Алкилирование аминоазолов дигалогеналканами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

л,

^ д-

.СО

с\.

На правах рукописи

ГРОМОВА Светлана Александровна У

АЛКИЛИРОВАНИЕ АМИНОАЗОЛОВ ДИГАЛОГЕНАЛКАНАМИ

Специальность 02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт- Петербург 1997

Работа выполнена на кафедре общей химии Санкт-Петербургского государственного университета технологии и дизайна

Научный руководитель:

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Мельников Владимир Васильевич

кандидат химических наук, доцент Бармин Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Ивпн Борис Александрович

Ведущая организация:

Защита состоится

кандидат химических наук, доцент Ладыжникова Татьяна Дмитриевна

Уральский государственный технический университет, г.Екатеринбург

1997 г. в ¿Г часов на заседании Диссертационного Совета Д 063.25.04 в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Адрес: 198013, Санкт-Петербург, Московский пр., д.26. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Замечания и отзывы по данной работе, заверенные печатью, в 1 экземпляре просим направлять по адресу 198013, Санкт-Петербург, Московский пр., д.26, СПбТИ(ТУ), Ученый совет.

Автореферат разослан " " Октября 1997

Ученый секретарь Диссертационного Совета, к.х.н.

Н.Б.Соколова

г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Большой интерес, проявляемый в настоящее время к химии аминоазолов и, в частности, производных 1,2,4-триа-зола и 5-аминотетразола объясняется рядом причин. Аминоазолы находят широкое применение в органической и координационной химии, медицине, биологии, сельском хозяйстве. В последние годы появилась еще одна область применения бисазолилпроизводных в качестве представителен нового класса катализаторов. Кроме того, химия этих гетероциклов тесно связана с такими общетеоретическими вопросами, как ароматичность и электронное строение гетеро-цикла, влияние заместителей на реакционную способность гетероциклов в различных реакциях нуклеофильного и электрофильного замещения, таутомерия. В то же время в создании целостной картины реакционной способности аминоазолов отсутствовали систематические данные о реакциях алкилирования дигалогенпроизводны-ми. Поэтому синтез, изучение строения и реакционной способности новых биспроизводных аминотрпазолов и 5-аминотетразола, а так же изучение кинетики реакций имеет значение как для развития химии гетероциклов, так и для теории органической химии.

Актуальными остаются также поиски новых способов синтеза производных азолов и возможностей их использования.

Цель работы. Поиск путей получения новых производных азолов, исследование условий протекания реакций и кинетики алкилирования, изучение комплекса физико-химических характеристик, геометрического и электронного строения полученных веществ, определение эффективности их использования в качестве средств защиты растений — фунгицидов.

Научная новизна. Изучен механизм реакции алкилирования 4-шино-1,2,4-триазола моно- и дигалогеналканами и предложена математическая схема для расчета констант скоростей ряда последова-гельно-параллельных реакций. Установлен изомерный состав продуктов, образующихся при алкилнровании 5-амшгатетразола дига-иогеналканами. С помощью кваитово-химическнх расчетов энтальпий образования продуктов^реакции и расчетов геометрии исходных ;олен сделаны предположения о механизме реакции алкилирования гетразолов дигалогеналканами. Методами квантовой химии впервые засчитаны геометрические и электронные характеристики четвертич-

ных солей бис-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов. Обнаружен новый путь реакции бисалкилирования 3-амино-1,2,4-триазола.

Практическая значимость работы. На основании комплексного исследования реакции алкилирования 4-амино-1,2,4-триазола и изучения реакционной способности продуктов реакции предложен новый метод синтеза бис(1,2,4-триазолил)алканов. Разработаны условия взаимодействия 5-аминотетразола с дигалогензамещенными соединениями и найден способ разделения конечных продуктов реакции. Ряд полученных соединений предложен в качестве активных начал в фунгицидных композициях.

Апробация работы. Основные результаты работы опубликованы в 5 статьях и доложены с опубликованием тезисов на коллоквиуме по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1995 г.). Подана заявка на патент.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 144 листах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 15 рисунков.

Работа состоит из введения, шести глав, выводов. Первая глава представляет обзор литературных данных по теме диссертации. Список литературы включает 184 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Алкилирование 5-амино-(1Н)-1,2,3,4-тетразола дигалогенсоединениями

В работе исследована реакция алкилирования 5-аминотетразола (5-АТ) дигалогенсоединениями. Кроме того, самостоятельной задачей являлось разделение смеси изомеров на индивидуальные вещества и их идентификация.

м-ы

И^Г/Ы-Ка^ + На1ЯНа1 ->-

ЫН2

Ы-Ы Ы^И Ы-И

/ \ / \ + / \ / \ + /< \ / Л

ын2 ин2 ын2 мн2 ын2

(I, IV, VII, X, XII) (II, V, VII, XI, XIII) (III, VI, IX)

где: Ка1=К\ (С2Н5)3ЫН'; 11=(СН2)2 (МИ), (СН2)3 (1У-У1), (СН,^ (УП-1Х), (СН2)20 (X, XI), (С2Н4)20 (XII, XIII); На1=Вг , С1

Проведенное исследование показало, что при алкилировании 5-АТ дибромалканами независимо от природы растворителя и про-гивоиона реакция протекает с образованием трех изомеров. Выделение продукты алкилирования — ранее неизвестные бисаминотет-разолилалканы (1-1Х) — охарактеризованы нами. При алкилировании солей 5-АТ дихлорэфирами в спектрах ПМР реакционных масс зафиксировано по два изомера, которым было приписано строение 1,1'- и 1,2-изомеров. Из реакционной массы было выделено и охарактеризовано соединение XII.

Изучение влияния растворителей и катионов на селективность реакции проводили на примере алкилирования 5-АТ 1,2-дибромэта-ном. Проведенные нами исследования показали, что соотношение изомерных продуктов в реакционной массе зависит от условий проведения реакции.

Бистетразолилэтаны (1-Ш) были выделены из реакционой смеси селективной экстракцией с последующей дробной перекристаллизацией. Это белые кристаллические вещества, сильно отличающиеся друг от друга по своим физическим свойствам: температурам плавления и растворимости в различных органических растворителях. Индивидуальность полученных соединений охарактеризована данными ИК спектров и спектров ПМР, а так же полученными методом тонкослойной хроматографии значениями

При реакции калиевой соли 5-АТ с 1,2-дибромэтаном в диме-гилформамиде (ДМФА) вычисленное по спектрам ПМР соотношение изомеров было 3:6:1 (1:11:111), при реакции триэтиламмониевой соли 5-АТ с 1,2-дибромэтаном в ацетоне соотношение изомеров 1:3:1 (1:11:111).

Исследование условий реакции с целыо увеличения выхода продуктов и уменьшения времени синтеза показало, что наиболее простым методом является взаимодействие триэтиламмониевой соли 5-АТ с 1,2-дибромэтаном в ацетоне (табл.1).

Проведение же реакции методом межфазного катализа показа-вд, что для реакции алкилирования тетразолов применять его нецелесообразно, так как выход продуктов очень низкий (в пределах 10%) и наличие соединений (1-Ш) в реакционной смеси фиксируется только хроматографически (присутствуют все три изомера). Проведенные методом РМЗ расчеты энтальпий образования про-

дуктов (1-Ш) и четвертичных солей 1,4-ди-р-бромэтил-5-аминотет-разолия и 2,4-ди-р-бромэтил-5-аминотетразолия (которые могут образовываться в реакционной смеси при избытке алкилирующего агента) показали, что четвертичные соли имеют намного меньшие энтальпии образования, чем бистетразолы (1-Ш). Таким образом, мы считаем, что реакция межфазного катализа не подходит для проведения процесса алкилирования тетразолов дигалогеналканами.

Таблица 1.

Условия проведения реакции алкилирования 5-АТ 1,2-дибромэтаном

Растворитель Катион ^реакции » Время реакции, ч Общий выход, % Соотношение изомеров (1,1'-:1,2-:2,2'-)

Ацетон Щс2н5)3' 55-60 4 87 1:3:1

ДМФА к* 100 24 78 3:4,5:1

ДМФА к' 120 17 85 3:6:1

Этилацетат: 40% р-р КОН к' 60 48 10 не определялось

При реакции триэтиламмониевой соли 5-АТ с 1,3-дибромпропа-ном и 1,4-дибромбутаном в ацетоне так же были получены в каждом случае все три изомера (1У-1Х). Основными продуктами при выделении из реакционной массы являются 1,2-изомеры. Идентификация полученных соединений была проведена с использованием ИК- и ПМР-спектроскопии, данных по температурам плавления и значениям Щ.

В реакции с дихлордиметиловым эфиром образование двух изомеров (X, XI) удалось доказать только по спектрам ПМР и хрома-тографически, так как при выделении продукты осмоляются на воздухе. Получаемым в результате реакции соединениям были приписаны структуры 1,1'- и 1,2-изомеров. При исследовании спектров ПМР продуктов реакции алкилирования калиевой соли 5-АТ ди-хлордиэтиловым эфиром оказалось, что в результате реакции образуются два изомера в соотношении 6:1, которым было приписано строение 1,1'- и 1,2-изомеров (XII, XIII). Из реакционной массы удалось выделить только 1,1'-изомер, строение которого подтверждено данными ИК- и ПМР-спектроскопии.

Таким образом, сочетание различных физико-химических методов — ИК-, ПМР-спектроскопии, тонкослойной хроматографии, квантово-химических расчетов дипольных моментов — позволило

однозначно установить строение синтезированных бистетразолилал-канов (1-ХШ) и идентифицировать изомеры.

В табл. 2 приведены расчитанные методом РМЗ энтальпии образования изомеров. Очевидно, что для всех соединений в газовой фазе наиболее энергетически выгодным оказывается 1,1'-изо-мер, а наименее выгодным 2,2'-пзомер. Однако в выделяемых из реакционной массы продуктах мы наблюдаем другую закономерность. Наибольший выход при реакции с дибромалканами имеет 1,2-изомер. И только в реакции с днхлорэфирами соотношение изомеров подчиняется термодинамической зависимости.

Таблица 2.

Энтальпии образования бисамннотетразолилалканов

Соединение АН^, кДж/моль

1,1 '-изомер 1,2-изомер 2,2'-изомер

бистетразолилэтаны (I-III) 717,45 728,85 736,56

бистетразолилпропаны (IV-VI) 695,25 704,05 715,74

бистегразолилбутаны (VII-IX) 083,14 684,90 688,84

бистетразолил-2-оксанро1таны (X, XI) 574,07 578,60 590,20

бнстетразолил-З-оксапснтаны (XII, XIII) 553,21 560,12 567,91

Для того, чтобы объяснить различия в соотношении изомеров, получающиеся при алкилировании различных солей 5-АТ, нами были проведены квантово-химнческие расчеты по программам MNDO и AMI аниона 5-АТ и соответствующих солей — литиевой соли 5-АТ и триэтиламмониевой соли 5-АТ.

Сделанные нами расчеты показали, что для литиевой соли 5-АТ более выгодны с энергетической точки зрения плоские равноценные структуры (1) и (2), где катион Li+ координирован с N(1) и N(2) атомами кольца, находясь от них на одинаковом расстоянии, равном 2,08 А.

Для триэтиламмониевой соли наиболее энергетически выгодной оказалась "планарная" структура (3) с триэтиламмониевым катионом, связанным водородной связью с N(1) атомом цикла. При этом существенно меняется распределение зарядовой плотности на атомах азота цикла, по сравнению с анионом 5-АТ. На атомах N(2) и N(3) происходит существенное уменьшение зарядовой плотности, а атомы N(1) и N(4) по-прежнему остаются наиболее электроотрицательными в тетразольном цикле.

-001 -0.10 -ШЦ -0 0.1

Ы-Ы Т; Ы-Ы +

^ / -0.26 -о.ш -0.21

Т о.оа Т Т о 05

N•0.18 N N-0.20

н' чн н' ЧЦ н' ЧЦ

(1) (2) (3)

На основании данных об электронном строении, геометрии и энергетических параметрах компонентов реакции, и экспериментальных данных по соотношению изомеров были сделаны некоторые выводы о механизме реакции. Соотношение изомеров меняется при переходе от одной стадии к другой. На первой стадии стери-ческие затруднения в образовании переходного комплекса имеют меньшее значение, чем распределение электронной плотности в цикле, и реакция идет преимущественно в N(1) положение, как это характерно для реакций моноалкилирования солей 5-АТ. А прн переходе ко второй стадии реакции стерические затруднения при образовании переходного комплекса между солями 5-АТ и бромалка-нами, замещенными объемным гетерильным остатком, оказываются решающими и реакция идет преимущественно по атому N(2).

Смена направления атаки при переходе от одной стадии реакции к другой приводит к тому, что основным продуктом реакции алкилнрования дибромалкапами является 1,2-изомер.

При алкилировании калиевой соли 5-АТ дихлорэфнрамн получаемое соотношение изомеров объясняется тем, что увеличение длины алкильной цепочки (реакция с хлорексом) и введение в алкиль-ную цепь менее объемного заместителя, чем СН2 группа (-О-), уменьшают пространственные затруднения для переходного состояния реакции и преимущественным становится 1,Г-изомер.

2. Алкилирование аминотриазолов

2.1. Алкилирование 4-амино-1,2,4-триазола

В продолжение работ по изучению реакции алкилирования ами-ноазолов нами было исследовано в сравнимых условиях взаимодействие различных дибромалканов с 4-амино-1,2,4-триазолом (4-АТ). Взаимодействие 4-АТ с дибромалканами при 80-90°С в ДМФА в течение 2-2.5 часов приводит к получению четвертичных солей дибро-мидов бис-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов (Х1У-ХУН).

Соединения (Х1У-ХУН) — белые кристаллические вещества, растворимые в воде, частично растворимые в этаноле, и мало растворимые в менее полярных органических растворителях. Спектральные характеристики полученных соединений соответствуют приписываемому им строению.

(©) С©; 2ВГ-

N N

I I

ЫН2 МН2

где: п= 1 (XIV), 2 (XV), 3 (XVI), 4 (XVII)

В связи с отсутствием литературных данных по геометрии и электронной структуре бистриазолилалканов и с целью выявления возможных центров присоединения анионов брома мы провели кван-товохимпческий расчет методом МЫБО четвертичных солей бис-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов (Х1У-ХУП).

Одним из факторов, определяющих место координации аниона галогена, является распределение электронной плотности в молекуле. Нами были расчитаны электронные параметры для катионов диаминов (Х1Уа-ХУПа). При сравнении исходного зарядового распределения в 4-АТ и в структурах (Х1Уа-ХУПа) видно, что значительное снижение электронной плотности происходит на С(5) атоме кольца, и в гораздо меньшей степени на С(3) атоме.

В рассматриваемых структурах частичные положительные заряды находятся на атомах С(3), С(5), С(З'), С(5') и на ациклических атомах углерода Са и Са'. Все они теоретически являются возможными центрами солеобразования. Но направление атаки определяется не столько зарядом на отдельном атоме, сколько суммарным зарядом фрагмента валентносвязанных атомов. В нашем случае можно выделить шесть фрагментов: Ф,, Ф2, Ф3, Ф4, Ф5 и Ф6 с центральными атомами углерода С(3), С(5), С(З'), С(5'), Са и Са' соответственно и их ближайшим окружением. Анализ распределения зарядов показывает, что наиболее позитивными во всех рассматриваемых структурах являются фрагменты Ф2 и Ф4, которые и представляются наиболее вероятными центрами координации ионов брома. Положительные заряды на фрагментах Ф, и Ф3 существенно меньше по величине, а фрагменты Ф5 и Ф6 хоть и близки по значениям, а в структуре (Х1Уа) превосходят заряды Ф2 и Ф4, но в

2 V + (СН2)ПВ*

ш2

этом случае для подхода анионов брома необходимо преодолеть стерические затруднения, так как углерод в состоянии sp3 гибридизации блокирован атомами водорода метальной группы. И действительно, расчеты, сделанные для соединения, в котором анионы брома сопряжены с С атомами алкилыюй цепочки, показали неустойчивость данного состояния и распад молекулы.

Квантовохимическне расчеты подтверждены нами данными спектров ПМР — именно протоны при атомах углерода С(5) и С(5') являются наиболее подвижными и обмениваются на D в D20.

Расчеты геометрии четвертичных солей бис(4амино-1,2,4-три-азолио)алканов (XIV-XVII) показали, что наименьшую энтальпию образования имеет структура, в которой анион Вг~ распологается над плоскостью цикла, однако при этом сильно смещен в сторону С(5) атома. Длина связи С(5)-Вг равна 1.92 А, что позволяет характеризовать ее природу как ковалентную полярную, но не ионную. Присутствие в И К спектрах интенсивной полосы поглощения в области 665-610 см'1, отнесенной нами к колебаниям С-Вг, подтверждает данные расчетов. Все остальные структуры оказались гораздо менее энергетически выгодны.

На основании расчетов были сделаны выводы о реакционной способности четвертичных солей. Найдено, что следствием кватер-низации являются значительные изменения относительных активностей позиций кольца и заместителей. Сильнее всего эффект ква-тернизации сказывается на уменьшении электронной плотности на атомах С(5) и С(5'), расположенных между двумя замещенными атомами азота. В меньшей степени эффект кватернизации сказывается на С(3) и С(З') атомах углерода колец. Увеличение длины алкильной цепочки между гетероциклами незначительно сказывается на изменениях зарядовой плотности, увеличивая ее на С(5) и уменьшая на С(3) атомах. В результате гетероциклическое кольцо становится более чувствительным к нуклеофильной атаке и меньше реагирует на электрофильные реагенты.

2.2. Взаимодействие дибромидов бис-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов с серой Исследование сульфирования полученных нами дибромидов бис-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов на примере соединений (XV-XVII) показало, что они гладко взаимодействуют с серой в пиридине в

присутствии триэтиламнна, давая бис(4-амино-5-тиоксо-1,2,4-гриазол-1-ил)алканы (ХУШ-ХХ) с высокими выходами (85-92 %).

I I

1МН2 ин2

2Вг"

5, ЖСгВДз

пиридин

Ш2 ш2

(ХУ-ХУП) (ХУШ-ХХ)

где п= 2 (XV, XVIII), 3 (XVI, XIX), 4 (XVII, XX)

Соединения (ХУШ-ХХ) представляют собой кристаллические окрашенные вещества. Строение их подтверждено элементным анализом, УФ и ИК-спектрами.

2.3. Новый способ синтеза бис(1,2,4-трпазол-1-ил)алканов

На примере соединений (Х1У-ХУП) нами показана возможность цезамннирования алкилпрованных производных 4-амино-1,2,4-трн-азола. Реакция идет при действии па четвертичную соль азотистой кислотой, образующейся при взаимодействии нитрита натрия и соляной кислоты, при температуре около 0-5°С.

Ы-Ы—(СН2)„-Ы-Ы

¥

I I

ш, ын2

(Х1У-ХУП) " (ХХ1-ХХ1У)

где п=1 (XIV, XXI), 2 (XV, XXII), 3 (XVI, XXIII), 4 (XVII, XXIV)

Выделенные из реакционной массы продукты — бис(1,2,4-триазол-1-ил)алканы (ХХ1-ХХ1У) — белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде, спирте, ацетоне. Строение полученных соединений подтверждено с помощью спектров ПМР, данных элементного анализа, а так же сравнением литературных данных (температуры плавления и химические сдвиги протонов в спектрах ПМР) для соединений (XXI) и (XXII) с найденными нами характеристиками.

Данный метод позволяет с хорошим выходом и большой чистотой получать как известные бистрназолилалканы (XXI, XXII), так и новые соединения (XXIII, XXIV), которые прн получении их шкилированнем 1,2,4-триазола нуждаются в очистке от примесей

КаЫ02, НС1

2В,----^ ^ >

N N

других изомеров, что снижает выходы продуктов. Нами предложена простая методика получения бис(1,2,4-триазолил)алканов при реакции кватернизации 4-АТ дибромалканами с последующим дез-аминированием полученных соединений без выделения их из реакционной массы. На примере соединения (XV) показано, что выход в реакции, проведенной по нашему методу, составил 75%, а общее время процесса — 5 часов, в отличие от 45% выхода и 24-48 часов реакции в прототипе.

2.4. Алкилирование 3(5)-амино-1,2,4-триазола 1,2-дибромэтаном Ожидалось, что при алкилированни 3(5)-амино-1,2,4-триазола (3-АТ) 1,2-дибромэтаном в ДМФА в условиях недостатка алкили-рующего агента основными продуктами реакции будут изомерные бисаминотриазолилэтаны:

Однако выделенный из реакционной массы продукт (XXV) по своим физико-химическим характеристикам (ИК-, ПМР-спектры, элементный анализ) не соответствовал предполагаемым бисструктурам.

При исследовании соединения (XXV) на основании данных спектра ПМР и элементного анализа было выдвинуто предположение о бициклической структуре полученного вещества.

При алкилированни 1,2-дибромэтаном возможно образование двух изомеров, для которых подходят данные элементного анализа:

Для отнесения выделенного продукта (XXV) к определенной структурной формуле были проанализированы ИК- и ПМР-спек-тры соединения. На основании полученных данных был сделан вывод, что более вероятным продуктом реакции является Ы(4)-заме-щенный изомер, и предложена следующая схема реакции:

ны-ы

4..Х

N ИНг

I

Ы-ГМН

С2Н5Вг

Выделенное нами соединение (XXV) — гидробромид 5,6-дигидро-7(Н)-имидазо- [2,1 -с] -1,2,4-триазола.

3. Кинетика реакции алкилирования 4-амино-1,2,4-триазола 1-бромбутаном и 1,2-дибромэтаном

Влияние природы алкилирующего агента и растворителя на скорость реакции алкилирования было исследовано на примере взаимодействия 4-АТ с 1-бромбутаном и 1,2-дибромэтаном в ДМФА и бинарном растворителе ДМФА-вода.

Для определения концентраций реагирующих веществ нами был выбран метод потенциометрического титрования раствором AgNOз, который позволяет следить за ходом реакции алкилирования по накоплению образующегося бромид-нона.

Для определения вида кинетического уравнения, характеризующего реакцию алкилирования 4-АТ 1-бромбутаном, методом начальных скоростей были определены порядки реакции по каждому из реагентов. Скорость определялась графически по тангенсу угла наклона касательной к кинетической кривой расходования реагентов в начальный момент времени. Реакция имеет первый порядок по каждому из реагентов и общий второй порядок.

и-ы

^ ^ + С,Н;)Вг

N I

1МН2

¥ I

ын2

Вг

Из зависимости константы скорости второго порядка реакции алкилирования от температуры были рассчитаны по уравнению Ар-реннуса и Эйринга активацнонные параметры, которые приведены в габл.З. Первый порядок исследуемой реакции по каждому из реагентов, а так же высокое отрицательное значение энтропии активации свидетельствуют о том, что реакция алкилирования протекает по схеме механизма бимолекулярного нуклеофилыгого замещения 5Ы2.

Таблица 3.

Активацнонные параметры реакции алкилирования 4-амино-1,2,4-триазола 1-бромбутаном в ДМФА

Температура, "С 80 90 100 1еА де;, кД ж/моль ДН', кДж/моль ДБ', Дж/(моль-К)

к-100, л/(моль-мин) 1,92 3,36 7,62 5,69 72,08 67,84 -146,3

При переходе от реакции моноалкилирования к реакции бисал-килирования возникли трудности с использованием ДМФА в качестве растворителя из-за низкой растворимости продукта алкили-рования (XV) и невозможностью проведения реакции в гомогенных условиях при определенных концентрациях соли в течение всего эксперимента.

Было установлено, что наиболее оптимальным по своим физико-химическим свойствам для проведения кинетического эксперимента является бинарная смесь ДМФА-Н20 в объемном соотношении 4:1, в которой достаточно высока растворимость всех компонентов и реакция протекает в гомогенных условиях в широком интервале исходных концентраций реагирующих веществ и в течение приемлемого для проведения эксперимента времени.

Исследование влияния растворителя на кинетику реакции алкили-рования 4-АТ 1-бромбутаном позволило установить, что использование бинарной смеси ДМФА-Н20 (4:1) приводит к некоторому увеличению скорости реакции алкилирования (с 0,076 до 0,092 л/моль-мин).

После отработки методики проведения эксперимента в аналогичных условиях были сняты кинетические кривые накопления бромид-иона в реакции алкилирования 4-АТ 1,2-днбромэтаном. В общую кинетичесую схему процесса алкилирования, которую можно представить как систему последовательно-параллельных реакций второго порядка (А) и (В), была включена параллельная реакция образования бромид-иона в результате гидролиза (С):

ы-ы

^ ^ + В1-СН2СН2Вг

N I

ын2

Ы_М^СН2СН2ВГ

с©;

N I

ЫН2

н_к^сн2сн2вг

N I

ЫН2

Вг" +

V

I

>Ш2

Вг'

¥ ¥

I I

мн2 ын2

2Вг~

(Л)

(В)

к

к,,

ВгСН2СН2Вг + Н20-Вг + продукты гидролиза (С)

Так как полученные экспериментальные данные включали в себя •олько кинетические кривые накопления бромид-иона, то для расчета сонстант скоростей отдельных стадий к, и к2 необходимо было исполь-¡овать специальные математические методы обработки результатов 1ля системы последовательно-паралельных реакций. При расчетах гами были использованы различные методы расчета констант.

Ниже на рисунке показан пример кинетических кривых расхо-ювання исходных, промежуточных и конечных продуктов, рассчи-•анпых методом численного интегрирования и экспериментальная сривая накопления бромид-иона.

где: кривая 1 — концентрация 4-АТ,

кривая 2 — концентрация 1,2-днбромэтана,

кривая 3 — концентрация бромид-иона,

кривая 4 — накопление промежуточного продукта,

кривая 5 — экспериментальная кривая,

С.1Т=0,56 моль/л, Сд-=0,27 моль/л,

к,=0,039 моль/(л-мнн), к2=0,028 мольДл-мин).

В табл. 4 приведены результаты расчетов констант скоростей к, [ к2 для реакции алкилпрования 4-АТ 1,2-дибромэтаном, выпол-[енные с помощью различных математических схем. Из табл.4 вид-га, что значения к, и к2, найденные различными методами, находятся : удовлетворительном согласии между собой, что показывает на-;ежность и достоверность полученных результатов и схем расчета. Хорошее совпадение экспериментальных н расчетных данных убе-;ителыго свидетельствует о правильности выбранной кинетической хемы реакции алкилирования 4-АТ 1,2-дибромэтаном.

Математическая обработка была проведена также для расчета кон-тант скоростей при различных температурах и полученные значения спользовали для расчета активационных параметров (табл.5, 6).

Таблица 4.

Значение констант скоростей 1с1 и к2 реакции алкилирования 4-АТ 1,2-дибромэтаном, рассчитанные различными методами

Метод расчета констант скоростей 1=100оС

к,-100, л/(моль-шш) к2-100, л/(моль-мин)

Метод численного дифференцирования 2,75±0,30 2,60±0,35

Метод графического интегрирования 3,04±0,24 2,87±0,37

Метод отношения времени 2,68±0,37 2,65±0,28

Метод численного интегрирования 2,96±0,18 2,72±0,32

Таблица 5.

Значения констант скоростей первой и второй стадий реакции алкилирования 4-АТ 1,2-дибромэтаном при различных температурах, рассчитанные методом численного интегрирования

1=70°С 1=80°С 1=90°С 1=100°С

к-100, лДмольмин) к, к2 к, к, к, к2 к, к2

0,50+0,01 0,39+0,01 0,97+0,07 0,83+0,08 1,81+0,25 1,50+0,19 2,90+0,18 2,72+0,32

Таблица 6.

Активационные параметры реакции взаимодействия 4-АТ с 1,2-дибромэтаном в водном диметилформамиде

Активационные параметры

1-я стадия 2-я стадия

ДЕ*, кДж/моль 63,3 68,6

16А 5,65 6,26

ДН", кДж/моль 57,1 62,4

ДБ*, Дж/(моль-К) -148,7 -135,1

Полученные кинетические параметры реакций взаимодействия 4-АТ с 1-бромбутаном и 1,2-дибромэтаном позволили как подтвердить общие критерии, характерные для 5ы2-реакций, так и выявить различия в реакционной способности 1-бромбутана и 1,2-дибромэтана: — нуклеофил участвует в стадии, определяющей скорость реакции, которая описывается по кинетическому закону второго порядка,

— активационные параметры взаимодействия характеризуются шсокимн отрицательными значениями энтропии активации, которые свидетельствуют о высоких пространственных требованиях к креходному активационному комплексу и стерических затрудне-шях, связанных с его образованием,

— электроноакцепторные заместители в общем несколько уско-)яют 5ы2-реакции, поэтому можно было ожидать, что константа жорости первой стадии реакции алкилирования 4-АТ 1,2-дибром-»таном будет больше константы скорости второго порядка реакции ¡заимодействия 4-АТ с 1-бромбутаном, тогда как эксперименталь-1ые данные показали обратное соотношение констант скоростей,

— аналогичное соотношение можно было предположить и для шачения констант скоростей первой и второй стадий реакции алки-шрования 4-АТ 1,2-дибромэтаном, т. к. катион 4-АТ является более шектроноакцепторным заместителем, чем атом брома, однако нами юлучены обратные результаты.

Это можно объяснить, учитывая пространственное строение заместителей в р-положенни бромэтана. Полученные кинетические щнные по реакционной способности 4-АТ в реакциях алкилирова-шя показывают, что стерические эффекты р-заместителя при обра-ованни переходного комплекса доминируют над электронными :войстами субстрата.

4. Результаты биологических испытаний

Испытания на фупгицидную активность проводились в ВНИИЗР г.Пушкин). Проверялась фунгитоксичность ряда синтезированных гами солей общей формулы

н с

НеС- 3 ЧШСООН Не^МНгСНаСООН Не1 • ЫИгРИБОзН н2ы'

ХХУ1-ХХХ ХХХ1-ХХХУ ХХУЬХХУШ

где Не!: XXVI, XXXI - 3-АТ; XXVII, XXXII - 4-АТ;

XXVIII, XXXIII, XXXVII - 3,5-диамино-1,2,4-трназол;

XXIX, XXXIV - 1,2,4-триазол-5-тион;

XXX, XXXV, XXXVI - 5-АТ; XXXVIII - 1,2,4-триазол.

В качестве иротивоиоиов были выбраны р-аланин, глицин и ульфаниловая кислота. Соли (ХХУ1-ХХХУШ) хорошо растворимы

в воде, устойчивы при хранении.

Фунгицидную активность синтезированных соединений проверяли на сортах пшеницы, восприимчивых к патогенам (сорт Диамант заражался бурой ржавчиной (Puccenia recordita) и сорт Харьков-ская-46 заражался мучнистой росой (Erysiphe giaminis)), на растениях картофеля по отношению к фитофторе (Phytophtora infestans de Вагу). Кроме того, были проведены испытания фунгицидной активности в отношении мучнистой росы (golovinomyces orontii) на растениях томатов и растениях огурца.

Из всех испытанных препаратов наибольшим эффектом защитного действия против бурой ржавчины обладали препараты XXVII, XXIX, XXXI, XXXIV, XXXVII, XXXVIII. Изучение искореняющего действия этих препаратов показало, что у XXVII (ß-аланинат 4-АТ) и XXXII (глицинат 4-АТ) эффективность действия выше 60%, а препараты XXXVII и XXXVIII дают 100% лечебный эффект и превосходят по показаталям байлетон. Столь же эффективным оказалось использование препаратов XXXVI-XXXVIII при воздействии на стеблевую ржавчину пшеницы.

Наибольшее фунгицидное действие в отношении фитофторы на растениях картофеля обнаружено у препаратов XXVII (ß-алашшат 4-АТ), XXXI (глицинат 3-АТ), XXXII (глицинат 4-АТ) (близкое к ридомилу). В полевом опыте наибольшую эффективность показали препараты XXVII и XXXII.

Результаты испытаний новых соединений показали, что наиболее высокое фунгицидное действие проявляют соли ß-аланина и глицина с 4-АТ (XXVII и XXXII). Достаточно высокий эффект при профилактическом действии показали соли ß-аланина и глицина с 1,2,4-триазол-5-тионом (XXIX и XXXIV). При этом предлагаемые нами соединения имеют простой одностадийный синтез, стойки при хранении и хорошо растворимы в воде.

Из синтезированных нами дибромидов бис(4-амино-1,2,4-триазо-лио)алканов (XV-XVII) при испытании ш vitro на противомикроб-ную активность в отношении патогенных штаммов Fusarium culmorum и Helmintosporium, вызывающих корневые и прикорневые гнили зерновых культур наилучшие результаты (на уровне стандартного препарата ТМТД) по отношению к Helmintosporium показали соединения XV, XVI. Испытания будут продолжены в полевых условиях.

Для соединений XV, XVI в лаборатории клеточных культур НИИ

шрусных инфекций (г.Екатеринбург) были проведены эксперименты ю определению токсичности на перевиваемых клетках человека 1-41 (лейкоциты периферической крови больного моноцитарной 1ейкемией). На основании проведенных опытов были сделаны вы-юды о малой токсичности исследованных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при алкилировании 5-аминотетразола дн-Зромалканами образуются 1,1'-, 1,2- и 2,2'- замещенные изомеры, а шкилирование дихлорэфирамн приводит к 1,1'- и 1,2-изомерам.

2. Найдено, что направление реакции алкилирования 5-амино-гетразола дигалогеналканами меняется при переходе от одной стадии < другой. На первой стадии преимущественно образуются Мономеры, а при переходе ко второй стадии реакции стерические ¡атруднення при образовании переходного комплекса между солями З-аминотетразола и бромалканами, замещенными объемным гете-шльным остатком, оказываются решающими и реакция идет в по-тожение N(2). В результате основным продуктом реакции алкили-эования дпбромалканами становится 1,2-нзомер.

3. Установлено, что реакция кватернизацни 4-амино-1,2,4-трн-1зола 1-бромбутаном и 1,2-дибромэтаном проходит по механизму 5Ы2 с высокой отрицательной энтропией, которая объясняется на-шчнем повышенных пространственных требований к переходному комплексу. При этом стерические эффекты р-заместителей в алкил-^алогенндах доминируют над электронными свойствами.

4. Разработан новый метод синтеза бпстрназолнлалканов, заклю-хающийся во взаимодействии 4-амино-1,2,4-триазола с дибромалка-тмн с последующим дезаминированием полученных солей.

5. Обнаружен новый путь реакции взаимодействия З-амино-1,2,4-гриазола с 1,2-дибромэтаном, приводящий к получению бициклнч-юго соединения — гидробромида 5,6-дигидро-7(Н)-нмпдазо-[2,1-с]-1,2,4-триазола.

6. С помощью квантовохимических расчетов методом МЫБО зптимизирована геометрия четвертичных солей бис-(4-амнно-1,2,4-гриазолио)алканов и на основании сравнения суммарных зарядов залентносвязанных атомов показано, что наиболее позитивным центром в бистрназолах являются С(5) атодш, и предположено, что

ионы брома локализованы при этих атомах углерода циклов. Показано, что при переходе от 4-амино-1,2,4-триазола к его четвертичным солям ароматичность системы убывает.

7. Экспериментально установлено, что ряд солей азолов и аминокислот и четвертичных солей 4-амино-1,2,4-триазола обладает фун-гицидной активностью. Найдено, что четвертичные соли 4-амино-1,2,4-триазола при высокой фунгицидной активности обладают малой токсичностью. Имеют перспективу дальнейшие исследования антибактериального и антигрибкового действия в рассматриваемых рядах соединений.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Шемякин А.И., Бармин М.И., Громова С.А., Касатикова E.JI. Соли азолов ,/ЛИТЛП им.С.М.Кирова. - Л., 1991. - 4 с. - Деп. в ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, 26.02.91. - №123ХП-91Д.

2. Бармин М.И., Касатикова Е.Л., Громова С.А. О биологической активности некоторых азолов //ЛИТЛП им.С.М.Кирова. -Л., 1991. -4с.- Деп. в ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, 16.04.91, № 194ХП-91Д.

3. Бармин М.И., Громова С.А., Касатикова Е.Л., Караулова И.Б., Мельников В.В. Амино-иминная таутомерия 5-аминотетразола в среде органических растворителей //Журн. орг. химии. - 1992. -Т.28, вып.8. - С.1767-1768.

4. Громова С.А., Бармин М.И., Мельников В.В. Синтез новых производных 1,2,4-триазола //Тезисы докладов межинститутского коллоквиума по химии азотсодержащих гетероцшслов. - Черноголовка, 1995. - С.53.

5. Бармин М.И., Громова С.А., Лебединцева О.В., Тютерев С.Л., Мельников В.В. Новые производные азолов в качестве фунгицидов //ЖПХ. - 1995. - Т.68, вып.8. - С.1333-1338.

6. Громова CA, Бармин М.И., Колесникова O.A., Шляпочшжов В.А., Мельников В.В. Исследование продуктов алкилирования 4-амино-1,2,4-триазола дибромалканами //Журн. орг. химии. - 1996. - Т.32, вып.8. -С. 1234-1237.

1

Подписано к печати 23.09.97 г. Формат 60x84 /ig • Печать офсетная Усл. печ. л. 1,25 Заказ Тираж 100 экз.

Отпечатало га ротапринте СП6ГУТД 191.028, С. -Петербург, ул. Моховая, 26