Метиленактивные тиоамиды в синтезе S,N-содержащих гетероциклов

Доценко, Виктор Викторович

Метиленактивные тиоамиды в синтезе S,N-содержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Доценко, Виктор Викторович АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Краснодар МЕСТО ЗАЩИТЫ

2015 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Автореферат по химии на тему «Метиленактивные тиоамиды в синтезе S,N-содержащих гетероциклов»

Автореферат диссертации на тему "Метиленактивные тиоамиды в синтезе S,N-содержащих гетероциклов"

На правах рукописи

Доценко Виктор Викторович

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ТИОАМИДЫ В СИНТЕЗЕ ^//-СОДЕРЖАЩИХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

14 ОКТ 2015

Краснодар - 2015

005563288

Работа выполнена на кафедре органической химии и технологий ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет» (г. Краснодар) и в НИЛ «ХимЭкс» кафедры химии Луганского университета имени Владимира Даля (г. Луганск).

Научный консультант:

Кривоколыско Сергей Геннадиевич

доктор химических наук, старший научный сотрудник, зав. кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии ГУ «Луганский государственный медицинский университет», профессор кафедры физики и химии Луганского университета имени Владимира Даля

Официальные оппоненты:

Абаев Владимир Таймуразович

доктор химических наук, профессор кафедры органической и физической химии ФГБОУ ВПО «Северо-Осетинский государственный университет им. К. Л. Хетагурова» Крапивин Геннадий Дмитриевич

доктор химических наук, профессор кафедры биоорганической химии и технической микробиологии ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный технологический университет» Чернышев Виктор Михайлович

доктор химических наук, профессор кафедры «Технология неорганических и органических веществ» ФГБОУ ВПО «ЮжноРоссийский государственный политехнический университет (НПИ) им. М. И. Платова»

Ведущая организация: ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б. Н. Ельцина», г. Екатеринбург

Защита состоится «19» ноября 2015 г. в 14:00 ч. на заседании Диссертационного совета Д.212.208.14 в Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге 21Ж, 2 этаж, и на сайте http://hub.sfedu.ru

Ваш отзыв в двух экземплярах, скрепленный гербовой печатью, просим прислать по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru)

Автореферат разослан «ЭО» Се~*-гГу/^ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.208.14, доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования.

Метиленактивные тиоамиды являются многофункциональными реагентами, имеющими несколько нуклеофильных и электрофильных центров, они легко вступают в реакции циклизации с широким кругом электро- и нуклеофильных агентов. Данный факт определяет многообразие возможных продуктов, ¿'Д-содержащих гетероциклических соединений. Среди последних стоить выделить обширную группу гетероциклических производных цианотиоацет-амида - 3-цианопиридин-2(1Я)-тионы, тиено[2,3-й]пиридины, производные тиазола, 411-тиопирана, тиофена и проч. Актуальность темы исследования обусловлена уже известными и

многочисленными примерами

\\ //

NHR

EWG

N S

EWG

EWG NHR t

HN' i

x1 t

EWG

s-s

EWG

NHj

EWG -

удачной реализации в практической сфере наработок в химии метилен-EWG активных тиоамидов. Многие производные цианотиоацетамида -EWG тиено[2,3-й]пиридины, -хинолины, тиазолопиридины и др. — обнаруживают практически полезные свойства. Так, 6-амино-4-арил-3,5-дицианопиридин-2(1Я)-тионы и их S-алкильные производные х представляют семейство

селективных лигандов аденози-новых рецепторов, пригодных для терапии широкого спектра

№ i

- электроноакдепторная группа

заболеваний нервной, сердечнососудистой систем, рака, воспалительных процессов, цирроза печени. Среди тиено[2,3-й]пиридинов обнаружены соединения с антиприонными свойствами, перспективные ингибиторы Пф киназы (1ККр) с антираковым действием, нестероидные агонисты прогестероновых рецепторов, на их основе синтезированы красители, получены антидоты пестицидов и т.д. Методы получения таких соединений часто безальтернативны, и

.CN

H.N

nc^A^CN

N H

H.N N

R N

основаны на использовании метиленактивных тиоамидов в качестве отправной точки. Химия метиленактивных

тиоамидов успешно развивалась усилиями ряда научных школ на территории бывшего СССР -в Москве (Литвинов В. П., Шестопалов А. М., Родиновская Л. А.), Риге (Краузе А. А., Дубурс Г. Я.), Киеве (Пелькис П. С., Борисевич А. Н., Брицун В. Н.), Екатеринбурге (Бакулев В. А., Берсенева В. С., Вельская Н. П.) и Луганске (Шаранин Ю.А., Дяченко В.Д., Кривоколыско С.Г.). За последние 30-40 лет был наработан большой объем фактического материала, разработаны новые методы гетероциклизации, получены классы новых серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений, изучены их трансформации. В то же время анализ литературных источников показывает, что основные синтетические подходы к Л'Д-содсржащим би- и полициклическим структурам зачастую предполагают решения на основе многостадийных процессов, требующих выделения промежуточных продуктов, а также дополнительных затрат ресурсов и времени из-за необходимости очистки и разделения смесей. С этих позиций, представляется перспективным поиск эффективных решений проблемы получения ЛуУ-содержащих полигетероциклических структур - разработка новых многокомпонентных, каскадных, однореакторных и селективных процессов, введение в практику новых реагентов. К числу нерешенных задач в области химии метиленактивных тиоамидов также следует отнести круг вопросов, связанных с окислительными и восстановительными трансформациями. Фрагментарны и противоречивы сведения о поведении метиленактивных тиоамидов и их производных в условиях реакции Манниха. Имеется также круг вопросов,

связанных с оптимизаций уже известных подходов и методик, а также уточнением результатов ранних исследований с привлечением современных аналитических методов. Некоторые аспекты обрисованных проблем рассмотрены и решены в представленной работе.

Цели и задачи исследования. Цель работы заключалась в разработке и практической реализации новых направлений в области каскадного и многокомпонентного синтеза разнообразных ЛуУ-содержащих гетероциклических систем на основе метиленактивных тиоамидов, выяснении общих закономерностей протекания реакций, а также в изучении строения полученных продуктов, возможностей их функционализации и дальнейшего использования в практике.

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:

- разработка простых и эффективных методов гетероциклизации на основе метиленактивных тиоамидов;

- получение новых доступных и многофункциональных реагентов на основе метиленактивных тиоамидов;

- выяснение областей применения и ограничений разработанных методов, их оптимизация и упрощение с выходом на комбинаторные библиотеки;

- исследование особеностей строения и свойств полученных гетероциклических продуктов;

- изучение перспектив практического применения полученных веществ.

Научная новизна и практическая ценность работы,

- Систематически изучены реакции аминометилирования широкого круга ЗУУ-бинуклеофильных субстратов - производных метиленактивных тиоамидов. В результате комплекса проведенных исследований решена крупная научная задача — создано оригинальное направление в химии гетероциклических соединений. Разработаны эффективные каскадные и/или многокомпонентные методы синтеза многих ранее неизвестных ¿^-содержащих гетероциклических систем - пиридо[2,1-£>][1,3,5]тиадиазина, 3,5,7,11-тетраазатрицикло-[7.3.1.027]тридец-2 -ена, пиримидо[3,4-6][1,3,5]тиадиазина, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ена, дипиридо[1,2-а:Г,2'-е][1,3,5,7]тетразоцина, пиримидо[4',5':4,5]пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина и др.; изучены возможности и ограничения новых методов. Раскрыты общие закономерности протекания реакции Манниха с производными метиленактивных тиоамидов, синтезированы библиотеки новых соединений.

- Изучены реакции окисления и восстановления производных метиленактивных тиоамидов, разработаны простые и эффективные методы получения новых соединений ряда 1,2,4-тиадиазола и оксиран-2-карбоксамида.

Комплексно изучены реакции метиленактивных тиоамидов с рядом 1,3-диэлектрофильных реагентов, синтезированы библиотеки новых соединений - производных тиено[2,3-6]пиридин-5-карбоновой кислоты, тиено[2,3-6]хинолина, пиримидин-5-карбокс-амида. Установлено, что вопреки литературным данным, реакция цианотиоацетамида с 2-ацетилциклогексаноном (-пентаноном) или их енаминами не является региоселективной.

- Изучены и систематизированы данные по методам получения и реакциям ^Д-содер-жащих гетероциклических систем - 1,3,5-тиадиазина, тиенопиридина, тиазолопиридина и др.

- Разработаны каскадные методы получения полигетероциклических ансамблей на основе производных цианотиоацетамида, получена широкая серия ранее неизвестных гетероциклических систем, выявлены общие закономерности протекания реакций.

- Расширены ряды ЯД-со держащих билдинг-блоков (3-аминотиоакриламиды, 5-карбамоил-1,4-дигидропиридин-2-тиолаты, 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолаты, 2-(тиазол-2-ил)оксиран-2-карбоксамиды).

- Обнаружен и изучен ряд принципиально новых реакций, не имеющих аналогий в литературе. Найден новый способ построения тиазоло[3,2-а]пиридиновой системы, основанный на взаимодействии аминов, а,а-дизамещенных алифатических альдегидов и 4-арил-б-оксо-З-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов Л'-метилморфолиния. Обнаружена новая реакция [4+2]-циклоприсоединения арилметилиденмалононитрилов к 2-цианотиоакриламидам. Разработан принципиально новый подход к синтезу производных тиено[2,3-^]пиримидина,

найдены новые реакции рециклизации производных 4Я-тиопирана и тетрагидропиридина в условиях реакции Манниха. В ряду 1,4-дигидро- и 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов предложены эффективные каскадные методы получения семейств ранее неизвестных гетероциклических систем. Обнаружен принципиально новый подход к построению пиримидиновой системы, основанный на катализируемой щелочами конденсации тиомалонамидов с 2-анилинометилиденовыми производными 1,3-дикарбонильных соединений.

- Среди синтезированных соединений выявлены эффективные ингибиторы репродукции флавивирусов (вируса клещевого энцефалита, вируса Повассан, и вируса Омской геморрагической лихорадки). Установлено, что ряд веществ обладает умеренным бактерицидным, фунгицидным и противотуберкулезным действием.

Методы исследования: Химический синтез, физические методы анализа и исследования соединений и их смесей (ТСХ, спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР 'Н, 13С, 31Р, АРТ, DEPT, NOESY, COSY, HSQC, НМВС, CP/MAS 13С ЯМР), ИК, масс- и хроматомасс-спектрометрия, HRMS, РСА), элементный анализ, квантово-химические расчеты (DFT).

Положения, выносимые на защиту.

- закономерности поведения метиленактивных тиоамидов и их производных, выявленные в ходе исследований;

- методология разработанных способов синтеза .SyV-содержащих гетероциклических соединений;

- результаты исследований свойств и строения полученных соединений.

Личный вклад автора. Выбор темы, формулировка цели, постановка задач исследования и формулирование основных выводов, поиск и анализ литературных данных, обработка и интерпретация результатов эксперимента. Автор внес основной вклад в планирование и проведение химических экспериментов, и принял непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Все результаты, приведенные в диссертации, получены либо лично автором, либо при его непосредственном участии.

Апробация работы. Основные результаты исследования были представлены в материалах российских и международных конференций: Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2005), International conference on chemistry of nitrogen containing heterocycles, (Kharkov, 2006), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), V International Conference "Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles CNCH 2009" (Kharkov, 2009), Материалах 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование-2010» (Воронеж, 2010), УП Всероссийской интерактивной (с международным участием) конференции молодых ученых, (Саратов, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, Crimea, 2010), XXII Украшськой конференцп з оргашчноУ xiMi'i (Ужгород, 2010), IV Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2010), Всероссийской научной конференции (с международным участием) "Успехи Синтеза и Комплексообразования" (РУДН, Москва, 2011), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), In Proceedings ofthe 15th Int. Electron. Conf. Synth. Org. Chem. (1-30 November 2011; Seiforum Electronic Conferences Series, 2011), в Материалах IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 26-28 марта 2012 г), EFMC ISMC XXIInd International Symposium on Medicinal Chemistry 2012 (Berlin, Germany, 2012), In Proceedings of the 16th Int. Electron. Conf. Synth. Org. Chem. (1-30 November 2012; Seiforum Electronic Conferences Series, 2012), VI International Conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2012» (Kharkov, 2012), II Всероссийской научной конференции (с международным участием) "Успехи Синтеза и Комплексообразования" (РУДН, Москва, 2012), Первой Российской конференции по медицинской химии (MedChemRussia) с международным участием (Москва, 2013), ХП International Jena Symposium

on Tick-borne Diseases (IJSTD-ХП) (Weimar, Germany, 2013), 17th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry 2013 (Seiforum Electronic Conferences Series, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 104 работы: 1 монография, 63 статьи (включая 3 обзора) в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК; результаты работы представлены в 40 тезисах докладов на российских и международных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 574 страницах машинописного текста, содержит 75 рисунков и 20 таблиц, состоит из введения, трех глав, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы из 789 наименований, и Приложения. Глава 1 является обзором литературы, Глава 2 посвящена изложению и обсуждению полученных результатов, Глава 3 представляет экспериментальную часть работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез 1,3,5-тиадиазинов по реакции Манниха

Первая глава содержит обзор литературы за последние 10-15 лет, посвященный одному из частных вопросов, находящихся в фокусе интересов соискателя - методам построения 1,3,5-тиадиазинового цикла в условиях реакции Манниха. Выбор относительно узкой тематики для диссертационного обзора обусловлен рядом причин: во-первых, обширные литературные данные по химии прочих ¿^-гетероциклических систем, синтезируемых на основе метиленактивных тиоамидов (изомерные тиенопиридины, тиазолопиридины и др.), были ранее систематизированы и обобщены в монографии1 и обзорных работах2 соискателя. Во-вторых, химия метиленактивных тиоамидов представляет собой обширную область знаний, сделать детальный анализ которой в рамках диссертации не представляется возможным. Следует также отметить, что химия метиленактивных тиоамидов была сжато рассмотрена в серии относительно недавно вышедших обзорных работ3 и монографии4 других авторов.

Глава 2. Метиленактивные тиоамиды в синтезе 8,^содержащих гетероциклов (обсуждение результатов исследования)

2.1 Получение исходных реагентов

В качестве отправной точки при синтезе разнообразных структур, представленных в настоящей работе, были выбраны тиоамиды 1—3.

R'VrS

2 О NHj R = H,CH2Ph,Ai

ri™

R N H

NC.

V^N'11

l H HjN^S 6

l{l-47) NMMH+

/-\ ^_NH2aX = bond

X )=\ b X = CBu-/

4-/ CN с X = CH,

5a-c

1 В. П. Литвинов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Химия тиенопиридинов и родственных систем. М.: Наука, 2006.-407 с.

2 а) В. П. Литвинов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Тиенопиридины: синтез, свойства, биологическая активность // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - № 4. - С. 847-885; b) V. P. Litvinov, V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko. The chemistry of Thienopyridines, In Advances in Heterocyclic Chemistry.-2007.-Vol. 93.-P. 117-179.

3 а) В. H. Брицун, A. H. Есипснко, M. О. Лозинский // Химия гетсроцикл. сосдин. - 2008. - №12. - С. 1763-1800; b) В. Н. Брицун, М. О. Лозинский // Химия гетсроцикл. сосдин. - 2007. - № 9. - С. 1283-1313; с) М.О. Лозинський, В.М. Брицун, A.M. Ссипенко, А.М. Борисевич // Укр. хим. журн. - 2008. - Т. 74. № 9. - С. 3-21. d) AM. Борисевич, В.М. Брицун, М.О. Лозинський // Журн. орг. фарм. хим. - 2006. - Т.4, № 3(15). - С. 3-19.

4 В. М Брицун. 2-Функционализированные метиленактивные тиоацетамиды. Киев: ЦП Компринт, 2012. - 173 с.

С середины 1980-х годов химия цианотиоацетамида 1 и его производных успешно развивается усилиями луганской школы химиков-гетероциклистов, представлять которую имеет честь соискатель. Цианотиоацетамид был также использован для получения исходных реагентов «второй генерации» - (£)-3-арил-2-цианотиоакриламидов 4, тиоакриламидов 5а-с, тиоамидов 6, тетрагидропиридин-6-тиолатов Л'-метилморфолиния 7 (здесь и далее МММ = метилморфолин) и производных пиридина с общей формулой 8. Соединения 6 были впервые получены в лаборатории соискателя еще в 80-х годах XX века конденсацией первичного амина, НС(ОЕ0з и тиоамида 1, однако до настоящего времени описаны не были. Согласно данным *Н ЯМР спектроскопии, соединения 6 существуют в виде смесей (Е)- и ©-изомеров в различных соотношениях. Интерес в качестве низкомолекулярных строительных блоков представляют

^ производные пиридин-2(1#}-

| ' тиона, получаемые реакцией

___ НСГОЕО, 10 /МН н». ^ . ,

N0 + [Г || метиленактивных тиоамидов с 1,3" ° -----------..... В качестве

■ и МБиишпаишилш 1

Ш, „^т + диэлектрофилами.

1 2 КШ12 ыс

11т г модельных соединении такого (2)-6 N11, (£)-6 МН, , , ,

^ к ' 2 типа был выбран ряд 3-

цианопиридин-2(1Я)-тионов 8, а также тиолаты 7, получаемые по известной методике.5 Для реализации целей и задач работы была синтезирована небольшая библиотека из 47 соединений 7, отличающихся строением заместителя в положении 4 тетрагидропиридинового цикла. Логика изложения материала и структура работы может быть представлена следующей схемой:

У N Б Н

К N Б Н

Я N

- РЕАКЦИИ КАСКАДНОЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

- РЕАКЦИИ

АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЯ

Всю совокупность реакций и методов можно разделить на несколько магистральных направлений - 1) реакции окисления метиленактивных тиоамидов; 2) реакции восстановления; 3) методы получения производных 4,5-дигидротиофена; 4) реакции получения новых функционально замещенных производных пиридина. Последние, наряду с описанными ранее в литературе пиридин-2-тиолатами и -тионами, были использованы как стартовые реагенты для проведения серии новых каскадных гетероциклизаций, а также как исходные субстраты при изучении реакций аминометилирования.

2.2 Синтезы ОД^-содержащих гетероциклов на основе реакций окисления и восстановления производных цианотиоацетамида

Окисление тиоамидов является одной из наиболее непредсказуемых реакций в органической химии; строение продуктов существенно зависит от строения субстрата, окислителя и условий реакции. Одним из наиболее доступных агентов для окислительной функционализации является перекись водорода. При наличии в структуре тиоамидного субстрата других функциональных групп, способных подвергаться окислению, реакция с

5 В. Н. Нестеров, С. Г. Кривоколыеко, В. Д. Дяченко, В. В. Доценко, В. П. Литвинов. Синтез, свойства и строение 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3>4-тетрагидрогшрид1ш-6-тиолатов аммония // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. - № 5. - С. 1029-1034.

использованием Н2О2 представляет интерес как метод одновременной и/или селективной модификации отдельных фрагментов молекулы. С этой точки зрения, привлекательными субстратами для пероксидного окисления являются производные цианотиоацетамида 1: тиоакриламиды 4 и 6. Было установлено, что обработка соединений 4 избытком 32% Н2О2 в ЕЮН при нагревании в отсутствие катализатора приводит к образованию ярко-красных (Е)-Ъ-арил-1-иминио-2-цианопроп-2-ен-1-сульфенатов 9. По данным РСА (Рис. 1), строение молекулы 9 можно описать как суперпозицию двух резонансных структур: тиоамид-5-оксидной 9-А и иминиосульфенатной 9-В:

Аг

N С^

Аг

СЫ н2о2

ис

ЕЮН

МН,

и-н Б—О"

Аг

9-А °

\ N0

9-В

Б-О

N-11 Н

Рис. 1. Строение соединения 9а .

4,9: Аг = а) 4-аСбН,; Ь) 2-С1С6Н4; с) 3-МеО-4-НОС6Н3; ё) 2-фурил. Дальнейшая обработка 9

избытком Н2О2 приводит к окислительному гидролизу С1Ч-группы по Радзишевскому и эпоксидированию кратной связи с образованием оксиран-2,2-дикарбоксамидов 10 в качестве основных продуктов. Последние также могут быть получены напрямую из тиоакриламидов 4; в обоих случаях выходы диамидов 10 не превышают 30%, что можно объяснить неизбежными трансформациями оксиранового цикла в ходе реакции. Препаративно соединения 10 могут быть получены из акриламидов 11. Строение соединений 10 подтверждено спектральными данными (ИК, ЯМР) и РСА (Рис. 2).

Н О

1 х 1

| н2о2

м:

НА

Аг

НДСОЫН, Аг

КОН

НА

СОЖ2

КС^Ц

11 Аг

Рис. 2. Строение соединения 10а (Аг = 4-аСбН)). Иначе протекает взаимодействие Н2О2 с тиоамидами 6: окисление в присутствии КОН приводит к дегидросульфуризации с образованием известных динитрилов 12, строение которых подтверждено данными ЯМР 'Н и |3С, ИК- и масс-спектрометрии, а также встречным синтезом

из анилина, НС(ОЕ1)з и малононитрила. Следует отметить, что дегидросульфуризация тиоамидов в окислительной среде в целом известна, но в условиях реакции Радзишевского подобная реакция наблюдается впервые. Пассивность цианогрупп в соединениях 6 и 12 по отношению к системе Н2О2/КОН предположительно

§ Н№

Аг

КОН, НА

6а,Ь

СК мс^Ч-

12а, Ь

Аг

СИ

6, 12: а) Аг = РЬ; Ь) Аг = 4-Е«:6Н4. связана с пуш-пульными свойствами енаминонитрильного фрагмента и/или депротонированием соединений 6,12 в сильнощелочной среде с образованием анионов, устойчивых к действию нуклеофилов. Таким образом, основным направлением пероксидного окисления тиоакриламидов яляются трансформации тиоамидной группы; в основной среде также имеет место тандемный процесс окислительного гидролиза С=И группы-эпоксидирования С=С связи. Последнее направление становится единственно возможным в отсутствие тиоамидного фрагмента: 2-(тиазол-2-ил)акрилонитрилы 13, доступные по реакции Ганча тиоакриламидов 4 с а-бромкетонами, легко окисляются системой Н2О2/КОН с образованием оксиран-2-карбоксамидов 14. Реакция протекает гладко, соединения 14 получаются в чистом виде с выходами 61-90%. В реакцию не удалось ввести акрилонитрилы 13 с сильными донорными заместителями в ароматическом кольце, а также енаминонитрилы 15.

/=\ 13

Аг \\

h2O2,

KOH

NVS

■vR

Го >

Ar"

CONIIj

NHj 21 example

R Ar* trans-14

CONH,

ai.

r 15

Реакция носит окисления соединений 13 стереоселективный характер и протекает с сохранением исходной (£)-конфигурашш арильного и тиазолильного заместителей, продукты 14 представляют собой смеси двух транс-диастереомеров. Строение соединений 14 подтверждено данными спектральных исследований и РСА (Рис. 3). Аналогичным образом в реакцию Радзишевского вступают нитрилы 15 с образованием спирооксиранов 16 (76-91%):

.Г О^' ^

BrCH,C(0)R, DMF

НА, КОН

^ N О

X Рис. 3. Строение соединения 14 (Аг = 2-С1СбН4, = R = Ph) по данным РСА

н2о2, КОН EtOH, reflux

46% Ar = 4-МеОСлН,

Ph-"^

conh2

Х = Ьоп(1, N11, СН2, СВи-1

х-

15,16: X = СН2, R = 4-С1СбН, (а); X = СН2, R = 4-ВгС6Н4 (Ь); = связь, R = РЬ (с); X = связь, R = 4-МеСбН, (а); X = связь, R 4-МеОСбН, (е); X = трет-ВчС, R = 4-МеОН, (Г).

Производное пента-2,4-диено-нитрила 17 вступает в реакцию в более жестких условиях I8 (кипячение), выход оксиран-2-карбоксамида 18 составляет лишь 46%. Понижение выходов в этой реакции в большинстве случаев связано с частичным гидролизом непредельных нитрилов в сильнощелочной среде. В связи с этим возникла необходимость выбора альтернативной системы «катализатор-растворитель» для пероксид-ного окисления. После тестирования ряда сольвентов и щелочных катализаторов выбор пал на МегСО в качестве растворителя и N82003 в качестве катализатора. Система ^Ог-ИагСОз-ацетон оказалась более эффективной, чем Н2О2-КОН-ЕЮН, т.к. дает большие выходы целевых продуктов (вплоть до количественных) и обладает большей растворяющей способностью; последний фактор играет важную роль в случае некоторых труднорастворимых в водном спирте субстратов. При повторении окисления непредельных нитрилов 15 с помощью №гСОз-Н2О2 в ацетоне было обнаружено, что реакция протекает в более мягких условиях, время реакции сокращается, а выходы оксаспироалканов 16 возрастают до количественных (95-100%). Окисляя пентадиенонитрил 17 в тех же условиях, удается поднять выход оксирана 18 до 80%. Возможность функционализации полученных соединений рассмотрена на примере

взаимодействия оксиран-2-

N CONIIj

N ' 13c

-R

ArNHj, EtOH, reflux 2 min

Ar = Ph, 4-Tol; R = 4-MeOC.H,

35% H202, AcOH Ai = 4-ClC6H4

Ar-H'

Аг

НЙ Н ? ^_ карбоксамида 18 с арилами-

^т-^^Х^^ч! ^ нами. Аммонолиз оксиран-2-¿НО СОМН2 19а>ь карбоксамида 18 протекает быстро и гладко, и приводит ^—РЬ селективно к амидам 19. Строение N 20 последних подтверждается данными

*Н ЯМР, ИК, ВЭЖХ-МС, а также комплексом ЯМР-экспериментов (DEPT-135, COSY, 'Н-13С НМВС). В отличие от промотиру-емого основаниями процесса, окисление непредельного нитрила 13с в системе НгОг-АсОН не затрагивает цианогруппу, и приводит к образованию оксиран-2-карбонитрила 20 с выходом 55%. В ИК-спектре эпоксинитрила 24 имеется слабая полоса поглощения v 2254 см"1

(несопряженная С1Ч-группа) и отсутствуют полос поглощения амидного фрагмента. Пероксидное окисление пиразолотриазин-3-тиокарбоксамида 21 (полученного реакцией тиоамида 1 с солью диазония 22, с последующей циклизацией гидразона 23) является региоуправляемым процессом; направление реакции задается условиями. Так, при нагревании с водной 30%-ной Н2О2 тиоамид 21 почти количественно превращается в амид 24, тогда как в основной среде при 25 °С образуется тиадиазол 25 с выходом 55%.

Me.

кн2

AcONa

V-

DMF

'^Y^N aq. HjO;

N' H

.Me

N 22

NHj

DMF, (;-Pr)3N, aq. ад 25 °C, 4 h

■Me

Me 25 ph

Известно,6 что тиомочевины под действием системы ДМСО-НС1-ацетон превращаются в производные тиазола, данную реакцию можно рассматривать как своеобразный вариант синтеза Ганча. При обработке тиоакриламидов 4 ДМСО-НС1 в ацетоне с выходами 39-82% были выделены ранее неизвестные 1,2,4-тиадиазолы 31. Ацетон, как и другие кетоны, в реакцию не вступает; более того, ацетон оказался подходящим растворителем для данной реакции. Строение тиадиазолов 31 было подтверждено комплексом аналитических данных (ВЭЖХ-МС, CN мг CN ЯМР 'Н, 13С APT, ИК). Действие

I HCl, DMSO, ацетон ИЧ / _

Ai^^k^ _ _:_-_/К^уЛ^д, системы ДМСО-НС1-ацетон было

исследовано

широкому

C(S)NH2

- 1/8 Ss, Me2S 14 примеров

S-N

по отношению к кругу тиоамидных

субстратов. Окисление 3-цианоииридин-2(1//)-тионов 8 системами ДМСО-НС1 и ДМСО-НС1-ацетон дает исключительно бг/с(пирид-2-ил)дисульфиды 32 с высокими выходами. Окисление тетрагидропиридин-2-тионов 33 сопровождается частичной ароматизацией. В целом данная реакция может быть использована для получения различных гетероциклических дисульфидов -например, хиноксалин-2(1Я)-тион 34 дает дисульфид с выходом 88%. 2-Тиоксоникотинамиды 35 с высокими выходами превращаются в изотиазоло[5,4-6]пиридины 36.

"А"

Аг1

„Хх.

НС1 DMSO

на

DMSO

1АА

w ^

Ph s-

CN HCl DMSO

-Me,S

AT'

N H

Окисление 3-ариламино-2-цианопроп-2-ентиоамидов 6 системой ДМСО—HCl-ацетон приводит с колеблющимися выходами (14-71%) к хлоридам изотиазол-5(2#)-иминия 37.

C. Boga, L. Forlani, C. Silvestroni, A. B. Corradi, P. Sgarabotto Condensation of thiourea derivatives with carbonyl compounds: one-pot synthesis of N-alkyl-l,3-thiazol-2-amhies and of 3-alkyl-l,3-thiazolimines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1999. -№ 10. -P. 1363-1368.

Строение последних подтверждается данными ЯМР и ВЭЖХ-МС; реакция протекает неселективно - неочищенные образцы изотиазолов 37 содержат в качестве примеси динитрилы 12, идентифицированные по характерной паре дублетов системы =СН-Г*Ш- в ЯМР 'Н спектрах (5 8.40-8.50 м.д. (37= 13.5-14.0, НС=) и 5 11.0-11.10 м.д (МН)), и по пикам в масс-спектрах. ,-Аг Ме230,НС1, . Аг.

Ме,СО I. З^ц-Я*.. -н

s hn"

HjN'

6 cn

ai-n

ci-

cn 12

Была сделана попытка установить причины неселективности реакции. Изначально выдвинута гипотеза, что (Е)- и (2)-изомеры соединений 6 при окислении ведут себя по-разному: (Z)-изомеры очевидно склонны к превращению изотиазолы 37, тогда как для (£)-изомеров подобная циклизация маловероятна, и преобладающим направленим окисления становится образование соединений 12. Для проверки была синтезирована небольшая библиотека (20 образцов) соединений 6, методом ЯМР 'Н установлено соотношение изомеров (благодаря взаимодействию с C(S)NH2-rpynnofi, сигнал протона NH (2)-изомера сильно смещается (A3 > 3.0 м.д.) в слабое поле относительно сигнала (^-изомера; расчет ЯМР-спектров для изомеров соединения 6а (Ar = Ph) методом B3LYP, базис 6-311+G** подтверждает данный факт и оценивает разность химсдвигов протонов NH в Д5 3.90 м.д.). Соединения 6 существуют преимущественно в форме (£)-изомеров (соотношение (E):(Z) колеблется в диапазоне от ~3:1 до ~8:1). На ряде примеров показано, что нет явной корреляции между выходами и соотношением соединений 12 : 37, с одной стороны, и соотношением (£)-/(2)-изомеров в пропентиоамидах 6 - с другой. Возможность взаимопревращения (E)-l(Zy изомеров была исследована с привлечением расчетных методов. Приближенный расчет изомеров молекулы 6а (Аг = Ph) был проведен методом B3LYP/6-31 l++(3df,3pd) с помощью программы GAUSSIAN и поиском переходных состояний с помощью процедуры QST3. Расчет показывает, что (2)-изомер более выгоден, чем (£)-изомер, но всего лишь на 11 кДж/моль, а барьер вращения по С=С-связи достаточно высок (—138 кДж/моль), чтобы не допускать инверсии при нормальных условиях. Экспериментально обнаруженное преобладание (£)-изомера 6а Рис. 3. Строение соединения 38 (Аг = Ph) в смеси ((E)\(Z) = 4:1), по-видимому, задается при синтезе и (аг = 2-с1сбн), r = Toi), определяется механизмом и условиями реакции (кинетический контроль).

Взаимодействие тиоакриламидов 4 с BrCH2N02 также протекает по схеме окислительной димеризации, и приводит к образованию 1,2,4-тиадиазолов 31. Однако выходы в данном случае

H2N CN

S^A-

BtCH2N02 EtOH от EtOAc-DMF

Ar'

21-52%

S-N

N' 31

•Ai

N-

NaBH4, EtOH

| BrCI^CCOJR

NC 13

1) LiAlH4, EtzO; 2) H,0

<7 CN

ниже, чем при окислении системой ДМСО-НС1, и обычно не превышают 50%.

Производные

H2N 39

Аг

NaBH4, EtOH

h2n

'Ar 4

цианотиоацетамида представляют собой перспективные субстраты для реакций восстановления в связи с возможностью получения низкомолекулярных строительных блоков. Обработка суспензии (тиазол-2-ил)акрилонитрилов 13 Ь¡А 1114 в Е120 приводит к енаминам 38 с выходами

15-40%. Строение продуктов 38 подтверждено данными ИК, ЯМР *Н, а также РСА (Рис. 4). Тиоакриламиды 4 и 5 гладко и селективно реагируют с избытком ИаВИ) в ЕЮН с образованием цианотиоацетамидов 39,40 с выходами 62-69%. Полученные соединения вступают в реакцию с а-галогенкетонами по Ганчу, как показано на примере синтеза тиазола 41. Таким образом, были комплексно изучены реакции окисления и восстановления производных метиленактивных тиоамидов, изучены строение, превращения продуктов, выявлены достоинства/ограничения реакций. Полученные результаты позволяют нам предложить пути направленного синтеза ряда продуктов, пригодных в качестве низкомолекулярных билдинг-блоков, путем варьирования окисляющих или восстанавливающих агентов.

2.3 Синтез производных тиофена

В ходе изучения взаимодействия тиоакриламидов 4 с тиоцианатом 42 было установлено, что реакция легко протекает в присутствии третичных аминов (Е^, ЫММ) с образованием известных 2-амино-4,5-дигидротиофен-3-карбонитрилов 43 (метод А, выходы 52-54%). Соединения 49 с сопоставимыми выходами (37-50%) образуются в ходе поликомпонентной реакции из альдегидов, цианотиоацетамида и тиоцианата 42 (Метод Б). Реакция носит стерео-селективный, но не стереоспецифичный характер - из 4 возможных диастереомерных продуктов образуются только 2 конфигурационных изомера 43-Х и 43-У с 4,5-трансрасположением заместителей. Предположительный механизм реакции может включать образование на первом этапе аддукта Михаэля 44, который далее циклизуется с отщеплением роданид-иона (подтверждается аналитическим тестом). Аг РЬ

сж

N1^

< 42 Б-С!^

В, ЕЮН ~20°С

метод Л

метод Б

АгСНО

Г 1

С(8)М12

А*. СИ

о",К

РЬ н

43-Х

N. Аг

н,ы

вн

Б О

РЬ 44

- ВН' ЯСЫ-

43-У

ЛН,

Строение дигидротиофенов 43 подтверждается данными спектральных ислледований, а также РСА (Рис. 5). Соединения 43 оказались удобными исходными реагентами для получения

оригинальных производных тиено[2,3-6]пиримидина (см. Раздел 2.6.7). Ввиду относительно невысоких выходов соединений 43 были предприняты попытки оптимизировать условия синтеза путем подбора основных катализаторов. Лучшие результаты дало использование карбонатов щелочных металлов: в присутствии КагСОз был достигнут выход 74% (метод Г). Наконец, соединение 49с (Аг = РЬ) было получено еще одним способом (метод Д) - реакцией а-бромхалкона 54 с цианотиоацетамидом 1 в присутствии основания. Вероятно, реакция протекает как тандемный процесс присоединения по Михаэлю/^-алкилирования.

РЬ

Рис. 5. Строение дигидро-тиофена 43а (Аг - 2-С1СбН|) по данным РСА.

10% КОН,

РЬ

Вг 42

кипячение 30 мин 61%

43с уСс Н^

РЬ

Таким образом, были разработаны новые методы получения 2-амино-4,5-дигидротиофен-3-карбонитрилов, проведена оптимизация с целью увеличения выходов, изучены особенности строения продуктов.

2.4 Синтез 2-тиоксо(меркапто)азинов и их производных

В настоящем разделе собраны оригинальные авторские результаты по синтезу и реакциям 3-цианопиридин-2(1#)-тионов и родственных 2-меркапто- или 2-тиоксоазинов; также в разделе рассмотрен синтез небольших комбинаторных библиотек 5-алкилпроизводных 2-меркаптоазинов.

2.4.1 Взаимодействие метнленактивных тиоамидов с 1,3-диэлектрофилы1ыми реагентами

Установлено, что реакция енаминодикетонов 44а,Ь и производного кислоты Мельдрума 45 с цианотиоацетамидом 1 в ЕЮН при 20 °С в присутствии КОН приводит к соответствующим 3-цианохинолин-2(1//)-тионам 46а,Ь (80-82%) и 6-меркаптоникотиновой кислоте 47 с выходом 64%. Полученные соединения под действием алкилгалогенидов подвергаются тандемной реакции 5-алкилирования/циклизации по Торпу-Циглеру с образованием тиено[2,3-Ь]хинолинов 48 и тиено[2,3-6]пиридин-5-карбоновых кислот 49. Данные наработки были использованы для создания упрощенного протокола синтеза и получения библиотек соединений 48{1-67} и 49{1-67}. Протокол предусматривает обработку суспензии/раствора исходного соединения 46а,Ь или 47 избытком (2 экв.) 10% КОН и последующее добавление алкилирующего агента при охлаждении или 20 °С; при этом происходит быстрое Я-алкилирование, которое, однако, не сопровождается гидролизом алкилирующего агента в заметной степени. Нагревание реакционной массы до кипения завершает тандемный процесс циклизацией 5-алкильного интермедиата в тиенопиридины по Торпу-Циглеру. Оптимальным растворителем для превращения 46а,Ь —» 48 является ДМФА, а для 47 —> 49 - водный ЕЮН.

,Р11

СИ

1) КОН.ЕЮН

2) на

я ° 44а,Ь

сы

в.'

46а,Ь №

-V-

На1СН2С(0)Я1, КОЯ, БМР

Ме.

"К

Ме

О О

,РЬ

см

1) КОН,ЕЮН

2) на

НООС^,'

На10^0(0)10, КОН, ЕЮН-НгО

СИ

ОТ*'

О к+

N1^

БН

НС1 НООС

№

44, 46: Я = Н (а); Я = Ме (Ь); 48, 49: Я1 = КН,, МНАг; ИРЬ2, Аг.

Изучены ограничения и особенности протекания синтеза 47 —> 49 по описанному протоколу. Растворимость исходных соединений и продуктов в щелочных средах определяет ряд особенностей протекания реакции 47 —* 49: для выделения тиено[2,3-6]пиридинов 49 необходимо подкисление реакционной массы по окончании реакции. В отличие от процесса

4ба,Ь —» 48, в котором интермедиаты 50 легко можно выделить, производные никотиновых кислот типа 51 удается изолировать лишь в тех случаях, когда заместитель Я1 является сильнодонорным и одновременно объемным; в остальных случаях имеет место спонтанная циклизация. Так, в случае Я1 = ЫгК, КНСбНц соответствующие тиенопиридины 49 выделить не удается - вместо них были получены соединения 51а,Ь.

47 +

ГС-

НООС

УТ

О N S

НООС >

1) СН212, кон, EtOH-HjO

2) на

ц (9 примеров) R = ArCH2, alkyl

a R =

„JO

37%

1) ClCHjR, КОН, EtOH-HjO

2) HCl

b R = NEt2,46% с R = 4-EtC.H.NH, 36%

NC S ¿ NH 54 (42.5%) НООС о

НООС

,CN

ГХ

47 H

1)QCH2C(0)R,K0H, HOOC^^CN 51a c

o^Vy*

2) на

1) ClCH2C(0)CH2C02Et, КОН, EtOH-HjO; 2) HO

52(31%)

VaX

%) T s g °

Не удалось также получить соответствующие эфиры 49 (Я1 = алкокси) реакцией соединения 47 с эфирами хлоруксусной кислоты - очевидно, вследствие гидролиза продуктов

алкилирования. Однако, при взаимодействии 47 с у-хлорацетоуксусным эфиром с низким выходом был получен дипиридотиофен 52. Следует указать, что как кислота 47, так и ее производные устойчивы к декарбоксилированию; даже при длительном (>20 суг) кипячении кислоты 47 в пиридине продукт 55 получен с неполной конверсией.

В литературе имеются данные о биологической активности ряда полученных нами тиенопиридинов 49 и хинолинов 48. В качестве примеров можно привести тиенохинолин 48{57} - ингибитор РЬС-у2 (Р1ю8р1юто8Й1ёе вресгЕс-рЬоврЬоИраве С^атта2) с антираковым действием,7 тиенопиридин 49{60}* - ингибитор киназы ГККр, пригодный для лечения аутоиммунных заболеваний, и ингибитор интегразы ВИЧ-1 49{61}9 (Рис. 6). Полученные результаты дали толчок дальнейшим исследованиям в направлении Рис. 6. Биоактивные тиеноазины 48,49. изучения взаимодействия метиленактивных тиоамидов с анилинометилен-1,3-дикарбонильными соединениями. При попытке синтезировать 3-карбамоильные аналоги хинолинов 46 реакцией тиомалонамида 2а с производным димедона 44Ь (1:1) вместо соединения 56 было неожиданно получено производное пиримидина 57а. При введении в реакцию с тиомалонамидом 2а производного кислоты Мельдрума 45 образуется тот же продукт 57а. Выходы и чистоту соединения 57а ожидаемо удалось повысить введением в реакцию двукратного избытка тиоамидного компонента.

7 L. Feng, I. Reynisdóttir, J. Reynisson. The effect of PLC-y2 inhibitors on the growth of human tumour cells // Eur. J. Mei Chem. - 2012. - Vol. 54. - P. 463-469; E. Leung, J. M. Hung, D. Barker, J. Reynisson. The effect of a thieno[2,3-b]pyridine PLC-y inhibitor on the proliferation, morphology, migration and cell cycle of breast cancer cells// Med. Chem. Commun. - 2014. - VoL 5. - P. 99-106.

8 S. Nagarajan, M. Doddareddy, H. Choo, Y. S. Cho, K.-S. Oh, В. H. Lee, A.N. Рае. ЖКЬ inhibitors identification part I: Homology model assisted structure based // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 2759-2766.

9 R Dayam, L. Q. Al-Mawsawi, Z. Zarahir, M. Witvrouw, Z. Debyser, N. Neamati. Quinolone 3-carboxylic acid pharmacophore: design of second generation HIV-l integrase inhibitors //J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 5. - P. 1136-1144.

Me Me

Лх:

CONH,

Me Me

NHPh O,

КОН, EtOH

HjN

HjNOC

CONH2 57a

44Ь ' 2а

Аналогичные тиоксопиримидины 57 легко могут быть получены из ^-замещенных 3-тиоксопропанамидов 2 и реагентов 44 и 45. Селективным алкилированием тиоксопиримидинов 57 по атому серы получена небольшая библиотека замещенных пиримидинов 58 (23 примера).

44,45

У—NHR

+ 2

1)КОН, ЕЮН

2) НС1

fi—NH2

_ RHN—^ N—^ NHR R'CHjHal

N—У п

NHR

сб

NHR

57 58

Предложен возможный механизм образования соединений 57. Строение соединений 57 и 58 подтверждается данными спектральных исследований (ЯМР 'Н, 13С APT, 'Н-13С НМВС, ПК, ВЭЖХ-МС) и элементного анализа. На рис. 7 представлена схема наблюдаемых корреляций

в 'Н-13С НМВС спектре соединения 57а. Продолжая исследования реакций метиленактивных тиоамидов с енаминокарбонильными соединениями, мы остановили свое внимание на взаимодействии цианотиоацетамида 1 с индол-3-карбальдегидом. В контексте предмета исследований индол-3-карбальдегид может

рассматриваться как циклическая енаминокарбонильная система, а продукт его взаимодействия с тиоамидом 1 по Кнёвенагелю, 3-(1Я-индол-3-ил)-2-цианопроп-2-ентиоамид 59 — как индол с акцепторным заместителем в положении 3, способный к рециклизации посредством внутримолекуляр-

'.9, 9.5

7.2,7.6-

NMM, EtOH СНО reflux

Рис. 7. Корреляции в НМВС спектре спектре соединения 57а.

ной атаки нуклеофильным СЗЖЬ фрагментом в положение С-2. Примеры подобного раскрытия индольного цикла в целом известны и описаны в литературе. Установлено, что при взаимодействии тиоамида 1 с СИ индол-3-карбаль-дегидом в

присутствии МММ

и последующей обработке соединения 59 (без выделения) избытком КОН в кипящем спирте образуется пиридин-2-тиолат калия 60. Вероятный путь образования соли 60 предполагает ретро-реакцию Кнёвенагеля с высвобождением тиоамида 1, его реакцию с тиоакриламидом 59 с образованием аддукта Михаэля, его последующей циклизацией и ароматизацией:

61%

Ind-CHO +

NHj

NHj S 1

Ind

KOH

-H,S

Ind

H,N

N H

Ind

[O] NC

HjN

K+ "

s" 60

[1]

на

59, KOH

Ind

NC.

I12N

N H

Ind =

H -N

п(П

сн,

62,63

NCCH2C(S)NH;1

n = О, 1 Re£ [10]

. n(|

64,65 ¿н

Таким образом, попытка осуществить раскрытие нуклеофильное индольного цикла в ходе взаимодействия тиоамида 1 индол-3-карбальдегидом в условиях катализа сильным основанием потерпела неудачу; тем не менее, следует отметить, что обнаруженный способ получения тиолата 60 хотя и не является препаративным или атом-экономным, в то же время формально представляет собой новый подход к получению структур типа 60 или 61.

Продолжая работы в области химии 3-цианопиридин-2(1Я)-тионов, мы обратили внимание на реакцию несимметричных 1,3-дикетонов 62,63 с цианотиоацетамидом 1. Продукты взаимодействия, циклопента[с]пиридин 64 и изохинолин 65 - являются привлекательными реагентами с позиций дальнейших трансформаций в полигетероциклические системы; в

оригинальной работе10 постулировалось, что в ходе реакции как самих дикетонов, так и их енаминов с тиоамидом 1 образуется только один региоизомер - 64 или 65. Нами было установлено, что взаимодействие тиоамида 1 с дикетонами 62 и 63 в присутствии основания (Et3N или морфолина), а также конденсация тиоамида 1 с енаминокетонами 66 и 67 не являются региоспецифичными и приводят к образованию трудноразделимых смесей изомерных соединений 64+68 и 65+69. Факт образования в ходе реакции смесей региоизомеров 64+68 и 65+69 однозначно подтверждается данными 'II и 13С ЯМР спектроскопии, а также результатами 'Н-'Н COSY и 'Н-13С НМВС экспериментов. В 'II ЯМР спектре (500 МГц, ДМСО-с/6) образца, полученного взаимодействием дикетона 63 и тиоамида 1, помимо сигналов протонов СНз и NH изохинолинтиона 65 при 8 2.35 и 13.74 м.д., обнаруживаются минорные пики региоизомерного хинолин-2(1Я)-тиона 69 при 5 2.33 и 13.62 м. д. (соотношение изомеров 65:69 ~ 3:1). Спектр 'if ЯМР продукта взаимодействия дикетона 62 и тиоамида 1 обнаруживает сходную картину — исходя из соотношения интегральных интенсивностей синглетов протонов метальных групп (S 2.33 и 2.35 м. д.), соотношение изомеров 64 и 68 приближается к 1:1. Достаточно неожиданным представляется тот факт, что та же картина наблюдается в ЯМР 'Н спектрах продуктов реакции тиоамида 1 с Р-енаминокетонами 66 и 67. В этом случае образование смесей изомеров можно объяснить частичным гидролизом последних до дикетонов 62 и 63 в условиях реакции. Справедливости ради следует отметить тот факт, что авторы оригинальной работы не могли наблюдать сигналов региоизомерных продуктов в 'Н ЯМР спектрах, полученных на спектрометре с рабочей частотой 90 МГц, т.к. химсдвиги сигналов изомерных соединений весьма близки, вплоть до наложения. Таким образом, на основании анализа корреляционных о /—f\)n _ ^ ЯМР-спектров было показано, что

62,63

NCCH2C(S)NH,1

EtOH, В

66,67

= 0,1

СНз

1.ЕЮН

взаимодействие цианотиоацет-амида с 2-ацетилциклопентаноном, -гексаноном, или их енаминами протекает с низкой региоселектив-ностью и приводит к образованию смесей изомерных продуктов. В = Е^к морфолин; 62, 64, 66, 68 п = 0; 63,65, 67, 69 п= 1

В ходе исследований возникла необходимость в быстром и эффективном методе получения тиолата 70. Известный метод, основанный на конденсации этил-3-морфолинокротоната с цианотиоацетамидом I11, дает прекрасный выход морфолиние-вой соли 70 (87%), но включает дополнительную стадию получения исходного енаминоэфира.

10 Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков, Л. А. Родиновская. Реакции циклизации нитрилов. XIV. Синтез и реакции 1-алкил-4-циано-5,б,7,8-тетрапщю-3(2Я)-изохинолингионов и некоторых их аналогов // Журн. орган, химии. - 1984. - Т. 20, № 11. - С. 2432-2441.

1 В. П. Литвинов, Ю. А Шаранин, В. К. Промоненков, Родиновская Л. А., А. М Шестопалов, В. Ю. Мортиков Новый способ синтеза заметенных 2-пиридинов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1984. - № 8. - С. 1869-1870.

В поисках альтернативных процедур, сочетающих в себе однореакторный подход, эффективность и быстроту синтеза нами был разработан протокол получения тиолата 70, основанный на сплавлении тиоамида 1, ацетоуксусного эфира и морфолина до начала экзотермической реакции, и последующей обработке плава ацетоном.

ЕЮ

N Н

Предложенная solvent-free методика хорошо масштабируется на дециграммовые количества реагентов, позволяет менее чем за час получить чистый тиолат 70 с приемлемым выходом (66-76%) и в готовом для дальнейших превращений виде (см. раздел 2.6.4).

Подход, основанный на взаимодействии циклического енаминоэфира с цианотиоацет-амидом 1 по Гуарески-Торпу, был использован для получения производного циклопента[с]-пиридина 72 (выход 57%); последний легко вступает в реакции, типичные для производных 3-цианопиридин-2-тиолатов:

ЕЮ

ЕЮН, 20 °С

КОН, ЕЮН QCH2C(0)NHCH2Ph R = C(0)NHCH2Ph

ph 74

Ph^O

2 eq. 10% КОН, DMF

s О

Соединение 74 вступает в реакцию с тиоамидом 1, в результате чего был выделен ранее неизвестный 5-бензоил-6-фенил-3-цианопиридин-2(1//)-тион 75. Примером гетероциклизации на основе соединения 75 может служить синтез производных тиенопиридина 76 с превосходными выходами (-90%). Строение соединений 75,76 подтверждается спектральными данными (ИК, 1Н, 13С ЯМР) и результатами элементного анализа.

Р °

II 1)тш,аон и

2)НС1 РЬ^Ч^Г С1СН2С(0)МНАг рн

Дикетен бурно реагирует с тиоамидом 1 (в соотношении 1:1) в присутствии Е^Ы в сухом диоксане с образованием тиолата 77 (выход 46%). Выход удалось повысить до 80% введением в реакцию 2 экв. дикетена. Тиолат 77 оказался удобным исходным реагентом для получения широкого круга гетероциклических продуктов 78-83. Интересно отметить, что пиридин 78 (Я = 4-ВгСбН4С(0)) в расплавленном состоянии спонтанно и нацело превращается в изомерный тиенопиридин 79 в отсутствие каких-либо катализаторов. Насколько нам известно, это первый пример некатализируемого синтеза тиенопиридинов по Торпу-Циглеру.

0 на, ЕЮН-Н20; О) ЕЮН-Н20, т) КСН2На1, 10% КОН, ЕЮН;

/V) 10% КОН, ЕЮН, г°, или плавление; у) 12, ЕЮН-диоксан, 1°; и) 12, ЕЮН-Н20, ^ 17/) ЕЮН, кипячение. Продукты охарак-спект-

теризованы рально ('Н ЯМР- и ИК), а также с помощью РСА (Рис. 8). Все полученные соединения сущест-

вуют исключительно в пиридин-4( 1//)-оновой таугомерной форме - как в твердом состоянии, так и в растворе. Таким образом, результаты, полученные при изучении представленных в " разделе реакций метиленактивных тиоамидов с

разнообразными 1,3-диэлектрофильными агентами, позволили нам: 1) предложить препаративные методы получения ряда новых гетероциклических продуктов, пригодные для дальнейших трансформаций в 8,М-содержащие гетероциклические системы; 2) через ряд последовательных трансформаций получить библиотеки полициклических продуктов, в т.ч. включающих биоактивные соединения. Рис. 8. Строение пиридина 78 (К. = ьРг02С).

2.4.2 Синтез ди- и тетрагидропиридинов с использованием метиленактивных тиоамидов

Ранее в нашей лаборатории был разработан способ получения З-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов 84,12 основанный на взаимодействии ароматических альдегидов, тиоамида 1 (или продуктов их конденсации 4) с ацетоацетанилидами 85 в присутствии ИММ: АгСНО О аг

NMM, ЕЮН

Аг^

Me'

NMMH+

NMM, ЕЮН

nh,

NHAr 85

С целью поиска биологически активных веществ в ряду 4-арил-6-метил-3-циано-1,4-дигидропиридин-5-карбоксамидов нами была синтезирована небольшая (~800 соединений) библиотека соединений 86 по нижеприведенной схеме. Дикетен взаимодействует с аминами RNH2 с образованием линейки р-кетоамидов 85{1-28}. Последние реагируют с альдегидами 87(7-8} и цианотиоацетамидом 1 при 25 °С в присутствии NMM с образованием тиолатов 84{/-8,1-28} (выходы >70%). Для получения 2-(алкилтио)-1,4-дигидропиридинов 86{1-8,1-28,1-72} соответствующий тиолат 84 вводят в реакцию с галогенидом 88(1-72}. Строение использованных билдинг-блоков и выходы некоторых тиолатов 84 приведены в таблицах 1-3.

,0 РШ or acetone, Et,N н2с=^=о + RNH2 -—

H3CC(0)CH2C(0)NHR 85(7-25}

ArCHO 87 {/-5}

О At

NMM, EtOH

85 {1-28}

Me'

HaICH2C(0)Rl

88(7-72} EtOH, 10% KOH

О Ar

S4{l-8,l-28}

s —

NMMH+

Me'

86(7-4 1-28, 1-72}

Таблица 1. Строение и выходы использованных ацетоацетамидов 85{/-23}

Шифр R Выход, % Шифр R Выход, %

85(7} 4-ЕЮСбН4 93 85(75} 2-FC<H, 87

85 {2} 4-H2NSO2C6H4 79 85(76} 2-CF3C6H4 74

85(3} 4-С1СбН4 85(77} 4-МеОСбИ, 94

85Н} 4-EtCeH4 90 85(75} 2,4,6-Ме3СбН2 90

85(5} 2-МеСбН4 85(79} 2,5-(МеО)2СбН3 -

85 {6} Ph 85(20} 4-FC6K, 75

12 См. например: С. Г. Кривоколыско, В. Д. Дячснко, В. П. Литвинов. Синтез и свойства 6-метил-4-(4-пиридил)-5-фенилкарбамоил-3-циано-1,4-дип1дропиридин-2-тиолата N-мстилморфолиния // ХГС. - 1997. — № 5. - С. 672-675; С. Г. Кривоколыско, В. Д. Дяченко, В. П. Литвинов. Тиенилметилснцианотиоацетамид и 2-ацетоацетотолуидид в синтезе замещенных ди- и тетрагидро-З-цианопиридин-2-тиолатов // ХГС. - 1999. - № 10. - С. 1370-1375.

85(7} 2,6-Ме2СбНз 88.5 85{21} 2-Cl-5-CF3C6H3 83

85(5} ЛТО 94 85(22} XX) 85

85(9} г-МеОСбН, 85(25} 2-Et-6-MeC6H3 91

85 {10} г-МеООССеД, 89 85(24} 2,4-С12СбН3 -100

85(77} ФЕЮОССД 98 85(25} 3-CF3C6H4 94

85(72} 2-H,NC(0)C6H4 71 85(26} NC л xo 88

85(73} 4-H2NC(0)C6H4 66 85(27} 2-thiazolyl 53

85 {14} (2-furyl)CH2 54 85{2S} З-МеСбН» 91

♦Коммерчески доступные реагенты (Actos, Sigma-Aldrich). Таблица 2. Строение альдегидов 87{7-Л'}.

^ушо мечено ^СНО Q^™

87(2} 87 {3} 87 м 87 у} "~87{«> 87(7}

С помощью молекулярного докинга из библиотеки 86{1-8,1-28,1-72} были отобраны соединения-хиты для оценки активности по отношению к вирусам рода Flavivirus. Испытания позволили выявить 15 наиболее активных соединений с антивирусным действием (Раздел 2.7).

асно мео^^-сно /х^сно ^^сно

г JCX (X, Ссоме

87 w

Шифр Ar R Выход % Шифр Ar Я Выход, %

SM 11} 2-furyl 4-ЕЮСбН4 82 84(7,79} 2-furyl 2,5ЧМеО)2СбН3 73

84(7,2} 2-furyl 4-H2NSO2C6H4 87 84(7,20} 2-furyl 4-FC6H, 89

84(7,5} 2-foryl 4-C1G,H4 80 84(7,27} 2-furyl 2-С1-5-СР3СбН3 87

84(7,4} 2-furyl 4-EtC6Ht 71 84(7,23} 2-furyl 2-Et-6-MeC6H3 79

84(7,5} 2-furyl 2-MeCJL, 91 84(7,24} 2-furyl гД-СЬОД 82

84(7,6} 2-furyl Ph - 84(7,25} 2-furyl 3-CF3C6H4 85.5

84(7,7} 2-furyi 2,6-Ме2СбН3 90 84(7,27} 2-furyl 2-thiazolyl 84

84(7,5} 2-foiyl ЛТО 79 84(7,25} 2-furyl 3-МеСеН, 64

84(2,9} 5-Me-2-furyl 2-МеОСбН4 93 84(3,6} 2-thienyl Ph -

84(7,70} 2-furyl 2-МеСЮССбН4 88 84(5,9} 2-thienyl 2-МеОСбН, -

84(7,77} 2-furyl 4-EtOOCCeH, 90 84(4,77} Ph 4-EtOOCC6Hi 59

84(7,74} 2-furyl (2-fùryi)CH2 42 84(4,3} Ph 4-С1СбН( 70

84(7,75} 2-furyl 2-FC6K, 87 84(5,5} 2-FCsft, 2-МеСбН, 72

84(7.77} 2-furyl 4-МеОСбН, 72 84(6,6} 4-HO-3-МеОСбНз Ph 71

84(7,18} 2-furyl 2,4,6-Ме3СбН2 70 84(7,7} 2-С10Л, 4-ЕЮСбН4 80

АгСНО

NH,

о^с

N-Me

ЕЮН, 20 °С EtOH, reflux

Ai = 4-СН3С6Н4

Взаимодействие и-толуальдеги-да, тиоамида 1, 1,3-цикло-гександиона и >1ММ имеет ряд особенностей - вместо продукта циклизации в контролируемых условиях (ЕЮН, < 20 "С, строгая последовательность добавления реагентов) образуется аддукт Михаэля с выходом 63 %. В результате анализа спектральных данных полученное вещество было однозначно идентифицировано как смесь диастереомеров 2-[3-амино-1-(4-метилфенил)-3-тиоксо-2-циано-

Аг

89 -

NMMF

ЕЮН, reflux method В

NMMH+

пропил]-3-оксоциклогекс-1-ен-1-олата Л'-мепитморфолиния 89. Аддукт 89 в твердом виде стабилен, но в растворе быстро претерпевает циклизацию в ранее не описанный хинолин-2-тиолат 90, особенно легко при нагревании. Проведение синтеза в кипящем ЕЮН сразу дает тиолат 90 с выходом 61 %. Анализ спектральных данных приводит к заключению, что аддукт 89 существует как смесь диастереомеров (~1:4), при этом минорному набору сигналов в спектре ЯМР 'Н соответствует пара оптических антиподов 89с+й, тогда как диастереомерной паре

89а+Ь принадлежит основной набор сигналов, и минорного стереоизомеров (Рис. 9).

Аг. ^CSNHj HjN(S)C Н

(Iff.15) 89а

(lSJff) 89b

(1ЯДЯ) 89с

(1 SfS) 89d

Рисунок 9. Проекции Ньюмена для конформаций стереоизомеров

аддукта 89.

Алкилирование как аддукта 89, так и продукта циклизации 90 протекает региоселективно по атому серы, при этом выделены хинолины 91 с выходами до 86%. Взаимодействие соединения 89 с и-хлорфенацилбромидом в результате протекания тандемной реакции ведет к образованию тиено[2,3-6]хинолина 92.

4-аС„Н1С<0)СН2Вг

ЕЮН, t°

Аг = 4-СН3С6Н„ CICH2C(0)NHR

NMMH+

ЕЮН, t°

91a, b

QCH2C(0)NHR ЕЮН, ЮУоКОН

R = CH2Ph (a); 4-FC6H„(b)

О Ar to:

nmmh+

Дитиомалонанилид 3 представлялся удобным реагентом для получения функциональных производных тионикотинамида; вместе с тем, примеры взаимодействия дитиомалонанилида с активированными алкенами по Михаэлю практически не изучены. Установлено, что дитиоамид 3 легко вступает в реакцию с нитрилами 93, однако вместо ожидаемых 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов были выделены продукты окислительной циклизации - [1,2]дитиоло[3,4-6]пиридины 94 с выходами 33-79%. Строение полученных соединений изучено с привлечением комплекса спектральных методов, включая 'Н-'Н COSY, NOESY, APT 13С, НМВС. Следует отметить, что приведенного набора спектральных методов оказалось недостаточно для однозначного установления строения соединений 94; так, единственным аргументом в пользу исключения изомерной структуры 95 служит значение химсдвига сигнала С-3 (8 163.0 м.д.), нехарактерное для тиокарбонильных соединений. Для однозначного установления структуры, строение

соединения 94 (Аг = 3,4-(МеО)2СбНз) было изучено методом РСА (Рисунок 10).

Ft Ph

NHPh

S 3

ЕЮН

>4 94

R—( N-Ph NC

РкШ

N0 Ч «С Щ

Таким образом, взаимодействие дитиомалонанилида с арилметиленмалононитрилами представляет собой новый способ получения производных относительно малоизученной гетероциклической системы [1,2]дитиоло[3,4-й]пиридина. Рис. 10. Строение соединения 94 (Аг = 3,4-(МеО)2СбНз) (РСА).

2.4.2.1 Синтезы тетрагидропиридин-2-тиолатов из кислоты Мельдрума

NHj

АгСНО О

NMM, ЕЮН, 20 °C

В связи с интересом к тиолатам 7 как исходным реагентам по модифицированной процедуре13 была получена небольшая библиотека соединений 1{1-47}. Соединения 7 далее использовались как отправная точка в синтезе полигетероциклических структур (см. Разделы 2.5.1-2.5.3, 2.6.3).

S^NH2 У EtOH,

Лгх reflux

Т CN 2-4h

1 I NMMH+

о^ ^о

1{1-47}

Ме'^Ме

NMMH+

Аналогичная реакция с производным монотиомалондиамида 2е приводит к выделению тетрагидропиридин-2-тиолата 96. Взаимодействие очевидно протекает через образование аддукта Михаэля 97, который, однако, не удалось получить и охарактеризовать в индивидуальном виде. Тиолат 96 вступает в характерные реакции 8-функционализации, как показано на примере образования соединений 98 и 99. Строение полученных соединений подтверждено спектральными данными (ЯМР 'Н, ИК) и результатами элементного анализа.

Некоторые отличия наблюдаются при проведении реакции кислоты Мельдрума с 4-нитробензальдегидом (или продуктом их конденсации) и дитиомапонанилидом 3. Было обнаружено, что реакция останавливается на стадии образования аддукта Михаэля 100. Попытки провести циклизацию с образованием аналогов тиолатов 7 и 96 оказались безуспешными — при длительном кипячении в ЕЮН аддукт 100 выделяется в неизменном виде. Строение аддукта 100 подтверждается данными ВЭЖХ-МС, ИК- и *Н ЯМР-спектрометрии.

АгСНО МММ,

о о

HjC СН3

ЕЮН, reflux

О NHR 2e(R = 4-BrC6H„)

Аг

■Л"

NHR

R'CHjHal КОН, ЕЮН

Ar'CHO

NMM, ЕЮН, reflux

"SCHjR C(S)NHPh

ArL JL

Y C(S)NHPh

NMM,

acetone,

reflux

Ar О

о-Г

I I №ЛМН' „

О^/О Ме 8 , РЬ

Ме^Ме 100 Аг> = 4-Ш2С„Н4 3

В ЯМР 'н

спектре аддукта 100 обнаруживаются сигналы МН-протонов при 5 10.88 и 11.93 м.д., а также два дублета системы СН-СН при 8 5.27 и 5.95 м.д. (КССВ гJ 12.1 Гц). Оценочный расчет двугранного угла <рн-с-с-н дает приближенное значение угла (р в диапазоне от 169° до 177°, что указывает на антиперипланарное расположение протонов СН-СН.

13 В. Н. Нестеров, С. Г. Кривоколыско, В. Д. Дяченко, В. В. Доценко, В. П. Литвинов Синтез, свойства и строение 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов аммония // Изв. АН Сер. хим. - 1997, № 5. - С. 1029-1034; В. Д. Дяченко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Новый метод синтеза 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тстрагидропиридин-6-тиолатов К-мстилморфо.'пшия и их свойства // Изв. АН. Сер. хим. - 1997, № 10. - С. 1852-1856.

2.4.2.2 Синтезы тетрагидропнриди11-2-тиолатов из 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола

Для синтеза новых функциональных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (см. Раздел 2.6.2) возникла необходимость получения исходных 3,5-бинуклеофильных пиридиновых субстратов - 6-оксо-3,5-дициано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов 101. Известные подходы к синтезу тиолатов 101 основаны на модифицированной циклоконденсации Гуарески

Ме АгСНО ~ взаимодействии цианоуксусного эфира

„N __aj. О с цианотиоацетамидом и альдегидами

102 + "h—\ jtT N—^ + (либо продуктами конденсации) - и не

S CN Me/^N ^ 1 лишены ряда недостатков. Выходы

4 102 тиолатов 101 приемлемы (40-80%), но

Ме2СО, NMM иногда результаты не воспроизводятся по

неясным причинам. В большинстве случаев направление реакции существенно зависит от строения исходных соединений (особенно альдегида), последовательности смешивания компонентов, условий реакции. Еще одним ограничением для синтеза тиолатов 101 представленными выше способами является побочный процесс образования тиолатов 104 в результате окисления кислородом воздуха.

Мы обнаружили, что взаимодействие тиоакриламидов 4 и цианоацетилпира-зола 102 в присутствии NMM в ацетоне при 25 °С приводит к быстрому осаждению осадка тиолатов 101 (68-96%). Тиолат 101а (Аг = 2-С1СбН4) был также получен в результате реакции 2-CIC6H4CHO, цианотиоацетамида 1, азолида 102 и NMM с выходом 81%. Очевидно, реакция протекает через присоединение азолида 102 по кратной связи непредельного тиоамида 4 по Михаэлю, и последующим внутримолекулярным Л-ацилированием аддукта 103 и элиминированием 3,5-диметилпиразола. Строение тиолатов 101 подтверждается спектральными данными (ЯМР 'Н, ИК), а также результатами элементного анализа. Как следует из данных ЯМР 'Н, реакция не является стереоселективной: в растворе ДМСО-сЦ соединения 101 существуют в виде смеси двух диастереомерных пар в различных соотношениях (от 3:4 до 2:1) с КССВ ./одн-одн 6.3-7.3 Гц и 9.7-11.4 Гц, для цис- и трансизомерных пар соответственно. Для этих значений КССВ расчеты угла <рн-с(4>-с<5)-н с использованием уравнения Карплуса дают значения (р около 29-36° {цис-) и 146-157° (транс-).

Предположительно, стереоизомеры могут претерпевать промотиру-емую основанием быструю эпимеризацию в растворе по кислотному центру С(5)Н с установлением динамического равновесия между цис-и транс-изомерами. Соединения 101a-d стабильны в сухом состоянии, но весьма быстро окисляются, будучи растворенными в EtOH и особенно в ДМСО, с образованием солей дегидрированных аналогов 104. Окисление протекает особенно легко в случае 101с,d. Аналогичный подход был использован для получения спиросочлененных тетрагидропиридин-2-тиолатов: взаимодействие азолида 102 с тио-акриламидом 5а в пристутвии NMM в ацетоне приводит к получению тиолата 105. Таким образом, цианоацетилпиразол 102 может быть эффективно использован вместо цианоуксусного эфира в синтезе функциональных производных тетрагидропиридина по Гуарески. К достоинствам данного подхода следует отнести более высокие (вплоть до количественных) выходы продуктов, хорошую воспроизводимость синтезов, быстроту (0.5-1 ч) и эффективность синтеза. В силу

104

NMMH+

101 Ar =

2-ClC6H4(a); 4-ClC6H4(b); 3,4-(MeO)2C6H3 (c); fur-2-yl (d).

103

NC^X^CN

vi^s"

ÔHjN NMMH+ _

1- 3,5-dimethyl-pyrazole

n', H, -Ai

NC^><,CN NC„>0CN

c/.y-lOla-d

N H

s СГ ~N'

NMMH+ H

trans- 101a-d

102 +x*o

NMM, 5a CN Me2CO, . 3,5-dimethyl-20 °C pyrazole

мягкости условий и быстроты реакции метод пригоден для получения ранее недоступных вследствие легкости окисления тетрагидропиридин-2-тиолатов.

2.4.2.3 Взаимодействие 2-цианот11оакриламидов с арилметиленмалононитрилами

Реакция тиоакриламида 5с с непредельными динитрилами 93 приводит к образованию 3-азаспиро[5.5]ундец-1-ен-2-тиолатов 106; последние легко 8-алкилируются, как показано на примере получения соединений 107:

SCH,C(0)NIlR NH

Al = 2-furyl, Ph

CN NC

CN +

Строение соединений 106 и 107 было подтверждено комплексом спектральных данных (ИК-, ЯМР ]Н, ЯМР 13С APT). Интересно отметить, что согласно данным работы,14 Et3N-катализируемая реакция тиоакриламида 5с с непредельными нитрилами 93 протекает иначе, и приводит (в зависимости от условий) - либо к изохинолинам 108, либо к карбоциклам 109:

CN Аг

NC, ,C(S)NH, NH2 EtjN.EtOH, CN Y

I _т комн. темп., 24 ч I Ji Et,N, ЕЮН, Д, 2 ч

«-— л» - о —" ^

Ar 93 Sc ^ 1US CN

При воспроизведении этих методик было обнаружено, что взаимодействие тиоамида 5с с динитрилами 93 при 25 °С в ЕЮН в присутствии каталитических количеств Et3N приводит к образованию продуктов, спектрально идентичных карбоциклам 109; однако анализ литературных источников и спектральных данных (ЯМР 'Н, APT |3С) позволяет сделать заключение, что в действительности продуктами являются не соединения 109, а изомерные им гетероаннулярные 4а,5,6,7-тетрагидронафталины 110. Не удалось воспроизвести и методику синтеза изохинолинов 108 - в указанных условиях был выделен тетрагидронафталин 111.

CN EtjN.EtOH, /~\/CS I 25 °С, 24 ч \ / \\

^ + f^CN -- V-Z~

N ' At 9J 110a,b . / PCN

111 CN

Ar CN

93,110 Ar = 4-MeOC6H4,4-MeC6H4; 111 Ar = 4-MeOC6H4 Такие различия в ходе реакции (110,111 vs 106), обуславливаемые количеством вводимого основания, позволяют сделать предположения, касающиеся механизма образования соединений 106. Вероятным интермедиатом, необходимым для протекания реакции циклопр1Г-NC CN ^ CN s

ObcN

Г Г^ 93 Л

C NH, кат- 1.5 экв. NC^/Ц ArCH=C(CN)2

Et3N E.3N ^ NH

CH- -- 5c --- 106

J 112 Г 1 Et3NH+

-соединения, является 1-азабугадиен-2-тиолат 112; в случае недостатка основания для тиоамида 5с становится возможным альтернативный процесс присоединения по Михаэлю-карбоцикли-зации, приводящий к нафталинам 110. Возможности и ограничения новой реакции установлены варьированием исходных соединений и условий. В присутствии пиперидина в ЕЮН из соединений 5а и 93 (Ar = Ph) получено известное производное индана 113:

14 G. E. H. Elgemeie, EL A. Regaña, N. Shehata. Unexpected products of the reaction of cycloalkylidene(cyano)-thioacetamides with arylmethylenemalononitriles: a different novel synthetic route to condensed pyridine-2(lEI)-thiones and condensed carbocyclic nitriles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1990. - № 5. - P. 1267-1270.

NH,

Pip, EtOH, 25 °C, 24 h

47%

Тиоакриламиды 4 легко взаимодействуют с непредельными нитрилами 93 в присутствии 1.5 экв. Е1зЫ, образуя нерастворимые в ацетоне белые или светложелтые мелкокристаллические порошки. Однако, в отличие от тиоамида 5с, тиоамиды 4 образуют в этой реакции не индивидуальные продукты, а смеси сложного состава. Таким образом, взаимодействие тиоакриламида 5с с динитрилами 93 в присутствии избытка Е1зК в ацетоне протекает как формальное [4+2]-циклоприсоединение и приводит к 3-азаспиро[5.5]ундец-1-ен-2-тиолатам триэтиламмония, однако в случае каталитических количеств Е13К имеет место карбоциклизация с образованием 2-амино-4а,5,6,7-тетрагидронафталин-1,3,3(4//)-трикарбонитрилов. Удалось установить некоторые ограничения новой реакции, определяемые строением исходных реагентов. Резюмируя результаты, описанные в разделе 2.4, можно отметить, что синтетический потенциал метиленактивных тиоамидов к настоящему времени далеко не полностью реализован, и реакции с участием различных электрофильных агентов демонстрируют широкие возможности получения соединений ряда 2-тиоксо(меркапто)азинов, а также библиотек Б-функционализированных производных на их основе.

2.5 Цианотиоацетамид и его производные в реакциях каскадной гетероциклизации

В настоящем разделе представлены результаты авторских исследований в области каскадного синтеза Л',Л-содержащих полициклических ансамблей, исходя из цианотиоацетамида 1 и его производных ряда 3-цианопиридин-2(1//)-тиона.

2.5.1 Каскадные реакции З-цианопиридин-2-тиолатов с малононитрилом

Установлено, что реакция ацетона и H2C(CN)2 с тиолатами 7 приводит к образованию пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-Ь]пиридинов 114; строение продуктов было подтверждено комплексом спектральных данных и РСА. Для выявления границ применимости данного подхода была наработана небольшая билиотека (20 соединений 114); также реакция была

изучена на других объектах. Так, [2 реакция хинолин-2-тиолатов 115 с Ме2СО и H2C(CN)2 приводит к образованию аналитически чистых пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-6]-хинолинов 116а-с, однако выходы

4—CN

О N S 7 н NMMH*

20 примеров 27-51%

продуктов оказались весьма низкими (8-20%): о Ar

П "I Ме СО Et0H-

^A^A^/CN MQM> reflux 115a-c +

'-ЮЛ

NMMff"

A~CN

^NH, aR = Me,Ar = 4-aC6H4 b R = H, Ar = 2-тиенил с R = Me,

Ar = 4-HO-3-MeOqH3

116a-c CHj

3,4-Дигидропиридин-2(1Я)-тионы 117a,b в условиях циклоконденсации с Ме2СО и H2C(CN)2 также дают производные дипиридотиофена, но, в отличие от тиолатов 7 или 115, реакция сопровождается ароматизацией тетрагидропиридинового цикла. Аналогично, при введении в реакцию тиолатов 118а-с реакция также сопровождается ароматизацией тетрагидропиридинового цикла и образованием соединений 119. Последние также были получены из 3,4-дигидропиридин-2(1//)-тиона 120 и последовательной конденсацией альдегидов, цианотиоацетамида 1, этилбензоилацетата с ацетоном и малононитрилом в присутствии основания.

,CN

117a,b

Me,CO

N H ,

H2C(CN)2

NMM, EtOH, reflux

Аг = 2-С1С6П4 4-NO,C6II4

»Yic

Ph H

+ Me2CO +

USa-c

PipH+

H2C(CN)2 -О Ph

EtOH

Me2CO +

ЕЮ

Pip EtOH

О H2C(CN)2

RCHO

s 120

Pip or NMM EtOH

119a-c (13-26%) At = 2-ClC6H4, Ph, 4-С1СД,

+ Me2CO + H2C(CN)2

Аналогичная реакция с тиолатом 121 протекает с сохранением тетрагидропиридиновой системы и приводит к образованию дипиридотиофена 122 с выходом 13%. В реакцию, помимо ацетона, могут быть введены и другие кетоны, как показано на примере взаимодействия модельного тиолата 1{6} с PhC(0)Me и H2C(CN)2; в результате длительного кипячения в этаноле с выходом 22% был выделен дипиридотиофен 123.

С целью оптимизации методики детально изу-

121 , I I чена реакция тиолатов 7 с

Аг = 2-ас.Н4 сГ" cn Ме2СО и H2C(CN)2.

Выходы соединений 114 невысоки и обычно не превышают 50%. Найдено, что для успешной реализации каскадного

Аг

NC^X,C02Et

Ад

H2C(CN)2

EtOH, reflux

ЕЮ,С

N H

NMMH+

Ме2СО Ar

H2C(CN)2 PhC(0)Me

EtOH, reflux

N H

NMMH+ S 7{б} АГ = 2-С1С6Н4 о

H,О I

Me2CO

превращения необходимо присутствие окислителя - кислорода воздуха (в отсутствие 02 тиолаты 7 выделяются из реакционной массы в неизменном виде). Ме-:3 ханизм каскадного процесса очевидно включает стадии окисления - 114 исходных тиолатов 7 с образованием бис{ 2-пиридил)дисульфидов 124, которые подвергаются нуклеофильному расщеплению S-S связи

под действием аниона изопропилиденмалононитрила и каскадной циклизацией интермедиатов с замыканием тиофенового и пиридинового циклов. Использование дифульфидов 124 вместо тиолатов 7 позволяет сократить время реакции и существенно увеличить выходы продуктов 114 (до 79%). В отличие от рассмотренных выше реакций с участием тетрагидропиридин-2-тиолатов, реакция 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов 84 с H2C(CN)2 и Ме2СО протекает менее однозначно: дипиридотиофен 125 получен только в случае тиолата 84(7,6} (Ar = 2-С1СбН4, R =

РИ); остальные тиолаты 84 пири;шн-2(1//)-тионы 126:

в тех же условиях дают только продукты окисления цикла

84{7,6}: Аг = 2-а&,Н,, Я = РЬ; 84{4,б}\ Аг = Я = РЬ; 84{<5}: Аг = РЬ, Я = 2-МеСбН4; 84{1,9}\ Аг = 2-фурил, Я = 2-МеОСеН,; 126: Аг = Я = РЬ (а); Аг = РЬ, Я = 2-МеСс.Н, (Ь); Аг = 2-фурил, Я = 2-МеОС6Н4 (с). Различия в поведении родственных субстратов в условиях реакции можно объяснить известным фактом различной устойчивости тиолатов 84 к окислению дигидропиридиновой системы, которая определяется преимущественно строением заместителя Аг в положении 4: как правило, наличие орто-заместителя в ароматическом ядре стабилизирует дигидропиридиновую систему, тогда как в случае мета-/пара-заместитепей спонтанное окисление под действием воздуха происходит намного легче. Таким образом, тиолат 84(7,6} (Я = 2-С1СбН4) в ходе синтеза окисляется до дисульфида, который в свете приведенных выше представлений о механизме процесса является наиболее вероятным интермедиатом реакции, тогда как более вероятным направлением окисления для других тиолатов 84 является ароматизация. Попытки ввести другие карбонильные соединения в реакцию (¡-РгС(0)Ме, МеСНО и др.) не увенчались успехом. При взаимодействии тиолата 1{6} с Ас2СН2 и Н2С(ОГ)2 с выходом 50% (по Н2С(С>02) был выделен известный пиридон Гуарески 127. Однако в результате реакции тиолатов 7{6,18} с н-ВиС(0)Ме с выходом 12-17% были получены 5#-пиридо[2',3':2,3]тиопирано[4,5-Ь]пиридины 128а,Ь.

Продукты 128 могут быть получены напрямую реакцией тиолатов 7 с НгС(С>02 в отсутствие Ме2СО (или других ке-тонов) с выходами до 30%; реакция может быть оптимизирована заменой Н2С(С>1)2 2-амино-1,1,3-трицианопропе-

аАг = 2-С1СН п \ / \ ном, при этом выходы продук-

6 4 я VI N11 тов 128Ь-Г возрастают до 53%.

ЬАг = 2,5-(МеО)2С6Н3 4 2 '

"й:

МеС(0)СН2С(0)Ме

иммн+

Аг

н ис

(Аг = 2-С1С6Н4) Ме

ск

иммн+ + Г N0

-си

7 {1,6,15,17}

7(/}: Аг = РЬ; 7{6}: Аг = 2-С1СбН,; 1{15}: Аг = 4-МеОСеН,; 7{17}: Аг = 3,4-(МеО)2СбН3; 7(32}: Аг = 2-фурил; 128: Ь Аг = 2-аСбН,; с Аг = 3,4-(МеО)2СбН3; й Аг = РЬ; е Аг = 4-МеОС<Л,; I Аг = 2-фурил.

Строение 128Ь подтверждено данными РСА (Рис. 11). Взаимодействие соединения 128с1 с С1СН2С(0)С1 приводит к образованию производного новой гетероциклической системы -8,9,10,11-тетрагидро-7-тиа-1,4,6,8-тетраазабензо[&]антрацена 129. Полуторачасовое кипячение

соединения 128<1 в Ас20 приводит к образованию смеси тиатетраазабензантраценов 130 и 131 в соотношении ~ 1:2. Строение соединений 129-131 подтверждается результатами спектральных исследований (ИК-, 'Н ЯМР, ВЭЖХ-МС).

Рис. 11. Строение соединения 128Ь (Аг = 2-аСбН,) (РСА).

2.5.2 Каскадные реакции 3-цианоииридин-2(1Я)-тионов и -тиолатов с многофункциональными алкилирующими агентами

Хлорметилксантин 132 в мягких условиях (15 °С, ДМФА, 1 экв. 10% КОН) вступает в реакцию с небольшой библиотекой 3-цианопиридин-2(1#)-тионов 8, в результате чего были получены соединения 133 (53-74%). Последние при обработке избытком КОН легко подвергаются каскадной циклизации с образованием ранее неизвестных пиридо[3",2":4',5']тиено [З',2':5,6]-[1,4]диазепино[7,1-7]пурин-2,4(3#,6Я)-дионов 134 (72-90%). Образующиеся на первом этапе каскадного процесса продукты циклизации по Торпу-Циглеру 135 выделить не удается. Альтернативный путь к полициклам 134 основан на прямой реакции соединений 132 и 8 в присутствии избытка КОН в кипящем ДМФА без выделения соединений 133 (выходы 45-88%).

Ме I

тгу

32 ^ ^~С(0)РЬ

1) КОН, Д, 4-7 мин

2) АсОН

11 примеров

133

^ 11 примеров КОН, ПМГ, Д, 1-2 мин

134 Ме

Вг

СИ

N Н

Я—N

о н

со2т

Аг

137

10% КОН, ОМЕ

17 примеров

Аг

НИ \\ О

СО,Е1 к2

5 т?^

I л

138

При попытке осуществить каскадный синтез полициклических структур реакцией тионов 8 и 6-бромметил-3,4-дигид-ропиримидин-2( 1 Ну

онов (б-ВгСНг-БНРМз) 137 обработкой 10% КОН в горячем ДМФА были получены только продукты Л-алкилирования 138 (50-94%). Неожиданным оказался факт, что циклизация соединений 138 по Торпу-Циглеру протекает с трудом. В данном случае нам не удалось провести циклизацию с использованием как мягких реагентов (ШзЫ, АсОЫа), так сильных оснований -10% водного КОН. Желаемые пиридо[3",2":4,,5']тиено[2,,3':5,6]пиридо[4,3-£/]пиримидины 139 удалось синтезировать прямым взаимодействием тионов 8 с 6-ВгСН2-ОНРМз 137 в присутствии избытка ИаН или г-ВиОК в сухом ДМСО (ДМФА), и обработкой соединений 138 избытком

ЫаН или /-ВиОК также привела к успеху. Соединения 139 были получены в виде высокоплавких труднорастворимых порошков с колеблющимися (35-95%) выходами.

"¿с

Вг

СИ

+ Я—N

N Н

ИаНог /-ВиОК

И}

О Н

БОТ ог

ПМБО

С02Е1 Аг 137

№11 ог /-ВиОК, ОМЕ, геАих I

Аг

N Я

139

4 примеров

Строение полученных соединений подтверждается данными элементного анализа и спектральных исследований (ИК, ЯМР 'II, 13С). При изучении взаимодействия 6-ВгСНг-БНРМз 137 с тиолатами 84{2,9}, М{4,6) обнаружено, что результат реакции зависит от условий ее проведения. Так, попытка алкилирования тиола-та 84{2,9} соединениями 137 в отсутствие основания не дает продуктов ¿'-алкилирования, а приводит к продукту окисления дигидропиридинового ядра - Л'-ариламиду замещенной пиридинкарбоновой кислоты 140 в качестве единственного выделенного продукта реакции (выходы 25 и 33% соответственно). Взаимодействие тиолатов 84 с б-ВгСНг-БНРМ 137 соответственно в присутствии 1 экв. 10% КОН включает стадии 8-алкилирования и ароматизации дигидропиридинового фрагмента и приводит к соединениям 141а,Ь.

84: {4,6} Аг = Я = РЬ,

Аг ^^ {2,9} Аг = 5-метил-2-

фурил, Я = 2-МеОСбН4. 141 а Я = Н, Аг = Аг1 = Я1 = РЬ; Ь Я = Ме, Аг = 5-мстил-2-фурил, Аг1 = 4-МеОСбН4, Я1 = 2-МеОСбН4.

Напротив, алкили-рование тиолатов 1{1,1б,18,32} 6-ВгСНг-БИРМв 137

протекает с сохранением тетрагидропиридиновой системы и образованием ожидаемых эфиров 142а-<1 соответственно, при этом добавление 10% водн. КОН не влияет существенным образом на выходы и направление реакции. Поскольку как ВгСНг-ОНРМв 137, так и тиолаты 7 являются смесями (4Ку и (45)-энантиомеров 1:1, продукты 142 представляют собой смеси 2 пар диастереомеров в соотношении 1:1 и обнаруживают в спектрах ЯМР 'Н удвоение сигналов.

7:(/}Я = РЬ; {16} Я

Вг^СООЕ. к Ш^Я/1

+ „^ ^ ^^

О Н 137 о Н

84{2,9> ^ 84 {4,6} §

ыммн*

си >шмы*

7 {1,16,18,32}

Ме

= 2-ЕЮС6Н,; {18} Я 2,5-(МеО)2СбНз; {32} Я = 2-фурил. 142 а Аг = 4-МеОСбН4, Я = РЬ; Ь Аг = 4-МеОСбН,, Я =

2-ЕЮОД4; с Аг = 4-МеОСбН|, Я = 2-фурил; й Аг = З-МОгОЛ,, Я = 2,5<МеО)2С(,Н1.

Соединения 141, 142 не удалось ввести в реакцию каскадной гетероциклизации по Торпу-Циглеру при обработке избытком 10% КОН или избытком КаН в безводных ДМСО или ДМФА — после обработки реакционной массы водой и АсОН были выделены исходные соединения. Возможными причинами устойчивости упомянутых соединений к циклизации могут быть наличие в молекуле субстрата ЫН- и СН-кислотных центров, наряду с фрагментом 8СНг вступающих в конкурирующие реакции депротонирования, а также пространственные затруднения, препятствующие запуску каскадного процесса.

2.5.3 Прочие каскадные реакции

3-Амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамиды 143, полученные обработкой тиолатов 7 а-хлорацетамидом, вступают в реакции каскадной циклизации с фталевым ангидридом. В кипящей АсОН реакция тиенопиридина 143а останавливается на стадии образования фталимида 144а (81%), тогда как в кипящем ДМФА образуется производное новой гетероциклической системы - 7-тиа-5,8,11с-триазаиндено[1,2-е]флуорена 145а.

А1" ГЧГТТ Г'ПХТТТ Аг

143а-<1

1{1}, 143а: Аг = РЬ; 7(3}, 143Ь: Аг = 4-МеСбН,; 7(6}, 143с: Аг = 2-аСьН,; 7{/5}, 143(1: Аг = 4-МеОСбН,.

Вероятным фактором, определяющим глубину протекания процесса конденсации, является растворимость продуктов в выбранном растворителе. При введении в реакцию с фталевым ангидридом тиенопиридинов 143Ь,(1 в АсОН вместо фталимидов 144 были получены тиатриаза-инденофлуорены 145Ь,с1 в виде сольватов с АсОН (1:1). Фталимид 144Ь был получен в виде бесцветных кристаллов с выходом 60% после трехчасового кипячения тиенопиридина 143Ь с двукратным избытком фталевого ангидрида в безводном ацетоне. Строение полученных продуктов подтверждается данными спектральных исследований (ИК, ЯМР 'Н), а также

результатами элементного анализа. Доступные 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамиды являются удобными субстратами для реакций фосфорилирования и получения конденсированных 1,3,2-диаза-фосфоринанов; однако в ряду тиенопиридинов подобные реакции описаны не были, а фосфорсодержащие производные тиено[2,3-6]пиридина до настоящего момента в литературе были представлены единичными примерами. Установлено, что соединения 146 реагируют с РдЗю в абсолютном пиридине с образованием производных новой гетероциклической системы — 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с7][1,3,2]диазафосфо-ринана 147. При избытке Р48ю образуются смеси соединений 147 с продуктами тионирования 148 в различных соотношениях. Продукты 147 и 148 образуют устойчивые сольваты с пиридином 1:1. Полученные продукты охарактеризованы спектральными методами (ИК, ЯМР 'Н, ,3С, 31Р, ВЭЖХ-МС). Таким образом, реакция взаимодействия 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксамидов с Р48ш в пиридине открывает возможности для получения производных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-(/][1,3,2]диазафосфорин-4(1//)-он-2-тиона. Использование избытка

Р-^ю позволяет провести также тонирование карбо-

С(0)ГО12

0.25 окв. Р4810

избыток Р48|0

нильной функции субстрата. 146-148 а И+Я' = (СН2)3, Я2 = 2-фурил; Ь Я+Я1 = (СН2)4, Я2 = 4-(РЬСН20)СбН4;

с Я+Я1 = (СН2)4, Я2 = Н; а Я = Я2 = Ме, Я1 = Н

Суммируя результаты, представленные в разделе 2.5

автореферата, можно сделать вывод, что производные цианотиоацетамида - 3-цианопиридин-2(1//)-тионы, -тиолаты, тиено[2,3-6]пиридины - представляют собой удобный и доступный исходный материал для получения в условиях каскадного синтеза ряда новых полигетероциклических систем, включающих субъединицы тиено[2,3-й]- и тиопирано[2,3-6]пиридина.

2.6 Синтез 5Д-содержащих гетероциклов на основе реакции Манниха

В настоящем разделе рассмотрены результаты авторских исследований реакций аминоалкилирования производных метиленактивных тиоамидов (преимущественно цианотиоацетамида 1).

2.6.1 Получение пиримидо[4,3-6][1,3,5]тиадиаз11нов

Установлено, что аминометилирование тиоакриламидов 4 под действием 2 экв. первичного амина и избытка НСНО приводит к образованию ранее неизвестных 8-арил-3,4,7,8-тетрагидро-2#,6//-пиримидо[4,3-й][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрилов 149 с выходами 32-65%.

В данную реакцию

¡WIS

nh,

сн2о, rnh2

-н,о

Аг

nc }

Г s л

NC. А.

^¡т nh

Joj

аг hn

лА^

at n I

г. JU

Аг =

4-С1С6Н4

151

ch.o, rnh, | -н,0

n I

-Н20

R = CHjPh, Аг 15 примеров 2 RNH2, СН20

■Г

R = CHjPli,Tol r'

cn 153а,ь

GVi

вступают как алифатические, так и ароматические первичные амины. Однако, в случае пространственно затрудненных аминов (трет-бутиламин, 2-Ш-6-Ме-анилин, 2,6-Мег-анилин) были получены неудовлетворительные результаты. Попытки заменить НСНО ароматическими или алифатическими альдегидами

также не увенчались успехом. Возможный механизм образования пиримидо[4,3-6][1,3,5]тиа-диазинов 149. Вероятными интермедиатами процесса выступают 7У-(К-аминометил)тиоамиды 150, которые далее вступают во внутримолекулярную реакцию аза-Михаэля с образованием пергидропиримидина 151 (или его HS-таутомера). Последующее двойное аминометилирование по Манниху приводит к замыканию 1,3,5-тиадиазинового цикла. Интермедиаты 150 выделить не удалось, хотя реакцией тиоамида 4а (Аг = 4-С1СбН4) с НСНО экспериментально показана легкость образования ЛЧгидроксиметил)тиоамида 152. В реакцию с RNH2 и НСНО вступает тиоамид 5с, однако выходы соединений 153 невелики (21-26%). Строение полученных соединений было подтверждено спектральными данными (ИК- и ЯМР *Н), а также РСА (Рис. 12).

Необычным образом ведет себя в условиях реакции Манниха пента-2,4-диентиоамид 4п, образуя с избытком НСНО и ArNH2 продукты конденсации в соотношении 1:4:3. На основании анализа комплекса спектральных данных, результатов ВЭЖХ/МС и РСА (Рис. 13) полученным веществам приписано строение замещенных производных 3,4,6а,7,8,9,10,10а-октагидро-2Я,6Я-пиримидо[4',5':4,5]-пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина 154. Соединения 154 также были получены альтернативным путем (метод Б) — конден-Рис. 12. Строение соединения 149 (Аг = 2-furjl, R = CH2Ph). -сацией цианотиоацетамида 1 с коричным

альдегидом в присутствии EtjN, с последующим кипячением с избытком НСНО и 3.1 экв. анилина. В целом мультикомпонентный подход Б приводит к образованию менее чистых продуктов; выходы по методам А и Б невысоки и сопоставимы. Низкие выходы вероятно обусловлены многостадийностью каскадного процесса. Были также выявлены некоторые ограничения метода, определяемые строением аминного компонента.

ArNH Аг CN

CN 2 1

EtOH,Et,N | ^ HCHO

^ 12-28% NJ^K^K.

СПО s' ™ S method А Ar у Ar

CN ____________154a,b

NH2 1

hcho + arnii; +

Ph.

CHO

NH,

EtOH, EtjN

method В 7-23%

154a-c a Ar = Toi b Ai = Ph с Ar = 4-MeOC.H,

154а Аг = 4-МеСбН4; Ь Аг = РЬ; с Аг = 4-МеОСбН,.

В предполагаемом механизме новой реакции ключевым моментом процесса является формирование связи 1Ч(5}-С(6), представляющее вариант внутримолекулярной аза-реакции Михаэля.

о 1 ^ ^ ®

4п Б Я ЫНАг I

М1Аг

NH,

Строение соединений 154 изучено комплексом спектральных методов (ИК, ЯМР 'il), ВЭЖХ-МС и РСА (для соединения 154а, Рис. 14).

Рис. 14. Строение соединения 154а по данным РСА. В поисках оптимального подхода к синтезу пиримидо-тиадиазинов 149 были изучены возможности многокомпонентного подхода - в частности, введения алифатических альдегидов в данную реакцию и т.о. возможности варьирования заместителей в положении 8 пиримидо[4,3-6][1,3,5]тиадиазиновой системы. Установлено, что последовательное взаимодействие цианотиоацетами-да 1 с альдегидами, аминами RNH2 и НСНО протекает в мягких условиях (кратковременное нагревание в водном EtOH в присутствии каталитических количеств основания) и приводит к соединениям 149 с выходами 11-70%. Использование ароматических альдегидов в данной реакции в целом дает более высокие выходы целевых продуктов 149, выходы 8-алкилзамещенных соединений не превышают 40%. Отмечено, что в случае алифатических альдегидов морфолин является более предпочтительным катализатором, чем третичные амины (NMM, Et3N). Неожиданный результат был получен в результате конденсации МеСНО, тиоамида 1, и-толуидина и НСНО: вместо ожидаемого 8-Ме-производного образуется его 8-незамещенный аналог 155. Возможной причиной аномального хода реакции может быть легкость протекания ретро-реакции Кнёвенагеля, или же неполная

R'CHO ^r^CN

, NH, , EtOH, В

r1 = alkyl, Ar

RNH2, j HCHO _

15 примеров

CN 149

конверсия тиоамида 1 в реакциях с алифатическими альдегидами. Соединение 155 также образуется при прямом аминометилировании цианотиоацетамида 1.

Попытки расширить грани-

CHjCHO

нсно + 1

ArNH,

EtOH, Mf

CN BH+

HCHO + 1

ArNH,

Ar = Toi

Ar'

цы применимости подхода и заменить тиоамид 1 в данной реакции цианоацетамидом, или ввести в реакцию 3-арил-2-цианопроп-2-енами-ды 11 вместо тиоаналогов 4 не увенчались успехом. При

проведении дальнейших исследований было установлено, что соединения 149 также образуются при аминометилировании 4#-тиопиранов 156. Обработка тиопирана 156а (Ar = Ph) эквимолярным количеством л-толуидина и избытком НСНО приводит к образованию с выходом 7% соединения 149 (Ar = Ph, R = Toi). При использовании 2 экв., 3 экв. и 4 экв. п-толуидина выходы продукта составили соответственно 11, 25% и 33%. Превращение 156 —> 149 не имеет прямых литературных аналогий и представляет собой новый тип тандемной реакции, кросс-рециклизации/каскадной циклоконденсации по Манниху. Возможный механизм превращения включает ре/яро-реакцию Михаэля с отщеплением H2C(CN)2 и образованием тиоакриламидов 4, которые аминометилируются по предложенному выше механизму. f Г Ar 1 ÇN

nc^A^CN

H,]

.N^S-^NH,

RNH„

HCHO

-H.CCCN),

156

" Ar

Ц-CN h2N^S

149

___n^

ArCHO ÇN RNHj

R v "^R Ar = Ph, 2-C1C.H., R =

Toi

HCHO

NH,

В подобную реакцию кросс-рециклизации/аминометилирования и с аналогичным результатом вступают 6-К-6-гидрокситетрагидропиридин-2-тиолаты общей формулы 157. Реакция носит общий характер для всех тиолатов такого типа, однако выходы продуктов не превышают 28%.

Сравнивая все вышеописанные подхо-, ды к получению пиримидо[4,3-Ь][1,3,5]-

149 тиадиазинов 149 - взаимодействием тиоакриламидов 4,5 с RNH2 и НСНО (метод А), рециклизацией 4 Н-Манниха (метод В), аминометилированием

157

RNHj, НСНО м

- XCH,C(0)R В = Pip, NMM

XsA.CN

-M

R H BH+ тиопиранов 156 в условиях реакции тетрагидропиридин-2-тиолатов 157 (метод С) и многокомпонентной конденсацией альдегидов,

RNH2, НСНО и цианотиоацетамида (метод D) перспективным и удобным является последний.

следует сделать вывод, что наиболее

О Ar

NHj 4

CN DIP

157

НСНО, RNHj

method A

НСНО, RNHj

й-

NCsJs^CN

method С R

149

НСНО, RNHj

method В JL iL

HjN " '

S NHj 156

EtOH, В

R'CHO

method D

RNH, HCHO

Метод А позволяет получать тиадиазины 149 с приемлемыми выходами (до 65%), однако ограничивает круг возможных продуктов только 8-Аг-производными (либо спиросочленанными пири-мидотиадиазинами 153). 8-Рециклизация 4Я-тиопира-

нов 156 по методу В дает низкие выходы целевых продуктов, а сам подход является атом-неэкономным. Вариант С не является препаративным методом, т.к. дает самые низкие выходы тиадиазинов 149 и видится наименее рациональным. Наконец, многокомпонентный подход Б представляется наиболее эффективным и оптимальным — поскольку позволяет получать широкий круг пиримидо[4,3-6][1,3,5]тиадиазинов с высокой вариабельностью заместителей Я и К , с наиболее высокими (в большинстве случаев) выходами и в рамках одной синтетической операции.

2.6.2 Аминометилирование 6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропириди11-2-тиолатов Л'-метилморфолиния

Модельные тиолаты 7(2,6} легко вступают в реакцию Манниха с первичными аминами и избытком НСНО в водном ЕЮН в отсутствие катализаторов с образованием производных пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина 158а-£

Аг

jóC7^ ■

NMMH4"

N H

RNH,

О 158a-f

7(2} Ar = 2-МеС6Н,; 7(6} Аг = 2, CICJI,. 158: а Ar = 2-MeQ.K,, R = НСНО ElOH-HjO уЧ^ ^ циклогексил; Ь Ar = 2-МеСбН4, R =

фурфурил; с Аг = 2-аСбН,, R = фурфурил; d Аг = 2-CIQH4, R = Me; с Аг = Аг = 2-С1С6Н,, R = CH2Ph; f Ar = Аг = 2-аСеН,, R = 2,4,6-Ме3СбН2. Строение полученных соединений подтверждено данными спектральных исследований, а также результатами РСА для соединения 158Ь (Рис. 15). Описанная реакция характеризуется препаративной простотой, протекает быстро, с хорошими выходами, не требует использования катализатора. Помимо того, реакция 7 —> 158 ориентирована на использование доступных и дешевых исходных реагентов, и часто приводит к образованию аналитически чистых

продуктов, что позволяет исключить стадию дальнейшей очистки. Представлялось целесообразным развить данный метод до разработки эффективного протокола получения пиридотиадиазиновых скаффол-дов, синтезировать комбинаторную библиотеку соединений 158 и изучить возможности и ограничения синтетического протокола. В качестве субстрата был взят ряд тиолатов 7{1-49} (См. раздел 2.4.2.1). Данный Рис. 15. Общий вид молекулы 158Ь (РСА). подход позволил получить относительно небольшую (~700 соединений) комбинаторную библиотеку 158{1-47,1-31}. Был исследован ряд параметров реакции - предпочтительная очередность смешивания реагентов, влияние строения субстрата, альдегида и амина на выход целевых продуктов 158. Установлено, что порядок смешивания реагентов не сказывается существенным образом на выходе продуктов. Выбор этанола как растворителя выглядит оптимальным, поскольку в МеОН были получены чуть более низкие выходы, тогда как высшие гомологи обладают худшей растворяющей способностью по отношению к тиолатам 7. Существенно важными факторами для успешного протекания реакции являются пространственная доступность и высокая нуклеофильность аминогруппы в аминном компоненте. В реакцию вступают как алифатические, так и ароматические амины. Не удалось получить пиридотиадиазины 229 из ArNïb, имеющих сильные акцепторные заместители в opmo-lnapa-положениях. Неудовлетворительные результаты также были получены в случае наиболее пространственно затрудненных аминов. Выбор альдегидов для данного протокола ограничивается только лишь одним НСНО. При взаимодействии тиолата 1{15} (Аг = 4-МеОСбН4) с PI1CH2NH2 и АгСНО были выделены бесцветные кристаллы тиолата 159. Пиридотиадиазины 158 вполне стабильны, однако легко разлагаются при обработке

7(75}

Аг

Аг'СНО PhCHjNHj

Аг

NMM№

Аг = 4-МеОС6Н4 Q

CN 159

V-

158(6,9}

NjH4 • HjO EtOH

Ar = 2-ClC,H4 R = 4-MeOC6H4

PhCH,NH3+ NHj

h' 160

кислотами с образованием смесей продуктов ретро-реакции Манниха. Тиадиазиновый цикл также легко раскрывается под действием нуклеофильных реагентов: при обработке соединения 158(6,9} избытком К2Н4 Н20 в кипящем ЕЮН был получен пиразоло-пиридин 160 с выходом 36%. Соединения библиотеки охарактеризованы спектрально. Полное отнесение сигналов в ЯМР спектрах сделано на основании серии экспериментов Ю ЯМР (|3С ОЕРТ) и 20

ЯМР ('Н-'Н COSY, 'Н,13С-НМВС и 'H,13C-HSQQ. В реакцию с тиолатами 7 и НСНО также

могут быть введены диамины - бензидин и и-фенилендиамин. В этом случае с выходами 2456% были выделены соединения 161.

CN H^N NMMH*

HCHO H

nh2

EtOH, reflux

n = U

"VT

О N

7 h nmmh+

Me 4-RC6H4NH2

EtOH, reflux 9 примеров

Ar-^/^'

NC' 162

О О

■N^

кжф-"

—s CN 7 примеров

Зг

./Me

161

R1 = Me,

Г >

cn -,

Особым образом протекает реакция тиолатов 7 с аминами и а,а-дизамещенными алифатическими альдегидами (изобутиралем и акваналем (ocean propanal, 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилпропаналь)) - в этом случае единственными выделенными продуктами оказались тиазолопиридины 162 (18-46%). Данное превращение демонстрирует принципиально новый

подход к построению тиазоло[3,2-а]пиридиновой системы, а изобутираль и акваналь в данной реакции выступают в достаточно редком качестве Сг-синтона. Строение соединений 162 подтверждается данными ЯМР ('II, 13С), ИК-, масс-спектрометрии и ВЭЖХ-МС. Строение соединения 162а (Ar = 2-фурил, R = Me, R1 = 1,3-бензодиоксол-5-илметил) было изучено методом РСА (Рис. 16). Вероятный механизм реакции представлен на схеме ниже. Механизм, включающий гомолитическое расщепление S-S связи, по-видимому, следует исключить из рассмотрения ввиду несоответствия условий данной реакции условиям гомолиза. Рис. 16. Строение соединения 162а (по данным РСА)

В пользу предложенного механизма говорит тот факт, что бис(пирид-2-ил)дисульфид 124, полученный окислением тиолата 1{15}, при обработке избытком гРгСНО и л-толуидина в аналогичных условиях также дает тиазолопиридин 162 с выходом 56%. Таким образом, можно сделать заключение, что данный вариант реакции Манниха с участием а,а-диалкилацетальде-гидов, аминов RNH2 и тиолатов 7 носит достаточно общий характер и представляет новый подход к синтезу производных тиазоло[3,2-я]пиридина.

Следующим шагом на пути реакции аминометилирования тетрагидропиридин-2-тиолатов стало изучение поведения структурных аналогов тиолатов 7. Тиоглугаримид 163 аминометилируется под действием ArNH2 и НСНО с образованием пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазинов 164а,Ь. Тиолаты

4-RCJIjNH;

NC S Me-/ NH 163 о

rnhj, hcho

EtOH, t° R = Ph, Toi

164a,b

исследования

О Аг

О 165

N H

NMMH+

165 представляют собой аналоги тиолатов 7 с акцепторным заместителем при атоме С-5. Установлено, что поведение тиолатов 165 и 7 в условиях реакции Манниха кардинальным образом отличаются: в первом случае реакция Манниха приводит к образованию 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (DABCN) 166 (23-74%). Таким образом, тиолаты 165 в реакции Манниха высупают не в роли 5,Дг-бинуклеофилов, а как С-3,С-5-бинуклеофильные реагенты.

r1 Стоит отметить интересный факт

N образования в случае реакции с 4-

Аг4! 166 МеСбВДШг и НСНО сольватов с RO' ~Т Г „ NMM состава 166x0.5NMM.

[еров

Полученные сольваты довольно устойчивы - выдерживают перекристаллизацию без изменения состава, и не теряют сольватную молекулу при нагревании вплоть до плавления. Строение соединения 166k подтверждается результатами РСА (Рис. 17). О Аг 4-MeC6H4NH2, Q

Il I HCIIO, EtOII CNH

RO-N^Y™ reflux 165g,h

r'nh2, cii2o

ElOH,t°

R = Me, Et R1 = Alk, CH2Ph, Ar

O^N^S H

Ar:

NMMH+

= 2-ClC6H4; 165 g R

41-42%

= Me; h R = Et; 166 j R = Me; kR = Et.

Рис. 17. Строение соединения 166к (без сольватной молекулы КММ) по данным РСИ.

Строение соединений 166 подтверждается комплексом данных

(ЯМР 'Н, |3С, ПК, ВЭЖХ-МС, масс-спектрометрия). Образования производных пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина в ходе данной реакции не наблюдалось, за исключением единственного примера - с выходом 16% было выделено соединение 167, очевидно, вследствие предшествующего аминометилированию блокирования положения С-5 тиолата

NC S

NMMH*

Toi—( NH

EtOOC О

4-MeC6H4NH2, НСНО, ЕЮН reflux

под действием НСНО.

Помимо соединений 165, в реакцию Манниха вступают и другие тетрагидропиридин-2-тиолаты с акцепторным заместителем при атоме С-5; при этом также образуются производные БАВСК. Недавно в работах15 был описан необычный синтез производных пиридо[3,2-е][1,3]тиазина 173а,Ь амино-метилированием тиолата морфолиния 174а с помощью 4 экв. НСНО и 1 экв. бен-зиламина (или фурфурил-амина). Нами было установлено, что при точном соблюдении всех указанных

а) В. Д. Дяченко, А. А. Никишин, А. Д. Дячснко. Синтез новой гетероциклической системы - пиридо[3,2-е][1,3]тиазина в условиях реакции Манниха // Журн. орган, химии. - 2012. — Т. 48, вып. 8. — С. 1135-1136. б) Шюшин, О. О. 4,4-Дизамнцст функцюнал1зоваш шридинхалькогенони: синтез, будова та властивосп: автореф. дис ... канд. х1м. наук, 02.00.03 / Нтшин Олсксандр Олександрович. — Харктв, 2012 . - 19 с. - На укр. яз.

условий описанные в работах1 результаты не воспроизводятся.

Me Me nCx>C-CN

J ll MFH+

O^N^S"

H 174a

RCHjNHJ, HCHO EtOH, кипячение

a R = Ph b R = 2-furyi

Me. Me

J R

173a,b

Анализ (ВЭЖХ-МС, ЯМР 'II) желтого смолистого остатка, полученного после упаривания реакционного раствора показал, что единственными продуктами

реакции в обоих случаях являются соответствующие соли 7-бензил-9,9-диметил-2-оксо-4-тиоксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-1,5-дикарбонитрила 175а,Ь. Подкисление реакционной массы приводит к образованию желтых кристаллов БАВСЫ 176а (37% из соли 174а, 39% из МММ-соли 174Ь). Аналогичным образом в реакцию с тиолатами 174а,Ь в присутствии избытка НСНО вступают другие алифатические амины, образуя после подкисления БАВСМ 176Ь,с.

мсМехМе ^ RCH2NH2, г Меч Ме ___Ме.Ме

т^ >г избыток Н(.....

I II пи избыток НСНО

174а,Ь I II ВН+ Е,оа кипячение

О N S -»

"ч—n:

175а-е

ВН+

CN О

НС1

S NH

176а-с

174а ВН" = МПГ; Ь ВЬГ = NN«,11 Г; 175 а ВН* = МИ Г, Я = РЬ; Ь ВН" = №|МН', Я = РЬ; с ВН* = МБН*, R = 2-фурил; а ВН" = NMMH+, R = Н; е ВН" = МБИ", R = СН2РЬ; 176а R = РЬ; Ь R = Н; с R = СН2РЬ. Строение ВАВСЫ 176 подтверждено комплексом аналитических методов (ИК, ЯМР 'Н, 13С, ВЭЖХ-МС, а также результатами РСА для соединения 176а (Рис. 18).

(235 W

rbf8 S1A

Y.-Ч \v.c-A

аЩС se

cvfy™

Строение соединений 177 подтверждается комплексом спектральных данных (ЯМР DEPT-135, APT, HSQC, 'Н-13С НМВС, ИК, ВЭЖХ-МС), а также данными РСА

Различие в поведении МБ- и МММ-солей 174а,Ь обнаруживается при введении в реакцию менее активных АгМН2 вместо первичных аминов ЯСНгОТЬ. Так, МММ-тиолат 174Ь при взаимодействии с и-толуидином и избытком НСНО дает БАВСМ 176е (39%), в то время как аминометилирование морфолиниевой соли 174а приводит к пиридо[2,1-6][1,3,5]-тиадиазинам 177а-с. Очевидно, что изменение направления реакции вызвано блокированием активного положения С-5, которое подвергается конкурентному аминометилированию с участием морфолина. Рис. 18. Структура 176а (РСА).

174Ь

174а

1) 4-MeC6H4NHj, НСНО EtOH, кипячение; 2) HQ

-Tol

AiNHj, НСНО EtOH, reflux

a Ar = Ph 177 b At = Tol с Ar = 4-FC.Hj

Me Me NC^CN s 176e

Me.

O NH Me

CNjl

для 177a (Рис. 19). Задавшись целью воспроизвести результаты работ,15 мы предположили, что в реакцию де факто был введен 1 экв. НСНО вместо указанных 4 экв. Действительно, взаимодействие тиолата 174а, 1 экв. НСНО и 1 экв. PhCH2NH2 (или фурфуриламина) в EtOH с добавлением воды приводит к образованию продуктов, идентичных описанным как пиридотиазины 173а,Ь. Полученные образцы были охарактеризованы комплексом спектральных методов (ИК, ЯМР ГН, ЯМР 13С, CP/MAS ЯМР 13С, DEPT-135, APT, HSQC, 'Н-|3С НМВС, NOESY), а также ВЭЖХ-МС. Установлено, что полученные вещества имеют строение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-енов 178а,Ь.

Рис. 19. Структура соединения 177а (по данным РСА).

Строение соединения 178а было изучено методом РСА (Рис. 20). Возможный механизм образования бициклов 178а,b представлен на схеме ниже. Предположительно, первичный продукт С(5)-аминометилирования 179 претерпевает рециклизацию в пиперидин 180, который далее каскадно циклизуется с образованием соединений 178:

Me Me RCH№-NC^>C,CN 1 экв.НСНО j |Г EtOH, кип.

174a

"Гек

Рис. 20. Структура соединения 178а (по данным РСА).

\ ELN

Me Me

180

NC R—

178a,b

aR = Ph b R = 2-furyl

CHjR

Интересные результаты были получены при кипячении в ЕЮН смеси экв. количеств НСНО, фурфуриламина и тиолата 174а без добавления воды: из полученной смеси были выделены желтые кристаллы, анализ которых с помощью спектральных методов показал близкое структурное сходство (но не идентичности!) полученного образца с соединением 178Ь. Согласно данным ЯМР 'Н для неочищенного бицикла 178Ь, новое соединение присутствует как примесь (~7-10 мол. %) в полученном образце, и представляет собой изомер соединения 178Ь. На основании анализа комплекса данных (ИК, ЯМР 'Н, 13С, БЕРТ-Ш, Ш<ЗС, 1Н-|3С НМВС, ШЕБУ), а также ВЭЖХ-МС полученному изомеру приписано строение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ен-1-карбонитрила 181.

Me. Me НСНО

nc^X^CN

O^N-^S-

Н MFH+ 174а

,NH,

Me N"

Fur'

-4

Me CN_

N H

262

Me NC Fur—

263

H,N N^S Me

► /k/CN

Н,!^ ^N^0 Суммируя вышесказанное,

Ме можно сделать следующие

выводы: -результаты работ,15 178Ь описывающие синтез пиридо-

тиазинов 173 недостоверны, и являются следствием некорректно проведенного эксперимента и неверной интерпретации спектральных данных; -направление реакции амино-О" "и' метилирования тиолата мор-

О-^/ фолиния 174а и аналога 174Ь

181 ЮЛЬ и НСНО существенным образом зависит от строения катионной части солей 174, нуклеофильности аминов RNH2, а также от количества вводимого НСНО. Говоря о реакции Манниха с тетрагидропиридин-2-тиолатами в целом, можно отметить следующее: в общем случае продуктами аминометилирования являются либо 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, либо пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазины; регионаправленность реакции зависит преимущественно от строения исходного тетрагидропиридин-2-тиолата. Наличие акцепторного заместителя при атоме С-5 предопределяет формирование диазабицикло-нонановой системы; блокирование положения С-5 или отсутствие акцепторного заместителя детерминируют поведение тиолатов как Л',Л-бинуклеофилов и обуславливают формирование 1,3,5-тиадиазинового цикла. Важное значение также имеют строение и количество вводимого в реакцию альдегида.

2.6.3 Аминометилирование 1,4-д11Г11дронирид11н-2-тиолатов

Нами было установлено, что доступные производные цианотиоацетамида, тиолаты 182 реагируют с 2 экв. амина в присутствии избытка НСНО без добавления катализаторов с образованием кристаллических продуктов, производных новой гетероциклической системы -3,5,7,11-тетраазатрицикло[7.3.1.02'7]трндец-2-сна 183а-Г (выходы 66-95%).

NC.A_CN

II I NMMH+

RNH2, HCHO EtOH, reflux

Ar.

VN'

183a-f

N— N-

182: Аг = 2-МеОСеН, (а); Аг = 2-ОСбН, (Ь); 183: Аг = 2-МеОСбН,, Я = 4-ЕЮСбН, (а); Аг = 2-МеОСбН4, Я = 2-МеСбН, (Ь); Аг = 2-МеОСбН|, Я = 2-ЕгСбН, (с); Аг = 2-С10Л,, Я = 4-ЕЮС6Н4 (й); Аг = 2-С1СбН,, Я = СН2РЬ (е); Аг = 2-С1С6Н4, Я = 3,4-Ме2С6Н3 (1). Таким образом, тиолаты 182 в условиях реакции Манниха не проявляют свойств 5'Д-бинуклеофилов, но подвергаются региоселективному аминометилированию в положения С(3),С(5), и по атомам азота экзоциклической амино- и эндоциклической иминогруппы. Следует отметить высокую региоселективность, наблюдаемую в реакции - удивительную при наличии стольких реакционных центров и возможных комбинаций их взаимодействия. Особенности строения С25 соединения 183а были изучены методом РСА (рис.

21). Аминометилирование структурных аналогов -тиолатов 184а,Ь (Я = Ме, Е^ приводит к аналогичным результатам. Выходы целевых продуктов 185(1-15} составляют 43-91% Альтернативный подход к синтезу соединений 185, не имеющий, однако, препаративного значения, основан на взаимодействии ТУ-алкилпиперидонов^ и тиоамида 1, с последующим аминометилированием продукта конденсации. Для выяснения границ возможного применения данной реакции были синтезированы другие аналоги тиолатов 182 и 184а,Ь, и изучено их поведение в условиях реакции Манниха.

Рис. 2Е Строение соединения 183а (РСА). NC S~

NHj

Так, тиолат 184с (R = iTr) и 184d (R = CH2Ph) реагируют с образованием аналогичных трициклов 185(76-26} (выходы 37-86%), за исключением реакции тиолата 184с с 2 экв. орто-толуидина и НСНО: в этом случае в качестве продукта неожиданно было выделено производное пиридотриазина 186 (выход 27%). Вероятной причиной изменения хода реакции в данном случае являются пространственные затруднения. Структурный аналог тиолатов 184 -тиолат 187 в тех же условиях дает с высокими выходами (70-88%) трициклы 188а-£ Тиолат 189 реагирует с 2 моль PI1CH2NH2 и избытком НСНО, образуя с выходом 80% соединение 190. Строение всех соединений охарактеризовано конмлексом спектральных методов; дополнительно, строение соединений 188а и 190 изучено с помощью метода РСА (Рис. 22). Наконец, в реакцию Манниха был введен 3-карбамоильный аналог соединений 182 - тиолат

191. Установлено, что в ходе реакции образуются тетраазатрицикло[7.3.1.02'7]тридец-2-ены 192а-с с выходами 36-52%

Nr 188 a R = 4-MeQH4; b R = фурфурил; с R

N^ =Ph;dR = 4-FC6H4;eR = 4-BrC6H4;fR =

NÇ с /, ^N 3,4-Ме.ад.

NMMH+

2 rnh„ hcho

_/ 187

NC NC

nh2 s"

NMMH+

_/ 189

EtOH, reflux

2 PhCHjNHj, HCHO

EtOH, reflux

NCЛЬм 188a-f

Ph N

j ^ 90

' >-0C\ 4

Строение соединений 192а-с подтверждено комплексом спектральных данных (ИК, ЯМР *Н, *Н-1зС ШС>С и 'Н-13С НМВС).

Рисунок 21. Строение соединений 188а и 190 (данные РСА). Суммируя вышесказанное, можно сделать заключение, что образование 3,5,7,11-тетраазатрицикло[7.3.1.02'7]тридец-2-енов при аминометилировании 3,5-дизамещенных 6-амино-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов системой ЮЧН^НСНО носит общий характер; реакция затрагивает все активные нуклеофильные центры субстрата, за исключением атома серы, продукты Б,И- или 5-аминометилирования не обнаружены ни в одном из случаев.

2.6.4 Аминометилирование 3-циа110пиридин-2(Ш)-тионов и -тиолатов

N H

CN MFH+

RNH2, HCHO EtOH

Синтезированный нами ранее (Раздел 2.4.1) тиолат 72 легко подвергается двойному Л',Л-аминометилированию с аминами К>Ш2 и НСНО, превращаясь с отличными (81-90%) выходами в циклопента|#]пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазины 193:

193aR = Ph;bR = 4-MeC6H,;cR = 4-FC6H4;dR = 4-С1С6Н,.

Тиолат 70 также вступает в реакцию с аминами и НСНО в кипящем ДМФА с образованием кристаллических продуктов. В ЯМР 'Н спектрах последних отсутствуют характерные сигналы протонов Н-5 в области 8 5.3-6.5 м.д. Вместо этого обнаруживаются уширенные синглеты с интегральной интенсивностью 1 Н (относительно интенсивности пиков СНз групп) в области 5 3.66-3.76

Ме

N„

О 193a-d

м.д., которые были отнесены

сигналам 7,7'-метиленового мостика дипиридилметановых структур 194.

си -----" N0 Строение продуктов подтверждается

' ^ результатами ИК-спектрометрии, ВЭЖХ-

МС и элементного анализа. 194aR = Ph;bR = 4-МеС6Н4;сИ = 4-ЕСбН,;а R = 4-с1сбн(; ея = сн2рь; g r = 4-е10сбн4. Способность тиолата 70 образовывать разновекторно направленные связи в условиях реакции Манниха была использована для получения макроциклических продуктов.

N H

RNHj,

НСНО,

DMF

67-87%

Me Me

вЛАо oV4?

L J k J

N 194a-f V R R

Так, обработка тиолата 70 0.5 экв. ароматического диамина и избытком НСНО приводит к образованию продуктов, для которых предполагается строение макроциклов 195а,Ь:

HjN

-О-:

НЧ^ГЫ-^

MFH+

нсно

-N

NC S^ L Jn ^S CN Соединения 195 представляют собой аморфные порошки бежевого цвета, практически нерастворимые ни в одном из обычных растворителей, включая ДМФА, ДМСО и CF3CO2H. Соединения 195 не удалось охарактеризовать с помощью ВЭЖХ-МС, ЯМР 13С и ]Н; ИК-спектры продуктов сходны со спектрами соединений 194: не обнаруживают полос поглощения валентных колебаний связей N-H и О-Н и характеризуются наличием полос поглощения в области V 1650-1645 см"' и 2205 см"1 (C=N). В области сильных полей в спектрах ЯМР CP/MAS 13С обнаруживаются два пика при 5 18-29 м.д. (сигналы СН3 и углеродов СН2 мостиков), в интервале 8 52-65 м.д. наблюдаются резонансные пики атомов углерода системы SCH2NCH2N (Рис. 22). Результаты элементного анализа не противоречат структуре 195.

Ctorrictf Srrft (pp<r9

Рис. 22. Спектр ЯМР CP/MAS 13С (101 МГц, ns = 256, 10 кГц) соединения 195а.

Следует указать, что аналоги тиолатов 70 и 72, содержащие в положении 5 акцепторный заместитель (COOEt, CN), при обработке RNH2 и избытком НСНО (кратковременное нагревание в EtOH) производных пиридотиадиазина не образуют (по крайней мере в указанных условиях): в ходе реакции наблюдается осмоление, а исходные тиолаты могут быть частично регенерированы. Возможно, такое поведение связано с общим снижением нуклеофильности пиридин-2-тиолатов из-за наличия двух сильных акцепторных групп в пиридиновом кольце.

Аг

EtOOC

Et,NIF

N H

RNHj, HCHO EtOH ^

NMMH+

Строение продуктов взаимодействия 6-аминопиридин-2(1//)-тионов 196 с избытком НСНО и ЮЩ> существенно зависит от строения аминного компонента. При последовательной обработке Е13]^ в кипящем ЕЮН, алифатическим (либо бензильного типа) амином ЮШ2 и затем избытком (20-25 экв.) НСНО гладко тионы аминометилируются по атомам азота N(1) и С(6)№Ь с образованием производных пиридо[1,2-а][1,3,5]триазина 197 с высокими (вплоть до

количественных) выходами. Однако введение в данную реакцию ароматических аминов АгЫНг приводит либо к образованию смеси пиридотриазинов 197 и производных ранее неизвестной гетероциклической системы - дипиридо[1,2-а:Г,2'-е][1,3,5,7]тетразоцина 198 в различных соотношениях, либо к образованию исключительно дипиридотетразоцинов 198. Последние являются продуктами конкурирующей реакции, в которой 6-аминопиридин-2(1//)-тионы 196 выступают одновременно как в роли субстрата, так и в роли аминного компонента реакции Манниха. Дипиридотетразоцины 198 также были получены обработкой тионов 196 непосредственно НСНО в отсутствие аминов. Установлено, что аминометилирование тионов 196 облегчается в присутствии Е1зМ. Каталитический эффект основания очевидно обусловлен увеличением нуклеофильности субстрата за счет образования пиридин-2-тиолатов 199.

ЕЮН ог DMF. reflux

S /—N

ЬГ ) 197

Ar CN 31 пРимеР

Изучены параметры, определяющие направление и глубину протекания конкурирующих процессов. Установлено, что избыток аминного компонента и мягкие условия способствует преимущественному образованию триазинов 197, тогда как высокие температуры или недостаток (отсутствие) RNH2 благоприятствуют образованию тетразоцинов 198. Таким образом, варьируя условия реакции и соотношения реагентов, можно влиять на селективность процесса и определять его регионаправленность. Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ВЭЖХ-МС и спектральных исследований (ИК, ЯМР 'Н, 13С). Строение тетразоцинов 198 надежно подтверждено результатами 'Н-'Н COSY и 'Н-13С HSQC ЯМР экспериментов.

Резюмируя вышесказанное, можно сделать следующие выводы:

- Аминометилирование 3-цианопиридин-2(1Я)-тионов протекает неоднозначно, регионаправленность реакции и строение продуктов существенным образом зависят от строения исходных тионов/тиолатов.

- 6-Оксо-1,6-дигидропиридин-2-тиолаты, не имеющие акцепторных заместителей в положении 5, легко вступают в реакцию Манниха как .SVv-бинуклеофилы с образованием пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазинов; в отсутствие заместителя в положен™ 5 проходит параллельная конденсация с молекулой НСНО, приводящая к образованию бнс(3-пиридил)метановых структур.

- Наличие аминогруппы в положении 6 пиридинового цикла кардинальным образом меняет регионаправленность реакции Манниха в сторону образования продуктов Лу\-диаминомстили-рования.

2.6.5 Аминометилирование 1-ам11110-2,4-дициа110-4-этоксикарбонил-1,3-бутадиентиолата ЛГ-метилморфолиния

Продолжая исследования, мы остановили внимание на 1-амино-2,4-дициано-4-этоксикарбонил-1,3-бугадиентиолате 200 как перспективном объекте для проведения каскадной гетероциклизации в условиях реакции Манниха. Бутадиентиолат 200 способен выступать как в роли 5Д-бинуклеофила, так и подвергаться 6-эюо-Энг-циклизации в условиях синтеза с образованием новых функциональных групп. Установлено, что в условиях реакции Манниха

реализуется именно последний вариант: взаимодействие соединения 200 с RNH2 и избытком НСНО при нагревании в EtOH приводит к образованию пиридо[1,2-а][1,3,5]триазинов 201.

201: a R = Ph; b R = 3,4-(СН3)2С6Н3; с R = фурфурил; d R = 4-FC0H4; е R = г-ЕЮОН,.

NMMff" NH2

200 CN CN

EtOOC^^\- CN

N J RHN

RNH2, HCHO, EtOH, reflux

EtOOC.

COOEt

HN^JN S RHN^

Строение пиридотриазинов 201 подтверждено данными спектральных исследовании (ИК, ЯМР 'Н). Строение соединения 201а изучено с помощью метода РСА (Рис. 23).

2.6.6 Аминометилирование прочих циклических тиоамидов

Рис. 23. Строение соединения 201а (РСА). RNHj, НСНО

О, Н V-N

1 н 202

DMF, t°

Взаимодействие (2)-5-бензилиден-2-тиоксоимидазоли-дин-4-она 202 с НСНО и первичными аминами легко протекает в отсутствие катализатора в кипящем ДМФА, и приводит к образованию ранее неизвестных производных имидазо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина 203а-с. Аминометилирование тиогидантоина 202 и ряда его структурных аналогов изучалось и ранее, однако производные имидазо-1,3,5-тиадиазина таким способом получены впервые. Строение соединений 203а-с подтверждено данными спектральных исследований и

_ элементного анализа.

/—N121

О.

>=S

N Н

Ph н

НСНО

r 203 Аг = Ph; a R = Ph; b R = 4-FC6H,; с R = г-МеСД.

N ^S' 203a-c

Другие доступные циклические тиоамиды, 6-

арил-4-оксо-2-тиоксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидроииримидины 204а,Ь, в условиях двойной конденсации Манниха с анилинами и избытком НСНО в ЕЮН с высокими выходами образуют

ранее неизвестные произ-

HN^V' н

AINH2, НСНО

EtOH

О 204a,b

AcOH, reflux

шД/

АД A

O 206

HCHO

205a-f

водные пиримидо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина 205a-f: 204: R = Ph (a); R = 4-MeCefl, (b); 205: R = Ph, Ar = 4-EtOCsH, (a); R = 4-МеСбН,, Ar = 4-EtOCeH, (b); R = 4-MeQH,, Ar = 4-FC6H, (c); R = 4-MeQH,, Ar = 4-аСбН, (d); R = 4-МеСбН,, Ar = 4-ВгСбН, (e); R = Ar = 4-MeC6H, (f).

Последовательность добавления реагентов не влияет на выход конечного продукта: так, тиадиазин 205f получен с одинаковым выходом (60%) как при добавлении к суспензии тиоурацила 204Ь сначала НСНО, а затем л-толуидина, так и при обратной последовательности. Предполагаемый механизм реакции включает образование на первой стадии соответствующих 3-(11-аминометил)гтиримидинов 206. Следует отметить, что структурный аналог тиоксопири-мидинов 204, 6-метил-2-тиоурацил - в данных условиях в реакцию не вступает и выкристаллизовывается из реакционной массы в неизменном виде. При попытке получить аналитически чистые образцы соединений 205 путем перекристаллизации из ледяной АсОН обнаружено, что кислота вызывает частичную деструкцию 1,3,5-тиадиазинового цикла, приводящую к исходным тиоурацилам 204. Ретро-реакция Манниха полностью завершается при десятиминугном кипячении растворов соединения 205а или 205f в АсОН. Строение

соединений 205а-Г подтверждено данными спектральных исследований, элементного анализа и РСА для соединения 205а (Рис. 24).

2.6.7 Синтез производных riieno[2,3-i/]iiiipn миднпа

3,4,5,6-тетрагидро-

Рис. 24. Строение соединения 205а (РСА).

A*. CN

рЬ 43

При изучении реакции Манниха в ряду производных цианотиоацетамида нам удалось обнаружить принципиально новый подход к построению тиено[2,3-£/]пиримидиновой системы. Установлено, что взаимодействие дигидротиофенов 43а-(1 (см. Раздел 2.3) с НСНО и первичными аминами приводит к образованию 3,4,5,6-тетрагидротиено[2,3-«/]пиримидинов 207 с хорошими выходами (60-82%). 43: а Аг = 2-С1СбН(; Ь Аг = 2-фурил; с Аг = РЬ; а Аг = 2-тиенил. 207: а Аг = 2-С1С6Н„, Я = 4-МеС,Д1; Ь Аг = 2-аСбН4, Я = СН2РЬ; с Аг = 2-С1СбН4, Я = РЬ; а Аг = 2-фурил, Я = 4-МеС«Н|; е Аг = 2-фурил, Я = РЬ; I Аг = РЬ, Я = СН2РЬ; gAr = R = Ph;hAr = Ph,R = 4-МеСбН,; I Аг = РЬ, Я= 4-МеОС6111; ] Аг = РЬ, Я = (СН2)2РЬ; к Аг = 2-тиенил, R = СН2РЬ; I Аг = 2-тиенил, R = 4-То1. Реакцией дигидротиофена 43с (Аг = РЬ) с ^-(КНгЬСбШ и НСНО был синтезирован продукт аминометилирования 208 с выходом 48%:

RNH2, НСНО EtOH or DMF

^^ 12 примеров

Аг 9м РЬ 207а-1

208 РЬ

Строение полученных соединений подтверждается комплексом спектральных данных (ИК, Я MP *Н, 13С, 13С APT, ВЭЖХ-МС) и результатами элементного анализа. Строение соединения 207g подтверждено методом РСА (Рис. 25).

Рис. 25. Строение соединения 207g по данным РСА.

Результаты исследований, рассмотренных в разделе дают возможность сформулировать общие положения и закономерности протекания реакции Манниха в ряду производных метиленактивных тиоамидов:

1) Ациклические производные цианотиоацетамида 1 - тиоакриламиды 4 и 5 - реагируют по каскадному механизму К-аминометилирования/аза-Михаэля/З'Д-диаминометилирования, образуя пиримидо[4,3-6][1,3,5]тиадиазнны. Это направление является общим для всех соединений такого типа, а также для циклических аддуктов Михаэля ряда тетрагидропиридина и 4//-тиопирана, которые склонны к рециклизации с образованием тиоакриламидов 4. Наиболее перспективным для получения пиримидо-1,3,5-тиадиазинов с препаративных позиций является многокомпонентный подход, основанный на реакции альдегидов, аминов, НСНО и цианотиоацетамида. Аномально реагирует (2£',4£)-5-фенил-2-цианопента-2,4-диентиоамид 4п -в этом случае имеет место более глубокое аминометилирование с образованием производного пиримидо[4',5':4,5]пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина. Так или иначе, ациклические тиоамиды при обработке RNHz-HCHO реагируют как .SyV-бинуклеофилы с замыканием 1,3,5-тиадиазинового цикла.

2) Модельные тетрагидропиридин-2-тиолаты 7 в аналогичных условиях реагируют как ^^V-бинуклеофилы с образованием производных пиридо[2,1-6][1,3,5]тиадиазина. Данная реакция исследована детально: обнаружено, что выходы зависят в основном от строения и субстрата, и аминного компонента, менее зависят от условий реакции. Другие альдегиды

(помимо НСНО) в реакцию ввести не удалось, за исключением особого типа взаимодействия тиолатов 7 с аминами и а,а-диалкилацетальдегидами, которое приводит к производным тиазоло[3,2-а]пиридина. Введение акцепторного заместителя в положение 5 тетрагидро-пиридинового кольца кардинально меняет регионаправленность реакции Манниха в сторону образования продуктов С(3),С(5)-диаминометилирования - 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. Однако в этом случае более важную роль начинают играть такие факторы, как условия реакции, природа противоиона в молекуле исходного тиолата, природа амина и количество вводимого в реакцию формалина - в отдельных случаях могут быть получены как производные пир идо [2,1-й][1,3,5]тиадиазина, так и производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ена. В целом можно заключить, что нуклеофильность положения С-5 в случае 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов определяет регионаправленность реакции Манниха.

3) 1,4-Дигидропиридин-2-тиолаты с аминогруппой в положении 6 реагируют одновременно как N,N- и С(3),С(5)-бинуклеофилы, образуя трициклическую систему 3,5,7,11-тстраазатрицикло[7.3.1.02'7]тридсц-2-ена. Данная реакция носит общий характер для 6-амино-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов. В случае дегидрированных аналогов имеет место N,N-диаминометилирование с образованием пиридо[1,2-а][1,3,5]триазинов; в случае менее активных аминов образуются продукты конкурирующей реакции конденсации 6-амино-2-тиоксопиридинов с НСНО - дипиридо[1,2-а:1',2'-е][1,3,5,7]тетразоцины. В отсутствие аминогруппы в молекуле субстрата имеет место ¿УУ-диаминомстилирование с образованием пиридо[2,1-й][1,3,5]тиадиазинов, которое может сопровождаться параллельными процессами при наличии С-нуклеофильных центров. В целом можно отметить, что С- и N-аминометилирование являются доминирующими направлениями в этой реакции, тогда как S-аминометилирование реализуется в последнюю очередь.

2.7 Биологическая активность синтезированных соединений

Ряд соединений - производных пиримидина (138, 139, 141а и 142) протестирован на противомикробную активность в отношении штаммов S. aureus АТСС 25913, Е. coli М-17, В. subtilis АТСС 6633 и грибка С. albicans ССМ 885 диско-диффузионным методом Кирби-Бауэра; полученные результаты сравнивались с данными для 16 референтных антибиотиков и 6 референтными противогрибковыми препаратами. Найдено, что ни одно из соединений не проявляет заметной антибактериальной или противогрибковой активности.

В рамках программы TAACF был проведен прескрининг библиотеки соединений на выявление противотуберкулезной активности. Исследование проводилось на штамме М. tuberculosis H37R.V (тест МАВА). Суммарно, из 100 испытанных соединений 78 обнаружили слабую противотуберкулезную активность, 22 образца оказались неактивными (IC50 > 100 мкг/мл). Наиболее высокой противотуберкулезной активностью обладает соединение 38d (1С90

= 11.6 мкг/мл и 1С50 = 6.85 мкг/мл). Была изучена противовирусная активность ряда соединений в отношении вирусов клещевого энцефалита (ВКЭ), Повассан и Омской геморрагической лихорадки (ВОГЛ) в сотрудничестве с коллегами из ФГБОУ ВО МГУ имени М. В. Ломоносова и ФГУП ПИПВЭ им. М. П. Чумакова РАМН. По результатам молекулярного докинга библиотеки из 5886 соединений был отобран список соединений, относящихся к двум классам - 1,4-дигидропиридинам 86 и пиридо [2,1 -è] [1,3,5]тиадиазинам 158. По результатам теста было отобрано 22 соединения (17 дигидропиридинов 86 и 5 пиридотиадиазинов 158), для которых были получены значения IC50. Тестируемые соединения показали дозозависимое подавление репродукции вирусов. Соединения ряда 1,4-дигидропиридина 86 проявляют антивирусную активность в отношении ВОГЛ или ВКЭ. Наиболее активным оказалось соединение 86(6,6,27}. Пиридотиадиазины 158 оказались активными против ВКЭ и вируса Повассан. Соединения 158{43,24} и 158(25,7} обнаруживают заметную активность как в отношении ВКЭ, так и в отношении вируса Повассан.

ВЫВОДЫ

1) Создано новое научное направление в химии гетероциклических соединений, тематику которого можно сформулировать как «Аминометилирование производных метиленактивных тиоамидов как метод синтеза Л'Д'-гетсроциклических систем».

В рамках исследований по данному направлению получены следующие результаты и решены следующие задачи:

- Выявлены основные общие закономерности протекания реакций аминометилирования на примере широкого ряда Л'Л'-бинуклеофильных субстратов - первичных тиоамидов, пиридин-2(1Я)-тионов и -2-тиолатов. Определены ключевые факторы, влияющие на селективность и регионаправленность реакций.

- Разработана эффективная методология получения гетероциклических соединений на основе реакции Манниха с участием производных метиленактивных тиоамидов, что открыло путь к получению ряда новых гетероциклических систем. Разработанные методы базируются на многокомпонентном протоколе, в ряде случаев имеют в основе каскадный механизм взаимодействия, просты в препаративном исполнении и не требуют введения каких-либо катализаторов. Обстоятельно изучены возможности, достоинства и ограничения новых методов, проведен ряд исследований по оптимизации методов.

- Синтезированы обширные семейства и библиотеки новых соединений, изучены их превращения, с помощью комплекса спектральных методов и РСА надежно доказано строение.

2) Разработаны методы синтеза новых Л',Л-содержащих гетероциклических продуктов путем создания новых реакций гетероциклизации метиленактивных тиоамидов; наряду с этим созданы новые усовершенствованные методы синтеза уже известных соединений. Установлены общие закономерности протекания реакций, изучены возможности и ограничения разработанных методов, исследованы строение и свойства полученных соединений.

- Впервые систематически изучены реакции окисления и восстановления производных цианотиоацетамида, изучено строение продуктов, определены факторы, определяющие направление и выходы в реакциях, изучено действие различных окислительных, восстановительных и каталитических систем. На основе проведенного комплекса исследований разработаны регио- и стереоселективные методы получения ОД^-содержащих соединений -производных оксиран-2-карбоксамида, 1,2,4-тиадиазола, изотиазола, а также дисульфиды, иминиосульфенаты и др.

- В результате планомерного поиска обнаружены новые реакции каскадной гетероциклизации с участием цианотиоацетамида, 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и -2-тиолатов, установлены закономерности протекания циклизации, оптимизированы условия и разработаны препаративные методы. Получены библиотеки новых полигетероциклических соединений, среди которых обнаружены биологически активные вещества.

- синтезирован ряд новых низкомолекулярных строительных блоков на основе цианотиоацетамида.

- В ходе исследований был обнаружен ряд новых реакций, не имеющих аналогий в литературе. Обнаружена новая реакция [4+2]-циклоприсоединения между арилметилиденмало-нонитрилами и 2-цианотиоакриламидам, приводящая к образованию ранее неизвестных 3,5,5-

трициано-1,4,5,6-тетрагидропиридн-2-тиолатов. Разработан простой метод получения производных 4-тиоксопиримидин-5-карбоксамида, основанный на необычной реакции монотиомалонамидов с анилинометилиденовыми производными 1,3-дикарбонильных соединений. Найден принципиально новый способ построения тиено[2,Зч/]пиримидиновой системы, предполагающий формирование тетрагидропиримидинового цикла в условиях аминометилирования 2-амино-4,5-дигидротиофен-3-карбонитрилов. Обнаружена целая серия новых каскадных реакций и рециклизаций, протекающих при аминометилировании S,N-бинуклеофильных субстратов. Зафиксирован необычный факт образования и разработан способ получения производных тиазоло[3,2-а]пиридина, основанный на трехкомпонентной реакции первичных аминов, а,а-дизамещенных алифатических альдегидов и 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов Л^метилморфолиния.

3) С привлечением методов молекулярного моделирования среди наработанных библиотек соединений были выявлены вещества-хиты, часть которых в испытаниях in vitro обнаружила высокую антивирусную активность в отношении представителей рода Flavivirus (вирус клещевого энцефалита, вирус Повассан, вирус омской геморрагической лихорадки). В испытаниях in vivo (на мышах) практически все вещества показали низкую общую токсичность. Помимо этого, ряд веществ был испытан на фунгицидную, антибактериальную и противотуберкулезную активность; диапазон выявленной активности колеблется от нулевой до умеренной.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монография:

1 В. П. Литвинов, В. В.Доценко, С. Г.Кривоколыско. Химия тиенопиридинов и родственных систем. — М: Наука, 2006. - 407 с. ISBN 5-02-033674-2.

Обзорные работы:

2 В. П. Литвинов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Тиенопиридины: синтез, свойства, биологическая активность // Изв. AR Сер. хим. - 2005, № 4, стр. 847-885.

3 V. P. Litvinov, V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko. The Chemistry of Thienopyridines, In Advances in Heterocyclic Chemistry, Volume 93, 2007, ed A. R. Katritzky, pp. 117-179.

4 В. В. Доценко, К. А. Фролов, С. Г. Кривоколыско, Синтез частично гидрированных 1,3,5-тиадиазинов по реакции Манниха // ХГС. - 2015. - Т. 51. - № 2. - С. 109-127.

Статьи:

5 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, А. Н. Чернега, В. П. Литвинов. Анилинометиленовые производные циклических 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе новых серосодержащих пиридинов и хинолинов // Изв. AR Сер. хим. - 2002. -№ 8. - С. 1432-1436

6 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов, А. Н. Чернега. Первый многокомпонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов // Изв. AR Сер. хим. - 2002. - № 2. - С. 339-340

7 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, A. R Чернега, В. П. Литвинов. Конденсированные серосодержащие пиридиновые системы. Сообщение 1. Синтез и строение производных тетрагидропиридотиенопиридинонов и теграгидропиридотиопиранопиридинонов // Изв. AR Сер. хим. — 2003. — № 4. — С. 918-925.

8 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Синтез ранее неизвестных гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2^]пиримидинов // ХГС. - 2003. - № 1. - С. 117-119.

9 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, A. R Чернега, В. R Литвинов. Синтез и строение производных пиридо[2,1-Ъ][1,3,5]тиадиазина // Доклады AR - 2003. - Т. 389. - № 6. - С. 763-767.

10 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. Multicomponent one-pot synthesis ofpyrido[3',2' : 4,5]thieno[3,2-bjpyridines - the novel approach to condensed pyridines // Mendeleev Commun. -2003. - № 6. - P. 267-269.

11 V. V Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. A novel approach to the synthesis of partially hydrogenated dipyridothiophenes // Mendeleev Commun. - 2004. - Vol. 14. - No. 1. - P. 30-31.

12 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Аминометилирование 1,2,3,4-тетрагидропиридин-б-тиолатов: новый подход к синтезу производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана // ХГС. - 2005. - № 11. - С. 1695-1696

13 К. А. Фролов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, А. Н. Чернега, В. П. Литвинов. Восстановление (Е)-3-арил-2-(тиазол-2-ил)акрилонитрилов литийалюминийгидридом // Изв. AR Сер. хим. - 2005. — № 5. — С. 1301-1303.

14 К. А. Фролов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Трехкомпонентная конденсация в синтезе замещенных тетрагидропиридинтиолатов // Изв. AR Сер. хим. - 2005. - № 5. - С. 1297-1298.

15 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Окисление производных 2-(тиазол-2-ил)акрилонитрила системой Н2О2-КОН: удобный способ получения новых оксиран-2-карбоксамидов // Изв. AR Сер. хим. - 2005. -№ 10.-С. 2319-2322.

16 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе N.S-содсржащих гетероциклов. 2.Удобный однореакторный синтез производных 3,5,7,11-тетраазатриш1кло[7.3.1.02'7]тридец-2-сна // Изв. АН. Сер. хим. - 2005. - № 11. - С. 2605-2607.

17 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Трехкомпонентная каскадная циклокондснсация 3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния с ацетоном и малононитрилом // Всстн. Моск. Ун-та, Сер. 2. Химия, 2005, Том 46, № 5, стр. 304-307.

1S К. А. Фролов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе N.S-содержаших гетероциклов. 1. Синтез новых производных имидазо[2,1-Ъ][1,3,5]таадиазина // Изв. АН. Сер. хим. - 2005. - № 9.-С. 2158-2160.

19 V. V. Dotsenko, К A. Frolov, S. G. Krivokolysko, А. N. Chernega, V. P. Litvinov, A Convenient Mannich-type one-pot synthesis ofp>Tmiido[6,l-b][l,3,5]thiadiazine //Monatsh. Chem. -2006. - Vol. 137,No. 8.-P. 1089-1098.

20 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, A. N. Chernega, V. P. Litvinov, An Efficient Mannich-type one-pot synthesis of 3,5,7,1 l-tetraazatricyclo[7.3.1.027]tridec-2-ene derivatives starting from fimctionalized 1,4-dihydropyridines // Monatsh. Chem. - 2007. - Vol. 138. - No. 1. - P. 35-42.

21 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов, А. В. Гутов. Окисление (£>3-арил-2-(тиазол-2-ил)акрилошприлов по Радзишевскому: удобный диастсреоселсктивный метод синтеза (2S,3S)-3-apiui-2-(тиазол-2-ил)-оксиран-2-карбоксамидов // Доклады АН. - 2007. - Т. 412. - № 4. - С. 494497.

22 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Синтез новых производных пиридо[1,2-а][1,3,5]триазина // ХГС. - 2007. - № 4. - С. 621-622.

23 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Синтез производного новой гетероциклической системы — 7-таа-5,8,11с-триазаиндсно[1,2-с]флуорсна // ХГС. - 2007. - № 4. - С. 623-624.

24 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов, Э. Б. Русанов. Простой однореакторный синтез производных 3,5,7,11-тетраазатрицикло[7.3.1.02'7]тридец-2-ена в условиях реакции Манниха // Доклады АН. -2007. - Т. 413. - № 3. - С. 345-349.

25 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov, A double Mannich-type reaction in the l,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolate series: a convenient approach to fimctionalized 3,7-diazabicyclo[3.3. ljnonane derivatives // Monatsh. Chem

- 2007. - Vol. 138. - No. 5. - P. 489-494.

26 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov, l-(Cyanoacetyl)-3,5-dimethyipyrazole as active methylene compound in Hantzsch-type pyridine synthesis: a convenient and highly effective approach to 3,5-dicyono-4-(het)aryl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolates // Monatsh. Chem. - 2007. - Vol. 138. - No. 6. - P. 607-613.

27 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов, А. Н. Чернега. Взаимодействие дикстсна с цианотиоацетамидом: удобный и рсгиосслсктивный способ получения новых производных пиридин-4-(1Н)-она // ХГС. - 2007. - № 5. - С.716-725.

28 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, Э. Б. Русанов, А. В. Гугов, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе N,S-содержащих гетероциклов. 3. Неожиданное направление реакции аминометилирования 1-амино-2,4-дициано-4-этоксикарбонил-1,3-бугадиентиолата N-метилморфолиния: одностадийный каскадный синтез новых производных пиридо[1,2-а][1,3,5]триазина// ХГС. - 2007. -№ 7. - С. 1075-1081.

29 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе N.S-содсржащих гетероциклов.

7. Эффективный однореакторный синтез производных спиро[3,5,7,11-тстраазатрицикло[7.3.1.02,7]тридсц-2-сн-13,4'-пиперидина]// ХГС. - 2007. - № 11. - С. 1709-1713.

30 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе N.S-содсржащих гетероциклов.4. Аминомстилированис 6-амино-3,5-дициано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов - удобный региоселективный метод синтеза производных 3,5,7,11-тетраазатрицикло[7.3.1.02'7]тридсц-2-сна // Изв. АН. Сер хим. -2007. -№ 5.-С. 1014-1022.

31 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содсржащих гетероциклов. 6. Новые подходы к синтезу производных пиримидо[4,3-Ь][1,3,5]тиадиазина// Изв. АН. Сер. хим. -2007. -№ 7. -С. 1420-1422.

32 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, Э. Б. Русанов, А. В. Гугов, В. П. Литвинов. Синтез 3-(4-хлорфенил)оксиран-2,2-дикарбоксамида // Изв. АН Сер. хим. - 2007. -№ 7. - С. 1417-1419.

33 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, А. Н. Чернега, В. П. Литвинов. Новый стерсоселективный синтез производных 2-амино-4,5-дигидротиофен-3-карбонитрила // Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - № 7. - С. 1379-1383.

34 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, Э. Б. Русанов, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содсржащих гетероциклов. 5. Синтез и строение новых производных пиримидо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина // Изв. АН. Сер. хим.

- 2007. - № 7. - С. 1384-1387.

35 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе ^в-содсржащих гетероциклов.

8. Аминомстилированис 6-оксо-3,5-дициано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов как метод получения новых функционально замешенных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана // Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - № 12.

- С. 2397-2400.

36 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. The synthesis of cyclopenta[c]pyridine (2-pyrindene) derivatives // Monatsh. Chem. - 2008. - Vol. 139. - P. 271-275.

37 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. An efficient Mannich-type synthesis of bis(pyrido[2,l-b][l,3,5]thiadiazin-7-yl)methanes // Monatsh. Chem - 2008. - Vol. 139. - № 6. - P. 657-661.

38 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Новый каскадный синтез производных пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-Ъ]пиридина // ХГС. — 2009. —№ 2. — С 311-313.

39 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе Ы^-содержащих гетероциклов. 9. Новый подход к синтезу тиено[2,3-(1]пиримидинов // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - № 7. - С. 1479-1480.

40 В. В. Доценко, К. А. Фролов, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе N.S-содсржащих гетероциклов. 10. Рециклизация стабильных циклических аддуктов Михаэля - 6-Я-6-гидрокси-1,4,5,б-тетрагидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния в пиримидо[4,3-Ъ][1,3,5]тиадиазины в условиях реакции аминометилирования // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - № 7. - С. 1436-1440.

41 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. The Radziszewski oxidation of cycloalkylidene-a-(thiazol-2-yl)acetonitriles: a new approach towards spirooxiranes // J. Heterocycl. Chem. - 2011. - Vol. 48. - No 1. - P. 162-167.

42 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содержащих гетероциклов.

11. Синтез 3,3'-(1,4-фснилен)-бис(8-арил-6-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-2Н,6Н-пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрилов) // Изв. АН. Сер. хим. - 2012. - № 1. - С. 129-133.

43 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содержащих гетероциклов.

12. Первый пример реакции аминометилирования с участием производного 2-тиоксоникотинамида: синтез 3,5,7,11-тетраазатрицикло[7.3. ЕО^тридец^-ен-Э-карбоксамидов // Изв. АН Сер. хим. - 2012. - № 1. - С. 134138.

44 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. В. Половинко, В. П. Литвинов. О региоселекгивности взаимодействия цианотиоацетамида с 2-ацетилциклогексаноном, 2-ацегилциклопентаноном и 2-ацетил-1-(морфолин-4-ил)-1-циклоалкенами // ХГС. - 2012. - № 2. - С. 328-338.

45 В. В. Доценко, И. А. Лебедева, С. Г. Кривоколыско, М. В. Повстяной, В. М. Повстяной, Е. О. Костырко, О взаимодействии этиловых эфиров 4-арил-6-(бромметап)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот с 3-циано-1,4-дигидро- и 3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатами N-метилморфолиния // ХГС. — 2012.-№3,-С. 492-499.

46 В. В. Доценко, К. А. Фролов, С. Г. Кривоколыско, Реакция Манниха в синтезе ^Б-содержащих гетероциклов.

13. Однорсакторный способ получения производных пиримидо[4,3-Ь][1,3,5]тиадиазина взаимодействием альдегидов, цианотиоацетамида, формальдегида и первичных аминов // ХГС. — 2012. — № 4. — С. 689-697.

47 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, Реакция Манниха в синтезе ^Б-содсржащих гетероциклов. 14. Неожиданное образование производных тиазоло[3,2-а]пиридина при аминоалкилировании 4-арил-6-оксо-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов N-мстилморфолиния изобутиралем и первичными аминами // ХГС. -2012. -№ 4. - С. 721-725.

48 К. А. Фролов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Синтез производных пиридо[2,1-Ъ][1,3,5]тиадиазина аминометилированием 4-метил-6-оксо-2-тиоксопиперидин-3-карбонитрила // ХГС. - 2012. — №7.-С. 1197-1198.

49 I. О. Lebedyeva, V. V. Dotsenko, V. V. Turovtsev, S. G. Krivokolysko, V. M. Povstyanoy, M. V. Povstyanoy. The Thorpe-Ziegler-type reaction of 3-cyanopyridme-2(lH)-thiones with Biginelli 6-bromomethyl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones: cascade assembling of tetra- and pentacyclic heterocyclic scaffolds // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68. - № 47. - P. 9729-9737.

50 В. В. Доценко, Д. В. Свентух, С. Г. Кривоколыско. Конденсированные серосодержащие пиридиновые системы. 3. Построение пента- и гексациклических гетероциклических ансамблей посредством каскадной реакции 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и -тиолатов с 3-метил-7-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-хлорметилксантином // ХГС. — 2012. -№ 9. - С. 1498-1512.

51 К. А. Фролов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содержащих гетероциклов. 15. Многокомпонентный каскадный синтез производных 3,4,6а,7,8,9,10,10а-октагидро-2Н,6Н-пиримидо[4',5':4,5]пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиа(селена)диазина // ХГС. - 2012. - № 10. - С. 1668-1674.

52 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Необычная реакция тиомалонамида с 5,5-диметил-2-фсниламино-метилиден-1,3-циклогександионом // ХГС. - 2012. - № 10. - С. 1680-1682.

53 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, С. В. Шишкина, О. В. Шишкин. Окисление производных 2-цианопроп-2-ентиоамида перекисью водорода: синтез 3-арил-1-иминио-2-цианопроп-2-ен-1-сульфенатов и [(ариламино)метилен]малононитрилов // Изв. АН. Сер. хим. - 2012. - № 11. - С. 2065-2070.

54 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Региоселективное восстановление 2-цианопроп-2-ентиоамидов боргидридом натрия // Изв. Al I. Сер. хим. — 2012. — № 12. — С. 2240-2243.

55 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Синтез производных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2^][1,3,2]диазафосфорина II ХГС. - 2012. - №. 12. - С. 1987-1991.

56 В. В. Доценко, К. А. Фролов, С. Г. Кривоколыско, В. В. Половинко, Неожиданный результат реакции 3-амино-3-тиоксопропанамидов с 2-анилинометиленовыми производными 1,3-дикарбонильных соединений: синтез производных пиримидин-5-карбоксамида II ХГС. — 2013 - № 3. - С. 474-485.

57 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколиско. Окисление тиоамидов системой ДМСО-HQ: удобный и эффективный метод синтеза 1,2,4-тиадиазолов, изогиазоло[5,4-Ь]пиридинов и гетероциклических дисульфидов // ХГС. — 2013. -№4. -С. 682-690.

58 В. В. Доценко, С. Ю. Суйков, Т. М. Пехтсрсва, С. Г. Кривоколыско, Реакция Манниха в синтезе N,S-содсржаших гетероциклов 16. Синтез производных тстрагидропиридо[1,2-а][1,3,5]триазина и 5,6,12,13-тетрагидро-1Н,8Н-дипиридоГ1,2-а:Г,2'-еЦТ,3,5,71тетразошша // ХГС. -2013. - № 7. - С. 1082-1097.

59 D. L Osolodkin, L. I. Kozlovskaya, Е. V. Dueva, V. V. Dotsenko, Y. V. Rogova, К. A. Frolov, S. G. Krivokolysko, E. G. Romanova, A. S. Morozov, G. G. Karganova, V. A. Palyulin, V. M. Pentkovski, N. S. Zefiiov, Inhibitors of TickBorne Flavivirus Reproduction from Structure-Based Virtual Screening // ACS Med Chem. Lett - 2013. - Vol. 4. - № 9. - P. 869-874.

60 К. А. Фролов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, Е. О. Костырко, Новая реакция [4+2]-циклоприсоединения арилметилидснмалононитрилов к непредельным халькогенамидам: синтез, строение и свойства 3,5,5-трициано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-селенолатов и -тиолатов триэтиламмония //ХГС. -2013. -№ 9. - С. 1384-1396.

61 I. V. Ledenyova, V. V. Didenko, V. V. Dotsenko, К S. Shikhaliev. Azo-coupling of pyrazole-3(5)-diazonium chlorides with cyanothioacetamide: a convenient synthesis ofpyrazolo[5,l-c][l,2,4]triazine-3-carbothioamides //Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol 55, No. 6. -P. 1239-1242.

62 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Взаимодействие 3-арил-2-цианопроп-2-снтиоамидов с бромнитрометаном: новый метод синтеза функциональных производных 1,2,4-тиадиазола //ХГС. -2014. 4. — С. 607-613.

63 V. V. Dotsenko, К. A. Frolov, Т. М. Pekhtereva, О. S. Papaianina, S. Yu. Suykov, S. G. Krivokolysko, Design and Synthesis of Pyrido[2,l-b][l,3,5]thiadiazine Library via Uncatalyzed Mannich-Type Reaction // ACS Comb. Sci. -2014. - Vol. 16. - No. 10. - P. 543-550.

64 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, К А. Фролов, Е. А. Чигорина, В. В. Половинко, А. О. Дмитриснко, И. С. Бушмаринов. Синтез производных [1,2]дитиоло[3,4-Ь]пиридина реакцией дитиомалонанилида с арилметиленмалононитрилами // ХГС. - 2015. - Т. 51, № 4. - С. 389-392.

Избранные тезисы докладов

65 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. Novel oxirane-2-carboxamides via Radziszewski-type oxidation of a,p-unsaturated nitriles // International conference on chemistry of nitrogen containing heterocycles. - 2006. — Kharkov. Book of abstracts. - P. 59

66 В. В. Доценко, К. А. Фролов, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Новые подходы к синтезу производных пиримидо[4,3-Ь][1,3,5]тиадиазина // Новые направления в химии гетероциклических соединений. — 2009. -Кисловодск. — Материалы Международной конференции. - С-313.

67 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. The Mannich-type reaction of functionalized thiolactams with primary amines andhcho: facile entry to bispidines, condensed 1,3,5-triazines and 1,3,5-thaidiazmes // V International Conference "Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles CNCH 2009". - Kharkov. - Book of Abstracts. - P-34.

68 V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. On the oxidation of cyanothioacetamide derivatives: a convenient approach to oxirane-2-carboxamides, functionalized 1,2,4-thiadiazoles and heterocyclic disulfides // V International Conference "Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles CNCH 2009" - Kharkov. - Book of Abstracts. - P-36.

69 В. В. Доценко, К. А. Фролов, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Синтез и свойства 6-мсркапто(гидросслсно)-2-оксо-5-цианопиридин-3-карбоновых кислот // В сб. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ. Часть П. Научные основы создания новых лекарственных форм .Материалы 4й Всероссийской с международным участием научно-мсгодичсской конференции «Фармобразование-2010». —Воронеж.-С. 137-138.

70 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. П. Литвинов. Тандсмный синтез производных пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-Ь]пиридина - селективных нестсроидных агонистов прогсстсроновых рецепторов // IV Молодежная конференция ИОХ РАН. - 2010. - Москва. — Сборник тезисов докладов. — С. 109-110.

71 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско. Неожиданное образование производных пиримидин-5-карбоксамида при реакции 2-аминомстилен-1,3-дикарбонильных соединений с тиомалондиамидами // Всероссийская научная конференция (с международным участием) "Успехи Синтеза и Комплсксообразования" - 2011. - Москва. -Тезисы докладов. — С. 75 (С-16).

72 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, В. В. Половинко. Синтез функциональных производных пиримидин-5-карбоксамида // Вторая Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - 2011. - Желсзноводск. - Тезисы докладов. — С. 142 (С-50).

73 V.Dotsenko, S. Krivokolysko. Diversity-oriented cascade synthesis of pyrido[2',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridine derivatives // Proceedings of the 15th Int. Electron. Conf Synth Org. Chem, 1-30 November 2011; Sciforum Electronic Conferences Series, 2011. http://www.sciforum.net/conference/ecsoc-15/paper/727

74 Л. И. Козловская, E. В. Дусва, Д. И. Осолодкин, В. В. Доценко, В. А. Палюлин, Г. Г. Карганова. Поиск ингибиторов процесса слияния вируса клещевого энцефалита // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10. -Приложение № 1. - Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 26-28 марта 2012 г.) - С. 189-190.

75 V. Palyulin, D. Osolodkin, L. Kozlovskaya, Y. Rogova, V. Dotsenko, E. Dueva, V. Pentkovski, G. Karganova,N. Zefirov. Design of fusion Inhibitors of flaviviruses // EFMC ISMC XXUnd International Symposium on Medicinal Chemistry. - 2012. - Berlin, Germany. - Book of abstracts. - P058, page 97.

76 D. L Osolodkin, L. I. Kozlovskaya, Y. V. Rogova, V. V. Dotsenko, E. V. Dueva,V. A. Palyulin, V. M Pentkovski, G. G. Karganova, N. S. Zefirov. Flavivirus envelope proteins as a target of novel antiviral leads: lead identification and

molecular dynamics studies //19th EuroQSAR Knowledge Enabled Ligand Design. - 2012. - Vienna, Austria. - Book of Abstracts. - P153-Page 216.

77 В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, Синтез и аминометилирование новых производных дигидротиофена // П Всероссийская научная конференция (с международным участием) "Успехи Синтеза и Комплексообразования". -2012.-Москва. - Тезисы докладов. - С. 107(С-20).

78 V. Dotsenko, К. Frolov, S. Krivokolysko, DMSO-HQ system as an efficient oxidant of thioamides and selenoamides // Proceedings of the 16th Int. Electron. Conf Synth. Org. Chem., 1-30 November 2012; Sciforum Electronic Conferences Series, 2012. http://www.sciforum.net/conference/ecsoc-16/paper/1073

79 V. Dotsenko. Synthesis and Alkylation of 5-Benzoyl-3-cyano-6-phenylpyridine-2(lH)-thione // Proceedings of the 16th Int. Electron. Conf Synth. Org. Chem., 1-30 November 2012; Sciforum Electronic Conferences Series, 2012. http://www. sciforum.net/conference/ecsoc-16/paper/1091

80 V. V. Dotsenko, K. A. Frolov, S. G. Krivokolysko. Diversity oriented syntheses of N-Heterocycles by Mannich-type multicomponent reactions // VI International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-

2012. -Kharkov. -Book of Abstracts (ISBN 978-966-2166-54-5). -P-108.

***

Диссертант выражает глубокую признательность соавторам работ, всем луганским и краснодарским коллегам, администрации КубГУ и руководству факультета ХиВТ за помощь и всестороннюю поддержку. Особую благодарность хотелось бы выразить научному консультанту д.х.н., с.н.с. С. Г. Кривоколыско, а также д.х.н., проф. [В. П. Литвинову! сотрудникам лаборатории «ХимЭкс» к.х.н. В. Л. Абраменко и к.х.н. К. А Фролову, друзьям и коллегам к.х.н. М. А. Колосову, В. Е. Коцюбе, к.х.н. А. А. Кривовязу, к.х.н. И. В. Леденевой, к.х.н. К. И. Любчаку, K.X.H. Н. В. Лютенко, Л. И. Меняйловой, к.х.н. Е. Е. Негрсбе, к.фарм.н. С. А. Демченко, к.х.н. Д. В. Свентуху, О. В. Свиридовой, Е. А. Чигориной, Д. И. Шарапе. Диссертант выражает особую благодарность к.х.н. Д. И. Осолодкину, А. А. Орлову, д.х.н. В. А. Палюлину (МГУ им. М В. Ломоносова), к.б.н. Л. И. Козловской и д.б.н. Г. Г. Каргановой (Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М. П. Чумакова РАМН) за плодотворное сотрудничество в поиске биологически активных соединений. Автор признателен коллегам, внесшим неоценимый вклад в практическую реализацию исследований: к.х.н. А. В. Мазепе - за регистрацию масс-спектров, д.х.н. |0. В. Шишкину!, д-х.н. |А. Н. Чернеге|, к.х.н. И. С. Бушмаринову, А. О. Дмитриенко, к.х.н. Э. Б. Русанову - за проведение рентгено-структурных исследований, к.х.н. Т. М. Пехтеревой, к.х.н. С. Ю. Суйкову, Е. С. Папаяниной и к.х.н. В. В. Половинко - за регистрацию спектров ЯМР, к. ф.-м. н. В. В. Туровцеву и Д. И. Шарапе - за проведение квантово-химичсских расчетов. Отдельная признательность адресуется участникам химического форума www.chemport.ru-за плодотворные совместные проекты, ценные идеи, помощь в поиске литературы, а также автору идеи и реализации проекта Sci-Hub А. А. Элбакян - за безвозмездную помощь и бескорыстное служение идеалу science for free. Соискатель также выражает благодарность Министерству образования и науки РФ (проект № 547).

Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного Совета Д 212.208.14 ФГБОУ ВПО «Южный федеральный университет» (протокол № 145 от 30.06.2015 г.) Автореферат

Доценко Виктор Викторович

МЕТИЛЕНАКТИВНЫЕ ТИОАМИДЫ В СИНТЕЗЕ в,^СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Подписано в печать 15.07.2015 г. Формат 60х84'/16. Бум. тип. № 1. Усл. печ. л. 3,4. Тираж 150 экз. Заказ № 2297.3 Издатсльско-полиграфический центр Кубанского государственного университета 350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149.