саратов, Йзд-во Сарат. ун-та., 1996.- С.70.

12. Поиск биологически активных веществ в ряду циклогексано-лонов и продуктов их превращений / ?.В.Сорокин, Н.л.Герасимова, П.Н.Тесницкий, О.П.Плотников // III Ме,-вдународная конференция студентов и -молодых .ученых "Актуальные- вопросы современной медицины". - г.Бишкек, 1996. - С.47.

- Заказ. £ Ш Тирах ВО

Зака з.й Ш> - Ойъем Гп.г.

Тирак Ю0

Типография йзд-ва СГ7