Алкилирование циклических тиоамидов и циклических тиомочевин: дизайн новых конденсированных гетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Методы получения циклических тиомочевин.

1.1.1. Конденсация диаминов с сероуглеродом.

1.1.2. Синтезы на основе тиомочевины.

1.1.2.1. Взаимодействие тиомочевины с дигалогеналканами.

1.1.2.2. Взаимодействие тиомочевины с (3-гидроксикарбонильными соединениями.

1.1.2.3. Взаимодействие тиомочевины с а-гидроксикарбонильными соединениями.

1.1.3. Синтезы на основе изотиоцианатов.

1.1.3.1. Взаимодействие органических изотиоциататов с соединениями, содержащими аминогруппу.

1.1.3.2. Взаимодействие неорганических изотиоциататов с соединениями, содержащими аминогруппу.

1.2. Алкилирование циклических тиомочевин.

1.2.1. Алкилирование циклических тиомочевин галогеналканами и дигалогеналканами.

1.2.2. Алкилирование циклических тиомочевин галогенкислотами.

1.2.3. Алкилирование циклических тиомочевин эфирами галогенкислот.

1.2.4. Алкилирование циклических тиомочевин а-галогенкетонами.

1.2.5. Арилирование циклических тиомочевин.

1.3. Биологическая активность циклических тиомочевин, их производных и некоторых изотиомочевин.

1.3.1. Виды обнаруженной биологической активности.

1.3.2. Антигипоксическая активность.

1.3.3. Радиопротекторы - производные изотиомочевины.

1.3.4. Роль NO в норме и патологии.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Алкилирование гексагидро-2-пиримидинтиона.

2.2. Алкилирование 1-метилгексагидро-2-пиримидинтиона.

2.3. Алкилирование 5,5-диметилгексагидро-2-пиримидинтиона.

2.4. Алкилирование 2-имидазолидинтиона.

2.5. Алкилирование 1,3-Диазепин-2-тиона.

2.6. Биологическая активность синтезированных соединений.

2.6.1. Прогнозируемая биологическая активность полученных соединений.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Большое внимание к производным циклических тиомочевин обусловлено широким спектром их применения - это средства для защиты растений, ингибиторы коррозии, лекарственные средства. Конденсированные производные циклических тиомочевин, в свою очередь, также являются перспективными субстратами, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений. Известны примеры их применения в качестве гербицидов и фунгицидов. Вместе с тем, указанные циклические тиомочевины - интересные объекты для решения важных теоретических вопросов, таких как механизмы реакций циклизации и двойственная реакционная способность амбидентных анионов.

В начале 80-х годов прошлого века в ЛТИ им. Ленсовета (ныне СПбТИ(ТУ)) была получена серия 2,3,4,5,6,7-гексагидротиазоло[3,2-а]1,3,5-триазин-6-онов, некоторые из которых в экспериментах на животных проявили антигипоксическую и противошоковую активность, а также обладали фитосанитарной и ростостимулирующей активностью.

По своему строению эти соединения являются циклическими производными изотиомочевины. Известно, что близкие по строению S-алкилизотиомочевины являются ингибиторами NO-синтазы, подобного же биохимического действия следует ожидать и от этих соединений. Возможно, что в основе их противошокового действия лежит указанный биохимический механизм.

Общим недостатком указанных тиазолотриазинов, как потенциальных лекарственных средств, является недостаточная гидролитическая устойчивость, затрудняющая создание инъекционных лекарственных форм, предназначенных для парентерального введения.

Таким образом, актуальным является получение водорастворимых аналогов указанных соединений, в том числе биоизостерических, не подверженных гидролитическому распаду, содержащих свободную карбоксильную группу и фактически являющихся производными аминокислот. Это обусловлено тем, что наличие в молекуле аминокислотного фрагмента имеет принципиальное значение для проявления соединениями противогипоксических свойств. Представляет также интерес получение арильных производных циклических изотиомочевин как структурных аналогов известных ингибиторов NO-синтазы с предполагаемой высокой тропностью к ферменту.

Изучение закономерностей протекания реакций алкилирования циклических тиомочевин функционализованными алкилирующими агентами должно также расширить базу знаний химии гетероциклов.

Целью работы является:

Разработка методов получения водорастворимых аналогов тиазолотриазинов и S-арильных производных циклических изотиомочевин -потенциальных биологически активных веществ с широким спектром действия.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие основные задачи:

1. Изучить поведение циклических тиомочевин в реакциях алкилирования галогенуксусными кислотами и их эфирами;

2. Изучить реакцию алкилирования циклических тиомочевин активированными арилгалогенидами.

Научная новизна. С помощью метода ВЭЖХ впервые показана невозможность выделения «ациклических» продуктов при алкилировании гексагидро-2-пиримидинтиона хлоруксусной кислотой и ее этиловым эфиром как индивидуальных соединений в силу их быстрой циклизации в соответствующий бицикл. Изучено взаимодействие 1-метилгексагидро-2-пиримидинтиона с хлоруксусной кислотой и ее эфирами, приводящее к получению спиролактона - 6-метил-1-окса-4-тиа-6,10-диазаспиро[4,5]декан-2-она гидрохлорида. Осуществлено прямое, не описанное ранее, получение 2-(4,5-дигидро-1Н-2-имидазолилтио)уксусной кислоты гидрохлорида, минуя стадию образования соответствующего цвиттериона. Выделены и идентифицированы новые «ациклические» производные 1,3-диазепин-2-тиона-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-илтио)уксусной кислоты гидрохлорид и этил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3-Диазепин-3-илтио)ацетата гидрохлорид. Предложен возможный стадийный механизм реакции алкилирования циклических тиомочевин галогенкислотами и их эфирами.

Практическая значимость работы. Разработан простой метод синтеза недоступных ранее S-арильных производных циклических изотиомочевин. Полученные алкилированием циклических тиомочевин дигалогеналканами моноалкильные производные 2-имидазолидинтиона и 1,3-Диазепин-2-тиона представляют интерес как алкилирующие агенты и могут быть использованы при конструировании новых активных молекул. Получение продукта алкилирования 1-метилгексагидро-2-пиримидинтиона хлоруксусной кислотой -2-(1-метил-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиридинилтио) уксусной кислоты i гидрохлорида, способного при нагревании циклизоваться с образованием спиролактона, открыло путь к синтезу новых гетероциклических производных - 6-замещенных 1-окса-4-тиа-6,10-диазаспиро[4,5]декан-2-онов.

Синтезированные водорастворимые аналоги тиазолотриазинов, а также S-арилпроизводные изотиомочевин представляют интерес в качестве потенциальных антигипоксических и противошоковых средств и, вероятно, обладают более широким спектром биологической активности по отношению к высшим и низшим организмам. Наряду с этим, они могут быть использованы также в качестве молекулярных инструментов биохимических исследований.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

выводы

1. С помощью метода ВЭЖХ впервые показана невозможность выделения «ациклических» продуктов при алкилировании гексагидро-2-пиримидинтиона хлоруксусной кислотой и ее этиловым эфиром как индивидуальных соединений в силу их быстрой циклизации в соответствующий бицикл.

2. При взаимодействии 5,5-диметилгексагидро-2-пиримидинтиона с хлоруксусной кислотой с количественным выходом получается «ациклическое» производное - 2-(5,5-диметил-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты гидрохлорид, которое при кипячении в спирте или при нагревании без растворителя образует соответствующий бицикл - 6,6-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-она гидрохлорид.

3. Взаимодействие 1-метилгексагидро-2-пиримидинтиона с хлоруксусной кислотой и ее эфирами приводит к 2-(1 -метил-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиридинилтио) уксусной кислоты гидрохлориду, который при нагревании циклизуется с образованием спиролактоновой структуры - 6-метил-1-окса-4-тиа-6,10-диазаспиро[4,5]декан-2-она гидрохлорида. Полученные при алкилировании 1-метилгексагидро-2-пиримидинтиона бромуксусной кислотой и ее метиловым эфиром 2-(1-метил-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиридинилтио)уксусной кислоты гидробромид и метил 2-(1-метил-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинилтио)ацетата гидробромид не склонны к подобным превращениям.

4. Найден способ получения 2-(4,5-дигидро-1Н-2-имидазолилтио) уксусной кислоты гидрохлорида, минуя стадию образования цвиттериона, непосредственным алкилированием 2-имидазолидинтиона хлоруксусной кислотой в среде безводного ацетона.

5. Выделены и идентифицированы не описанные ранее «ациклические» продукты взаимодействия 1,3-диазепин-2-тиона с хлоруксусной кислотой

1. Казанский Б.А. Синтезы органических препаратов. М.: Издательство иностранной литературы, 1953. Т. 4.- 660с.

2. Мс Kay A.F., Hatton W.G. Amino acids. И. Synthesis of cyclic guanidine acids//J. Am. Chem. Soc.-1956. V. 78. №8. P. 1618-1620.

3. Hussain M.H., Lien E.J. Cyclic thioureas. Synthesis and reactivity// J. Med. Chem.-1971. V. 14. №.5 P. 138-142.

4. Thorn G.D. l-Alkyl-2-imidazolidinethiones// Canad. J. Chem.-1955.- V. 33.-№7.-P. 1278-1281.

5. Zienty F.B. Cyclic thioureas// J. Am. Chem. Soc.-1946.- V. 68.- №7.- P. 13881389.

6. Lien E.J., Kumler W.D. 2-Mercaptoimidazole and derivatives// J. Med. Chem.-1968. V. 11.-№ 1.- P. 214-217.

7. Mc Kay A.F., Kreling M.E. Preparation and chemistry of A8-hexahydro-1.4.8-pyrimidazole, A9-l,5,9-triazabicyclo(4.4.0) decene, and A9-l,4,9-triazabicyclo(5.3.0) decene// Canad. J. Chem.-1957. V. 35.- №12.-P. 14381445.

8. Arya V.P., Honkan V., Shenoy S.J. Synthesis of new heterocycles: Part XVII -Syntheses of new heterocycles from 2-mercapto-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l,3-diazocine and related heterocycles// Ind. J. Chem,- 1976.- V. 14B, №10.- P. 773-775.

9. Binder D., Pyerin M., Schnait H. Synthesis of thienoimidazothiazoles// J. Heterocyclic Chem.- 1998.- V. 35.- P. 923-926.

10. Sachs F. Synthesis of substituted pyrimidine-2-thones// C. A.- 1909.- V. 3.- P. 982-983.

11. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Дитиокарбаматные пестициды, этилентиомочевина,пропилентиомочевина: общее введение. Сборник ВОЗ/ Женева.- 1991.218 с.

12. Dehuri S.N., Nayak A. Studies on thiazolidinones. Part-XII: Synthesis and antimicrobial activities of thiazolidinones and their derivatives from cyclic thioureas// J. Ind. Chem. Soc.-1983. V. 60, №10.- P. 970-974.

13. Органические реакции/ Цаугг Г., Мартин В.; Под ред. И. Ф. Луценко.-М.: Мир, 1967.-Т. 14.- 532 с.

14. Карре С.О. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog// Acc. Chem. Res.- 2000.- V. 33.- P. 879.

15. Gabriel S., Posner T. Synthesis of N-substituted imidazolinthionov// Chem. Ber.- 1894. Bd. 27.- P. 1038-1042.

16. Katritzky A.R. Comprehensive heterocyclic chemistry.-Oxford: Pergamon Press, 1984.- V. 5.- 994 p.

17. Katritzky A.R. Comprehensive heterocyclic chemistry.-Oxford: Pergamon Press, 1984, V. 3.-1210 p.

18. Ahmed E.K., Synthesis of new fused heterocycles byannelation of thiopyrano4',3':4,5.thieno[2,3c]pyrimidines// Monatsh. Chem.- 1995.- V. 126.- P. 953-955.

19. Sawlewicz J., Wisterowicz K., Janowiec M. Synteza pochodnych imidazolinotioly-2 о potencjalnych wlasciwoscich tubercylostatysznych// Acta Pol. Pharm.- 1978.- V. 35.-P. 403-405.

20. Sawlewicz J., Wisterowicz K., Janowiec M. Synteza pochodnych imidazolinotioly-2 о potencjalnych wlasciwoscich tubercylostatysznych// Acta Pol. Pharm.- 1978.- V. 35.-P.413-417.

21. D'Angell F., Di Bello C., Giormani V. Reattivadi gruppi caratteristici in eterocicli non aromatici. Nota II. Reazioni di bai di isotiouronio ciliche con isotiocianati// Gazz. Chim. Ital. 1965 V. 95 Fasc.7.- P. 735-750.

22. Синтез, строение и реакционная способность 1,2,3,6-тетрогидропиримидин-2-тионов/ А.Д. Шуталев, Е.Н. Комарова, М.Т. Пагаев, Л.А. Игнатова//ХГС.- 1993.- №9.- С. 1259-1262.

23. Rearrangement of a-chloroaldimines: Synthsis of 2-imidazolidinethiones/ N. De Kimpe, R. Verhe, L. De Buyck, N. Schamp// J. Org. Chim.- 1977.- V. 42, №23.-P. 3704-3710.

24. A.C. 157140 ФРГ, BRD С 07 D 239/10. Способ получения производных пиримидина/Н. Petersen (ФРГ).- №1670086; Заявл. 25.05.66; Опубл. 4.12.75, РЖХ.- 1976.- № 22Н,- С. 37-38.

25. Mathers R.A., Steward F.D. 2-Mercaptopyrimidines// С. A.- 1950. V. 44. №12.- P. 5400.

26. Богатский A.B., Лукьяненко Н.Г., Кириченко Т.И. Циклические тиомочевины//ХГС.- 1983.-№6.-С.723-735.

27. Bogatsky A.V., Lukyanenko N.G., Kirichenko T.I. Macroheterocyclicles; VI. Convenient synthsis of cyclic N,N'-dialkylureas// Synthesis.- 1982.- №6.- P. 464-465.

28. Ваег J., Lockwood R. Acetylation and S-alkylation of ethylene thiourea// J. Am. Chem. Soc.- 1954. V. 76.- P. 1162-1164.о

29. McKay A.F., Kreling M.E. Preparation and chemistry of A -hexahydro-1,4,8-pyrimidazole, A9-l,5,9-triazabicyclo(4.4.0)decene, and A9-l,4,9-triazabicyclo(5.3.0)decene// Canad. J. Chem.- 1957. V. 35, №12.- P. 14381443.

30. Synthesis and anticonvulsant activity of some condensed imidazoles/ V.P. Arya, K. Nagarajan, J. David, S.J. Shenoy, N.G. Gokhale// Ind. J. Chem.-1978.- V. 16B, №3, P. 226-230.

31. Pecorari P., Rinaldi M., Costi P. New heterocyclic structures. l,3.Thiazino[3,2-a]purine and [l,2,3]thiazolo[4,5-d][l,3]thiazino[3,2-ajpurimidine// J. Heterocycl. Chem.- 1989.- V. 26, №6. -P. 1701-1705.

32. Яволовский A.A., Тимофеев O.C., Иванов Э.И. Новые полицеклические производные пиримидина// ХГС,- 1998.- №8.- С. 1130-1135.

33. Простой метод синтеза производных имидазо2,1-Ь.тиазолина в каталитической двухфазной системе/ А.Э.-М. Ду, М. Людвиков, Ж. Метцгер// Тез. докл. 9-ого Международного симпозиума по химии органических соединений серы.- Рига, 1980.- С. 122.

34. Katritzky A.R. Comprehensive heterocyclic chemistry.-Oxford: Pergamon Press, 1984, V. 6.-1172 p.

35. Haywarr R.J., Htay M., Meth-Cohn O. Topics in organic chemistry the synthesis of cyclic compounds// Chem. Ind.- 1977.- №10.- P. 373-378.

36. Campaigne E., Wani M. C. Reactions of ethylenthiourea with a- and |3-haloacids and derivatives// J. Org. Chem.- 1964. V. 29, №7.- P. 1715-1719.

37. Туркевич H.M., Лымар О.Ф. Замещение в азолидиновом кольце. XII. Некоторые S-производные циклических тиомочевин и их спектры поглощения// Укр. Хим. Журнал.- 1961. Т. 27, вып. 4.- С. 503-506.

38. Chadha V.K., Chaudhary H.S., Pujari Н.К. Heterocyclic systems containing brigeheat nitrogen atom: Part VIII Reaction of 2-mercapto-4-methylimidazoline with ketones, a-haloketones, a-haloesters and a-haloacids// Ind. J. Chem.- 1970.- V. 8.- P. 885-889.

39. VanAllan J.A. 2-Carboxymethylmercaptobenzimidazole and related compounds// J. Org. Chem.- 1956.- №1.- P. 24-27.

40. Reaction with 4,5-disubstituted 2-mercaptoimidazoles and their derivatives/ A. Mustafa, I. Ali Mohamed, M. Abou-State, A. Hammam, G. Abou-Elfotooh// J. Pract. Chem.- 1972.- №5.- P. 785-792.

41. Chaudhary H.S., Pujari H.K. Heterocyclic systems containing brigeheat nitrogen atom: Part II Synthsis of thiazolo3,2-a.perimidin-3(2H)-one and its derivatives// Ind. J. Chem.- 1969. V. 7.- P. 767-768.

42. Chadha V.K., Chaudhary H.S., Pujari H.K. Heterocyclic systems containing brigeheat nitrogen atom: Part V Reaction of 4,5,6,7-tetrahydro-lH-diazepine-2-thiol with a-haloesters and with haloketones// Aust. J. Chem.- 1969.- V. 22.-P. 2697-2701.

43. Chaudhary H.S., Pujari H.K. Reaction of ethyl a-bromopropionate with 2-mercaptoimidazoline and 2-mercapto-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine//Ind. J. Chem.- 1972. V. 10.- №7.- P. 766-767.

44. Paerson R.G., Songstad J. Application of the principle of hard and soft acids and bases to organic chemistry// J. Am. Chem. Soc.- 1967. V. 89, №8.- P. 1827-1836.

45. Реутов O.A., Курц A.JI., Бутин К.П. Органическая химия: Учеб. пособие/ МГУ.-М, 1999.-356 с.

46. Kavalek J., Bahaie S.-E., Sterba В. Reactions of thiourea with chloro- and bromoacetic acids// Coll. Chechoslov. Chem. Commun.-1980.- V. 45.- №1.-P. 263-268.

47. D'Amico J.J., Dexter M.D. 3-Carbocyclic-5,5-dialkil-2-imidazolidinethiones// C. A.- 1973. V. 74. №4.- 20065j.

48. Синтез и исследование гетероциклических производных с биологической активностью. VI. Некоторые производные 3,4-дигидропиримидина/ В. Н. Конюхов, Г. С. Сакович, JI. В. Крупнова, 3. В. Пушкарева// ЖОрХ.- 1965.Т. 1.- №8.- С. 1487-1489.

49. Clare J., Munawar Z. Heterocyclec studies. Part XIX. Some 6-(substituted phenyl)-uracil and thiouracil derivatives// J. Chem. Soc.- 1971. №10.- P. 19451948.

50. Арен A.K., Бите Дз.В. Тиомочевинные производные |3-дикарбонильных соединений. V. Новый метод синтеза производных имидазолтионов-2// ХГС.- 1968. №2.- С. 329-333.

51. Тиокарбамидные производные с туберкулостатической активностью. Сообщение 1. Соединения содержащие тиокарбамидную группировку в цикле/ С. Солуом, И. Козка, Ж. Тоут, Л. Тоулди// РЖХ.- 1971.- Т. 23.-№1.- 23Ж421.

52. Эфрос Л.С., Горелик М.В. Химия и технология промежуточных продуктов. Л.: Химия, 1980.- 543с.

53. Марч Дж. Органическая химия.- М.: Мир, Т. 2.- 1988.-504 с.

54. Владз1мирська О.В., Туркевич М.М., Хвещук П.Ф. Синтез нових похщних барб1турових кисмлоти та ix характерш реакци// Фарм. журнал.-1972.- Т. 27.- №6.- С. 30-32.

55. Потапов В.М. Стереохимия.- М.: Химия, 1976.-696 с.

56. VanAllan J. A. The rearrangement of 2-carboxymethylmercaptoimidazolidine// J. Org. Chem.- 1956.- V. 21.- №2- P. 193-196.

57. Sutherland L.O. Comprehensive organic chemistry.- Oxford.: Pergamon Press, 1984.- V. 2.- 1164 p.

58. Krauss R.C., Reinheimer J.D. Spectrophotometric kinetics of the reaction of 2,4-dinitro-l-halonaphtalenes with ammonia// Can. J. Chem.- 1967.- V. 45.-№1, P. 77-79.

59. Gordon P.N. Alkylthio, alkenylthio, alkoxy and alkenyloxy substituted nitrogen heterocycles// C. A.- 1966.-V. 64.-№5.-P. 671-676.

60. Синтез и туберкулостатическая активность производных имидазол-2-тионов/ Б.В. Тржцинская, А.Е. Александрова, Н.Д. Абрамов и др.// Хим.-Фарм. журнал.- 1992.- Т. 26.- №4.- С. 57-60.

61. Синтез и иммунотропная активность производных тиазоло3,2.-бензимидазола/ В.М. Дианов, С.В. Сибиряк, Р.Ф. Садыков и др.// Хим.-Фарм. журнал.- 1991.- Т. 25.- №1.- С. 40-41.

62. Madhusudhan R.V., Reddy V.M. Synthesis and biological activities of derivatives of mercaptobenzimidazoles. Part II. Some reactions of 2-merapto-5 (or 6)-nitro and 2-merapto-4 (or 7)-nitrobenzimidazoles// J. Ind. Chem. Soc.-1984.- V. 61.-№1.- P. 89-91.

63. Groszkowski S., Skopinska-Szmidt М. 2,3,5,6,7-Pentahydropyrimido2,l-b.-1,3-thiszol-3-one and 2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[2,1 -b]-1,3-thiazine-4-one derivatives// C. A.-1981.-V. 95.- №9.-P. 795.

64. Синтез и противовоспалительная активность 4-замещенных 2-изопропилтиопиримидинов/ П.Й. Вайнилавичус, В.Ю. Сядярявичюте, П.Г. Гайдялис// Хим.-Фарм. журнал.- 1993.- Т. 27.- №8.- С. 17-19.

65. Thiazolo3,2-a.pyrimidine derivatives and pharmacological composition containing them/ F. Debarre, J.L. Fabre, D. Farge, C. Yames// C. A.- 1982.-V. 96.-№21.- P. 716.

66. Optically active thiazolo3,2-a.pyrimidine-5-ones, pharmacological preparations containing them, and their intermediates/ F. Debarre, J.L. Fabre, D. Farge, C. Yames// C. A.- 1991.-V. 107.- №5.- P. 706.

67. Groszkowski S., Skopinska-Szmidt M. 6-Amino-7,8-thiazolopurine// С. A.-1987.-V. 103.-№13.-P. 626.

68. Томчин А.Б., Кропотов А.В. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и фармакологическая активность. IV. Защитное действие производных 1,2,4-триазиноиндола при отеке легких// Хим.-Фарм. журнал.- 1998.- Т. 32.- №1.- С. 22-26.

69. Chuang Chin Chiveh Reactive oxygen species: from radiation to molecular biology: a festschrift in honor of Daniel. L. Gilbert.- N.Y.: N.Y. Acad. Sci, 2000.- V. 899.- 426 p.

70. Бортновский B.H. Фармакологические средства повышения резистентности организма моряков// Военно-мед. журнал.- 1991.- №7.- С. 66-69.

71. Коррекция гипоксических состояний на системном уровне/ Н.С. Чекман// Материалы 2-й Всесоюзной конф Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- Гродно, 1991.- С. 236-237.

72. Антигипоксические свойства производных 2-меркаптопиримидина/ С.Г. Соболева, И.Ф. Герасименко, Л.Г. Кравчук и др.// Материалы 2-й Всесоюзной конф Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- Гродно, 1991.- С. 232-233.

73. Chemistry and activity of thiazolidinones/ S.P. Singh, S.S. Parmar, K. Raman, V.I. Stenberg// Chem. Rev.- 1981.- V. 81.- №2.- P. 175-203.

74. Розанов В.А. Роль системы ГАМК в механизмах фармакометаболической защиты мозга от гипоксии// Анестезиол. и рениматол.- 1989.-№2.-С. 6778.

75. Маник В.М., Жиляев Е.Г., Иванченко А.В. Перспективы научных исследований по совершенствованию деятельности медицинской службы при авариях и катастрофах// Военно-мед. журнал.-1992.-№3.-С. 4-8.

76. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов// Военно-мед. журнал.-1992.-№10.-С. 36-40.

77. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Поиски новых медикаментозных средств противогипоксической защиты организма на основе изучения рецепторной регуляции кислородного обмена// Фармакол. коррекция гипокс. состояний.-1989. №2.- С. 133-143.

78. Сравнительное изучение антигипоксического и радиозащитного действия производных тиомочевин/ О.Ю. Урюпов, Ю.Ю. Ивницкий, А.Б. Томчин// Материалы 2-й Всесоюзной конф Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- Гродно, 1991.- С. 483-484.

79. Производные тиомочевин как антигипоксические и сопрягающие факторы/ П.П. Загоскин, Е.И. Ердынина, В.Н. Самарцев// Материалы 2-й Всесоюзной конф Фармакологическая коррекция гипоксических состояний,-Гродно, 1991.-С. 151-152.

80. Southan G.J., Szabo С., Thiemermann С. Isothioureas: potent inhibitors of nitric oxide synthases with variable isoform selectivity// Br. J. Pharmacol.-1995.- V. 114.-№2.-P. 510-516.

81. Krogsgard-Larsen P. Synaptic mechanisms as pharmacological targets.- N.Y.: Harwood Acad, publ., 1991.- 678 p.

82. Therapeutic potencial of histamine H3 receptor agonists and antagonists/ P. Leurs, P. Blandina, C. Teaford, H. Thiemermann// Trends in Pharm. Sci.-1998.- V. 19.-№5.-P. 171-183.

83. Garvey E.P., Oplinger J.A., Tanoury G.J. Potent and selective ingibition of human nitric oxide synthases// J. Biol. Chem.- 1994.- V. 269. №43.- P. 2666926676.139

84. Nakane M., Klinghofer V., Kuk J.E. Novel potent fed selective inhibitors of inducible nitric oxide synthases//Mol. Pharmacol.- 1995.- V. 47.- №4.- P. 831834.

85. Handy R.L.C., Wallace P., Bland-Ward P.A. Effect of S-ethylisothiourea on neuronal nitric oxide synthase, nociception and blood pressure in the mouse// Br. J. Pharmacol.- 1995.- V. 115.- №4.- P. 68-72.

86. Кушакова П.М., Рамш C.M., Гарабаджиу A.B. Алкилирование циклических тиомочевин эфирами хлоруксусной кислоты// Ред. Ж. прикл. химии РАН.- Санкт-Петербург.- 2002.- Деп. в ВИНИТИ №297-В202.