Адамантилированные нуклеиновые основания и родственные соединения: синтез и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Шмайлов, Александр Владимирович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ШМАЙЛОВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ
Адамантилированные нуклеиновые основания и родственные соединения: синтез и свойства
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ 4843693
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
МОСКВА - 2011
1 4 ДПР 2077
4843693
Работа выполнена на кафедре химии нефти и органического катализа Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.
Научный руководитель: доктор химических наук,
главный научный сотрудник Ковалев Владимир Васильевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Грачев Михаил Константинович
(Московский педагогический государственный университет)
доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Вацадзе Сергей Зурабович (Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова)
Ведущая организация: Институт элементоорганических
соединений им. А.Н. Несмеянова РАН Защита диссертации состоится «8» апреля 2011г. в 11.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, дом 1, строение 3, ГСП-1, МГУ, химический факультет, аудитория 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.
Автореферат разослан «5» марта 2011 года. Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.
Кардашева Ю.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Постоянный интерес к химии адамантана в значительной степени связан с поиском среди его производных веществ, обладающих биологической активностью. Известен ряд адамантилсодержащих лекарственных препаратов, обладающих выраженным антивирусным (ремантадин, тромантадин), противопаркинсоническим (амантадин, мемантин), противовоспалительным (адапален) и противодиабетическим (онглиза) действием, внедренных в медицинскую практику. Развитие исследований в этой области, предполагающее разработку способов получения конъюгатов адамантана с биогенными молекулами (аминокислотами, пептидами, нуклеиновым основаниями, нуклеозидами, углеводами), изучение их свойств и возможностей практического использования является актуальной проблемой. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 04-0332782,05-03-32845, 09-03-00971).
Цель работы. Настоящее исследование посвящено поиску и развитию подходов к синтезу адамантилсодержащих нуклеиновых оснований и родственных им соединений, изучению их химических свойств и биологической активности. Выполнение поставленной цели явилось дальнейшим развитием открытого ранее в нашей лаборатории направления в химии адамантана, основанного на электрофильных реакциях адамантансодержащих субстратов в низконуклеофильной среде трифторуксусной кислоты (ТФК) и трифторуксусного ангидрида (ТФА).
Научная новизна работы:
• показана эффективность использования электрофильных реакций функционально замещенных 1-гидроксиадамантанов с нуклеиновыми основаниями и родственными соединениями в среде ТФК при разработке синтетических подходов к новым типам адамантансодержащих пиримидинов и пуринов;
• предложен новый способ селективного гидроксилирования адамантанового ядра в 5-(1-адамантил)пиримидинах бис(трифторацетил)сульфатом в среде ТФА;
• впервые показана возможность селективного сульфирования З-Я-Ьадамантилуксусных кислот серной кислотой в среде ТФА, разработан метод синтеза сульфоуксусных кислот адамантанового ряда;
• впервые обнаружена реакция селективного самоацилирования карбоновых кислот в среде ТФА, катализируемая трифтометансульфоновой кислотой, предложен новый метод синтеза 2,4-дизамещенных ацетоуксусных кислот их производных;
• производные адамантилсодержащих сульфокислот и |5-кетокислот - продукты реакций сульфирования и самоацилирования - были использованы в синтезе новых типов адамантилированных нуклеиновых оснований;
• изучение биологической активности полученных соединений обнаружило умеренную антигерпетическую активность в ряду адамантилированных пиримидиновых оснований и сульфоуксусных кислот.
Возможность практического использования результатов работы. Разработаны новые способы получения адамантилсодержащих пиримидиновых и пуриновых гетероциклов, сульфированных адамантилуксусных кислот, адамантилированных Д-кетокарбоновых кислот, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, в синтезе биологически активных соединений и в создании функциональных органических материалов. Предложены аддитивные схемы для расчета химических сдвигов ядер |3С в спектрах ЯМР адамантилированных пиримидиновых нуклеиновых оснований. Синтезировано 78 новых соединений. Выявлены адамантилированные пиримидины и сульфоуксусные кислоты, обладающие антигерпетической активностью.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: «International symposium «Advanced Science in Organic Chemistry»» (Крым, 2010), «XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений»» (Волгоград, 2008), «XV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008». Секция «Химия»». (Москва, 2008).
Публикации. По материалам работы опубликовано 5 печатных работ, включая 2 статьи в международных научных журналах, и тезисы 3 докладов на международных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Материал диссертации изложен на /¿^страницах машинописного текста, включает /О таблиц, рисунков, ¿9 схем. Библиография насчитывает т сылок.
Автор благодарит к.х.н. Шокову Э.А. (МГУ) за научные консультации, практические советы и неоценимую помощь при написании диссертации, к.х.н. Вацуро И.М. (МГУ) за регистрацию спектров ЯМР и помощь в интерпретации полученных результатов, к.м.н. Алимбарову Л.М. (НИИ Вирусологии) за изучение биологической активности полученных соединений и к.х.н. Тафеенко В.А. (МГУ) за проведение рентгено-структурных исследований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Имеющиеся в литературе сведения о синтезе и практической значимости адамантилсодержащих нуклеиновых оснований и родственных им соединений ограничиваются данными исключительно о производных, содержащих незамещенный адамантановый фрагмент. Настоящее исследование было направлено на создание полифункциональных производных адамантана, содержащих фрагмент нуклеинового основания и функциональные группы в адамантановом ядре. Такая структура веществ открывает широкие возможности для их химической модификации и тем самым расширяет сферу поиска среди соединений такого типа практически значимых субстратов.
В настоящей работе было изучено:
- адамантилированиепиримидинов и пуринов гидроксиадамантанами с функциональными заместителями;
- окисление адамантанового ядра по связи С-Н в адамантилпиримидинах с последующей их модификацией, затрагивающей группу ОН;
- создание нового типа адамантилирующих агентов на базе адамантилуксусных кислот и использование их в синтезе адамантансодержащих нуклеиновых оснований.
1. Адамантилирование пиримндинов и пуринов гидроксиадамантанами с функциональными заместителями в среде трифторуксусной кислоты
В ходе исследований, выполненных в нашей лаборатории ранее, был разработан новый эффективный способ С5-адамантилирования урацила и родственных ему соединений 1-гид-роксиадамантаном 1а в среде трифторуксусной кислоты (Synthesis. 1997. Р. 1034) , Учитывая простоту и эффективность способа, в настоящей работе мы изучили возможность адамантилирования в аналогичных условиях пиримндинов и пуринов функционально замещенными гидроксиадамантанами.
1.1. Адамантилирование пирнмидннов
В работе было изучено взаимодействие карбоксилированных гидроксиадамантанов 16,в с гидрокси- и аминопиримидинами 2а-в в среде трифторуксусной кислоты.
Оказалось, что выходы продуктов реакции значительно возрастают в присутствии каталитических количеств трифторметансульфоновой кислоты. Так, из урацила 2а в присутствии CF3SO3H соответствующие карбокси- (За) и карбоксиметил- (36) производные были получены с выходами 69 и 61%, соответственно. В отсутствие катализатора выход соединения 36 составляет 41%, а реакция между урацилом 2а и З-гидрокси-1-адамантанкарбоновой кислотой 16 вообще не идет. Вероятно, элекгроноакцепторная группа
СООН, непосредственно связанная с адамантановым ядром в кислоте 16, затрудняет образование карбокатионных интермедиатов в среде ТФК.
О
сг он
он
о
он
я
И'
ТФК
За, п - 0, 69%; Зв,п=1,61%.
16,п.0; 1в,п = 1.
2а, Я1 = ОН, 26, № = В2 = ОН| 2в, Я' =. ЫН2, № =. ОН.
NN О
р'^-Цд-'Цэ
4а, Я' = ОН, 53%; 46, № = Ж2, 72%.
■он
(О - катализатор: СР3503Н для За,6, 4а; УСЮ4 для 46
Адамантилпиримидины 4а,б с группой СНгСООН в адамантановом ядре были получены взаимодействием (3-гидрокси-1-адамантил)уксусной кислоты 1в с барбитуровой кислотой 26 и 2-амино-4,6-дигидроксипиримидином 2в, соответственно. В последнем случае наличие аминогруппы в нуклеиновом основании не позволяет использовать в качестве катализатора СЯзЗОзН, т.к. протонирование группы ЫНг дезактивирует молекулу субстрата. Вместо нее в качестве катализатора был применен перхлорат лития.
В реакции с гидроксиадамантанами 1а,в вступает также М-карбоксиметилурацил 2г, при этом с хорошими выходами были получены замещенные 5-(1-адамантил)урацилы: 5а - с карбоксиметильной группой в гетероциклической части молекулы и 56 - с двумя группами СН2СООН в адамантановом и пиримидиновом фрагментах соединения.
Кроме адамантилированных нуклеиновых оснований, в которых гетероциклические и адамантановые фрагменты связаны непосредственно, в работе был осуществлен синтез соединений, в которых оба этих фрагмента связаны между собой амидным СНгССЖН линкером (соединения 7а-в и 8). Соединения 7а-в были получены ацшгарованием аминосодержащих
1а, Н = Н;
1в, В = СН2СООН.
2г
СН2СООН 5а, Н = Н, 61%; 56, Я = СНгСООН, 77%.
адамантанов ба-в активированным эфиром м'-карбоксиметилурацила 2д.
о
ДМФА, ТГФ
0 1 И
о
(фен ДГ
7а, R - Н, 37%; 76, R . Н, 85%; 7в, R = ОН, 58%.
R
R
2Д О
фенол, ТФК для 7в
О
X = связь, R = Н (а); X =—СрН—, R - Н (6); X = -(j)H-CHr, R = ОН (в).
Ph
Et
.ОН
8, 42%
Синтезированный таким способом З-замещенный-1-гидроксиадамантан 7в, содержащий пиримидиновый гетероцикл и амидную группу, был введен в качестве адамантилирукмцего агента в реакцию с фенолом в среде ТФК. Амидная связь в процессе реакции сохраняется, продуктом взаимодействия является 1,3-дизамещенный адамантан 8, содержащий несколько функциональных групп различных типов.
2.2. Адамаптнлпрование пуринов
В настоящей работе адамантшшрование гидроксиадамантанами в ТФК было распространено и на пуриновые основания. В литературе имеется лишь сообщение польских исследователей (Helv. Chim. Acta. 1999. V.82. Р.2020), которые, ссылаясь на метод, разработанный в нашей лаборатории, проадамантилировали аденин, получив адамантановое производное, которому было приписано строение /У<5-(1-адамантил)аденина. Нами было изучено адамантилирование аденина 9а, его моно- и диметиламино- производных 96,в и гипоксантина 9г 1-гидроксиадамантанами 1а,в.
Определение направления атаки электрофильного агента в реакциях с участием аденина является непростой задаче, так как в молекуле имеются четыре потенциально возможных для атаки положения - аминогруппа, атомы азота в положениях 7 и 9 пуринового гетероцикла и атом углерода С8.
Полученные результаты выявили региоселективность процесса адамантилирования. Возможность адамантилирования Л^-метил- и Л^-диметилпроизводных 96,в свидетельствовало в пользу того, что атака электрофила проходит по гетероциклу, а не по аминогруппе. Подтверждалось это и бензоилированием адамантиладенина 10а, в результате которого образуется дибензоилпроизводное 11, в спектрах ЯМР которого присутствуют сигналы двух эквивалентных бензоильных фрагментов. Кроме того, из данных спектров ЯМР 'Н и С следовало, что группа СН в положении 8 пуринового гетероцикла сохраняется. Во всех случаях в спектрах ЯМР присутствуют близкие сигналы адамантанового ядра и пуринового фрагмента,
свидетельствуя о том, что адамаитилироваиию подвергается один из атомов азота гетероцикла, а не экзоциклическая аминогруппа.
РЬ
1а,В = Н; 1в,В = СН2СОгН.
£Т>
9а, X « МНг; 96, X = 1МНМе; 9в, X . ЫМег;
Эг, X =» он.
4 II
N
ТФК М^м^ РИСОС!
для 10а
В
10а,В = Н,Х«МН2, 85%; 106, В = Н, X . ЖМе, 72%; 10в, В = Н, X = ММе2, 87%;
12, В = СН2СООН, X =МН2, 65%;
13, В = Н, X = ОН, 69%.
О
Л-1
Л Pf
™ N
11, 88%
Однозначно строение адамантилированных аденинов было доказано методом РСА кристалла дибензоиладенина 11, молекулярная структура которого приведена на рис. 1. Таким образом, можно считать установленным, что взаимодействие аденина и родственных ему соединений с 1-адамантанолом в ТФК протекает региоселективно, при этом с высокими выходами образуются адамантилированные по положению N9 пурины.
Кроме 1-гидроксиадамантана 1а в реакции адамантилирования аденина использовалась 3-гидрокси-1-адамантилуксусная кислота 1в. В результате была получена аминокислота 12 -соединение, перспективное с точки зрения его использования в синтезе имитаторов нуклеозидов -потенциальных антивирусных препаратов. Адамантилированием гипоксантина 9г был синтезирован 9-(1-адамантил)гипоксантин 13.
2. 5-(3-Гидрокси-1-адамантил)пиримидины. Синтез и свойства
2.1. Гидроксилирование 5-(1-адама11тил)пир1Шидинов в среде (СЕзС0)20-Н2804
Одним из приоритетных направлений исследований в химии адамантана является поиск способов селективной функционализации связей С-Н адамантанового ядра, при которых бы не затрагивались уже имеющиеся в молекуле функциональные группы. В настоящей работе был разработан метод селективного гидроксилирования третичных связей С-Н в 5-(1-
Рис 1. Молекулярная структура 11.
адамантил)пиримидинах в среде трифторуксусного ангидрида с использованием в качестве окислителя H2SO4, которая берется в небольшом избытке по отношению к субстрату.
Попытки окислить 5-(1-адамантил)урацил 14 при одновременном смешении реагентов привели к образованию неразделимой смеси продуктов реакции, выделить и охарактеризовать которые не удалось. Возможно, присутствие свободной серной кислоты в смеси вызывает протекание нежелательных побочных процессов. Из литературы известно, что при взаимодействии серной кислоты с избытком трифторуксусного ангидрида происходит образование бис(трифторацетил)сульфата, который, как мы предположили, также может быть использован в качестве окислителя. Была отработана методика селективного окисления: бис(трифторацетил)сульфат получали in situ из H2SO4 в растворе трифторуксусного ангидрида, после чего к нему прибавляли субстрат. Таким способом были окислены урацилы 5а и 14а; условия реакции, выходы 5-(3-гидрокси-1-адамантил)урацилов 15а,б и предполагаемый механизм реакции показаны ниже.
5а, И = СН2С02Н.
г ^ ^
О О ' О ' ( О „ ОН - БО, О \у
Н2Е>04*(СРзС0)г0-~ II Ц II -~ ЧГ)Г -\ ^
СР3^0'|сЛсР3 СР3А>^С0СрЗ -СР3СООНср>°
2,4-Дихлорпиримидины являются широко используемыми соединениями в химии пиримидинов, так как они легко вступают в селективные реакции нуклеофильного замещения с различными Ы-, 5- и О- нуклеофилами. В связи с этим определенный интерес представляло изучение возможности синтеза адамантилированного 2,4-дихлорпиримидина и его гидроксилирование. 5-(1-Адамантил)-2,4-дихлорпиримидин 16 был получен из 5-(1-адамантил)урацила 14 кипячением с РОСЬ, а его гидроксилирование в смеси НгБОИСИзСО^О с хорошим выходом привело к 5-(3-гидрокси-1-адамантил)-2,4-дихлорпиримвдину 17.
14 16,84% 17,74%
Попытки окислить 5-(1-адамантил)барбитуровую кислоту 146 и 5-(1-адамантил)-2-амино-4,6-дигидроксипиримидин 14в не увенчались успехом, что, вероятно, связано с низкой растворимостью субстратов в ТФА.
Строение 5-(3-гидрокси-1-адамантил)-1-карбоксиметилурацила 156 однозначно доказано методом РСА (Рис. 2). Подходящий для анализа кристалл был выращен при комнатной температуре из раствора этанол : НгО (2:1).
ь
а
Рис 2. Фрагмент кристаллической упаковки спирта 156.
Анализ показал, что в кристалле молекулы 156 образуют сложную систему водородных связей. Каждая молекула вовлечена в центросимметричный димер посредством N1-111/01'" водородной связи и одновременно в другой димер через водородную связь с участием гидроксильной группы 05-Н5/02'\ распространяясь в бесконечную ленту вдоль оси а. Смежные ленты связываются водородными связями карбоксильных групп и молекул воды 03-НЗ/Об1, 06-Н6/04, генерируя волнистые слои практически перпендикулярные оси Ь.
2.2. Синтезы на основе 5-(3-гндроксн-1-адамантил)пирнмидинов
Синтезированные З-гидрокси-1-адамантилурацилы 15а,б были использованы в электрофильных реакциях адаматилирования различных Ы- и С- нуклеофилов - нитрилов, мочевины, тиомочевины, аренов. В качестве растворителя в большинстве случаев была использована ТФК - хорошая среда для электрофильных реакций с участием 1-гидроксиадамантанов и других третичных спиртов. Результаты представлены в табл. 1.
Гидроксиадамантилурацил 15а в среде ТФК вводился в реакции с фенолом, хлорацетонитрилом (модифицированная реакция Риттера) и с тиомочевиной. Во всех случаях с высокими выходами были получены ожидаемые соединения 18а,б,г. При взаимодействии
соединения 15а с 3-цианопиридином и с мочевиной применялись катализаторы: ЦСЮ4 - в первом случае, и трифторметансульфоновая кислота - во втором. Реакция с мочевиной сопровождалась разложением промежуточного продукта /У-адамантилирования и приводила к образованию с высоким выходом 5-(3-амино-1-адамантил)урацила 18д. Д'-СНгСООН -замещенный гидроксиадамантилурацил 156 в среде ТФК легко взаимодействовал с толуолом, образуя соответствующее арилпроизводное 19. Электрофильные реакции спирта 15а проводились и в других кислых средах: в условиях реакции Коха (НгБС^ + НСООН) была получена карбоновая кислота За, проведение реакции Ритгера с хлорацетонитрилом в смеси уксусной и серной кислот дало хлорацетамцд 186.
Таблица 1. Электрофильные реакции спиртов 15а,б.
С1СН2СОЫН (б).З-РуСОМН (в), МН2С(3)МН (г), Ш2 (д).
Спирт n11, условия реакции Продукт реакции (выход, %)
15а НСООН, Н25 04,0°С->П, 24ч За (84)
15а РЮН.ТФК, 95°С, 15ч 18а (77)
15а С1СН2СЫ, ТФК, 105°С, 15ч 186 (74)
15а ОСНгСИ, Ас0Н/Н2504,0"С->П, 24ч 186 (69)
15а 3-РуСЫ, ТФК, ЦСЮ4,115°С, 22ч 18в (27)
15а тиомочевина, ТФК, 95°С, 15ч 18г(91)
15а мочевина, 2% СР3503НЯФК, П5°С, 10ч 18д (88)
156 РЬСНз, ТФК, 95°С, 15ч 19(91)
Нам удалось также использовать спирт 15а для адамантилирования в ТФК нуклеиновых оснований - урацила и аденина и впервые получить 1,3-дизамещенные адамантаны, содержащие в молекуле два одинаковых (20) или два разных (21) нуклеиновых основания.
Новый эффективный способ получения конъюгатов каликсаренов с нуклеиновыми основаниями был осуществлен при использовании 5-(3-гидрокси-1-адамантил)урацил 15а для полной модификации верхнего обода л-Н-каликс[4]арена.
0Н0Н0Нн0
Синтезированный адамантилурацил 18д с аминогруппой в адамантановом ядре был использован для получения производных адамантилурацилов с фрагментами замещенных мочевин и тиомочевин 24-27. Реакцией с трифосгеном амин 18д был превращен соответствующий изоцианат, взаимодействие которого (без выделения из реакционной смеси) с октиламином приводила к производному 24. Соединения 25-27 получали непосредственно из амина 18д реакцией с и-толилизоцианатом, (З-метокси-1-фенил)- или (циклопропил)изотио-цианатами.
П-№С=Х, ЕГ3Ы, ДМФА для 25 - 27
Трифосген диоксан для 24
NCO
n-C8H17NH2 ДМФА
NHR
24, X = О, R = л-СаН|7, 29%;
25, X = О, R = n-MePh, 55%;
26, X = S, R = 3-MeOPh, 42%;
27, X - S, R = циклолропил, 33%.
Строение всех синтезированных соединений было подтверждено данными ЯМР 'Н, 13С спектроскопии, ESI масс-спектров и элементного анализа. Для подтверждения строения полученных в работе адамантилпиримидинов хим. сдвиги углеродов 13С адамантанового ядра в спектрах ЯМР 13С адамантилпиримдинов За,б, 4а,б, 56, 15а,б, 17, 18а-д, 19, 20, 23 были рассчитаны на основе аддитивных закономерностей в поведении хим. сдвигов углеродов 13С.
Таблица 2. Хим. сдвиги углеродов адамантанового ядра (<5 Сла) в 5-(1-адамаитил)пиримидинах и инкременты хим. сдвигов заместителей в монозамещеиных адамантанах (БСБ^, М м.д.; ДМСО-4. 20 "С).
Соединение <5Са"
с' Схх/
5-( I-адамантил)-1-карбоксиметилурацил 5а 34.70 39.99 28.27 36.72
5-(1-адамантил)урацил 14а 35.26 39.67 28.31 36.44
5-( 1 -адамантил )барбитуровая кислота 146 37.78 39.85 28.24 35.91
2-амино-5-(1-адамантил)-4,6-дигидроксипиримидин 14в 38.66 39.63 28.24 35.78
5 -(1 -адам антил )-2,4-дихлорпиримидин 16 36.09 39.18 28.29 36.21
и 5С5Л(1, Ад
С" С" С С"
но 37.31 7.24 1.45 -2.09
ын2 24.39 3.42 1.82 -1.55
СН2СООН 3.24 3.78 -0.62 -1.68
ШС(0)СН2С1 22.55 2.68 0.19 -2.09
соон 10.93 0.49 -0.71 -1.96
ШС^СМИг 24.60 5.09 1.1 -2.98
и-Н0С6Н4 6.34 4.94 -0.2 -1.75
и-То1 (в СЭСЬ) н 0 7.07 5.12 0.27 -1.32
ОК1"}-и-? н 6.65 1.65 -0.3 -1.58
н 0 ОЦ Л- Но 9.17 1.83 -0.37 -2.11
"¡N4 )— 0 10.05 1.61 -0.37 -2.24
к 0 6.09 1.97 -0.34 -1.3
ноос^ С1
7.48 1.16 -0.32 -1.81
В качестве модельных соединений использованы 5-(1-адамантил)пиримидины; инкременты хим. сдвигов заместителей рассчитаны как разница в хим. сдвигах соответствующих углеродов адамантана и 1-замещенных адамантанов (табл. 2). Приведенные в таблице значения инкрементов заместителей на атомы углерода адамантана позволяют рассчитывать химические сдвиги в спектрах ЯМР |3С для различных 1,3-дизамещенных адамантилпирмидинов и могут быть использованы в качестве справочных данных.
3. Адамантнлуксусные кислоты в синтезе адамантилированных нуклеиновых оснований
3.1. Сульфирование адамантилуксусных кислот в трифторуксусном ангидриде
Изучая реакцию гидроксилирования 5-(1-адамаитил)ииримидинов серной кислотой в ТФА мы обнаружили, что в случае 5-(3-карбоксиметил-1-адамантил)урацила 36 даже при большом избытке ЩЗСи окисления адамантанового ядра не происходит, а результатом реакции является образование сульфоуксусной кислоты 28, т. е. атаке электрофила подвергается только а-СНг группа , а не связь С-Н адамантанового ядра. Следует отметить, что несмотря на интенсивное развитие химии адамантана, сведения о сульфокислотах адамантанового ряда ограничены только данными о синтезе и свойствах 1-адамантансульфоновой кислоты и некоторых ее производных.
Учитывая широкие возможности использования гидроксиадамантанов при модификации нуклеиновых оснований, встал вопрос о возможности гидроксилирования адамантанового ядра в 2-(1-адамантил)сульфоуксусной кислоте, поскольку дезактивация третичной связи С-Н в кислоте 28 могла быть обусловлена наличием в молекуле двух электроноакцегггорных заместителей. Для выяснения этого вопроса было изучено взаимодействие серной кислоты с 1-адамантилуксусной кислотой в срсдс ТФА. Оказалось, что в зависимости от количества взятой серной кислоты (1.05 экв. или 2.2 экв.) реакция может селективно протекать по одному из двух направлений: или только сульфирование группы а-СНг, или одновременное сульфирование метиленовой группы и гидроксилирование адамантанового ядра. В результате были синтезированы неизвестные ранее 2-(1-адамантил)- и 2-(3-гидрокси-1-адамантил)сульфоуксусные кислоты 30 и 31. Вместо серной может быть использована хлорсульфоновая кислота, а при получении 2-(1-адамантил)сульфоуксусной кислоты 30 можно проводить реакцию с меньшим количеством трифторуксусного ангидрида (4 экв.) и хлористым метиленом в качестве со-растворителя. Гидроксисульфокислота 31 также может быть получена сульфированием З-гидрокси-1-адамантилуксусной кислоты 1в при использовании недостатка бис(трифторацетил)сульфата (0.9 экв.), это облегчает выделение и очистку водорастворимого продукта реакции. Сульфирование 1-адамантил- и З-гидрокси-1-адамантилуксусных кислот можно проводить и без нагревания, при комнатной температуре.
H2S04 + (CF3CO)EO-
SO,H
(CF3COO)2SO:
но
(CF3C00)2S02
(2.2 ЭК8.)
75%
~QH (0.9 эк0.) 95%
(1.05 экв.)
30,59% 29 75% 31 95% 1 в
Вероятный механизм сульфирования включает образование на первой стадии реакции смешанного ангидрида 1-адамантилуксусной и трифторуксусной кислот, что приводит к активации метиленовой группы и к ее последующему сульфированию. Косвенным подтверждением необходимости активации метиленовой группы является то, что при действии бис(трифторацетил)сульфата на Л^М-диэтиламид 1-адамантилуксусной кислоты 32 наблюдается только гидроксилирование адамантанового ядра и образование спирта 33. Полагая, что образующийся в результате сульфирования интермедиат А может быть использован в качестве ацилирующего и/или сульфирующего агента, мы обработали продукт реакции избытком бензиламина в безводной среде и получили смесь моно- и дибензиламидов 34 и 35. о
33, 60%
35, 30%
34, 34%
Образование 35 позволяет говорить о наличии в реакционной среде полного смешанного ангидрида А, моноамид 34 может получаться как в результате неполного амидирования этого ангидрида, так и присутствием в реакционной среде неполного или циклического ангидридов.
Среди полученных соединений определенную трудность вызывает доказательство строения моноамида 34. Структура сульфамида была предложена на основании данных спектров ЯМР и ИК. В спектре ИК этого соединения присутствуют полосы поглощения группы СООН при 1702 и 3031 см4 и группы ЫНБОг при 3467 (1ЧН) и 1200 (ЭОг) см"1. В спектре ЯМР 13С сигнал акарбонильного атома углерода наблюдается при 169.2 м.д., что близко к положению сигнала углерода карбоксильной группы в сульфокислоте 30 (16У.1 м.д.), тогда как в спектре
•ФрSoy
V \ W S1\ C1S(>—-<f
Возможность применения «one-pot»
* ♦ ж
C7*
C22
диамида 35 сигнал СО амидной фуппы находится при 164.4 м.д. Структура диамида 35
/а\'! \\с23*/т'
была однозначно подтверждена данными РСА «аз"" С19'>Ь-г-Ъч
7 02*4 \С1 й^у
реакций при получения производных 2-(1-
Рис 3. Молекулярная структура диамида 35
адамантил)сульфоуксусной кислоты из 1-
адамантилуксусной кислоты была нами распространена и для модификации 5-(3-карбоксиметил-1-адамантил)урацила 36: используя н-бутиламин для разложения продукта сульфирования кислоты 36, с выходом 68% был выделен полифункциональный сульфамид 36.
1. H2S04, ТФА
2. h-BuNH2, ДМФА
ОН
H
36. 68%
Некоторые превращения синтезированной в работе (1-адамантил)сульфоуксусной кислоты 30 представлены на схеме 1. При взаимодействии 30 с РОСЬ происходит образование дихлорангидрида 37, из которого были получены Л'.Л'-дибензиламид 35 и дифениловый эфир 38. При кипячении соединения 38 в пиридине в
, - „ * СП » •
присутствии 1.5 экв. воды происходит селективный -у*
~ , „ » см ,\Ъай'с7
гидролиз одной из эфирных групп с образованием са^сгз.—
до , ™YY v!Ac,°
пиридиниевои соли сульфокислоты 39 (доказано С20/ — / \с2Хсз\ / «
.''% m*"""'* • /\ 09 *
данными РСА, рис. 4), а при нагревании в спирте в с<у 03ог ^ci *
присутствии КОН наблюдается декарбоксилирование ci3/*°1
с образованием фенилового эфира 1-адамантил- c,/e
метилсульфоуксусной кислоты 40. Сама /'•Г**'5
сульфоуксусная кислота 30 - достаточно устойчивое
Рис. 4. Молекулярная структура 39.
соединение и не декарбоксилируется даже при кипячении в кислой или щелочной средах.
Так как а-сульфоуксусные кислоты использовались для получения 1,2,4-тиадиазин-3,5-дионов, соединений родственных барбитуровой кислоте, мы попытались получить из кислоты 30 5-(1-адамантил)-1,2,4-тиадиазин-3,5-дион Б.
Следуя предложенной ранее схеме сборки гетероцикла, из дихлорангидрида 37 был получен диамид 41 и затем мочевина 42 в виде ее калиевой соли. Однако осуществить
циклизацию, в условиях ранее предложенных для 1,2,4-тиадиазин-3,5-диона, не удалось - в условиях синтеза происходит гидролиз мочевины 42.
Схема 1.
Селективность разработанного нами метода «сульфоокисления» 1-адамантилуксусной кислоты 29 позволила осуществить «one-pot» процедуры и для получения на ее основе производных 2-(3-гидрокси-1-адамантил)сульфоуксусной кислоты. Было показано, что при действии бензиламина или л-толуидина на продукт «сульфоокисления» В происходит образование моно- и дисульфамидов 43-45, с сохранением гидроксильной группы в адамантановом ядре (Схема 2).
Как и в случае соединения 34, строение производного 43 было установлено при анализе спектров ЯМР 13С: сигнал карбонильного атома углерода наблюдается при 169.5 м.д., что более соответствует сигналу углерода свободной карбоксильной группы в кислоте 31 при 169.9 м.д., чем к сигналу амидной группы в диамиде 44 при 164.2 м.д.
Актуальным представлялось также использование интермедиата В в качестве реагента для адамантилирования пиримидиновых оснований. Для этого после получения продукта «сульфоокисления» В из реакционной смеси отгонялся ТФА и прибавлялись трифторуксусная и барбитуровая кислоты. После кипячения смеси с выходом 62% было выделено адамантановое производное пиримидина 46 с группами SO3H и СООН в адамантановом фрагменте.
Схема 2.
2-(3-Гидрокси-1-адамантил)сульфоуксусная кислота 31 устойчива, как и сульфокислота 30, к нагреванию в кислой среде, и была использована для адамантилирования С- и N-нуклеофилов. При нагревании 31 с тиомочевиной и с о-ксилолом в среде ТФК были получены 2-[3-(тиоуреидо)-1-адамантил]сульфоуксусная кислота 47 и 2-[3-(3,4-диметилфенил)-1-адамантил]сульфоуксусная кислота 48.
3.2. Самоацилирование адамаитилуксусных кислот в трифторуксусном ангидриде
Возможность сульфирования 1-адамантилуксусной кислоты в среде ТФА позволила предположить, что активированная трифторуксусным ангидридом 1-адамантилуксусная кислота может вступать в реакции по а-метиленовой группе и с другими электрофилами. Мы предположили, что использование в качестве электрофилов ацилий-катионов может открыть путь к новым типам адамантилсодержащих р-кислот и/или производных, а на их основе и к новым типам адамантилсодержащих гетероциклов.
Оказалось, что после кипячения в ТФА кислота 29 возвращается неизменившейся, однако при добавлении в реакционную смесь трифторметансульфоновой кислоты (2.5% об.) уже через несколько минут происходит расслоение раствора, а через 1-1.5ч образуется белый осадок, который может быть легко отделен. При обработке полученного продукта реакции ИО- или N11-
нуклеофильными реагентами (вода, спирты, амины, гидразины) с высокими выходами были синтезированы 2,4-ди(1-адамантил)-ацетоуксусная кислота 50, ее эфиры 51 и амиды 52.
Вероятно, присутствие в реакционной среде СИ^ОзН способствует процессу енолизации и усилению ацилирующей способности образующегося смешанного ангидрида 1-адамантилуксусной и трифторуксусной кислот 29а (Схема 3). В результате оказываются возможными конденсация ангидрида 29а с его енолом и образование смешанного ангидрида 2,4-ди(1-адамантил)ацетоуксусной и трифторуксусной кислот 49, который, по данным спектров ЯМР 'Н и 13С находится в растворе в форме енола 496 (схема 3).
Схема 3.
О 29
ТФА
ОН
О о
Ас)
ОС(0)СР3
о
ф
кй
0~СР3 29а
0С(0)СР3
Ас!
49а
О СГ,
А^Ч^з
О (О
0С(0)СР3
Ай
м
496
хн
(Ь о
Ас!
53, 97%
ЯШ,
А&
для 52е-з
| для 50,51, 52а-д
Ас1 50-52
50, X = ОН, 97%; 51, X = ОМе (а), 81%; ОЕ1 (6), 90%; ОР(1 (в), 87%;
52, X = Г\1НСН2РЬ{а), 65%; МНЫН2 (6), 98%; ЫНЫНРЬ (в), 39%; ЫНОН (г), 52%;
ЫНМНС(0)ЫН2 (д), 93%; ЫНСН2СН2(3-индолил) (е), 59%; 6-Ме-2-РуЫН (ж), 61%;
4-МеС6Н4ЫН (з), 52%.
При добавлении к раствору ангидрида 49 в хлористом метилене небольшого избытка триэтиламина практически сразу количественно образуется а-оксокетен 53. В спектре ЯМР 'Н соединения 53 присутствует только один сигнал протонов группы А(1СН2 при 2.10 м.д., а в спектре ЯМР |3С - сигналы карбонильной группы АсЮНгСО (197.1 м.д.), центрального (193.2 м.д.) и 5р2-гибридного (64.1 м.д.) атомов углерода кетенового фрагмента В ИК спектре соединения наблюдается характеристическая для кетенов интенсивная полоса поглощения при 2091 см"'. Полученный оксокетен устойчив в изолированном растворе сухого хлористого метилена или гексана в течение нескольких дней и выдерживает ТСХ и быструю колоночную хроматографию на БЮг при использовании сухих ненуклеофильных растворителей. При взаимодействии а-оксокетена 53 с триптамином, 2-амино-6-метилпиридином и гс-толуидином
были получены амиды 52е-з. В то же самое время, кетен 53 не димеризуется при кипячении в гексане и не вступает в реакции [2+4]-циклоприсоединения с соединениями, содержащими поляризованную двойную связь (ацетон, бензальдегид, дициклогексилкарбодиимид, бензилиденанилин).
Строение р-кетокислоты 50 и ее производных 51 и 52 подтверждено данными спектров ЯМР и ESI-масс. В спектрах ЯМР 'Н соединений 50-52 присутствует синглет в области 3.1 - 3.6 м.д., отвечающий а-метиновому протону фрагмента AdCH. Сигналы при 69.5-70.3 м.д. в спектрах ЯМР |3С соответствуют третичному углеродному атому фрагмента AdCH кето-форм этих соединений. В отличие от ангидрида 49, для соединений 50-52 сигналы, отвечающие енольным формам, в спектрах ЯМР не обнаружены. Структура Л'-бензиламида 52а подтверждена данными РСА (рис. 5).
Были изучены некоторые превращения кетокислоты 50 и ее эфиров 51. Как и следовало ожидать, р-кетокислота 50 при нагревании в смеси разбавленных уксусной и серной кислот легко декарбоксилируется, образуя с отличным выходом 1,3-ди(1-адамантил)ацетон 54, труднодоступный другим путем Такой же результат получается при нагревании в аналогичных условиях смешанного ангидрида 49.
Рис. 5. Молекулярная структура 52а.
Ad О
54, 92%
АсОН
H2SO„ -
для 49 и 50
(NH2)2C=S Na, EtOH
для 51 в
55, 51%
56, 25%
В работе была показана возможность использования эфиров ^-кетокислоты 50 для получения пиримидиновых гетероциклов. Оказалось, что циклоковденсация фенилового эфира 51в с тиомочевиной в этаноле в присутствии №ОЕС приводит к образованию двух продуктов реакции: диадамантилированного тиоурацила 55 и изомерного ему пиримидиновому производному 56 с экзоциклической двойной связью с выходами 51 и 25%, соответственно. Структура соединения 56 подтверждена данными РСА (рис. 6). В кристалле тиоурацильный фрагмент каждой молекулы связан с соседним через сольватные молекулы спирта посредством Ы1-Н1...02", 02-Н2...51 и Ы3-Н3...01' водородных связей, образуя бесконечную ленту вдоль оси а. Между слоями специфических направленных взаимодействий не наблюдается.
Рис. 6. Молекулярная структура и фрагмент кристаллической упаковки тиоурацила 56.
Для того чтобы оценить возможность применения обнаруженного способа самоацилирования адамантилуксусной кислоты в качестве общего метода получения Р-кислот и их производных, было изучено поведение в этой реакции некоторых а-СН и -СНг содержащих карбоновых кислот: уксусную, пропионовую, изомасляную, изовалериановую, трет-бутил-, фенил-, 1-нафтил- и феноксиуксусные кислоты. Оказалось, что только и/>еот-бутилуксусная и изовалериановая кислоты 57 и 58 образуют димерные продукты самоацилирования с достаточно высокой селективностью. В результате, после обработки водой, фенолом или бензиламином были получены 2,4-ди(т/?еот-бутил)ацетоуксусная кислота 59, ее фениловый эфир 60, и Л'-бензиламид 61, а также фениловый эфир 2,4-ди(шо-пропил)ацетоуксусной кислоты 62. Кислота 59 после выделения из реакционной смеси содержит до 10% 1,3-ди(трш-бутил)кетона 63 и полностью превращается в него при нагревании в водном кислом растворе.
Р^0Н 1.ТФА, СГНОИТ) Н*/Н,0
О 2. ЫиН 0 0 для 59 1 О
57, Я = трет-Ви; 59, и = /-Ви, Ыи = ОН, 94%; 63, 88%
58, Я = изо-Рг. 60, И = 1-Ви, Ыи = ОРЬ, 76%;
61, И = 1-Ви, Ыи = 1МНСН2Р(1, 79%;
62, Н = во-Рг, Ии = ОРЬ, 46%.
Селективное самоацилирование 1-адамантилуксусной кислоты в ТФА в присутствии СИзБОзН открыло новые возможности для синтеза адамантансодержащих нуклеиновых оснований. Использование в качестве субстрата оксиадамантилуксусную кислоту 1в позволило получить продукт самоацилирования Д (схема 4), обработка которого водой или бензиламином с последующим гидролизом привели соответственно к 1,3-ди(3-гидрокси-1-адамантил)ацетону 64 и к Л'-бензиламиду 2,4-ди(3-гидрокси-1-адамантил)ацетоуксусной кислоты 65. Диол 64 является адамантилирующим агентом нового типа, взаимодействие которого с барбитуровой
кислотой в ТФК привело к неизвестному ранее адамантилпиримидину - 1,3-ди[3-(5-барбиту-рил)-1-адамантил]ацетону 66, первому представителю неизвестного до настоящего времени типа адамантилсодержащих соединений. В результате реакции диола 64 с о-ксилолом был получен 1,3-ди[3-(3,4-диметилфенил)-1-адамантил]ацетон 67.
Схема 4.
ТФА -»
он СР-БОоН
ОСОСР,
ОСОСР.
1.Р(1СНгМН2
он
65, 76%
ОН
барбитуровая кислота 0
ТФК
67,95% 64,72% 66,61%
В условиях реакции самоацилирования адамантилуксусной кислоты в настоящей работе было также изучено поведение адамантилуксусных кислот с гетероциклическими заместителями: 5-(3-карбоксиметил-1-адамантил)урацила 36 и №)-(3-карбоксиметил-1-адамантил)аденина 12. Оказалось, что если при использовании урацильного производного 36 образуется трудноразделимая смесь продуктов реакции, то аденинсодержащая кислота 12 в этих условиях дает продукт самоацилирования 68.
ж,
■СП*
он
1. ТФА, СРзБОзН
2. Н,0, Д
I. X /
т
68, 46%
4. Антивирусная активность адамантилироваиных нуклеиновых оснований
Из литературных данных известно, что практически все адамантилированные нуклеиновые основания, полученные к настоящему времени, синтезировались с целью изучения их биологической активности. В рамках совместной работы с НИИ Вирусологии
Таблица 3. Цитотоксичпость и аитигерпетическая активность адамантилированных пиримидинов и сульфоуксусных кислот в культуре клеток Vero (мкг/мл)
№ R,-Ad-R2 ВПГ-1 ВПГ-2
_ МСС50" _
соеД- R, R2 MIC506 SI MIC50 SI
нчо
За ОЦ J>- N—* Н соон 1000 50 20 100 10
56 н ° N-? НООС^ сн3со2н 500 na" - 100 5
15а OK У- N он 250 125 2 na
156 н Н О ОЦ УН-* ноос^ он 1000 100 10 500 2
CI
17 а-ГС tu0 он 100 100 1 10 10
186 04 J- CONHCH2Cl 500 100 5 50 10
18в Н Н Р N—\ оЧ У- N-» н 250 na 50 5
18г Н И 0 N-» Н NHCSNHj 125 na na
18д н 0 °=< И NH, 1000 50 20 500 5
28 н н р 0=< У" N-" Н _^СООН so3H 500 500 1 100 5
30 _^СООН н 1000 100 10 100 10
S03- Рун*
31 _^соон ОН 1000 na na
so3H
39 _^COOPh Н >1000 _ 50 20
S03"PyH*
41 _^CONH2 Н 250 250 1 50 5
so2nh2
Zovirax 500 0.8 650 0.4 1250
а б
МСС50 - минимальная цитотоксическая концентрация, ингибирующая рост клеток на 50%; М1С50 -
минимальная ингибирующая концентрация, уменьшающая цитопатогенное действие на 50%;" ИА не активен.
им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития РФ было проведено изучение цитотоксичности и антивирусной активности ряда синтезированных в работе адамантилпиримидинов: 5-(3-К-1-адамантил)урацилов (соединения За, 56, 15а, 156, 186, 18в, 18г, 18д, 28), 5-(3-гидрокси-1-адамантил)-2,4-дихлорпиримидина 17 и 1-адамантилсульсульфоуксусных кислот 30 и 31, пиридиниевой соли фенилового эфира сульфоуксусной кислоты 39 и диамида сульфоуксусной кислоты 41.
Была изучена антивирусная активность в отношении вируса простого герпеса 1-го (ВПГ-1, штамм «ЕС») и 2-го (ВПГ-2, штамм «ВН») антигенного типов (ВПГ-1, ВПГ-2) в культуре клеток УЕИО-В; препараты вводили через час после инфицирования. Полученные результаты представлены в табл. 3. Значения минимальной цитотоксической концентрации (МСС50) и минимальной ингибирующей концентрации (МГС50) свидетельствуют о том, что большинство соединений обладают низкой цитотоксичностью и проявляют умеренную антивирусную активность.
Среди адамантилированных пиримидинов наиболее выраженную антивирусную активность в отношении ВПГ-1 проявили 5-(3-карбокси-1-адамантил)- и 5-(3-амино-1-адамантил)урацилы (соединения За и 18д), индекс селективности (Б1 - МСС50/М1С50) - 20. Никотинамид 18в и тиомочевина 18г оказались наиболее токсичными и не проявили заметных антивирусных свойств.
Среди адамантилированных сульфоуксусных кислоти их производных наиболее выраженную активность в отношении ВПГ-2 проявила пиридиниевая соль фенилового эфира сульфоуксусной кислоты 39 в отношении вируса ВПГ-2 (индекс селективности 20). 3-Гидрокси-1-адамантилсульфуксусная кислота 31 малотоксична, но антигерпетическими свойствами не обладает.
ВЫВОДЫ
1. Разработаны новые синтетические подходы к адамантилсодержащим нуклеиновым основаниям и родственным соединениям на основе электрофильных реакций производных адамантана в среде трифторуксусной кислоты и трифторуксусного ангидрида.
2. Показана эффективность использования 1-гидроксиадамантанов с функциональными заместителями в среде трифторуксусной кислоты в синтезе новых типов адамантилированных соединений ряда пиримидина и пурина.
3. Бис(трифторацетил)сульфат в среде ТФА предложен в качестве окислительного агента для селективного гидроксилирования третичных связей С-Н адамантанового ядра в 5-(1-адамантил)пиримидинах.
4. Показана возможность использования серной и хлорсульфоновых кислот в среде трифторуксусного ангидрида для селективного гидроксилирования и/или сульфирования З-К-1-адамантилуксусных кислот; разработаны методы синтеза неизвестных ранее сульфоуксусных кислот адамантанового ряда.
5. Впервые обнаружена реакция селективного самоацилирования 3-Я-1-адамантилуксус-ных кислот в среде трифторуксусного ангидрида, катализируемая трифторметан-сульфоновой кислотой; предложен метод синтеза диадамантилированных ацетоуксусных кислот и их производных.
6. На основе разработанных методов селективного гидроксилирования адамантил-пиримидинов, сульфирования и самоацилирования 1-адамантилуксусных кислот (п.п. 35) сшгтезированы новые типы адамантилированных нуклеиновых оснований.
7. Изучена антивирусная активность адамантилированных пиримидиновых оснований и сульфоуксусных кислот, выявлена умеренная антигерпетическая активность у некоторых их них.
Основные результаты работы изложены в следующих публикация: Shmailov A., Alimbarova L., Shokova Е., Tafeenko V., Vatsouro I., Kovalev V. Synthesis of functionalized 5-(3-R-l-adamantyl)uracils and related compounds. // Tetrahedron. 2010. V.66. N.16. P.3058-3064.
Kovalev V., Shokova E., Shmailov A.. Vatsouro I., Tafeenko V. Self-Acylation of 1-Adamantylacetic Acid in Trifluoroacetic Anhydride Medium: A Route to 2,4-Bis(l-adamantyl)acetoacetic Acid and Its Derivatives. // Eur. J. Org. Chem. 2010. N.19. P.3754-3761.
Ковалев В.В., Шокова Э.А., Шмайлов А.В.. Вацуро И.М. Самоацилирование карбоновых кислот в трифторуксусном ангидриде: новый подход к (3-кетокислотам и их производным. International symposium «Advanced Science in Organic Chemistry», 21-25 June 2010, Crimea, Abstracts, P-18.
Шмайлов А.В.. Алимбарова Л.М., Шокова Э.А., Ковалев В.В. Синтез и биологическая активность 5-(3-К-1-адамантил)урацилов. // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Волгоград, 3-6 июня 2008 г., с. 151.
Шмайлов А.В. Синтез и биологическая активность 5-(3-11-1-адамантил)урацилов. // Тезисы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008». Москва, 8-11 апреля 2008, с. 537.
Заказ № 31-А/03/2011 Подписано в печать 04.03.2011 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 1,2
: ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30
чС^Л' www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru
Введение.
1.0бзор литературы.
1.1.Адамантилированные нуклеиновые основания.
1.1.1. Синтез адамантилированных пиримидинов.
1.1.2. Синтез адамантилированных пуринов.
1.2.Синтез полифункциональных адамантанов.
1.2.1. Реакции в электрофильных средах.
1.2.2. Реакции ^использованием электрофильных реагентов.
1.2.3. Реакции с использованием солей и комплексов переходных металлов.
1.2.4. Радикальные и катион-радикальные реакции.
1.2.5. Электрохимические реакции.
2-Обсуждение результатов.
2.1 .Адамантилирование пиримидинов и пуринов в среде ТФК.
2.1.1. Адамантилирование пиримидинов.
2.1.2. Адамантилирование пуринов.
2.2.5-(3-Гидрокси-1-адамантил)пиримидины. Синтез и свойства.
2.2.1. Гидроксилирование 5-(1-адамантил)пиримидинов.
2.2.2. Синтезы на основе 5-(3-гидрокси-1-адамантил)пиримидинов.
2.3.Адамантилуксусные кислоты в синтезе адамантилированных нуклеиновых оснований.
2.3.1. Сульфирование адамантилуксусных кислот в среде ТФА.
2.3.2. Самоацилирование адамантилуксусных кислот в среде ТФА.
2.4.Изучение антивирусной активности синтезированных соединений.
3. Экспериментальная часть.
3.1. Синтез исходных соединений.
3.2. Адамантилирование пиримидинов и пуринов.
3.3. 3-(Гидрокси-1-адамантил)пиримидины и синтезы на их основе.
3.4. Сульфирование 1-адамантилуксусных кислот.
3.5. Самоацилирование адамантилуксусных кислот.
4. Выводы.
Постоянный интерес к химии адамантана обусловлен как своеобразием строения молекулы адамантана, следствием чего является ряд уникальных особенностей в его физических и химических свойствах, так и перспективностью практического использования его производных — от термостойких полимеров, смазочных материалов и пластификаторов до лекарственных средств широкого спектра действия, средств их доставки, в нанотехнологии, при создании функциональных гибридных материалов, в химии «гость-хозяин» [1].
В настоящее время известен ряд адамантилсодержащих лекарственных препаратов, обладающих выраженным антивирусным (ремантадин, тромантадин), противопаркинсо-ническим (амантадин, мемантин), противовоспалительным (адапален) и противодиабетическим (саксаглиптин) действиями и др., внедренных в медицинскую практику. Введение адамантильного заместителя в органические соединения влияет на их биологическую активность, изменяя и часто усиливая ее, что обусловлено изменением липофильности соединений. улучшением их транспорта через биологические мембраны, аллостерическими эффектами. Развитие исследований в этой области в последние годы показывает, что «тонкая настройка» баланса гидрофильности-липофильности, обусловленная наличием функциональных групп в адамантильном заместителе, может привести к значительному усилению фармакологической активности. Показателен в этом отношении пример с саксаглиптином I [2], недавно разрешенным препаратом для лечения диабета 2-ого типа: как при замене гидроксильной группы в положении 3 адамантанового ядра на водород (или фтор), так и при введении второй гидроксильной группы наблюдается значительное уменьшение активности. он
ЙЛ5
НО мн2 потеря акивности потеря акивности
Адамантан в настоящее время рассматривается как перспективная молекулярная платформа для создания поли функциональных лекарств для лечения заболеваний с комплексом патогенных механизмов [3], и для успешного проведения «тонких настроек» при создании таких препаратов требуется развитие методов синтеза производных адамантана с различными функциональными группами в ядре. На сегодня это является одним из приоритетных направлений развития химии адамантана.
В настоящей диссертационной работе объектами исследования явились конъюгаты адамантана с нуклеиновыми основаниями, которые среди разнообразных производных адамантана представляются одними из наиболее интересных в активности и проявили широкий спектр фармакологических свойств, а 2,4-диамино-5-(1-адамантил)-6-метилпиримидин (DAMP, II) прошел I стадию клинических испытаний и был рекомендован как противоопухолевый препарат [4].
Следует подчеркнуть, что все имеющиеся в литературе сведения о синтезе и практической значимости адамантилсодержащих нуклеиновых оснований и родственных соединений ограничиваются данными исключительно о производных, содержащих незамещенный адамантановый фрагмент. Настоящее исследование направлено на создание полифункциональных адамантанов, содержащих фрагмент нуклеинового основания и функциональные группы в адамантановом ядре. Такая структура веществ открывает широкие возможности для их химической модификации и делает эти соединения удобными «строительными блоками», полезными в медицинской и супрамолекулярной химии.
Для выполнения поставленной в настоящей работе цели было изучено:
- адамантилирование пиримидинов и пуринов гидроксиадамантанами с функциональными заместителями;
- окисление адамантанового ядра по связи С-Н в адамантилпиримидинах с последующей их модификацией, затрагивающей группу ОН;
- создание нового типа адамантилирующих агентов на базе адамантилуксусных кислот и использование их в синтезе адамантансодержащих нуклеиновых оснований.
Выполнение поставленных задач было основано на использовании и дальнейшем развитии открытого ранее в нашей лаборатории направления в химии адамантана, основанного на электрофильных реакциях адамантансодержащих субстратов в низконуклеофильной среде трифторуксусной кислоты (ТФК) и трифторуксусного ангидрида (ТФА).
Научная новизна работы: • показана эффективность использования электрофильных реакций функционально замещенных 1-гидроксиадамантанов с нуклеиновыми основаниями и родственными соединениями в среде ТФК при разработке синтетических подходов к новым типам адамантансодержащих пиримидинов и пуринов; теоретическом плане и в плане их практического использования. Все известные на сегодня адамантилированные нуклеиновые основаны были синтезированы для изучения их биологической damp, ii
• предложен новый способ селективного гидроксилирования адамантанового ядра в 5-(1-адамантил)пиримидинах бис(трифторацетил)сульфатом в среде ТФА;
• впервые показана возможность селективного сульфирования 3-11-1 -адамантилуксусных кислот серной кислотой в среде ТФА, разработан метод синтеза сульфоуксусных кислот адамантанового ряда;
• впервые обнаружена реакция селективного самоацилирования карбоновых кислот в среде ТФА, катализируемая трифторметансульфоновой кислотой, предложен новый метод синтеза 2,4-дизамещенных ацетоуксусных кислот их производных;
• производные адамантилсодержащих сульфокислот и р-кетокислот - продукты реакций сульфирования и самоацилирования — были использованы в синтезе новых типов адамантилированных нуклеиновых оснований;
• изучение биологической активности полученных соединений обнаружило умеренную антигерпетическую активность в ряду адамантилированных пиримидиновых оснований и сульфоуксусных кислот.
Возможность практического использования результатов работы. Разработаны новые способы получения адамантилсодержащих пиримидиновых и пуриновых гетероциклов, сульфированных адамантилуксусных кислот, адамантилированных Р-кетокарбоновых кислот, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, в синтезе биологически активных соединений и в создании функциональных органических материалов. Предложены аддитивные схемы для расчета химических сдвигов ядер 13С в спектрах ЯМР адамантилированных пиримидиновых нуклеиновых оснований. Синтезировано 78 новых соединений. Выявлены адамантилированные пиримидины и сульфоуксусные кислоты, обладающие антигерпетической активностью.
Публикации. По материалам работы опубликовано 5 печатных работ, включая 2 статьи в международных научных журналах, и тезисы 3 докладов на международных конференциях.
Автор благодарит к.х.н. Шокову Э.А. (МГУ) за научные консультации, практические советы и неоценимую помощь при написании диссертации, к.х.н. Вацуро И.М. (МГУ) за регистрацию спектров ЯМР и помощь в интерпретации полученных результатов, к.м.н. Алимбарову Л.М. (НИИ Вирусологии) за изучение биологической активности полученных соединений, к.х.н. Тафеенко В.А. (МГУ) за проведение рентгено-структурных исследований и д.х.н. Калмыкова С.Н. (МГУ) за проведение радиохимических экспериментов.
1. Обзор литературы
Обзор литературы состоит из двух частей. В первой собраны и обобщены имеющиеся в литературе сведения о методах синтеза и свойствах адамантилированных нуклеиновых оснований. Вторая часть посвящена рассмотрению синтетических подходов к селективной активации третичных С-Н связей в функционально замещенных адамантанах и синтезу полифункциональных адамантанов.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:
1. Shmailov A. Alimbarova L., Shokova Е., Tafeenko V., Vatsouro I., Kovalev V. Synthesis of functionalized 5-(3-i?-l-adamantyl)uracils and related compounds. // Tetrahedron. 2010. V.66. №.16. P.3058-3064.
2. Kovalev V., Shokova E., Shmailov A. Vatsouro I., Tafeenko V. Self-Acylation of 1-Adamantylacetic Acid in Trifluoroacetic Anhydride Medium: A Route to 2,4-Bis(l-adamantyl)acetoacetic Acid and Its Derivatives. // Eur. J. Org. Chem. 2010. №.19. P.3754-3761.
3. Ковалев B.B., Шокова Э.А., Шмайлов A.B. Вацуро И.М. Самоацилирование карбоновых кислот в трифторуксусном ангидриде: новый подход к р-кетокислотам и их производным. International symposium «Advanced Science in Organic Chemistry», 21-25 June 2010, Crimea, Abstracts, P-18.
4. Шмайлов A.B., Алимбарова JI.M., Шокова Э.А., Ковалев В.В. Синтез и биологическая активность 5-(3-R-l -адамантил)урацилов. // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Волгоград, 3-6 июня 2008 г., с. 151.
5. Шмайлов А.В. Синтез и биологическая активность 5-(3-R-l-адамантил)урацилов. // Тезисы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008». Москва, 8-11 апреля 2008, с. 537.
1. Mansoori G.A. Diamondoid Molecules. // Adv. Chem. Phys. 2007. V.136. P.207-258.
2. Van der Schyf C.J., Geldenhuys W.J. Polycyclic Compounds: Ideal Drug Scaffolds for the Design of Multiple Mechanism Drugs? // Neurotherapeutics. 2009. V.6. №. 1. P. 175-186.
3. Creaven P.J., Zakrzewski S.F., Greco W.R. Phase I clinical trial and human pharmacokinetics of 2,4-diamino-5-adamantyl-6-methyl pyrimidine ethane sulfonate (DAMP-ES): a lipid-soluble antifolate. // Cancer Chemother. Pharmacol. 1988. V.21. P.122-128.
4. Литвинов В.П. Гетериладамантаны: Синтетические исследования последних лет, биологическая активность и другие аспекты практического использования. // Хим. Гетероцикл. Соед. 2002. №.1. С.12-39.
5. Литвинов В.П., Швейхгеймер М.-Г. А. Химия гетериладамантанов. Часть 3. Шести-, семи- и восьмичленные гетериладамантаны. // Журн. Орг. Хим. 2000. Т.36. №.3. С.329-355.
6. Jonak J.P., Zakrzewski S.F., Mead L.H., Hakala M.T. Synthesis and biological activity of some 5-(l-adamantyl)pyrimidines. 1. // J. Med. Chem. 1970. V.13. №.6. P.l 170-1172.
7. Jonak J.P., Zakrzewski S.F., Mead L.H. Synthesis and Biological Activity of Some 5-Substituted2,4-Diamino-6-alkylpyrimidincs. 3. //J. Med. Chem. 1972. V.15. №.6. P.662-665.
8. Jonak J.P., Mead L.H., Ho Y.K., Zakrzewski S.F. Effect of the Substituent at C-6 on the Biological Activity of 2,4-Diamino-5-(l-adamantyl)pyrimidines. // J. Med. Chem. 1973. V.16. №.6. P.724-725.
9. Jonak J.P., Zakrzewski S.F., Mead L.H. Synthesis and biological activity of some 5-(l-adamantyl)pyrimidines. 2. // J. Med. Chem. 1971. V. 14. №.5. P.408-411.
10. Basnak I., Balkan A., Сое P.L., Walker R.T. The Synthesis of Some 5-Substituted and 5,6-Disubstituted 2'-Deoxyuridines. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 1994. V.13. №.1-3. P.177-196.
11. Orzeszko В., Fedorynski M., Laudy A.E., Starosciak B.J., Orzeszko A. Synthesis And Antibacterial Activity of 5-Adamantyl-l-ylmethyl Analogues of Trimethoprim. // Acta Pol. Pharm. 2006. Y.63. №.5. P.374-377.
12. Kolocouris N., Zoidis G., Foscolos G.B., Fytas G., Prathalingham S.R., Kelly J.M., Naesens L., De Clercq E. Design and synthesis of bioactive adamantane spiro heterocycles. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V.17. №.15. P.4358-4362.
13. Kuchar M., Strof J., Vachek J. Adamantane Compounds. II. Some 6-(l-adamantyl)-pyrimidines. Collect. Czech. Chem. Commun. 1969. V.34. №.8. P.2278-2287.
14. Orzeszko В., Kazimierczuk Z., Maurin J.K., Laudi A.E., Starosciak B.J., Vilpo J., Vilpo L., Balzarini J., Orzeszko A. Novel adamantylated pyrimidines and their preliminary biological evaluations. // II Farmaco. 2004. V.59. №.12. P.929-937.
15. Orzeszko В., Laudy A.E., Starosciak B.J., Orzeszko A., Kazimierczuk Z. Synthesis and Antibacterial Activity of Adamantyl Substituted Pyrimidines. // Acta Pol. Pharm. 2004. V.61. №.6. P.455-460.
16. Новаков И.А., Орлинсон B.C., Навроцкий М.Б. Синтез новых производных 6-(1-адамантилметил)-4(3#)-пиримидинона. //Журн. Орг. Хим. 2009. Т.45. №.2. С.316-317.
17. Дермугин B.C., Шведов В.И., Литвинов В.П. Гетериладамантаны. Сообщение 3. Синтез 3-(адамантил-1)-2-метил-3-хлорпропеналя и о-метилзамещенных гетерил-адамантанов на его основе. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. №.11. С.2549-2254.
18. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтезы гетероциклов на основе натриевых солей 3-(1-адамантил)-1-гидрокси-1-пропен-3-она и 4-(1-адамантил)-1-гидрокси-1-бутен-З-она. // Хим. Гетероцикл. Соед. 2001. Т.37. №.7. С.912-915.
19. Макарова Н.В., Бореко Е.И., Моисеев И.К., Павлова Н.И., Николаева С.Н., Земцова М.Н., Владыко Г.В. Противовирусная активность адамантансодержащих гетероциклов. // Хим.-Фарм. Журн. 2002. Т.36. №.1. С.5-7.
20. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтез гетероциклических соединений на основе р-аминовинилкетонов адамантанового ряда. //Хим. Гетероцикл. Соед. 2003. Т.5. С.709-711.
21. Aigami К., Inamoto Y., Takaishi N., Hattori К., Takatsuki A., Tamura G. Biologically Active Polycycloalkanes. 1. Antiviral Adamantane Derivatives. // J. Med. Chem. 1975. V.18. №.7. P.713-721.
22. Kuzmiekiewz W., Saczewski F., Foks H., Kalizan R., Damasiewicz В., Nasal A., Radwanska A. Syntheses and Biological Activities of 2-(Adamantylmethyl)benzimidazoles and imidazolines. // Arch. Pharm. 1986. V.319. №.9. P.830-834.
23. Zinner G., Gross H. Uber die Cycloacylierung von Adamantyl-(l)-cyanamid mit bifunktionellen Carbonsaurechloriden und einige Folgereaktionen. // Chem. Ber. 1972. Y.105. №.5. P.1714-1717.
24. Coyne W.E., Cusic J.W. 3,4-Dihydro-2(lH)-quinazolinones. // J. Med. Chem. 1968. V.ll. №.6. P.1208-1213.
25. Sasaki Т., Usuki A., Ohno M. Adamantane Derivatives. 49. Substitution Reaction of 1-Ada-mantyl Chloride with Some Trimethylsilylated Unsaturated Compounds. // J. Org. Chem. 1980. V.45. №.18. P.3559-3564.
26. Sasaki Т., Shimizy K., Ohno M. Synthesis of Adamantane Derivatives. LXVIII. Cycloaddition Reactions of 2-(l-Adamantyl)-l,3-butadiene and-heterodienes. // Chem. Pharm. Bull. 1984. V.32. №.4. 1433-1440.
27. Sasaki Т., Nakanishi A., Ohno M. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with some Heterocyclic Unsaturated Silanes. // Chem. Pharm. Bull. 1982. V.30. №.6. P.2051-2060.
28. Ковалев B.B., Шокова Э.А., Розов A.K. Способ получения 5-3(4)^-адамантил.-пиримидинов. //Патент РФ 2064930. 1996. Приоритет от 06.05.94.
29. Shokova Е., Mousoulou Т., Lyzikov Yi., Kovalev V. Adamantylation and Adamantylation of Amides, Nitriles and Ureas in Trifluoroacetic Acid. // Synthesis. 1997. №9. P. 1034-1040.
30. Шокова Э.А., Алимбарова JIM., Ковалев B.B. Синтез и антигерпетическая активность адамантилсодержащих аналогов нуклеозидов. // Хим.-Фарм. Журн. 1999. Т.ЗЗ. №.7. Р.30-33.
31. Kazimierczuk Z., Orzeszko A. Studies on the Adamantylation of N-Heterocycles and Nucleosides. //Helv. Chim. Acta. 1999. V.82. №.11. P.2020-2027.
32. Kavai I., Mead L.H., Drobniak J., Zakrzewski S.F. Synthesis and Antifolate Activity of New Diaminopyrimidines and Diaminopurines in Enzymatic and Cellular Systems. // J. Med. Chem. 1975. V.18. №.3. P.272-275.
33. Gish D.T., Kelly R.C., Camiener G.W., Wechter W.J. Nucleic acids. 11. Synthesis of 5'-esters of 1-p-D-arabinofuranosylcytosine possessing antileukemic and immunosuppressive activity. //J. Med. Chem. 1971. V.14. №12. P.1159-1162.
34. Yang X.-H., Singh S., Diakur J., Wiebe L.I. Preparation And Preliminary Evaluation of Novel p-Cyclodextrin/IUdR Prodrug Formulations. // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2008. V.ll. №.2. P.32-43.
35. Takaya T., Tozuka Z. 5-Fluorouracil Derivatives and their Pharmaceutical Compositions. // US Patent №.4,349,552. 14 Sep. 1982.
36. Maciollek A., Munteanu M., Ritter H. New Generation of Polymeric Drugs: Copolymer from NIPAAM and Cyclodextrin Methacrylate Containing Supramolecular-Attached Antitumor Derivative. //Macromol. Chem. Phys. 2010. V.211. №.2. P.245-249.
37. Kazimierczuk Z., Gorska A., Switaj T., Lasek W. Adamantylaminopyrimidines and -pyridines Are Potent Inducers of Tumor Necrosis Factor-a. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. V.ll. №.9. P. 1197-1200.
38. Prachayasittikul S., Sornsongkhram N., Pingaew R., Techatanachai S., Ruchirawat S., Prachayasittikul V. Synthesis and Novel Bioactivities of Substituted 6-Propylthiouracils. // Eur. J. Sci. Res. 2009. V.36. №.2. P.236-245.
39. Рахимов А.И., Титова E.C. Особенности синтеза 2-алкил(арилалкил)тио-6-метил-пиримидин-4(ЗН)-онов и 2-алкил(арилалкил)тио-4-алкил(арилалкил)окси-6-метил-пиримидинов. //Журн. Орг. Хим. 2007. Т.43. №1. С.92-98.
40. Ahmadian M., Zhang P., Bergstrom D.E. A comparative study of the thermal stability of oligodeoxyribonucleotides containing 5-substituted 2'-deoxyuridines. // Nucleic Acids Res. 1998. V.26. №.13. P.3127-3135.
41. Полис Я.Ю. Механизм реакции разрыва связи C-N в замещенных аминах. // Хим. Гетероцикл. Соед. 1970. №.4. С.571.
42. Balzarini J., Orzeszko-Krzesinska В., Maurin J.K., Orzeszko A. Synthesis and anti-HIV studies of 2- and 3-adamantyl-substituted thiazolidin-4-ones. // Eur. J. Med. Chem. 2009. V.44. №.1. P.303-311.
43. Bardag J.I., Rossi R.A. Short Access to 6-Substituted Pyrimidine Derivatives by the SRN1 Mechanism. Synthesis of 6-Substituted Uracils through a One-Pot Procedure. // J. Org. Chem. 2010. V.75. №.15. P.5271—5277.
44. Rosemeyer H. The Chemodiversity of Purine as a Constituent of Natural Products. // Chem. Biodivers. 2004. V.l. №.3. P.361-401.
45. Pappo D., Shimony Sh., Kashman Y. Synthesis of 9-Substituted Tetrahydrodiazepinopurines: Studies toward the Total Synthesis of Asmarines. // J. Org. Chem. 2005. V.70. №.1. P.199-206.
46. Rouchal M., Necas M., Vicha R. (l-Adamantyl){4-(2-chloro-9-isopropyl-9#-purin-6-yl)aminomethyl.phenyl}methanone trichloromethane solvate. // Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. 2009. V.E65. P.ol268.
47. Bard A.J., Whitesides G.M., Zare R.N., McLafferty F.W. Holy Grails of Chemistry. // Acc. Chem. Res. 1995. V.28. №.3. P.91-92.
48. Fort R. C., Schleyer P.v.R. Adamantane: Consequences of the Diamondoid Structure. // Chem. Rev. 1964. V.64. №.3. P.277-300.
49. Fort R.C. Adamantane. The Chemistry of Diamond Molecules. // Marcel Dekker: New York. 1976. P.385.
50. Моисеев И.К., Макарова H.B., Земцова M.H. Реакции адамантана в электрофильных средах. //Усп. хим. 1999. Т.68. №.12. С.1102-1121.
51. Fokin A.A., Schreiner P.R. Metal-Free, Selective Alkane Functionalizations. // Adv. Synth. Catal. 2003. V.345. №.9-10. P.1035-1052.
52. Fokin A.A., Shubina Т.Е., Gunchenko P.V., Isaev S.D., Yurchenko A.G., Schreiner P.R. H-Coupled Electron Transfer in Alkane C-H Activations with Halogen Electrophiles. // J. Am. Chem. Soc. 2002. V.124. №.36. P. 10718-10727.
53. Olah G.A., Hartz N., Rasul G., Prakash G.K.S. Electrophilic Substitution of Methane Revisited. // J. Am. Chem. Soc. 1995. V.117. №.4. P. 1336-1343.
54. Schreiner P.R., Schleyer P.v.R., Schaefer H.F. III. Mechanisms of electrophilic substitutions of aliphatic hydrocarbons: methane + nitrosonium cation. // J. Am. Chem. Soc. 1993. V.115. №.21. P.9659-9666.
55. Stetter H., Schwarz M., Hirschhorn A. Monofunctionalle Adamantane-Derivative. // Chem. Ber. 1959. V.92. №.7. P.l629-1635.
56. Bott K. Die Einführung der Essigsäuregruppe in das Adamantansystem. // Chem. Ber. 1968. V.101. №.2. P.564-573.
57. Manchand P.S., Cerruti R.L., Martin J.A., Hill C.H., Merrett J.H., Keech E., Belshe R.B., Connell E.V., Sim I.S. Synthesis and antiviral activity of metabolites of rimantadine. // J. Med. Chem. 1990. V.33. №.7. P.1992-1995.
58. Степанов Ф.Н., Диколенко Е.И., Даниленко Г.И. Адамантан и его производные. // Журн. Орг. Хим. 1966. Т.2. №.4. С.640-643.
59. Stetter Н.; Mayer J. Herstellung und Eigenschafen von in 3-Stellung substituieten Adamantan-carbonsauren-(1). // Chem. Ber. 1962. V.95. №.3. P.667-672.
60. Баклан В.Ф., Хильчевский A.H., Сологуб П.С., Кухарь В.П. Функционализация карбоновых кислот адамантанового ряда и бицикло3.3.1.нонанового ряда в жидком броме. //Журн. Орг. Хим. 1992. Т.28. №.10. С.2098-2101.
61. Хильчевский А.Н., Баклан В.Ф., Кухарь В.П. Взаимодействие адамантана, карбоновых кислот адамантанового и бициклоадамантанового рядов с ацетонитрилом в среде жидкого брома. //Журн. Орг. Хим. 1996. Т.32. №.7. С.1022-1024.
62. Maison W., Frangioni J.V., Pannier N. Synthesis of Rigid Multivalent Scaffolds Based on Adamantane. // Org. Lett. 2004. V.6. №.24. P.4567-4569.
63. Бутенко JI.H., Дербишер B.E., Хардин А.П., Шрейберт А.И. Синтез адамантанполи-карбоновыхкислот. //Журн. Орг. Хим. 1973. Т.9. №.4. С.728-729.
64. Новиков С.С., Хардин А.П., Бутенко Л.Н., Новаков И.А., Радченко С.С. Синтез дикарбоновых кислот адамантанового ряда. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1976. Т.25. №.11. С.2597-2599.
65. Butenko L.N., Protopopov P.A., Derbisher V.E., Khardin A.P. Synthesis of functional derivatives of tricyclic hydrocarbons. // Synth. Commun. 1984. T.14. №.2. С. 113-119.
66. Новиков C.C., Хардин А.П., Бутенко Л.Н., Кулев И.А., Новаков И.А., Радченко С.С., Бурденко С.С. Синтез и химические превращения ацетиламинопроизводных адамантана. //Журн. Орг. Хим. 1980. Т.16. №.7. С.1433-1435.
67. Wanka L., Cabrele С., Vanejews М., Schreiner P.R. y-Aminoadamantanecarboxylic Acids Through Direct C-H Bond Amidations. // Eur. J. Org. Chem. 2007. №.9. P. 1474-1490.
68. Моисеев И.К., Ширяев A.K., Климочкин Ю.Н., Матвеев А.И. Синтез диадамантиларенов. //Журн. Орг. Хим. 1988. Т.24. №.7. С.1410-1412.
69. Лаврова Л.Н., Индулен М.К., Рязанцева Г.М., Корытный B.C., Яшунский В.Г. Синтез и биологическая активность некоторых 1-гидрокси-З-аминоалкил адамантанов и их производных. // Хим.-Фарм. Журн. 1990. Т.24. №.1. С.29-31.
70. Новаков И.А., Петров В.И., Орлинсон Б.С., Григорьев И.А., Озеров О.А., Кузнечиков О.А. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адамантана. // Хим.-Фарм. Журн. 1996. Т.ЗО. №.2. С.22-24.
71. Godfrey J.D., Fox R.T., Buono F.G., Gougoutas J.Z., Malley M.F. Novel 1,4-Homofrag-mentationvia anr-Lactone. //J. Org. Chem. 2006. V.71. №.22. P.8647-8650.
72. Моисеев И.К., Беляев П.Г., Барабанова H.B., Бардюг О.П., Вишневский Е.Н., Новацкая Н.И., Голод Е.Л., Гидаспов Б.В. Синтез нитратов адамантана. Новый способ получения 1-окси- и 1,3-диоксиадамантана. //Журн. Орг. Хим. 1975. Т.Н. №.1. С.214-215.
73. Моисеев И.К., Климочкин Ю.Н., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л. Взаимодействие монофункциональных замещенных адамантана с азотной кислотой и ее смесями. // Журн. Орг. Хим. 1984. Т.20. №.7. С.1435-1438.
74. Ковалев В.В., Князева И.В., Шокова Э.А. Трифторуксусный ангидрид как среда для органических реакций. Окисление 1-ариладамантанов азотной кислотой. Вестн. МГУ, Серия 2, Химия. 1988. Т.29. №.5. С.511-514.
75. Geluk H.W., Schlatmann J.L.M.A. Hydride transfer reactions of the adamantyl cation-I : A new and convenient synthesis of adamantanone. // Tetrahedron. 1968. V.24. №.15. P.5361-5368.
76. Степанов Ф.Н., Исаев С.Д., Васильева З.П. Адамантан и его производные. XXI. а-Галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана. // Журн. Орг. Хим. 1970. Т.6. №.1. С.51-55.
77. Ковалев В.В., Федорова О.А., Шокова Э.А. Трифторуксусный ангидрид как среда для органических реакций. Функционализация адамантана, его гомологов и производных. // Журн. Орг. Хим. 1987. Т.23. №.9. С.1882-1886.
78. Ковалев В.В., Шокова Э.А. Синтез у-сультонов 1-(1-оксигомоадамантил-4)алкан-1-сульфокислот. //Журн. Орг. Хим. 1988. Т.24. №.4. С.738-742.
79. Александров A.M., Даниленко Г.И., Коновалов Е.В., Краснощек А.П., Медведева Т.П. Фторирование адамантакарбоновых кислот четырехфтористой серой в присутствии фтористого водорода. //Журн. Орг. Хим. 1974. Т. 10. №.7. С. 1548-1549.
80. Нага S., Aoyama М. Direct fluorination of adamantanes with iodine pentafluoride. // Synthesis. 2008. №16. P.2510-2512.
81. Murray R.W., Gu H. Linear Free Energy Relationship Studies of the Dimethyldioxirane C-H Bond Insertion Reaction. // J. Org. Chem. 1995. V.60. №.17. P.5673-5677.
82. Sorochinsky A.E., Petrenko A.A., Soloshonok Y.A., Resnati G. Regioselective Oxyfunctionalization of Bridgehead Adamantane Derivatives. // Tetrahedron. 1997. V.53. №.17. P.5995-6000.
83. Barton D.H.R., Hesse R.H., Markwell R.E., Pechet M.M., Toh H.T. Fluorination at saturated carbon. 1. Direct substitution of adamantanes. // J. Am. Chem. Soc. 1976. V.98. №.10. P.3034—3035.
84. Bolte G., Haas A. Fluorierungen von Adamantanderivaten mit Sauerstoffdifluorid. // Chem. Ber. 1984. V.117. №.5. P.1982-1986.
85. Petrov V.A., Resnati G. Polyfluorinated Oxaziridines: Synthesis and Reactivity. // Chem. Rev. 1996. V.96. №.5. P.1809-1824.
86. Anderson G., Burks W., Harruna J. Novel Synthesis of 3-fluoro-l-aminoadamantane and some of its derivatives. // Synth. Commun. 1988. Y.18. №.11. P. 1967-1974.
87. Kolocouris A., Hansen R.K., Broadhurst R.W. Interaction between an Amantadine
88. Analogue and the Transmembrane Portion of the Influenza A M2 Protein in Liposomes132
89. Probed by 'H NMR Spectroscopy of the Ligand. // J. Med. Chem. 2004. V.47. №.20. P.4975-4978.
90. McNeill E., Du Bois J. Ruthenium-Catalyzed Hydroxylation of Unactivated Tertiary С—H Bonds. // J. Am. Chem. Soc. 2010. V.132. №.29. P. 10202-10204.
91. Хуснутдинов P.И., Щадиева H.A., Мухаметшина Л.Ф., Джемилев У.М. Селективное гидроксилирование адамантана и его производных. // Журн. Орг. Хим. 2009. Т.45. №.8. С.1152-1156.
92. Nair Y., Suja T.D., Mohanan К. A convenient protocol for C-H oxidation mediated by an azido radical culminating in Ritter-type amidation. // Tetrahedron Lett. 2005. V.46. №.18. P.3217-3219.
93. Schreiner P.R., Lauenstein О., Kolomitsyn I.V., Nadi S., Fokin A.A. Selective C-H Activation of Aliphatic Hydrocarbons under Phase-Transfer Conditions. // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. V.37. №.31. P.1895-1897.
94. Schreiner P.R., Lauenstein О., Butova E.D., Gunchenko P.A., Kolomitsin I.V., Wittkopp A., Feder G., Fokin A.A. Selective Radical Reactions in Multiphase Systems: Phase-Transfer Halogenations of Alkanes. // Chem. Eur. J. 2001. V.7. №.23. P.4496-5003.
95. Nasr K., Pannier N., Frangioni J.V., Maison W. Rigid Multivalent Scaffolds Based on Adamantane. // J. Org. Chem. 2008. V.73. №.3. P.1056-1060.
96. Bashir-Hashemi A., Gelber N., Li J. Photochemical carbonylation of adamantanes; Simple synthesis of 1,3,5,7-tetracarbomethoxyadamantane. // Tetrahedron Lett. 1995. V.36. №.8. P.1233-1236.
97. Вишневский E.H., Кузьмин B.C., Голод Е.Л. Нитрование адамантана двуокисью азота. //Журн. Орг. Хим. 1996. Т.32. №.7. С.1030-1035.
98. Miura Т., Shibata К., Sawaya Т., Kimura М. Oxy-iunctionalization of Adamantane-1-acetic
99. Acid and Adamantane- 1-carboxylic Acid by the Ferrous Iron-Molecular Oxygen System in
100. Aqueous Solution. // Chem. Pharm. Bull. 1982. V.30. №.1. P.67-73.133
101. Ishii Y., Matsunaka K., Sakaguchi S. The First Catalytic Sulfoxidation of Saturated Hydrocarbons with S02/02 by a Vanadium Species. // J. Am. Chem. Soc. 2000. V.122. №.30. P.7390-7391.
102. Koch V.R., Miller L.L. Anodic acetamidation of adamantane and 1-haloadamantanes. // Tetrahedron Lett. 1973. V.14. №.9. P.693-696.
103. Aoyama M., Fukuhara Т., Нага S. Selective Fluorination of Adamantanes by an Electrochemical Method. //J. Org. Chem. 2008. V.73. №.11. P.4186-4189.
104. Aoyama M., Hara S. Synthesis of functionalized adamantanes from fluoroadamantanes. // Tetrahedron. 2009. V.65. №.18. P.3682-3687.
105. Ковалев B.B., Шокова Э.А. Взаимодействие 1-адамантанола с а-олефинами в среде трифторуксусной кислоты. //Журн. Орг. Хим. 1981. Т.17. №.1. С.109-116.
106. Шокова Э.А., Ковалев В.В. Трифторацетат 1-адамантанола и синтезы на его основе. // Ж. Орг. Хим. 1985. Т.21. №.10. С.2085-2089.
107. Kovalev V.V., Khomich A.N., Shokova Е.А., Luzikov Yi.N. Adamantylcalix4.arenes: design and synthesis. //New. J. Chem. 1996. V.20. №.4. P.483-492.
108. Erochina E., Shokova E., Lyzikov Yi., Kovalev V. Dichlorophosphorylation of Adamantanols and 1-Adamantylcabinols in Trifluoroacetic acid. // Synthesis. 1995. №.7. P.851-854.
109. Kovalev V., Shokova E., Rozov A. Novel approach to trisubstituted adamantanes. // Tetrahedron. 1996. V.52. №.11. P.3983-3990.
110. Shokova E. Tafeenko V., Kovalev V. First synthesis of adamantylated thiacalix4.arenes. // Tetrahedron Lett. 2002. V.43. №.29. P.5153-5156.
111. Vatsouro I.M., Shokova E.A., Shestakova A.K., Chertkov V.A., Kovalev V.V. Conformational restriction of the calix6.arene macrocycle by the Ritter reaction. // Eur. J. Org. Chem. 2006. №.2. P.522-530.
112. Tyobeka Т.Е., Hancock R.A., Weigel H. The interaction of hexafluorо acetic anhydride with methane sulphonic acid and with sulphuric acid. // Tetrahedron. 1988. V.44. №.7. P.1971-1978.
113. Jirgensons A., Kauss V., Kalvinsh I., Gold M.R.A. Practical Synthesis of /er/-Alkylamines via the Ritter Reaction with Chloroacetonitrile. // Synthesis. 2000. №.12. P.1709-1712.
114. Murray T.F., Kenyon W.O. The Rates of Formation of Sulfoaliphatic Acids. // J. Am. Chem. Soc. 1940. V.62. №.5. P. 1230-1233.
115. Morimoto S., Nomura H., Ishiguro T., Fugono T., Maeda K. Semisynthetic ß-lactam antibiotics. 1. Acylation of 6-aminopenicillanic acid with activated derivatives of a-sulfophenylacetic acid. //J. Med. Chem. 1972. V.15. №.11. P.1105-1108.
116. Stetter H., Krause M., Last W.D. Neue Möglichkeiten der Direktsubstitution am Adamantan. // Chem. Ber. 1969. V.102. №.10. P.3357-3363.
117. Smith G.W., Williams H.Y D. Some Reactions of Adamantane and Adamantane Derivatives. Ii J. Org. Chem. 1961. Y.26. №.7. P.2207-2212.
118. Tyobeka T.E., Hancock R.A., Weigel H. Novel Sulphonylating reagent: Sulphur Acid-Hexafluoroacetic Anhydride. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. №.3. P.114-115.
119. Smushkevich Y.I., Smushkevich V.Y, Usorov M.I. Efficient One Step Transformation of Carboxylic Acids to Nitriles with the Carbon Chain Shortened by One Carbon Atom. // J. Chem. Res., Synop. 1999. №.7. P.407.
120. Lawson A., Tinkler R.B. Chemistry of thiadiazole and thiadiazine S-oxides. // Chem. Rev. 1970. V.70. №.5. P.593-618.
121. Wawzonek S., Abbott R.L. 6-Ethyl-l,2,4,2H-thiadiazine-3,5(4H,6H)dione 1,1-Dioxide. // J. Med. Chem. 1963. V.6. №.5. P.603-604.
122. Benetti S., Romagnol R, De Risi C., Spalluto G., Zanirato V. Mastering ß-Keto Esters. // Chem. Rev. 1995. V.95. №.4. P.1065-1114.
123. Meerwein H., Vossen D. Synthesen von Ketonen und ß-Diketonen mit Hilfe von Borfluorid. //J. Prakt. Chem. 1934. V.141. №.2. P.149-166.
124. Man E.H., Hauer C.R. Formation of Symmetrical Ketones from Self-condensations of Anhydrides by Boron Fluoride. // J. Am. Chem. Soc. 1950. N.11. №.7. P.3294-3295.
125. Sartori G., Casnati G,. Bigi F., Baraldi D. Friedel-Crafts Coordinated Processes: Selective Cyclooligomcrization of Acyl Chlorides. //Tetrahedron Lett. 1991. V.32. №.19. P.2153-2156.
126. Bourne E.J., Stacey M., Tatlow J.C., Worrall R. Studies of trifluoroacetic acid. Part XII. Acyl trifluoroacetates and their reactions. // J. Chem. Soc. 1954. P.2006-2012.
127. Bourne E.J., Randies J.E.B., Stacey M., Tatlow J.C., Tedder J.M. Studies of Trifluoroacetic Acid. Part X. The Mechanisms of Syntheses Effected by Solutions of Oxyacids in Trifluoroacetic Anhydride. // J. Am. Chem. Soc. 1954. V.76. №.12. P.3206-3208.
128. Leung-Toung R., Wentrup C. Flash vacuum pyrolysis of tert-butyl ß-ketoesters: sterically protected a-oxoketenes. // Tetrahedron. 1992. V.48. №.36. P.7641-7645.
129. Kappe C.O., Evans R.A., Kennard C.H.L., Wentrup C. Dipivaloylketene and its unusual dimerization to a permanently stable a-oxoketene. // J. Am. Chem. Soc. 1991. V.113. №.11. P.4234—4237.
130. Stadler A., Zangger K., Belaj F., Kollenz G. Neat carbomethoxypivaloylketene-preparation and chemical reactivity. // Tetrahedron. 2001. V.57. №.42. P.6757-6763.
131. Kollenz G., Heilmayer W., Kappe C.O., Wallfisch B., Wentrup C. On the Chemistry of Stable a-Oxoketenes. // Croat. Chem. Acta. 2001. V.74. №.4. P.815-823.
132. Kappe C.O., Wentrup C., Kollenz G. 2 + 4. Cycloaddition Reactions of Neat Dipivaloylketene. // Monatsh. Chem. 1993. V.124. №.11-12. P.l 133-1141.
133. Strating J., Scharp J., Wynberg H. Ketenes with adamantane skeleton. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1970. Y.89. №.1. P.23-31.
134. Ohno M., Itoh M., Ohashi T., Eguchi S. Ethyl 3-(l-adamantyl)-2-diazo-3-oxopropanoate: Synthetic Use for the Preparation of Some Adamantane Derivatives. // Synthesis. 1993. №.8. P.793—796.
135. Olah G.A., Wu A.-H., Farooq O. Ultrasound-Assited Preparation of Di-/er/-Butyl, Di-1,1'-Adamantyl and (1 -Adamantyl)-/er/-Butylketcnes. // Synthesis. 1989. №.7. P.566-567.
136. Stetter H., Becker G. Uber Verbindungen mit Urotropin-Struktur, LVII. Reaktionen von Esterenolaten der Adamantylessigsaureester. // Liebigs Ann. Chem. 1976. №.11. P.1992-1996.
137. Stetter H., Rauscher E. Uber Verbindungen rnit Urotropin-Struktur Zur Kenntnis des Adamantyl-(l).-P-oxopropionsaure ethylesters. // Chem. Ber. 1960. V.93. №.9. P.2054-2057.
138. Степанов Ф.Н., Сидорова Л.И., Довгань H.A. Синтез и реакции (1-Адамантил)ацетона. //Журн. Орг. Хим. 1972. Т.8. №.9. С.1834-1837.
139. Gonzalez A., Marquet J., Moreno-Manas М. Metal Complexes In Organic Synthesis. Preparation of a-(l-Adamantyl)-P-Dicarbonyl Compounds and 4-(l-Adamantyl)-3,5-Disubstitututed Pyrazoles and Isoxazoles. //Tetrahedron. 1986. Y.42. №.15. P.4253-4257.
140. Matkovic M., Veljkovic J., Mlinaric-Majerski K., Molcanov K., Kojic-Prodic B. Design of a depside with a lipophilic adamantane moiety: Synthesis, crystal structure and molecular conformation. II J. Mol. Struct. 2007. V.832. №.1-3. P. 191-198.
141. Бормашева K.M. Нечаева O.H., Моисеев И.К. Реакция эфиров кетокарбоновых кислот адамантанового ряда с гидразином и фенилгидразином. // Журн. Орг. Хим. 2008. Т.44. №.12. С.1786-1790.
142. Моисеев И.К., Макарова Н.В., Земцова М.Н. Синтез и химические свойства кетонов ряда адамантана. // Журн. Орг. Хим. 2001. Т.37. №.4. С.489-509.
143. Schulenberg J.W., Sterling Drug Inc. //US Patent №.3,839,460. 1 Oct. 1974. Chem. Abstr. 1975. 82. 16399.
144. Bobbitt J.M., Scola D.A. Synthesis of Isoquinoline Alkaloids. II. The Synthesis and Reactions of 4-Methyl-3-pyridinecarboxaldehyde and Other 4-Methyl-3-substituted Pyridines. // J. Org. Chem. 1960. V.25. №.4. P.560-564.
145. Либерман А.Л., Васина T.B. О пространственных затруднениях у динеопентилкетона и его производных. //Журн. Общ. Хим. 1962. Т.32. №.10. С.3233-3237.
146. Whitmor F.C., Wilson C.D., Capinjola J.V., Tongberg C.O., Fleming G.H., McGrew R.V., Cosby J.N. Polymerization of Olefins. V. The Isomers in Triisobutylene. // J. Am. Chem. Soc. 1941. V.63. №.8. P.2035—2041.
147. Ainsworth С., Kuo Y.-N. Ketene Bis(trialkylsilyl)acetals: Synthesis, Pyrolysis and Spectral Studies. //J. Organomet. Chem. 1972. V.46. №.1. P.73-87.
148. De Clercq E., Descamps J., Verheist G., Walker R.T., Jones A.S., Torrence P.F., Shugar D.J. Comparative Efficacy of Antiherpes Drugs against Different Strains of Herpes Simplex Virus. // Infect. Dis. 1980. V.141. №.5. P.563-574.
149. Harms K., Wocadlo S. XCAD-4 Program for Processing CAD4 Diflractometer Data. // 1995. University of Marburg, Germany.
150. Sheldrick G.M. A short history of SHELX. // Acta Crystallogr. 2008. A64. P.l 12-122.
151. Jones A.S., Lewis P., Withers S.F. The synthesis of carboxymethyl derivatives of purines and pyrimidines and their condensation with naturally occurring macromolecules. // Tetrahedron. 1973. V.29. №.15. P.2293-2296.
152. Gutsche C.D., Lin L. Calixarenes. 12. The synthesis of functionalized calixarenes // Tetrahedron. 1986. V.42. №.6. P.1633-1640.
153. Шокова Э.А., Кнопова С.И., Нгуен Данг Кьен, Казанский Б.А. Синтез новых функциональных производных адамантана. // Нефтехимия. 1973. №13. С.585.
154. Langhals Н., Mergelsberg G., Rushardt С. Synthesis of 13С=0 labeled tertially alkanoic acid by the Коch-Haaf reaction. //Tetrahedron Lett. 1981. V.22. №.25. P.2365-2366.
