Альфа-арил-бета-нитроенамины и альфа-нитроацетофеноны: синтез и реакции гетероциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ЦЕНТР ПО ХИМИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ (ЦХЛС—ВНИХФИ)

На правах рукописи

МАСЛОВА Марина Михайловна

а-АРИЛ-|3-НИТРОЕНАМИНЫ И а-НИТРОАЦЕТОФЕНОНЫ: СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

(Специальность 02.00.03—органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва—1993

Работа выполнена в Центре по химии лекарственных средств — Всероссийском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (ЦХЛС—ВНИХФИ)

Научный руководитель: академик РАМН, профессор

р. г. глушков.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор м. н. преображенская, кандидат химических наук в. и. шведов.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН.

на заседании специализированного 5.01) при

ЦХЛС—ВНИХФИ (г. Москва, 119815, Зубовская ул., д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Защита диссертации состоится

1993 г.

Автореферат разослан

1993 года.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат химических наук

Л. А. САВЕЛЬЕВА

Обсая характеристика работы

Актуальность темы. Енамины - класс соединений, свойства которых достаточно подробно изучены и кироко используются в современной органической химии. Вместе с тем, как метода синтеза, так и свойства а-арил-р-нитроенаминов изучены до настоящего времени относительно мало. Способность нитроенамянов вступать в реакции с нуклвофшьными и электрофильннми реагентами позволяет рассматривать их как ценные синтоны в синтезе различных нитросоединениЯ, и особенно, в синтезе нитрогетероцяхюв, среди которых найдены высокоэффективные антибактериальные препараты (нитроксолин, метро-нидэзол). В этой связи изучение методов синтеза нитроенамкнов, и в особенности а-арил-р-нитроенамйнов, является актуальной задачей как в научном, так и в практическом плане. Диссертационная работа выполнена в порядке плановой работы по Государственной научно-технической программе "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении" , в той частя которая относится к направленному поиску антибактериальных лекарственных средств.

Цель работы. Цельп настоящего исследования явилась изучение возможностей синтеза а-арил-р-нитроенамшгав, разработка их препаративного метода получения, а такта изучение реакционной способности арилнитроепаминоз в плане шс применения в синтезе нитроге-тероциклов. Кроме того большое внимание было уделено гидролизу а-арил-р-нитроенамивов до а-нитроэцвтофенонов й изучен™ реакционной способности метиленового звена этих соединений. а-Нитроаце-тофеноны представляют самостоятельный интерес в качестве ключевых соединений для получения более сложных по строению нитроенаминов» внутримолекулярная циклизация которых приводит к производным 3-нитрохинолонов-4 и других нитроге тероцкклов..

Научная новизна работа. Впервые синтезированы а-нитроацето-феноны исходя кз а-арил-р-нитроенаминсв. Осуществлена циклизация арилкэтроекамкнов, полученных взаимодействием диэтилацеталя диме-тилфориамзда с а-ьлтрогиэ тс-^екона-д:, до З-нитрохинолонов-4. Впервые изучена возможность получения З-нитротшридонов-4 и конденсированных производных пиридсбекзопирана, исходя из р-нитроенамшгае к этексимегаленовых производных р-дакарбснильных соединений (малонового и Сензоилуксускоро эфяров). Осуществлен цовый подход к синтезу 1,5-диарил-4-нитротфазолсв, основанный на циклизации вриленпадразинов, полученных при взаимодействии р-ароял-р-нитро-енаминов с замещенными гидр-зинами.

Практическая значимость. На основа изученных реакций разработаны препаративные метода синтеза ноьых, ранее труднодоступных а-арил-р-штроенаминов, 1-алквл- и 1 -арил-з-нитрохинолоков-4. а также з-нитропиршпнов-4, 1,5-диарил-4-нитропиразолов и других нитрогетероциклов, что открывает определенные перспективы для поиска новых лекарственных средств.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Результаты исследований докладывались на X ¡¿авдународном Симпозиуме по тимии гетероциклических соединений /Чехословакия, Кошще; 1990т/.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу, строению и свойствам нитроенаминов, обсуждения полученных экспе риме нт альных результатов, кратких сведений о биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов и содеркит страниц машинописного текста, таблиц и список цитируемой литературы, включящий наименования.

Основные результаты работы.

1. Синтез а-гагроЕцетсфэнонсЕ.

Полизамещенные бензоилуксусные эфиры являются универсальными исходными соединениями для синтеза большого числа производных 4-хинолон-З-карбоновой кислота. Аналогичные им по строеюто а-нит-роацетофэноны и их галоидные производные, по нашему уйевденшо, могут служить весьма удобными синтезами е с.штезе З-ьитрохиноло-нов-4. Однако, опубликованные в литературе к началу нашей работы методы получения этих соединений мало удобны с препаративной точки зрения, так как требует труднодоступных и токсичных реагентов или сложных условий реагирования. Для разработки удобного в препаративном отношении метода получения З-нитрохшолонов-4 на первом этапе исследования перед нами стояла задача создать удобный и достаточно универсальный метод синтеза а-штроацетофенопов, содержащих в орто-полокении бензольного ядра атом галогена.

Разработанный наш новый метод синтеза соединений 71 (I—»VI) заклшается в превращении замещенных Н.Н-диметнябензамидов I через борфторидные комплексы II в ацетата III, с последущей конденсацией последних с нитрометаном до арилнктроэнаминов IV. Гид- . ролиз ароматических штроенаминов IV приводит к искомым ароилнит-ромэтанам VI. В связи с тем, что борфторидные комплексы II и аце-. тали III являются относительно малоустойчивыми соединениями, процесс получения штроенаминов IV осуществлялся без выделения промежуточных соединений, при атом протекание реакций контролировалось с помощью ТСХ.

Попытки получения а-нитроацетофенанов I кислотным гидролизом' нитроенашшов IV не приведи к положительному результату. Дави после длительного нагревания указанных соединений в ацетатном

буферном растворе в течение 48 часов удалось выделить лишь исходные вещества. В то те время непродолжительное (10-15 мин) нагревание енаминов IV в спиртовом растворе гидроокиси калия приводит к образовании калиевых солей енолсв V, при обработке которых 10*-ной водной соляной кислотой получают 1-арил-1-оксо-2-нитро-етаны (VI).

I а-г

,С0Ю1во

тво к *

II а-г

<ск

III а-г

№1е0

'2 КОН/КЮН

IV а-г

НО!

а: И=4-С1, Х=С1;

V а-г

б: №4,5-(Шэ)г, Х=С1;

VI а-г

в: Я«4-Н, ЗЬВг;

г: №ХвН{

Следует отметить, что калиевые соли Уа-г являются термически неустойчивыми соединениями и могу; разлагаться со взрывом при нагревании. Учитывая это свойство, обработку калиевых солей проводят в двухкомпонентной системе: водный раствор соляной кислоты - хлористый метилен, что позволяет полностью исключить наличие калиевой соли в конечном продукте VI.

Информацию о строении и таутомерии а-нитроацетофенонов (VI)

1 1 ч

дают спектры ЯМР- Н и С. В растворах полярных растворителей соединения Vla-r существуют исключительно в виде кетонной тауто-ыерной формы, а в нополярных растворителях - в смеси енольной и кетонной форм в соотношении 1:4.

2. Синтез З-нитрохинолонов- и циннолонов-4 на основе а-нитроацетофенонов.

Известно, что нитроалканы энергично реагаруют с ацеталями амидов и лактамов, а также лактимннми эфярами с образованием ни-троенаминов. Однако взаимодействие этих реагентов с а-нитроацето-фэнамн VI протекает не столь однозначно, как с нитроалканами. Если при реакции VIa,6 с диэтилацеталем диметилформамида были получены нитроенамины Vila,б; то с диэтилацеталем диметилацетами-да и лактимннми эфирами не образуются соответствующие нитроенамины.

Соединения VII явились удобными ключевыми веществами для дальнейших химических превращений. Переаминирование третичных ан-аминов VII первичными ароматическими, жкрноароматическими и алифатическими аминами в спиртовой среде при комнатной температуре приводит с высокими выходами к вторичным ннтроенамннам VIII, которые затем превращают в З-нитрохинолонц-4 (IX).

Попытки циклизации VIII в производные З-нитрохинолонэ-4 (IX). с применением таких наиболее употребляемых для- подобных реакций неорганических оснований, как гидрид натрия, этилат натрия и карбонат калия, в среде различных апротонных растворителей (ДША, диоксан, ацетонитрил, углеводороды) на привели к успеху. По-видимому, при использовании неорганических оснований образуются* соли витроенаминов X, не способные к дальнейшей циклизации до ХИЕОЛОНОВ—4 (IX).

- б -

VIII а-*

КаН

0~Ма+

R2 IX а-ж

в: R1»7-C1,R?«4-CI-C6H4i Oí R1»7-CI,R?-4-l«e0-C6H4| в> R'-T-Ol.l^-C^-CgHgi Г1 R'-T-Cl.I^-CCH^g-CHgl д: f^-T-Cl.R2» tpouoopœui oí R46,7-(0Ue)2,I^-C^-06I%| Ш R1 -6 ,7- «ata)2,B^-niiK отцшщ

Циклизацию нитроенпиинов VIIIa-к в производные 3-нитрохино-лона-4 (1Ха-*) удалось осуществить только в растворе диметилсуль-фоксида, с использованием триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода при температуре 10СЫ20оС. Следует отметить, что внутримолекулярной циклизации путем нуклеофилъного замещения галоида в бензольном ядре подвергаются тага» нитроенамины Ville,*; имеющие элехтроно-донорвые заместители (7-метокси-группа) в Сен-зольном ядре, дезактивируицие атом галоида то отношению к нуклео-филытни реагентам. Легкость циклизации нитроенаминов VIII зависит также от характера заместителя при енаминовом атоме азота. При

переходе от алкильных заместителе!! к ароматическим она увеличивается, о чем мокно судить по уменьшению продолжительности реакций и увеличению выходов целевых З-нитрохкнолонов-4 (IX).

Ароилнитрометаны являются подходящими суостратами не только для такого электросильного реагента как диэтилацеталь диматил-формамида, но и для арилдиазониевых солей. Так по реакции Яппа-Клингемана из соединения Vía и 4-метоксифеш1лдаазоний хлорида получен гидразон XI, который также как и нитроенамины VIII, подвергается циклизации в 1-(4-метоксифенил)-3-нитро-7-хлор'Шннолон-4 (XII) в среде ДМСО в присутствии триэтшюмина:

О 0 0

Кроме даэпишцеталя диметплфорнЕиида в арилдиазониавой соли о производными а-нитроацетофенона реагирует такта фенилвзотиоцианат. Так взаимодействие VIO с фенилпзотиоизанатом в среда Д№А в присутствии эквтолярного количества гидрида натрия протекает через образование промежуточной S-натриевой соли XIII, которая без выделения алкилпруется эквииоляршш количеством иодистого катала до XIV. Попытка выделения SH-нитроенаиина ш увенчались успехом из-за его нестабильности и сильного осмоления реакционной массы.

Вместе с тем было показано, что реакция апеллирования в вы-, бранных ваш условиях весьма чувствительна к соотношению реагентов. С целью увеличения выхода соединения XIV (выход составляет около 60S) были несколько изменены условия проведения реакции. Так

- а -

при увеличении в »той реакции количества гидрида натрия и йодистого метила в 1,5 раза был видален продукт, которому по данным элементного анализа соответствует брутто-фзрмула С)9Н)дС1К2053, отвечающая соединению, содержащему в молекуле четыре метальные группы. Строение полученного соединения XVI было установлено при масс-спектрометрическом изучении и подтверждено с помощью ЯМР-1Н спектроскопии.

О т о

МеО,

ДМФА

И еСГ ^ 431 716

РШСЗ,

1) КаН изб.

2) Ие1 изб.

ОИе

ОИе

_."У*

ЙЬ,*"4 1рышЛ®

РШЙ

Ме1 1 моль'

"V2

РЫПгЧма

XIII

XIV

«аоЛ^

РЫгЧма

МеО

XVI

XV

Таким образом, можно констатировать, что для получения индивидуального меркаптокетенаминаля XIV необходимо применение строго эквимолярного количества гидрида натрия и иодистого метала, в случае -яа наличия избытка обоих реагентов протекает метилирование по двум центрам (сере и кислороду) с образованием XVI. Попытки провести внутримолекулярную циклизацию соединения XIV в производное 2-метилмеркапто-3-нитрохинолона-4 (XV) к успеху не привели.

2.3. Синтез З-нитрохинолонов-4 из хинолон-3-карбоновых кислот.

Разработанный нами препаративный метод синтеза производных

З-нитрохинолонов-4 (IX) на основе а-нитроацетофенонов (VI) позволяет получить разнообразные И-за^щэшше хинолоны, однако попытки синтезировать этим способом 2,4-дихлор-5-китробензоилнитрометан (и соответствующий 3,6-динитро-7-хлорхмнолон-4) к успеху не привели. Эти обстоятельства побудили нас к разработке метода синтеза З-ни-трохшолонов-4, имеющих широкий набор заместителей как у атома азота в пиридиновом цикле, так и в бензольной части молекулы.

Исходными соединениями явились этиловые э^нры хинолон-3-кар-боновых кислот XVII. Эти соединения XVII подвергают кислотному гидролизу с образованием соответствующих кислот XVIII, которыо затем декарбоксилнруют до хинолонов XIX путем нагревания в дифенилоксвде при 260° С. Попытки провести декарбоксилироваяие хинолон-З-кар-боновых кислот (XVIII) нагреванием в даыетшформамиде или в хию-лкнв, а такаэ в среде этих реагентов в присутствии окиси меди или металлической меди к успеху не привели. Декарбок<~"иировэнш кислот XVIII протекает достаточно медленно и для выделения хинолонов XIX в индивидуальном состоянии необходима дополнительная очистка продукта реакции от исходных XVIII: либо экстракцией хлороформом (для ХПа.б), либо кипячением в воде (для ХЗЗв).

Нитрование хинолонов-4 (XIX) протекает по третьему положению сткшгнового цикла с образованием соединений XX. Процесс проводят в концентрированной серной кислоте, прибавляя к раствору дымящую вэотаую кислоту (й- 1,Б) при 0° С. Интересно отметить, что нитрование гладко протекает а в случае хинолонов, имеющих в бензольном кольце мощные дозяктиваторн процессов электрофальпого замещения -шпрогруппу пли тра атома фтора. Более того, наличие таких заместителей позволяот провести процесс нитрования избирательно, не затрагивая бензольного ядра, в результате чего нами выделены соот-

ватствугсда производные З-нитрохинолопоБ-4 (ХХа-в) как единственные продукты реакции.

а: 111=Ег, В2=№>2, В?=С1.

б: Е1« циклопропял, В^вКО^« К3-«, ^-^-Н, Я6-иа1

В1 ^-К3^4-?, К5»»!«, Йб-Н|

Следует подчеркнуть, что присутствие нитрогрупп в положения 3 и 6 способствует легкому протеканию реакций нуклеофального ееыещз-ния атомов галоида в 7-ом положении хннолииового цикла. При прибавлении к раствору 1-этил-3,6-динитро-7-хяорхинолона-4 (Х£&) в ацетонитрилэ Ы-метилпиперазина протекает экзотермическая реакция, связанная с замещением атома хлора, которая сопровождается асиокэ-шем продукта реакции. Поэтому смешивание реагентов проводят прз охлаадешш, а в дальнейшем реакционную массу нагревают до кипения;

в атаг условиях реакция протекает более однозначно и с высотам выходом. В аналогичных условиях протекает также нуклеофмгьное замещение атома фтора в 7-ом положении З-нитрохинолона-4 (Пв) на 2-метилшшеразин с образованием ХХ1в. Строение всех синтезированных соединений XVIII-XXI подтверждено методом ЯМР-'н.

2.4. Синтез 2-фенил-3-нитрохинолонРв-4, 2-феюш-З-нитро-хшридонкарбоцовых кислот и конденсированных гетероциклов

на основе 3-замецешмх а-нитроенаминов. Реакционная способность а-арил-р-нитроенаминов относительно мало изучена, что в значительной степени связано с трудностями их получения. Поэтому, имея в распоряжении препаративный метод получения аршшитроекемнков Г? с широким набором заместителей в Сензо-лыюм ядре - промежуточных соединений в синтезе а-нитроацетофено-вов VI, было интересно исследовать возможность их использования для получения других продуктов. Нитроенамины IV казались удобными кличевымн соединениями в синтезе различных гетероциклических соединений, в том числа З-штрохинолонов-4, З-нитропиридонов-4 и конденсированных трициклических систем на их основе.

Так из полученного ранее штроенамина ГО1 и антраниловой кислоты был синтезирован 3-нитрохйнолон Й111, имещий фенядыщй заместитель во втором полозашш. Шреаыинирование исходного енамина IVr в среде уксусной кислоты протекает, по данным тонкослойной хроматографии, достаточно голно. Масс-спектроиетрическое узучеииа полученного вещества, тякээ сзэдетельствует о том, что образуется промежуточный шггроопшиЯ 1211, однако выделить его в индивидуальной вида не удалось. Е?,гасТо с тем, обработка полученного соединения' XXII уксусный анщдридоы, в присутствия ацетата патрзя, позволяет синтезировать 2-фе1гад-а-ия*рохинолон-4 (XXIII):

Ас20

АсОМа

Алкюшрование З-нцтрохинолона-4 XXIII проводят йодистым вти-лом в среде диметилформамида в присутствии карбоната калия, что позволяет получить Л-этилирозанное производное XXIV.

Способность а-матил-(ХХ7) и а-фешшштроенаминов (ТЯг) к пере-аминированив аммиаком приводит к образованию нитровнаминов ХХУ1а,в:

Была изучена возможность использования литроенамшюв XXVI в реакциях с »токсиматиленовыми производными мало нового и бензоилук-сусных афиров с выходом к иитрогетероцшиюм. Так например, в результате нагревания смеси нитроенамина XXV 1а с втоксиметиленмало-новым »¡юром (ЭММЭ) при 10СИ 20° С в течение нескольких часов из реакционной массы выделяют твердый продукт,отвечающий по брутто-формуле соединению ХДОНа. В УФ-спектре ноблвдаются максимумы поглощения при 269 и 370 нм, что свидетельствует о наличии систеад сопряженных связей. Результаты ЯМР-1Н спектроскопии не проткворе-

IV г: Я» РЪ XXV : В» Не

XXVI а: Н> РЬ

б: Не;

чат структуре ХОТ1а. Сушкруя зев данные,- мэхно утверждать, что взаимодействие ХХУТа с ЗШЭ протекает по енешшовов аминогруппа соединения ХХУ1а с образованием про аз водно го дииптлпмша ХХ711а, что подтверждается такта дадъияйтдтаи шючесхага преврязпнняая. Так при нагревании XXVII» в среде двфешшоксада пря 200°С в течение 3х часов происходит внутримолекулярная цккляз&цяя о образованием г-феши1-3-аитро-4-окоо-5-етохсяхар()он1(л-1,4-диггдраотрадннз (ХШа), что было доказано о помздьв ЯМР-'и спектроскопии.

Р(0«ш,2

виг

XXVI а!

б: М&1

А х

ад^уОООЕ» «УЧ^^у0008*

хххх

XXXIX

н

XXVII а

Й^о | о

н

ХХШ1 а,б

ш

I

КгООз даЗА

,оош

и*

кг XXX а

1

в» XXIX а

Тек в спектре ШР- Н оовданвнял XXV111а, измеренном в ДООО при коалаттаЭ температура, наблвдавтея сигналы слоиюэфирной ети-лшой группы и фа пильного аеиэотлтоля при 7,52-7,65 и. д., а также

синглат при 8,32 ы.д. протона пиридинового ядра. В то же время в указанны! условиях не удается наблвдать ПН-протон, поэтому данные спектр полученного соединения можно отнести к каждое из двух альтернативных структур XXVIII в XXXI. Однако, строение образующегося Шфидона-4 XXVIII, а следовательно а вся цепочка взаимодействия иитроенамина XXVI с ЭШЭ (через промежуточное соединение XXVII) било однозначно доказано после апкхлирования XXVIII иодис-тым этилом в среде диметшформамвда в присутствии безводного карбоната каляя. Измерение ЯЭО в спектре ЯИР-1Н полученного соединения XXIX показало, что метоленовие протоны Н-атидьной группы оказываются пространственно сближена « 3 1°) с о-протонами фешиш-ной группы и Н-6. Этот факт говорит о том, что этилирование протекает по атому азота в приводит к пирндону XXIX.

С целью синтеза аналогов 4-шфидонкарбоиовой кислоты, проявившей антибактериальную активность, на основе ХХПа получена 1-втил-2-фенил-3-нитро-4-оксо-1,4-дагадропиридю-Б-карбоновая кислота (XXX).

При взаимодействии 2-анино-1 -нитропропена (ХДОб) с ЭШЭ выделен единственные продукт реакции, которым по данным физико-химического и элементного анализа является этиловый эфир 2-метил-3-датро-4-пиридон-5-карОоновой кислоты (ХХ7Ш0). В результате сильного о смоления 'реакционной массы соединение ХХ91116 получено с небольшим выходом (8Х), однако, поштки повысить выход в этой реакции путем изменения условий реакции (температура, продолжительность, растворитель) ве имели успеха.

Реакция а-фенилнитроенамина (Ша) с этоксиметалвн(2,4-дахяорбеизоал)уксусшм эфиром (XXXIII) протекает аналогично описанной выше с ЭШЭ. визико-химические параметры, а таю® резуль-

тэта элементного анализа позволяют припасать полученному веществу структуру соединения XXXIV.

О

<ut

XXVI а

XXXIII

XXXIV

-хс

XXXV в

* АГ

StOOC^iKOg

В частности, в спектре RSfP-ht сигналы НН-прстонов набдвдаот-оя в виде дублетов аа счет CG3 о шпяльпюя протопаин К-3, а протоны Н-6 - в вида сшглетов. Селективная развязка от спин-спа-пового взаимодействия с протонаик Н-3, а такта эксперимент по нз-цэропкю ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО) позволяют отнести сигналы двух гесмэтрачаских стомвров (Д и В) соединения XXXIV. Более слабошлькые азячения хинзческнх' адаигов КП-протона изомера А свидетельствует о болзэ прочно® водородной связи с участием указанных протонов. В обоах случаях протоны ОТ- и Н-3 находятся в транс-pscnojjosoma друг к другу, об этом сввдэтельствуют и вы саке стечения КССВ 3J(R-3,KH):

СОЭДИ- Сод. Хикич. сдвиг. О, м.д. КССВ

нешю £ Ш Н-3 Н-6 3J (H-3.NH), Гц

XXXIV (А) Б5 13,91 7,83 7,22 12,а

XXXIV (В) 46 13,13 7,67 7,15 12,9

На основании всего шзэ сказанного иогно предполагать следую-

щй структуры для названных изомеров:

Попытка термической циклизации XXXIV в производное пиридина (XXXV шя XXXVI), в такав использование в реакции такого реагенте как полафосфзраый эфор т увенчались успехом.

При взаимодействия шггроенашша хх\Г1а с этиловым афцюм 1 -(2.4-дихлор-5-кнтробензоал)-2-втохсшшриловой кислот (XXXVII) удалось синтезировать тритоптическое соединение, при выяснения отроения которого иоиво рассматривать несколько альтернативных структур (ХЬ, ХЫП» ХШ и ХЫ).

0 0 О ОН

По аналогии с протеканием процессов, описанных шве при образовании пиридонов XXVIIIa,6; в результате последовательных превращений образуется производное пиридобензопирана XL. Однако, в данном случае не было выделено промеку точных соединений XXXVIII и XXXIX, подтверждающих выдвинутое предположение. Поэтому нельзя не рассмотреть все возможные варианты взаимодействия XXVIa и XXXVII.

Так например, другой путь - реакция этоксимэтилвновой группы XXXVII по р-углеродноыу атому а-фанил-р-нитроенамина XXVIa, которая приводит к трицнклическопу производному XLIII через промежуточные соединения XLI и XIII. Однако, опираясь на литературные данные и экспериментальный опыт по изучение реакционной способности нитроенаминов IV и VII, этот путь представляется наименее вероятным.

XXVIa + XXXIII

XLII

XLIII

О строении полученного трициклического соединения можно су-дать по совокупности физико-12ккчвских данных и результатов элегантного анализа, а также по аналогии с протеканием процессов описанных выше. При изучении возможных путай циклизации промежуточных соединений XXXIV и ХЫ необходимо была исключить также образование производных со структурами ХЫ7 н XIV, получающихся путем

внутримолекулярной циклизации по катонному карбонаду.

С1 С1

(У

XXXVIII

I XU

хш тая 2

По донным элементного анализа в масо-спектроиетрии полученное соединение имеет брутто-формулу С,аНдС1М30е и молекулярную массу 397, что соответствует структурам ХЬ и ХЫН, а также полностью исключает образование ХЫУ в ХЮГ.

Последовательность образования соединения XI представляется наиболее вероятной. Данные ИК в ЯЫР-^Н спектров вещества, полученного в результате взаимодействия ХХП& и XXXVII не противоречат првдяожакной структуре ХЬ.

При изучении реакционной способности соединения ХЫ было обнаружено, что атом хлора довольно подвижен в при кипячении в ДЫМ замечается на диметиламиногруппу о образованием соединения ХЫУ о

количестве ниш выходом.

О

2.5. Синтез 1.Б-диарил-Д-нитропиразолов. Нитроенамивд VII, полученные при взаимодействии а-нитро-ацетофеюнов VI с диэтилацеталем диметилфор^амида, нашли примене-

вив не только в синтезе 3-нитрахинолонов-4 (IX), ко явились такие удобными исходная соединениями для получения 4-нитропиразолов (XXVIII). Так при взаимодействии нитроенамина Vila с гидразин-гидратом в среде этанола образуется З-арил-4-нитропяразол XLVIIIs. Однако, если в случае незамеченного гидразина вопросов, связанных со строением получащихеи пиразолов из возникает, то при взаимодействии арадгидразина с енамином VII реакция мояет протекать по трем направлениям (А,В,С). Путь А приводит в розуль-тате к 1 -<&енил-4-нитро-5-арялпир8залу (XLVIII), а пути В и С - к 1-фенил-З-арпл-4-нитрошсразолу (L).

oi'^r^i

XL7III в-в a: R » Рй{

1> й-в

St Я ■ Н{

2ЫХ а-в бг Я - р-С6НдШ2;

Учитывая свойства еившгаокетонов, наиболее вероятным представляется путь А, т**к как известно, что енамшш тага VII взаимодействует с азотистыми нуклэофилаки исключительно по а-углеродному атому и что ен&мзны но порввминкруэтея вторичншш, ароматическими аминвмя, что кскличает образование енгидразкза ЖЫХ. Образование гидразона структуры Ы представляется наименее возмоаным, твк как карбонильные грушш енаьиноке тонов не активны по отнозэншэ к нук-

леофильным реагентам. Сложность интерпретации структуры возможных промежуточных соединений (ХЬ7Н, ХЫХ или II) заключается в том, что они весьма лабильны и легко циклизуются до пиразолов (ХЬТШ или £). Строение промежуточны! соединений ХЬУИа-б и продуктов

спектроскопии и масс-спектрометрии. Рассмотрение масс-спектров аралцкразолов ХЬУШа-в показывает, что эти соединения обладают сравнительно низкой устойчивостью к электронному удару и высокой селективностью распада. Основным направлением распада этих соединений является элиминирование атома хлора из молекулярного иона, что характерно для азотсодержащих гетероциклов, имеющих в а-поло-жении о-галогензамешенную фенильную группу. Вместе с тем, полученные физико-химические данные не позволяют сделать выбор между структурами ХЬ7Ш и Ь конечных соединений. В втой связи представлялось целесообразным получить дополнительную информацию, позволяющую идентифицировать продукт реакции.

С втой целью был синтезирован пиразол, меченый изотопом 15М, исходя из меченого гидрохлорида фенилгидразина. Были измерены его спектры ЯКР-1Н, 13с и Величина х.с. 0(15М)—168,13 м.д. соответствует вр -гибридному атому азота и согласуется а литературными данными для атомов Н-1 пиразолов близкого строения.

реакции XLVIIIa-в устанавливалось с помощью методов ЯЫР- Н, С

1„ 13,

Ph

XLVIIIa

Анализ результатов спектрального изучения полученных соединений свидетельствует о том, что взаимодействие нитроенамина Vila

с арилгидразкнами протекает по пути А, то есть через образование промежуточных енгндрьзшюв XXVII и последующей внутримолекулярной циклизацией в 1,5-днарил-4-нитрошфазолы структура Я.VIII.

2.6. Результаты биологического изучения синтезированных сордшвюей.

Полученные соединения были исследованы в лаборатории химиотерапии инфекционных заболеваний ЦХЛС-ВНИХФИ. Среди изученных со-динений не выявлено высокоактивных веществ в отношении граам-по-локительных, грамм-отрицательных бактерий и патогенных грабов.

ВЫВОДЫ.

1. Разработан новый метод синтеза замещенных а-нитроацетофа-нонов, основанный на взаимодействии даатшшцеталей Н.Н-дкмвтил-

0-галоидбензаыидов с нитрометаном и после дувдиы щелочным гщроли-зом промежуточных а-арнл-р-ннтробнаиннов.

2. Разработан новый препаративный метод синтеза 1-алкил- о

1-арил-З-нитрохиполояов-4, основанный на взаимодействии а-китро-ацетофенопов с диэтнлацеталем даметшфзриамнда, последующим поре-аминировенкен первичными аминами и далью йадй циклизацией образующихся вторичных ароилнитроенамннов в среде диметилсульфокезда, в присутствии триэтпламина в качестве основания.

3. Показано, что 2,4-дихлор-а-нитроацетофенон взаимодействует с хлоридом 4-иетоксифенилдиазонкя в условиях реакции ¡ппа-Клингемана с образованием соответствующего арилгвдразона, внутримолекулярной циклизацией которого получен 1-(4-кетоксифенил)-3-нитро-4-оксо-7-хлор-1,4-дигидроцшшолон.

4. Разработан новый способ получения З-нитрохиколонов-4, имеющих широкий набор заместителей как в бензольном ядре, так и при хинолиновом атоыэ азоте путем декарбоксилирования соответст-

вувдкх хинолон-З-карбоновых кислот с последунаим прямым нитрованием 3-положения хинолоков-4; изучена реакция нуклеофильного замещения атома галоида в 7-положении на насыщенный азагетероцикл.

5. Показана возможность использования а-арил-р-нитроенаминов -- исходных соединений в синтезе а-нитроацетофенонов в реакциях с антраниловой кислотой для получения З-нитрохинолонов-4, имеющих во втором положении фенильвдй заместитель. Установлено, что алки-лирование 2-фвнил-3-нитрохинолона-4 иодистым этилом в среде ДМФА в присутствии карбоната калия протекает по атому азота.

в. Осуществлен синтез различных З-нитропиридонов-4 и конденсированных трициклических нитропроизводных пиридо[4,3-в)бензо-[е1пирана исходя аз а-заыеценных ß-нитроенаминов и втоксиметиле-новых производных малонового и бензоадуксусного ефиров.

7. На основе ß-ароилнитроенамина. полученного взаимодействием 2,4-дахлор-а-нитроацетофенона с диэтилацвталем дамегилфорыамида, и различных гидразинов синтезированы 1-Н-, 1-фенил- и 1-(4-нитрофенил)-4-нитро-Б-(2,4-дихлорфенил)шрйЗолы, строение которых доказано о помощью масс-спектрометрии и ЯМР-1^И спектроскопии.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. X Симпозиум по химии гетероциклических соединений /Чехословакия, Кошще; 1990 г./: Тез. докл.- Marchenko N.B., ¡¿aalova M.N., Gluchkov R.G. Synthesis of heterocyclea baae on owiitro aceto-phenones. P. 63.

2. Глушков Р.Г., Маслова U.M., Марченко H.B., Полыпаков В'.И. Новый метод получения а-нитроацетофенонов.// Хим.- фарм. хурн.-1991.- Я 3.- С. 61-63.

3. Маслова U.M., Марченко Н.Б., Глушков Р.Г. Новый синтез З-нитрохинолонов- и -циннолонов—1. // Хим.- ферм, аутш,- 1991.» 9.- С. 62-64.

4. Маслова М.М. Новый подход к синтезу З-нитрохинолонов-4. // Сборник научных трудов ЦХЛС-ВНИХФИ.- Ы.. 1992 г.- С. 4-6.

5. Иаслова W.U., Польшаков В.И., Анисшова О.С., Марченко Н.Б., Глушков Р.Г. Синтез 4-нитро-1, б-диврмпиразолов на основе а-нитроацетофенонов // Хим.- фэрм. журн.- 1992.- Я 12.- С.

6. Иаслова М.М., Марченко Н.В., Глушков Р.Г. Химия нитроенами-нов. // Хим.- фара, курн.- 1993.- & 1-2.- С.

7. Иаслова U.M., Ыарченко Н.Б., Польшаков В.И.. Глушков Р.Г. Новый синтез производных З-нитрохинолояа-4. // Хим.- фарм. аурн.-1993.- В 1-2.- С.