Амфифильные свойства и кристаллическая упаковка малых молекул органических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

Губайдуллин Айдар Тимергалиевич

АМФИФИЛЬНЫЕ СВОЙСТВА И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ УПАКОВКА МАЛЫХ МОЛЕКУЛ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.04- физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Казань 2005

Работа выполнена в лаборатории дифракционных методов исследования Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской Академии Наук.

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАН,

доктор химических наук, профессор Антипин Михаил Ювенальевич

доктор химических наук, профессор Киселев Владимир Дмитриевич

доктор химических наук Кацюба Сергей Александрович

Ведущая организация: Институт общей и неорганической

химии имени Н. С. Курнакова РАН

Защита диссертации состоится " 20 " окгября_2005 г. в _Д4_ часов на заседании диссертационного совета Д 212.081.03. при Казанском государственном университете по адресу: 420008, г.Казань, ул. Кремлевская, 18, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного университета им В.И.Ульянова-Ленина.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат диссертации разослан "_" сентября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, доцент

Ш' у

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Модели, описывающие образование кристаллических структур, базируются на различных подходах, учитывающих такие факторы как водородные связи, слабые взаимодействия, стерические факторы, особенности строения соединений. Однако взаимосвязь и взаимозависимость этих факторов остается объектом исследования по сегодняшний день. В настоящее время становится очевидным, что роль некоторых из них была сильно переоценена. Поэтому актуален поиск новых подходов к анализу взаимосвязи строения молекулярных форм с кристаллической структурой.

Анализ кристаллической и пространственной структуры соединений оказывается особенно важным в настоящее время, учитывая все возрастающий интерес многих исследований к созданию материалов на основе органических соединений путем дизайна их кристаллических структур. Этот интерес объясняется во многом уникальными физическими свойствами этих материалов, такими как проявление магнитных, электронных и электрооптических свойств. На сегодняшний день становиться очевидным, что одно из главных препятствий в создании подобных материалов - то, что фактические физические свойства кристаллов зависят в значительной степени не столько от строения и конформации индивидуальной молекулы, сколько от структуры кристалла, и что сложно предсказать кристаллическую структуру только из знания строения молекул и стехиометрии состава. В связи с этим особо остро встает вопрос о предсказательной способности теорий и принципов, заложенных в основу и используемых для описания кристаллической упорядоченности. Обзор литературных данных свидетельствует, что в настоящее время можно выделить два общих направления -«от частного к общему» и «от общего к частному». С точки зрения первого, наиболее стандартного в настоящее время направления, исходной точкой к описанию структуры кристалла являются стехиометрия и молекулярная структура соединения в кристалле, полученные из различных баз данных. Далее из этих молекулярных данных выявляются различные межмолерулярные силы, действующие в ближайшем окружении молекулы, на основании анализа которых можно делать определенные выводы относительно структуры кристалла в целом. Именно в связи с этим направлением в последние годы неотъемлемой составной частью инженерии молекулярных кристаллов и важнейшим инструментом выявления общих закономерностей, управляющих формированием кристаллической упаковки, становится систематический анализ кристаллострукгурных данных, накопленных в информационных банках. К этому же направлению относятся работы, посвященные использованию баз данных для определения общих молекулярных мотивов. На основе таких исследований на рубеже 80-х и 90-х годов XX столетия появляется новая область органической химии, которая получила название "супрамолекулярная химия". В рамках данного направления используются и теоретические методы для установления кристаллической структуры из геометрии их молекулярных составных частей, Намного меньше исследований выполнено в рамках противоположного подхода, где в качестве исходной точки рассматривается топология кристалла и на основании ее анализа делаются заключения о молекулярных фрагментах, необходимых, чтобы сосуществовать внутри такой кристаллической структуры. Подобный подход развивается в данной работе, базируясь!^обнЩйЩЩ^ми ранее явлении

библиотека

локализации в кристаллах органических соединений фрагментов молекул, обладающих преимущественно гидрофильными или гидрофобными свойствами.

Известно, что гидрофобный эффект является одним из главных факторов, определяющих такие важные биологические процессы, как образование третичной (глобулярной) структуры протеинов в растворах, связывание энзимов с субстратом, формирование мембран и мицелл в водных растворах. Принято считать, что этот эффект имеет в основном энтропийный характер, движущая сила этих процессов -вынужденное структрирование молекул воды вблизи аполярных молекул, биологических макромолекул и гидрофобных поверхностей. Традиционно гидрофильные взаимодействия принято рассматривать в растворах и коллоидных системах, хотя на сегодняшний день имеется достаточно обширная информация о проявлениях этого эффекта и в твердых телах. Наиболее развита теория этого явления для полимерных и жидкокристаллических систем. Для кристаллических веществ до последнего времени в основном ограничивались констатацией факта образования гидрофильных областей.

Цели работы:

1. Изучение факторов, определяющих кристаллическую упаковку и супрамоле-кулярную структуру новых соединений, принадлежащих к четырем классам -макроциклам, фосфорсодержащим и азот, серасодержащим гетероциклам, и полициклическим природным соединениям.

2. Разработка модели кристаллической струюуры, основанной на проявлении молекулами амфифильных свойств.

3. Систематический сравнительный анализ кристаллической упаковки и супрамолекулярной структуры представительных серий органических соединений различного типа в рамках предложенной модели, учитывающей локализацию гидрофильных и гидрофобных областей в кристаллах.

Для достижения поставленных целей решались следующие задачи:

В рамках предложенной модели, основанной на явлении локализации в кристаллах областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами, обобщены данные и выполнен сравнительный анализ кристаллической упаковки и супрамолекулярной структуры более чем 200 впервые синтезированных органических соединений, условно разделенных на четыре класса: каликс[4]арены и Б, Р-макроциклические соединения, фосфорсодержащие гетероциклические соединения, азот-, серасодержащие гетероциклические соединения, полициклические и карбоциклические соединения.

Проведен анализ распределения по типам образующихся структур в исследованных соединениях и аналогичных, имеющихся в Кембриджской базе кристалло-структурных данных (КБСД).

Показана применимость данного подхода для анализа кристаллической упаковки полиморфных и псевдополиморфных форм органических соединений, пар энан-тиочистых и рацемических соединений, а также изомерных и диастереомерных форм органических соединений.

Научная новизна. Предложена модель описания структуры кристаллов, основанная на аналогии с микрофазовым разделением в блок-сополимерных и жидкокристаллических системах.

В рамках предложенной модели проведен сравнительный систематический анализ строения кристаллов представительных серий соединений.

Впервые показано, что в кристачлах соединений с произвольным распределением в молекулах гидрофильных и гидрофобных фрагментов наблюдается локализация областей. преимущественно обладающих гидрофильными и гидрофобными свойствами.

Обнаружено, что тИп образующихся надмолекулярных структур зависит от соотношения гидрофильного и гидрофобного объемов, рассчитанных для фрагментов молекул, составляющих асимметрическую часть элементарной ячейки кристалла, и не всегда совпадает с типом и размерностью супрамолекулярных структур, возникающих за счет водородных связей и слабых межмолекулярных взаимодействий, однако связан с симметрией кристаллов.

Впервые показано, что в кристаллах изомерных форм органических соединений локализация областей с преимущественным содержанием гидрофильных и гидрофобных областей может приводить к надмолекулярным структурам различного типа.

Впервые показано, что в результате локализации областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами в кристаллах полиморфных форм, диастереомерных форм органических соединений и пар энантиочистых и рацемических соединений образуются преимущественно надмолекулярные структуры одного и того же топологического типа.

Показано, что предварительный анализ возможного топологического типа для соединений, не полученных в кристаллической форме, может быть выполнен теоретически на основе расчета распределения в молекуле гидрофильных и гидрофобных областей и вычисления объемной доли компонентов.

Впервые установлены закономерности ассоциации фторсодержащих фрагментов молекул в кристаллах фосфорсодержащих гетероциклических соединений.

Впервые обнаружена и проанализирована взаимосвязь между типом образующихся в кристаллах надмолекулярных структур и симметрией кристаллов.

Результаты, описанные выше, являются новыми Все исследованные соединения впервые синтезированы; для анализа их молекулярной и супрамолекулярной структуры использован впервые предложенный нами подход, основанный на расчете соотношения гидрофильных и гидрофобных фрагментов молекул

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты рентгечоструктурного анализа молекулярной и супрамолекулярной структуры рядов новых соединений: каликс[4]аренов и 8, Р-макроциклических соединений, фосфорсодержащих гетероциклических соединений, азот-, серасодсржащих гетероциклических соединений, полициклических и карбоциклических соединений.

2. Модель описания кристаллической упаковки соединений, базирующаяся на проявлении амфифильных свойств молекул и обнаруженном явлении локализации гидрофильных и гидрофобных областей в кристаллах органических соединений.

3. Взаимосвязь объемной доли гидрофильных и гидрофобных фрагментов молекул с образующимся в кристалле морфологическими типами надмолекулярных структур, анализ распределения по типам для соединений различных классов.

4 Прогнозирование морфологического типа кристаллической упаковки в кристаллах органических соединений на основе расчета гидрофильно-гидрофобного соотношения в молекулах.

Практическая значимость работы. Обобщены данные и выполнен сравнительный анализ кристаллической упаковки и супрамолекулярной структуры для

более чем 200 впервые синтезированных производных каликс[4]аренов и S, Р-макроциклических соединений, фосфорсодержащих гетероциклических соединений, азот-, серасодержащих гетероциклических соединений, полициклических и карбоциклических соединений.

Анализ образующихся структур в исследованных соединениях и имеющихся в КБСД подобных соединениях свидетельствует о том, что теория, разработанная для описания микрофазового разделения в полимерных гетерогенных системах, может быть использована не только для анализа упаковки молекул органических соединений в кристалле, но и для предсказания морфологического типа молекулярной упаковки.

Одним из преимуществ модели гидрофобно-гидрофильного разделения в кристаллах является то, что предварительный анализ возможного топологического типа может быть выполнен теоретически на основании струюурной формулы соединений, еще не полученных в кристаллической форме.

Предложенная модель может быть также использована при разработке соответствующего алгоритма для расшифровки кристаллических структур по данным метода порошковой рентгеновской дифракции.

Личный вклад автора. Результаты экспериментальных исследований и расчетов, включенных в работу, получены автором лично или при его непосредственном участии. Соискатель самостоятельно провел анализ литературы, поставил проблемы диссертации, выбрал объекты и методы исследования, обсудил и обобщил результаты диссертационной работы и сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

В ходе выполнения диссертационной работы соискатель в качестве одного из руководителей подготовил 1 кандидата наук: Добрынина А.Б. (2002 г., к.х.н.).

Апробация диссертации. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на XIII Европейской кристаллографической конференции (Москва, 1990), I Национальной Кристаллохимической Конференции (Черноголовка, 1998), Европейской конференции по порошковой дифракции (Будапешт, 1998), XVII Европейской кристаллографической конференции (Прага, 1998), XVIII Международном конгрессе союза кристаллографов (Глазго, 1999), Международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2000), III Международной конференции "Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии" (С.-Петербург, 2001), XIII Международной конференции по химии соединений фосфора и IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (С.-Петербург, 2002). II Международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2002), III Национальной кристаллохимии-ческой конференции, (Черноголовка, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Российско-французский симпозиум «Супрамолекулярные системы в химии и биологии») (Казань, 2003), III Международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2004), Международной конференции "Современные тенденции в химии элементоорганических соединений и полимеров", посвященной 50-летию ИНЭОС, (Москва, 2004), XXII Европейской кристаллографической конференции (Будапешт,2004).

Работа выполнена. Работа выполнена в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской Академии Наук.

Работа поддержана грантами Российского Фонда Фундаментальных Исследований (фанты № 02-03-32280, 05-03-33008).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 62 публикациях, в юм числе 45 статьях в зарубежных и отечественных журналах и 17 тезисах докладов на конференциях.

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 286 страницах, содержит 15 таблиц, 168 рисунков, 318 библиографических ссылок. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов и списка цитированной литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Супрамолекулярная структура и кристаллическая упаковка макроциклических соединений

Данная глава посвящена систематическому анализу кристаллической структуры преимущественно производных каликс[4]резорцинаренов. Именно при изучении этих соединений (первыми исследованы комплексы с галогенидами металлов) нами была предложена «фрагментарная» модель для описания их супрамолекулярной структуры, дальнейшее развитие которой привело к созданию модели описания строения кристалла, основанной на проявлении амфифильных свойств молекул и локализации гидрофильных областей в кристалле. На этих же соединениях данная модель первоначально была апробирована. В последующих разделах этой главы также приведены обобщенные данные исследований супрамолекулярной структуры и проявления амфифильных свойств молекул в кристаллах и других типов макроциклических соединений - тетратиакаликс[4]аренов, фосфорсодержащих гете-роциклов, макроциклических соединений ряда пиридина и макроциклических дисульфидов на основе 1-замещенных изоциануратов.

Комплексы диэтиламинометилкаликс[4]резорцииарена с галогенидами металлов. Фрагментарная модель

В рамках изучения возможностей комплексообразования каликс[4]резорцинаре-нов и их производных с ионами металлов нами впервые исследована кристаллическая структура комплексов диэтиламинометилкаликс[4]резорцинарена с хлоридами цинка, палладия и кадмия 1.1 - 1.4, в которых аминометилированный каликс[4]резорцинарен находится в протонированной форме. До наших исследований сведения о подобных комплексах отсутствовали.

1.1 2 К (Тп СЦ)2 -6СГ-4Н20

1.2 2 К (СаС1,)2 -6С1-4Н20

1.3 2 к-з(Рс! сц^-гсг-ггнзО

1.4 2 К-2(С<Ю,)2"-4С1"-6Н20

Изучение надмолекулярной структуры комплекса 1.1 показало, что две молекулы каликс[4]резорцинарена формируют полость, в которую внедрен анион [?.пС14]2". Значительное количество входящего в состав кристаллов растворителя приводит практически к визуализации первой сольватной оболочки молекул. Развитая система

водородных связей приводит к образованию трехмерной бесконечной сетки. Таким образом, выбор исходных фрагментов (или супрамолекулярных синтонов) для описания струкгуры кристалла в целом (именно такой подход является базовым для супрамолекулярной химии), базируясь только на анализе межмолекулярных взаимодействий различного типа, оказывается затруднительным.

При анализе упаковки молекул соединения 1.1 в кристалле мы обнаружили, что последовательное расположение попарно объединенных каликсареновых фрагментов приводит к образованию стержней, внутренняя часть которых составлена преимущественно гидрофобной частью молекул (Рис.1,а). Внешняя часть представляет собой гидрофильную оболочку, состоящую из полярных заместителей -СНгЫН^Мег, ОН-групп, неорганических анионов и молекул воды. Таким образом, в кристалле наблюдалась локализация областей, обладающих преимущественно гидрофильными

В связи с этим наблюдением нами была предложена «фрагментарная» модель описания строения кристалла этого соединения, в которой в качестве «строительных блоков» выступали бесконечные стержне-образные надмолекулярные структуры. Причем внутренняя часть стержней (или цилиндров) состояла из гидрофобных, а внешняя - гидрофильных фрагментов молекул. Несмотря на то, что условное разделение фрагментов на гидрофильные и гидрофобные составляющие проводилось на качественном уровне, фрагментарная модель позволяла упростить описание строения кристалла путем замены молекул на ассоциаты молекул. В рамках данной модели кристалл в целом можно описать как взаимную упаковку подобных субструктур по определенному закону, В соединении 1.1 плотная упаковка в кристалле достигается их параллельной укладкой в слои, причем направления соседних слоев взаимно перпендикулярны (Рис.1,б).

Так как в кристалле подобные стопки изолированы друг от друга молекулами растворителя, то в некотором смысле, подобные структуры можно рассматривать как квазирастворы молекул каликсарена. Было сделано предположение, что такие исходные блоки могут быть образованы уже на ранних стадиях формирования кристалла. С целью изучения этого вопроса проведены исследования комплекса 1.1 методами порошковой рентгеновской дифракции и малоуглового рентгеновского рассеяния. Несмотря на то, что монокристаллы этого соединения нестабильны и при извлечении из раствора быстро разрушались, из данных порошкового эксперимента выяснилось, что разрушение монокристаллов не приводит к полной потере кристалличности, а лишь к изменению ее типа. Полученные данные были интерпретированы в рамках использованной модели как результат первоначального расхождения слоев, состоящих из параллельно расположенных стержней, друг относительно друга, далее - их разупорядочения путем разворота друг относительно друга, и наконец, полной их

либо гидрофобными свойствами.

а б

Рис 1 (а) Внедрение аниона [ХпС\^]2' в "полость" и образование бесконечных стержнеобразных стопок в кристаллах соединения 1.1, и (б) их взаимная упаковка в кристалле. (Кристаллы соединений 1.1 и 1.2 изоструктурны).

дезориентации. Подобно этому, при растворении полученных поликристаллов в исходном водно-кислотном растворителе и при последовательном уменьшении концентрации вещества в растворе в малоугловом рентгеновском эксперименте наблюдается следующая картина (Рис.2). Качественно результаты можно интерпретировать следующим образом - это последовательное разрушение слоев на стержни, их упорядоченное состояние в растворе (характерное для блок-сополимерных систем), затем разупорядочение стержней и их разрушение до исходных фрагментов, составленных из двух молекул каликсарена. Полученная оценка их линейных размеров близко подходит к величине фрагмента, рассчитанного из геометрических соображений.

■ ш » ж ;и м ш м

а' б

Рис.2, (а) Кривые малоуглового рентгеновского рассеяния и (б) модельная интерпретация процесса растворения кристаллов соединения 1.1.

Предложенная фрагментарная модель была использована для анализа супрамолекулярной структуры соединений 1.2 - 1.4 этого ряда.

В комплексе диэтиламинометилкаликс[4]резорцинарена с хлоридом палладия 1.3 компланарность противолежащих бензольных колец меньше, что возможно, объясняется и значительно большим количеством сольватных молекул в кристалле и измененной стехиометрией комплекса. Характер упаковки молекул в кристалле существенно отличается от строения кристалла комплекса 1.1. В кристалле комплекса 1.3 молекулы воды вместе с тетрахлоранионами палладия и анионами хлора спиралеобразно окружают каликсареновый «остов» (Рис.3,б).

Интересно отметить особенности кристаллической структуры комплексов с хлоридом кадмия. Этот комплекс получен в двух различных кристаллических формах. Крисгаллы соединения 1.2 изоструктурны комплексу с хлоридом цинка 1.1. В элементарной ячейке кристалла комплекса 1.4 находятся две независимые молекулы, конформация макроцикла уже не является 1,3-дипланарной, ее можно рассматривать как несимметричный конус, однако упаковка молекул в кристалле полностью идентична упаковке в кристалле комплекса с хлоридом палладия 1.2. Анализ данных рентгеноструктурных исследований свидетельствует о значительном влиянии природы ионов металла и их ближайшего окружения как на конформацию молекул каликс[4]рсзорцинарена, так и характер взаимной их упаковки в кристалле. Так, комплексы 1.2, 1.4 с хлоридом кадмия способны к образованию пространственных структур с различной геометрией, занимая промежуточное положение между комплексами цинка (с тетраэдрической координацией) (Рис.3,а) и комплексами палладия (с квадратной координацией) (Рис.3,6). Существенно, что в любом из этих случаев в

кристаллах наблюдается локализация гидрофильных и липофильных областей, а строение кристаллов соединений 1.1 - 1.4 в рамках фрагментарной модели можно описать двумя типами упаковки стержнеобразных структур (Рис.3), но в кристаллах соединений 1.3 и 1.4 тетрахлоранионы металла уже расположены во внешней сольватной оболочке.

Рис.3. Упаковка молекул в кристаллах комплексов 1.1,1.3 (а) и 1.2,1.4 (б). Конформации молекулы диметиламинометилкаликс[4]резорцинарена и соответствующие им модели упаковки молекул в кристаллах (в).

Таким образом, данная модель позволяет на основании анализа кристаллической топологии выделить универсальные молекулярные фрагменты, описывающие структуру кристаллов.

Каликс[4]резорцинареиы

В целях выяснения возможности применения данного подхода к анализу других соединений были выполнены рентгеноструктурные исследования нейтральных аминометилированных каликс[4]резорцинаренов 1.6 и 1.7, и обширной серии

I

он

т

Ме

1.6 1.7

СЩЧМег

снуш2

ацетилированных каликс[4]резорцинаренов 1.9 - 1.136. За исключением соединения 1.136, конформация молекул каликс[4]резорцинарена в кристаллах соединений 1.9 -

1.13а близка к 1.3-дишшнарной и существенно не меняется при изменении типа растворителя и заместшелей при мov;икoвo,í атоме углерода

АсО

= К

1.9

1.10 1.11 1.12 1.13а 1.136

К1- 2ЕЮН К1- ЕЮН К1- СН С13 К1- СН С13 К1 К1

И

Ме Ме Ме ТМорЪепе ТЬшрЬепе ТЫорЬепе

При этом анализ строения кристаллов соединений 1.9 - 1.136 с использованием фрагментарной модели показал, что для всех соединений можно было выделить гидрофобные стержни, а 3-мерную кристаллическую структуру можно рассматривать как их плотную упаковку, но по различному типу (Рис.4).

Рис.4. Модельное представление упаковки молекул в кристаллах ацетилированных каликс[4]резорцинаренов 1.9 -1.136 (слева направо).

Обобщая данные по структуре замещенных каликс[4]резорцинаренов можно отметить, что предложенная на ранних стадиях исследования фрагментарная модель достаточно хорошо согласовывается с экспериментальными данными и позволяет моделировать кристаллическую упаковку молекул в рамках концепции супрамолеку-лярной химии с одной лишь оговрркой - выбор надмолекулярных структур базировался не на анализе образующихся межмолекулярных водородных связей и других взаимодействий, а на факте локализации в кристаллах гидрофильных и гидрофобных областей. Дальнейшее развитие этого подхода потребовало проведения количественных оценок степени гидрофильности фрагментов молекул и привело к разработке модели локализации гидрофильных и гидрофобных областей в кристаллах.

Модель локализации гидрофильных и гидрофобных областей в кристалле

Нами установлено, что одной из характеристик явления разделения гидрофильных и гидрофобных областей в кристалле может служить соотношение объемных долей гидрофильной и гидрофобной составляющих, приходящихся на симметрически независимую часть элементарной ячейки кристалла. Изменение этого соотношения в кристаллах должно приводить к изменению типа морфологических структур, подобно гому, как происходит в диблок-сополимерах.

Известно, что подобного типа разделение наблюдается в жидких кристаллах и полимерных системах. Пример сегрегации такого типа - упорядоченные структуры, образованные блок-сополимерами, состоящими из больших блоков полимерных цепей (гидрофильных и гидрофобных), которые ковалентно связаны между собой. Благодаря конкуренции между отталкиванием и притяжением, они самоорганизуются

в микрофазовые сегрегированные структуры. Простые А-блок-В сополимеры образуют различные морфологические структуры, как это показано на Рис.5. При малой объемной доле фА блока А система первоначально разупорядочена. Увеличение срА приводит к образованию сфер А в матрице В. При дальнейшем увеличении длины А-блока в системе происходит переход от сферической к цилиндрической морфологии и в заключение к ламеллярной (слоевой) микрофазе вблизи <рА = 0.5. Дальнейшее увеличение блока приводит к инверсным структурным образованиям вплоть до полностью гомогенной структуры В. Для обозначения подобных структур, образующихся в блок-сополимерах, С.Я Френкелем был предложен термин суперрешетка или суперкристалл, что оправдано, так как во миогих случаях сегрегированные домены образуют правильные трехмерные, двумерные или одномерные структуры.

вшштшшш

О 50 <р, отн.ед.

Рис.5. Схематическое изображение структур (суперрешеток) в диблоксополи-мерах, возникающих в результате микрофазового разделения в зависимости от соотношения объемных долей компонент ср.

Более сложные морфологические образования, такие как взаимонепрерывные сетки и перфорированные слои (Рис.б), были обнаружены в узкой области состава между ламеллярными и цилиндрическими структурами для достаточно малых значений параметра взаимодействия Флори-Хаггинса хав

Рис.6. Схематическое изображение основных типов структур в диблок-сопо-лимерах (слева направо: ламеллярный (слоевой), цилиндрический, сферический, взаимонепрерывные сетки, перфорированные слои).

По-видимому, при формировании кристаллов молекулы соединений не только стремятся расположиться наиболее плотным образом относительно друг друга, но и осуществить при этом максимально возможное число контактов между «однотипными» фрагментами. Например, замечено, что в соединениях с ароматическими заместителями эти фрагменты чаще всего располагаются параллельно и вступают в п-электронные взаимодействия, а амидные фрагменты образуют циклические Н-диме-ры Аналогичные наблюдения сделаны и об ассоциации в кристаллах галогенсодер-жащих фрагментов молекул.

Рассматривая подобные эффекты в общем, мы считаем, что движущая сила формирования кристаллической упорядоченности определяется в немалой степени амфифильностью молекул - наличием в большинстве молекул фрагментов, обладающих преимущественно гидрофильными или гидрофобными свойствами. Именно это свойство объединяет и биологические макромолекулярные системы, полимерные

многофазные системы и малые молекулы органических соединений (100 и менее чеводгродных атомов), так как и образование третичной <*тру«туры протеинов, и процессы «икрофазового разделения в полимерах, и обнаруд-еььа? нами локализация гидрофильных областей в кристаллах органических соединений имеют единую природу.

Таким образом, рассчитывая распределение гидрофильных и гидрофобных фрагментов в молекулах соединений и анализируя упаковку молекул в кристалле, можно проанализировать влияние этого фактора для различных классов соединений. Для определения степени гидрофобности потребовалось привлечение расчетных методов.

Методы определения степени гидрофобности

Обзор литературных данных по методикам определения степени гидрофобности соединений свидетельствует, что в настоящее время существуют как экспериментальные, так и теоретические методы расчета этой величины. К экспериментальным следует отнести наиболее широко распространенный метод непосредственного определения равновесных концентраций исследуемого вещества в системе октанол-вода (или другой подобной бинарной системе) (shake-flask method). При этом в качестве меры гидрофобности вещества берется логарифм частного от деления его концентрации в октаноле на концентрацию в воде. Предложены и ряд других методов определения степени гидрофобности (они имеют свои преимущества и недостатки). Однако все эти методы оказываются весьма трудоемкими и требуют многократного повторения экспериментов для достижения приемлемой точности расчетов и не дают дифференциальной картины распределения гидрофильных и гидрофобных фрагментов в молекуле соединений.

Теоретические методы расчета в основном базируются на работах Гаммегга, Лео и Ганча по определению констант заместителей. Первоначально было получено уравнение для гомологических рядов соединений (замещенные бензолы) и показано, что в пределах таких рядов степень гидрофобности может быть выражена через степень гидрофобности исходного соединения в ряду (parent compound) и параметр, характеризующий соответствующий заместитель. Далее в работах Реккера было показано, что такие корреляционные зависимости могут быть использованы с поправками для расчетов не только в гомологических рядах, но и перекрестно. Более того, было установлено, что многие свойства соединений, в частности, биологическая активность, оказываются в зависимости от степени гидрофобности. Собственно, с этих исследований начинается период широчайшего использования методов QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) для прогнозирования свойств соединений и особенно - лекарственных средств.

В настоящее время наиболее известными программами расчета степени гидрофобности являются следующие - CLOGP, KOWWIN, XLOGP, ALOGP, ММР+, Ну-регСНеш 7.5, Cerius, IA logP. Однако для нас наиболее важным в выборе программы расчета является то обстоятельство, что интересующее нас дифференциальное распределение гидрофильности-гидрофобности в молекуле рассчитывают лишь несколько программ. В данной работе все основные расчеты выполнены с использованием программы ММР+, при этом для соединений были получены как интегральные характеристики степени гидрофобности - значения logP, так и интересующие нас в первую очередь распределения по степени гидрофобности фрагментов и атомов в молекулах исследованных соединений.

Для анализа упаковки кристаллов использовались относительные величины в цвето-индексированном виде - преимущественно гидрофильным фрагментам и г идро-фобным фрагментам присваивались различающиеся цвета при изображении упаковки. В качестве формальных критериев контактов в кристалле между однотипными областями были выбраны расстояния между центрами атомов, равные сумме ван-дер-ваальсовых радиусов.

В рамках предложенной модели выполнен анализ строения кристаллов всех исследованных в работе соединений.

Проявление амфифильных свойств в кристаллах псевдополиморфных форм каликс[4] резорцинарена

Интересные результаты получены при исследовании кристалллов псевдополиморфных форм комплексов каликс[4]резорцинарена с диметилсульфоксидом (ДМСО) и водой. Мы обнаружили по крайней мере пять типов кристаллов, все они выделены из одного и того же раствора, отличаются стехиометрией состава и стабильностью, и относятся к различным сингониям - ромбической (стабильная форма), моноклинной и триклинной.

К2 • 4Н20 • 2ДМСО К* • ЗН20 • 4ДМСО 2 К2 - 8 ДМСО 2 К2 12 ДМСО 2 К2 • 2Н20 • 6ДМСО

Самым интересным является установленный нами факт, что для различных типов элементарной ячейки характерна разная конформация молекулы каликс[4]-резорцинарена, разная система водородных связей и упаковка молекул в кристалле.

= К2

1.14

1.15

1.16

1.17

1.18

1.14 1.15,1.18 1.16,1.17

ромбические Моноклинные триклинные

Например, в ромбических кристаллах соединения 1.14 конформация макроцикла близка к 1,3-дипланарной. Эта конформация стабилизируется сильными водородными связями между соседними молекулами, расположенными вдоль оси Oz.

Анализ строения кристаллов соединений 1.14 - 1.18 был проведен с использованием предложенной модели локализации гидрофильных областей. При этом мы учитывали тот факт, что во всех структурах присутствует молекула каликс[4]резор-цинарена, в которой распределение гидрофильных и гидрофобных фрагментов не менялось Таким образом, основной вклад в изменение этого соотношения в серии образцов вносят присутствующие в кристаллах молекулы воды и ДМСО, обладающие гидрофильными свойствами. В ряду этих соединений величина объемной доли <р гидрофильных фрагментов меняется несущественно - в диапазоне величин 0.41-0.60,

и приводит к возникновению слоев (Рис.8.а), перфорированных гидрофильных слоев или взаимонепрерывных структур (Рис.8,б).

Я

а б

Рис.7. Распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) фрагментов в кристаллах соединений 1.18 (<р = 0.41) (а) и 1.14 (<р = 0.46) (б).

Таким образом, в кристаллах соединений, различающихся стехиометрией состава, конформацией молекулы, системой водородных связей наблюдается разделение гидрофильных и гидрофобных фрагментов и тип упаковки определяется именно объемной долей компонентов.

Азот-, сера-, фосфорсодержащие макроциклические соединения

Аналогичное рассмотрение структуры кристаллов было выполнено и для других соединений - тетратиакаликс[4]аренов, макроциклических соединений, содержащих пиримидиновые циклы, сера- и фосфорсодержащих макроциклов.

Исследованы макроциклические соединения 1.29-1.33, содержащие 2, 3 и 4 пиримидиновых кольца, соединенных гибкими полиметиленовыми мостиками.

о, жзьь-м—(оььч Яь У-и "

V«

си/ Х(СН2)п—!»—(СН,)/

гл

1.29

Г

СНз ^/(СН2)п—N—(СНг)п\ СИ

N у"-Ч

О (СНг)п—N—{СНг)п О Е|

сн2

У^-у

снз о О, .снэ

и К

0=^ N (СНд)б N ^0

/СИ, сн/ \

V ^

о=/ N

СНз

СНз

1.30

п=5

п=4 1.31

п=5 1.32

п=6 1.33

Установлено, что в макроциклах 1.29 - 1.32 с двумя и тремя пиримидиновыми кольцами внутримолекулярных стекинг-взаимодействий не наблюдается. В макроцикле 1.33 с четырьмя пиримидиновыми кольцами наблюдается внутримолекулярный стекинг-эффект между двумя противоположными пиримидиновыми кольцами В

кристаллах соединений 1.29 - 1.33 наблюдается формирование гидрофильных областей различной топологии. В областях локализации гидрофильных фрагментов реализуются водородные связи различной природы, как «классические» (0-Н...Х, К-Н...X), так и С-Н...Х и С-Н...те типа. В гидрофобных областях в основном наблюдаются взаимодействия С-Н...71 типа. Значения объемных долей рдля изученных соединений находятся в диапазоне величин 0.58 - 0.78, что соответствует образованию надмолекулярных структур ламеллярного типа и инвертированных структур (Рис.9).

а б в

Рис.8. Образование ламеллярной структуры в кристалле соединения 1.32 (<р = 0.58) (а), инвертированных цилиндрических структур в кристалле соединения 1.31 (<р = 0.69) (б), гидрофобных перфорированных слоев в кристалле соединения 1.33 (ф = 0.58) (в) (темные - гидрофильные, светлые или выделенные - гидрофобные)

Были изучены методом рентгеноструктурного анализа макроциклические дисульфиды 1.34 - 1.38 на основе 1-замещенных изоциануратов, содержащих в Ы-алкильной цепи меркаптоацетильную группу.

о /(СН2)„-0

(Г

я-к >=о I

к %

° ХСНгЬ-О—^

п Я

1.34 2 СНЗ

1.35 3 СНЗ

1.36 2 С6Н5СН2

1.37 3 С6Н5СН2

1.38 2 0-СНз0СбН40(СН2)2

Установлено, что конформация макроциклов в кристаллах соединений 1.35 -1.38 существенно меняется как при переходе от соединений, содержащих две метиле-новые группы в цепи к молекулам с тремя метиленовыми группами, так и при изменении типа заместителя при изоциануратном фрагменте. Также наблюдаются различия в типе межмолекулярных взаимодействий и упаковке молекул, что также может влиять на конформацию макроциклов. Анализ супрамолекулярной структуры макроциклов на основе предложенной модели также свидетельствует о наличии в кристалл-лах соединений локализации гидрофильных и гидрофобных областей (Рис 10). Однако для них вычисленное значение ф оказывается в диапазоне величин 0.78 - 1.0. Основной вклад в гидрофобную составляющую вносят фрагменты алкильных цепочек и ароматические заместители. Естественно, в тех случаях, когда величина объемной доли близка к 1 (соединения 1.34, 1.36, предлагаемая модель теряет свой смысл,

поскольку с точки зрения данной модели в кристалле наблюдается гомогенная среда

а б

Рис.9. Образование гидрофобных цилиндрических структур в кристалле 1.37 (ф = 0.78) (а) и перфорированных гидрофобных слоев в кристалле 1.38 (<р = 0.86) (б), (выделены гидрофобные области)

Установлено строение макроциклов нового типа - аминометилфосфинов -К Г,5,5'-бис-(арилен)-бис( 1,5-диаза-3,7-дифосфациклооктанов) 1.39 - 1.41 Показано, что эти макроциклы, независимо от типа мостикового атома между ароматическими кольцами, имеют симметричное строение и кристаллизуются с сольватными молекулами диметилформамида (ДМФА). Молекулы ДМФА направлены внутрь полости макроцикла метальными группами.

„_р р_к 11-Р Р-Н

(/ ^ ^ \) 1.40 СН2, Вг

1.41 8 В2

Для соединений 1.39 - 1.41 величины <р варьируются в диапазоне 0.36 - 0 59. Установлено, что стерические факторы приводят к тому, что в кристаллах исследованных соединений образуются только взаимонепрерывные структуры (Рис.11,а) и перфорированные гидрофильные слои (Рис.11,6).

Рис.10. Образование взаимонепрерывной структуры в кристалле 1.40 (ф = 0.36) (а) и перфорированных гидрофильных слоев в кристалле 1.41 (ф = 0.53) (б).

Изученные 41 макроциклическое соединение следующим образом распределились по типам образующихся надмолекулярных структур в зависимости от объемной доли <р гидрофильных фрагментов в этих соединениях (Рис. 11).

ИС 2

ИЦ 3 5

ИПС 3 2 2 1

СЛ 3 2

ВН 2 3 1 I

ПС 2 1 2 1

ц 1

с 1

<р 0-0.1 0.1-0.2 0.2-0.3 0.3-0.4 0.4-0.5 0.5-0.6 0.6-0.7 0.7-0.8 0.8-0.9

Рис.11. Распределение по типам надмолекулярных структур в кристаллах макроциклических соединений в зависимости от объемной доли <р гидрофильного фрагмента (Обозначение типов: С - сфероиды, Ц - цилиндры, ПС -перфорированные слои, ВН - взаимонепрерывные сетки, СЛ - слои, ИПС - инвертированные гидрофобные перфорированные слои, ИЦ - инвертированные гидрофобные цилиндры, ИС - инвертированные гидрофобные сфероиды)

В целом распределение по типам морфологических структур коррелирует с распределением, наблюдаемым в диблок-сополимерных системах и предсказываемым теоретически, однако в области инвертированных морфологических типов (при <р > 0.6) наблюдаются некоторые отклонения. Обращает на себя внимание и значительное в общем количестве число образующихся метастабильных морфологических типов -взаимонепрерывных структур и перфорированных слоев (прямых и инвертированных). Мы полагаем, что в кристаллах макроциклических соединений, и в частности, каликсаренов, стремление к локализации гидрофильных фрагментов, по-видимому, ограничивается в определенной степени «жесткостью» каркаса молекул, что не всегда возможно расположить и изменить конформацию молекул так, чтобы добиться максимально близкого расположения в кристалле однотипных фрагментов разных молекул. Об этом свидетельствуют и наличие в кристаллах достаточно больших пустот, потенциально доступных для растворителя, и низкий, как правило, коэффициент упаковки в кристаллах. Но даже и при таких условиях влияние локализации областей весьма существенно - при невозможности образования морфологических типов, соответствующих величине объемной доли <р гидрофильных фрагментов, возникают ассоциаты, по 1файней мере, ближайшие по типу в соответствующей градации (а отнюдь не сфероиды вместо ламели).

Таким образом, предложенная модель локализации гидрофильных областей в кристалле позволяет рассматривать строение кристалла как «двухфазную» систему, где отдельные фазы представлены гидрофильными и гидрофобными фрагментами молекул. При этом тип образующихся надмолекулярных структур определяется объемной долей гидрофобных и гидрофильных фрагментов молекул, и не всегда совпадает с типом и размерностью супрамолекулярных структур, возникающих за счет водородных связей и других слабых межмолекулярных контактов Для исследованных макроциклических соединений наблюдались все основные морфологические типы таких структур - от сферических до ламеллярных.

Глава 2. Проявления амфифильных свойств в фосфорсодержащих гетероциклических соединениях

В ряду фосфорорганических соединений исследована супрамолекулярная структура серий новых 5,6-бензо-1,2-оксафосфоринов 2.1 - 2.22, 5-оксо-6,7-бензо-1,3,2- (2.22 - 2.39, 2.52, 2.53) и 5-оксо-6,7-бензо-1,4,2-диокса(оксаза)фосфепинов (2.40 - 2.51, 2.54 - 2.63) и ряда других соединений этого типа. Проведен сравнительный анализ супрамолекулярной структуры этого класса соединений с оценкой применимости развиваемого модельного подхода.

2.22-2.39

О И» 2.54-2.57

Характерной особенностью изученных соединений является наличие конденсированной ароматической системы. Несмотря на то, что конформация фосфорного гетероцикла существенно отличается от абсолютно плоской и «переходной» конформации, которая реализуется в кумаринах и а-хроменах, с точки зрения упаковки эти молекулы можно считать «достаточно плоскими» (по сравнению с макроциклическими системами) Рассчитанный по Китайгородскому коэффициент упаковки молекул в кристалле лежит в диапазоне величин 0.67-0.71. Заметим, что проведенный тщательный анализ системы водородных связей, слабых взаимодействий и коэффициента упаковки не выявил существенных зависимостей между этими факторами. Более того, было показано, что эти факторы являются взаимодополняющими и конкурирующими.

Во всех соединениях атом кислорода фосфорильной группы принимает участие в межмолекулярных взаимодействиях, приводя к образованию в кристалле либо цепочек молекул (рис 12,а), либо циклических Н-димеров молекул (рис 12, б). Причем присутствие в кристалле сольвагных молекул не приводит к нарушению образования димеров, как это наблюдается в азотсодержащих гетероциклах. Наличие ароматических фрагментов благоприятствует образованию п...п взаимодействий, что во многих случаях приводит к стекинг-эффекту. Учет же слабых, но многочисленных взаимодействий, а также наличие сольватных молекул, приводит чаще всего к 30-структуре, что практически не позволяет говорить о выборе супрамолекулярных синтонов для моделирования супрамолек>лярпой структуры этих соединений.

а

б

Рис.12, (а) Фрагмент бесконечной цепочки водородно-связанных молекул в кристалле (2.1) (R, = ОН, R2 = Н, R3 = ^Me-CfJL,, Ai=A4=H, А2=СН3, А3=С1); (б) Образование димеров молекул в кристалле соединения (2.9), (сольватная молекула - ацетон) (R,=NH-tBu, R2= Н, R3= Ph, Ai=A2=H, A3= CONH-tBu, A4 = CI). Показаны только атомы водорода, участвующие в водородных связях.

Интересно отметить, что анализ взаимодействий позволяет наблюдать явление супрамолекулярной изомерии в кристалле - образование различных типов супрамол-екулярных структур в зависимости от типа рассматриваемого контакта. Так, в кристалле 5,6-бензо-1,2-оксафосфорина 2.9 наличие «классических» водородных связей N-H...0 приводит к ценхросимметричным димерам молекул, а взаимодействия С-Н...0 и п...я типа связывают димеры в кристалле в лентоподобные (ribbon-like) бесконечные цепочки вдоль кристаллографической оси Ох (Рис.13). Таким образом, учет различных типов межмолекулярных взаимодействий приводит к 1D типу супрамолекулярной структуры, в отличие от 0D - димеров молекул.

наблюдается и для более объемных молекул. В качестве примера приведем структуру спирофосфорана 2.61 - при <р = 0.34 в кристалле образуются цилиндрические гидрофильные структуры (Рис.15).

Рис.13 Упаковка молекул соединения 2.9 в кристалле. Вид вдоль кристаллографической оси Ох.

В данных соединениях в большинстве случаев гидрофильным оказывается гетероциклический фрагмент молекул, основой же гидрофобного фрагмента являются ароматические системы. Различные заместители в молекулах соединений могут существенным образом преобразовать финальное распределение разнотипных областей в молекуле и, как следствие, в кристалле. Образование ламеллярных надмолекулярных структур в кристаллах начинается с величин объемных долей, близких к 0.4 (Рис.14). Локализация гидрофильных областей

б

Рис.14. Геометрия сольвата бензофосфорина 2.4 с диоксаном в кристалле (а), распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) фрагментов в кристалле (б) (<р = 0.39).

а б

Рис.15. Геометрия молекулы соединения 2.61 в кристалле (а), распределение гидрофильных и гидрофобных фрагментов в кристалле (б).

Увеличение объема конденсированного ароматического фрагмента в случае соединений 2.62 приводит к большей «жесткости» молекулы и, как результат, к уменьшению объемной доли гидрофильных фрагментов (<р = 0.34), но также к формированию цилиндрических супрамолекулярных структур (Рис.16).

а Б

Рис.16. Геометрия молекулы соединения 2.62 в кристалле (а), распределение гидрофильных и гидрофобных фрагментов в молекуле (б) и кристалле (в).

Для тетрахлорзамещенного бензофосфорина 2.17 расчеты гидрофильно-гидрофобного распределения свидетельствуют о формировании в кристалле перфорированной супрамолекулярной структуры (Рис.17), т.е. в непрерывной гидрофобной матрице располагаются перфорированные гидрофильные слои.

Рис.17. Формула соединения 2.17 и фрагмент гидрофильной перфорированной структуры в кристалле.

Аналогичный анализ упаковки кристаллов в цвето-индексированном виде выполнен для всех изученных фосфорсодержащих гетероциклических соединений и продуктов их гидролиза. Для всех соединений были рассчитаны объемы молекул Уас, составляющих асимметрическую часть ячейки соответствующих кристаллов, и вычислены объемы гидрофильной части молекул Уг и суммарная объемная доля гидрофильных фрагментов <р.

В целом применение предложенной модели описания кристаллической структуры для фосфорсодержащих гетероциклических соединений и анализ строения более чем 60 представителей этого класса свидетельствует, что в рассмотренных соединениях надмолекулярные структуры охватывают широкий диапазон типов -наблюдаются упаковка гидрофильных цилиндров и сферических областей в гидрофобной матрице, ламеллярный тип с чередованием гидрофильных и гидрофобных слоев и обратные структуры (Рис.18). При этом характер зависимости типа упаковки от объемной доли гидрофильных и гидрофобных фрагментов оказывается достаточно близким к наблюдаемым зависимостям для других классов соединений.

ИС

ИЦ 1 4

ИПС 3

СЛ 5 6 10

ВН 5 2 2

ПС 4 3

ц 11 10

С 1

ф 0-0.1 0.1-0.2 0.2-0.3 0.3-0.4 0.4-0.5 0.5-0.6 0.6-0.7 0.7-0.8

Рис 18. Распределение по типам надмолекуляярных структур в кристаллах фосфорсодержащих гетероциклических соединений в зависимости от объемной доли <р I идрофильного фрагмента (Обозначение типов1 С - сфероиды, Ц - цилиндры, ПС -перфорированные слои, ВН - взаимонепрерывные сетки, СЛ - слои, ИПС -инвертированные гидрофобные перфорированные слои, ИЦ - инвертированные гидрофобные цилиндры, ИС - инвертированные гидрофобные сфероиды).

Связь типа морфологических структур с симметрией кристаллов

Вопрос о предпочтительности образования при формировании кристаллов тех или иных морфологических типов возник в связи с изучением структуры кристалла и амфифильных свойств продукта гидролиза тетрахлор-замещенного бензофосфорина 2.17- винилфосфоната 2.71 (Рис. 19,а). Соединение кристаллизуется с участием молекул диоксана в кубических кристаллах, что является достаточно редким для органических соединений. Интересно отметить наблюдаемое в кристалле разделение областей, содержащих сольватные молекулы диоксана и фосфоросодержащую часть,

как ре!\чьтат их взаимной ассоциации. Благодаря водородным связям шесть фосфо-натных молекул соединения 2.71, расположенных вокруг центров симметрии на ребрах кристаллической ячейки, образуют локальный водородно-связанный ассоциаг сферической формы В то же время ассоциация молекул диоксана вблизи центров симметрии в узлах элементарной ячейки приводит также к возникновению сферических агрегатов, как это показано на рис. 19,6.

Рис.19, (а) Формула соединения 2.71; (б) расположение в кристалле молекул диоксана; (в) распределение гидрофильных и (г) гидрофобных фрагментов в молекуле винилфосфоната 2.71.

Таким образом, супрамолекулярная структура кристалла соединения 2.71 может быть представлена в виде плотной упаковки сферических ассоциатов различного диаметра, подобно упаковке в кубическом кристалле молекул типа ЫаС1. При анализе амфифильных свойств данного соединения предполагалось (на качественном уровне), что локализация гидрофильных областей также должна приводить к сферическим гидрофильным ассоциатам в гидрофобной матрице. Однако рассчитанное значение объемной доли <р оказалось равным 0.41, что не могло соответствовать таковым (при справедливости используемой предложенной модели). И действительно, анализ распределения гидрофильных (Рис.19,в) и гидрофобных (Рис. 19,г) фрагментов свидетельствует об образовании взаимонепрерывных фаз в кристалле.

Очевидно, что возникновение подобных морфологических структур в кристаллах не может быть вне зависимостей, накладываемых симметрией образуемых ими кристаллов, поскольку взаимное расположение образующихся однотипных надмолекулярных структур не должно противоречить элементам симметрии кристалла. В частности, совершенно справедливо утверждать, что в кубических кристаллах не могут сосуществовать морфологические типы, не имеющие элементов симметрии, свойственных кубическим кристаллам - трех взаимно перпендикулярных осей третьего порядка. Из всего многообразия морфологических типов подобную симметрию могут иметь только сфероидные ассоциаты и взаимонепрерывные надмолекулярные структуры.

Рассуждая аналогичным образом, можно составить следующую таблицу соответствия морфологических типов надмолекулярных структур, образующихся в результате локализации в кристаллах гидрофильных и гидрофобных областей, симметрии образующихся кристаллов Приведены данные для высокосимметричных сингоний, в которых ограничение на возможный морфологический тип надмолекулярных структур, видимо, наиболее существенно.

а

б

в

г

Кубические кристаллы Элементы симметрии Возможные типы

4 оси 3-порядка вдоль диагоналей Сферические,

Взаимонепрервные.

Тетрагональные кристаллы Поворотная ось 4 порядка или Сферические,

поворотно-инверсионная ось вдоль с Цилиндрические вдоль с,

Взаимонепрерывные, Перфорированные слои перпендикулярно оси с, Слои перпендикулярно оси с.

Тригональные кристаллы Поворотные оси 3 порядка или Сферические,

поворотно-инверсионные оси вдоль Взаимонепрерывные, диагонали Цилиндрические вдоль диагоналей,

Перфорированные слои перпендикулярно диагоналям, Слои перпендикулярно диагоналям.

Гексагональные кристаллы Поворотные оси 6 порядка или Сферические,

поворотно-инверсионные оси вдоль с Цилиндрические вдоль с,

Взаимонепрерывные, Перфорированные слои, перпендикулярно оси с. Слои перпендикулярно оси с.

Для подтверждения этой гипотезы нами были отобраны в Кембриджской базе кристаллоструюгурных данных соединения, кристаллизующиеся в кубической сингонии и имеющие в своем составе элементы Н,В,С,Ы,В,0,8,Р,Р,С1,Вг,1. Всего было найдено 245 структур, из них для 142 соединений приведены координаты атомов. Результаты расчета гидрофильно-гидрофобного распределения и анализа образующихся морфологических структур свидетельствуют, что среди 142 соединений 63 образуют сфероидный морфологический тип, 29 - взаимонепрерывные структуры и 51 соединение полностью гидрофильно или гидрофобно. Таким образом, прогностический потенциал предлагаемой в диссертации модели заключается и в возможности ограничения возможных типов симметрии кристаллов на основе анализа рассчитанных соотношений. Аналогичные расчеты могут быть проведены и для гексагональной, тетрагональной и других сингоний.

Влияние фторсодержащих фрагментов на кристаллическую упаковку

При изучении строения кристаллов ряда фосфорсодержащих гетероциклических соединений с фторированными заместителями наблюдалась локализация фторсодержащих фрагментов молекул. Наблюдения об ассоциации в кристаллах органических соединений атомов галогенов делались и ранее другими авторами. Однако мы предположили, что морфологический тип этих ассоциатов зависит от доли фторсодержащих фрагментов молекул в общем объеме молекулы соединения, подобно обнаруженной и описанной нами зависимости типа упаковки от соотношения

Таблица 1 Распределение фторсодержащих фрагментов молекул в кристаллах соединений в зависимости от их объемной доли фр.

№ Формула 1 соединения Геометрия в кристалле Распределение в кристалле фр

2.40 УХА ¿V' а (М| сн-ссц ^х-о в 0 % ^ А 0.08

2.44 Г \р г О а й л л ФФ0 0.21

2.74 ■жт* 0 сг3 ## ** 0.23

2.39 0 /^О-Р-ОСНз ж> II 1 ^а 0 СР3 ъ 0.24

2.73 .ОН о 0.29

2.70 ср\ р СРз-^УУ/РИ 0^4 СРз СР3 1& 0.34

2.26 & г р ПК 0.51

объемных долей гидрофильных и гидрофобных фрагментов молекул.

Для всех изученных фторсодержащих соединений были вычислены объемные доли фторсодержих фрагментов ц>г и проанализирована упаковка в кристалле этих фрагментов молекул В таблице 1 приведены типичные картины распределения образующихся морфологических структур в зависимости от объемной доли фторсодержащих фрагментов (по мере возрастания «рр).

В целом для исследованных фторсодержащих соединений распределение по типам образующихся ассоциатов с атомами фтора наблюдается следующее: в диапазоне объемных долей 0.08 - 0.2 образуются сфероиды, 0.2 - 0.28 - цилиндры, при величинах 0.29 - 0.4 образуются как цилиндрические, так и более сложные, поскольку во многих случаях, когда фторсодержащие фрагменты в молекуле пространственно удалены, то эти фрагменты принимают участие в образовании отдельных ассоциатов, что приводит к усложнению морфологического типа - переходу от цилиндрических ассоциатов к перфорированным слоям и взаимонепрерывным струюурам. Тем не менее, подобный формализованный подход может использоваться в прогностических целях для предварительного анализа возможного типа упаковки фторсодержащих соединений в кристалле.

Глава 3. Азот, серасодержащие гетероциклические соединения

В ряду соединений этого класса изучалась супрамолекулярная структура и кристаллическая упаковка представительных серий производных тиазола, хиноксалина и трициклических соединений с бензофрагментом - инденотиазолов, азоло- и азино[Ь]хиноксалинов, азоло[я]хиноксалинов и ряда других соединений

Использование данного модельного подхода можно продемонстрировать на примере серии новых тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 3.12 - 3.19.

Яз 3.12 Я, = Н, Я2 = Н, Я3 = РИ, Яд = РЬ

N 3.13 Я! = N02, Я2 = Н, Я3" РЬ, Я,-РЬ

У-Э 3.14 Я, = Н, Я2 = Ме, Я3 = РЬ, Я, = РЬ

315 = Н, Я2 = Н, Я3 = Н, Я« = РЬ

Г Н I 3,16 К1=Р'К2= Р, Я3=РЬ,Я4 = РЬ

А^АМА„ 3.17 Я, = Н, Я2 = Н, Я3 = Ме,Я4 = РЬ,

К2 | ° 8->С-С(0)Ме

н 3.18 Я,=Р,Я2= МГ,Яз = РЬ,Я4 = РЬ

3.19 Я, = Р, Я2 = Р, Я3 = ТЫаго!, Я4 = Ру

Ряд из синтезированных соединений кристаллизовался с участием сольватных молекул ДМСО и ДМФА, поэтому представлялось интересным проследить влияние растворителя как на образование водородных связей, так и на проявление молекулами этих соединений амфифильных свойств.

Совокупность полученных данных о супрамолекулярной структуре производных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 3.12 - 3.19 позволяет сделать некоторые общие выводы Система водородных связей в исследованных соединениях, по-видимому, в первую очередь определяется не типом заместителей, а наличием в кристаллах соединений сольватных молекул. В целом для соединений подобного типа характерно образование циклических димеров за счет пары взаимодействий N41...О типа, что в большинстве случаев приводит к сокращению числа других типов взаимодействий. Присутствие сольватных молекул препятствует образованию димеров молекул, и в то

же время, способствует разнообразию типов взаимодейстсгй в кристалле В кристаллах с сольватными молекулами образуется одинаковый тип супрамолекулярной структуры - слои водородно-связанных молекул. Для индивидуально закристаллизованного тиазолохиноксалина 3.12 характерно образование цилиндрических стопочных структур. При этом коэффициент упаковки молекул в кристалле оказывается самым высоким (0.71) для кристалла сольвата нитрозамещенного соединения с ДМФА 3.13, несколько ниже для кристалла соединения 3.12 с ДМСО - 0.67, и, по-видимому, наиболее низкий - для кристалла индивидуального соединения 3.14

Однако для всех исследованных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов существенным является взаимодействие между электронными системами ароматических колец, конкуренция которого с другими типами взаимодействий приводит во многих случаях к преимущественной ее роли в формировании кристаллической упаковки. Наличие дополнительных типов взаимодействий в кристаллах приводит к усложнению системы взаимосвязывания молекул и, как следствие, затрудняет анализ их супрамолекулярной структуры.

Для этих соединений были рассчитано распределение гидрофильных фрагментов (а оно включает в себя гетероциклическую часть молекул, полярные группы и сольватные молекулы, когда они присутствуют в кристалле) Гидрофобная часть представлена в основном ароматическими заместителями и бензофрагментами молекул. На рис. 20 приведены вычисленные данные для объемных долей ср в кристаллах соединений 3.12 - 3.17 и соответствующие им типы распределения в кристаллах.

3.12

= 0.40 СЛ 3.14

3.15 р=0.28 ПС 3.16

0=0.38 Ц 3.17

0=0.18

Рис.20. Распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) областей в кристаллах тиазоло[3.4-а]хиноксалинов 3.12 - 3.17. (Обозначение типов: Ц -цилиндры, ПС -перфорированные слои, СЛ слои.).

Для соединения 3.12 характерно образование ламеллярных структур, причем рассчитанные величины объемной доли гидрофильных фрагментов соответствуют именно таким топологическим типам. Для соединений 3.13, 3.16 и 3.14 наблюдается образование цилиндрических гидрофильных структур в гидрофобной матрице. Для

соединений 3.15, 3.17 анализ свидетельствует об образовании более сложной перфорированной топологии, причем с различным гидрофильно-гидрофобным соотношением.

Совокупность данных для всех исследованных азот- и серасодержащих гетероциклических соединений позволяет составить общую картину распределения надмолекулярных структур по типу в зависимости от объемной доли гидрофильных фрагментов <р (Рис.21).

ИС

ИЦ 1 1

ИПС

СЛ 2 4 10 1

ВН 2 1 1

ПС 3 8 4

ц 6 6 4

с 1

ф 0-0.1 0.1-0.2 0.2-0.3 0.3-0.4 0.4-0.5 0.5-0.6 0.6-0.7 0.7-0.8

Рис.21. Распределение по типам надмолекуляярных структур в кристаллах азот-, серасодержащих гетероциклических соединений в зависимости от объемной доли <р гидрофильного фрагмента (Обозначение типов: С - сфероиды, Ц - цилиндры, ПС -перфорированные слои, ВН - взаимонепрерывные сетки, СЛ - слои, ИПС - инвертированные гидрофобные перфорированные слои, ИЦ - инвертированные гидрофобные цилиндры, ИС - инвертированные гидрофобные сфероиды).

В целом распределение по типам морфологических структур достаточно хорошо коррелирует с результатами, полученными для других типов соединений и позволяет в определенной степени прогнозировать возможную взаимную ориентацию молекул в кристалле.

Для соединений 3.18 и 3.19, рентгеноструктурный анализ которых не проводился ввиду отсутствия в период проведения этих исследований кристаллов, были рассчитаны теоретические значения <р по структурным формулам молекул, геометрия которых была оптимизирована по программе НурегСЬет и ММР+. Вычисленные значения для соединений 3.18 {<р= 0.62) и 3.19 (<р= 0.67) позволяли на основе анализа общего распределения предположить возможное образование в кристаллах этих соединений цилиндрических или взаимонепрерывных супрамолекулярных структур. После выхода публикации по этому материалу одно из соединений - 7-морфолино-З-фенил-1-фенилимино-8-фтортиазоло[3,4-я]хиноксалин-4(5Н)он 3.18 - был получен в виде монокристаллов. Соединение 3.18 образует кристаллы с участием сольватной молекулы ДМСО в соотношении 1:1. С учетом этого вычисленное значение объемной доли <р несколько отличается и равно 0.64. Тем не менее, результаты анализа структуры кристалла соединения 3.18 свидетельствуют об образовании взаимоненрерывных структур - одной из двух прогнозируемых нами

Таким образом, теория, развитая для описания микрофазового разделения в полимерных гетерогенных системах, может быть использована при анализе не только упаковки молекул азот- и серасодержащих гетероциклических соединений в крис-

талле, но и для предсказания типа упаковки молекул в кристалле на основе расчета распределения гидрофильных и гидрофобных областей.

Глава 4. Полициклические и карбоциклические соединения

Эта глава посвящена обсуждению результатов исследования супрамоле-кулярной структуры производных гомохинона, серии полициклических природных соединений на основе изостевиола, а также моно- и бис-замещенных фуллеренов С60. Для всех исследованных рядов соединений анализ применимости модели локализации гидрофильных областей проводится в процессе обсуждения супрамолекулярной структуры соединений, образующейся в результате реализации водородных связей и других типов взаимодействий в кристалле.

Супрамолекулярная структура производных изостевиола

В данном разделе приводятся результаты изучения структуры серии производных природного дитерпена изостевиола и его структурных аналогов. Исследованы как различные производные изостевиола, так и диэфиры изостевиола -бис-изостевиольные производные.

"РФ:

X

R, = --СООН (4.6 - 4.9,4.12, 4.17, 4.19,4.21,4.22,4.24,4.26,4.27,4.31); -СООСНз (4.16, 4.18, 4.28, 4.30); -COCI (4.15);-СН2ОН (4.13); -CONH(CH2)3OH (4.29); -С00(СН2)г0(СН2)20Н (4.32);-СОО(СН2ШСНз)2 (4.33)

R2 = О (4.6-4.12, 4.14-4.15,4.20, 4.22, 4.23,4.27,4.29-4.33); -ОН (4.13, 4.16,4.18-4.19); -CHjPh (4.17); =NOH (4.21,4.26); -0C(0)CH3 (4.24,4.28) R3 = Н (4.6-4.29,4.32,4.33); Вг (4.30); С1 (4.31)

X = ЧСН2)2 -(4.10); -(СН2)20(СН2)г- (4.11); -(СН2)г- (4.14); -О- (4.25); =N-0- (4.20, 4.23)

Структура соединений (4.6-4.9, 4.13, 4.17, 4.19, 4.20, 4.22, 4.23, 4.26, 4.27, 4.31)

установлена в виде кристаллосольватов с различными малыми молекулами

Установлено, что длина цепочки, связывающей тетрациклические каркасы бис-изостевиольных производных, в определенной степени влияет на их взаимную ориентацию, "пинцетообразность" молекулярной структуры, которая является одним из факторов, необходимых для связывания производными изостевиола молекул "гостей". Тем не менее, практически все исследованные бис-изостевиольные производные кристаллизуются индивидуально, в то время как большинство из производных изостевиола образует кристаллы с участием молекул растворителей. Подобное поведение данных соединений отражается соответственно и на коэффициенте упаковки молекул в кристалле - для производных изостевиола его значение лежит в диапазоне величин 0 67 - 0.71, для бис-изостевиольных соединений он несколько ниже - 0.64 - 0.66.

Для кристаллов всех рассматриваемых соединений характерно наличие развитой системы межмолекулярных взаимодействий, как «классического», так и C-H...O

типа При этом "классические» водородные связи приводят, в основном, к образованию (Ю -мерных супрамолекулярных структур - димеров молекул, и лишь в нескольких случаях - к 1Е)-мерным цепочечным структурам. Учет же более слабых, но и более многочисленных контактов С-Н...0 типа приводит в большинстве из соединений к образованию 20-мерных супрамолекулярных структур - водородно-связанных слоев молекул.

Использование модели, учитывающей локализацию гидрофильных и гидрофобных областей в кристалле, оказывается и здесь весьма плодотворным. Отметим при этом, что наличие объемного тетрациклического каркаса оказывает очень существенное влияние на тип образуемых в кристаллах суперструктур. В результате того, что гидрофобный фрагмент молекул оказывается большим, а размеры обладающих гидрофильными свойствами заместителей для всех исследованных соединений (их более 25) малы, рассчитанные значения объемных долей гидрофильных фрагментов укладываются в диапазон величин 0.13 - 0.30.

Например, для комплекса изостевиола с бензолом значение объемной доли гидрофильных фрагментов приближается к нижней границе указанного диапазона -0 14. Графическое представление распределения разнотипных областей в кристалле (Рис 22,а) свидетельствует об образовании гидрофильных сфероидных супрамолекулярных структур в матрице с преимущественно гидрофобными свойствами. Для приведенного на рис. 22,6 бис-изостевиольного производного рассчитанная объемная доля ф составляет 0.25, что соответствует образованию гидрофильных цилиндрических надмолекулярных структур..

Рис.22, (а) Образование сфероидных гидрофильных (темные) областей в кристалле комплекса изостевиола с бензолом в кристалле; (б) образование цилиндрических гидрофильных областей в кристалле бис-изостевиольного производного.

В результате расчетов объемных долей гидрофильных фрагментов в серии изученных производных изостевиола и анализа образующихся супрамолекулярных структур можно заключить, что образование гидрофильных сфероидных или цилиндрических (стопочных) структур в липофильной (гидрофобной) матрице является одной из характерных особенностей супрамолекуяярной организации в кристаллах комплексов изостевиола и его производных с небольшими заместителями.

Анализ полного массива экспериментальных данных по производным изостевиола, а также расчеты гидрофильно-гидрофобного распределения в кристаллах 30 близких аналогов изостевиола, отобранных в КБСД, приводят к следующей

а

б

зависимости типа супрамолекулярннх структур от объемной доли гидрофильных фрагментов молекул (Рис,23).

Сферы

О

10

20

30

Объемная доля, %

Рис. 23. Зависимость морфологических типов ассоциатов, образуемых в кристаллах производных изостевиола и их аналогов, от объемной доли гидрофильных фрагментов молекул (треугольники - для молекул, депонированных в КБСД, слева направо НАСМЛ!; СШУАЫ; СОЗХОи - ССХОША; СА2ХАС -ВЕНУОС - НМАЕШ; НАСС1Х; НАМШ; НОССЕН; ИШ№ - Р1ТРА2; ОНАМЖ; ОАКБЕО; АМЫАШ - НХСНОС; СОВ<ЗЕР; АХМЕБО - DILCUW01; (ЮШОМ, HEHQEQ; АХСАШ - НСАЫХХП; ВШЛ^О!; Ш1ТОХ -ВиУ81Х10; ВОРНАГ, CIZWEN; кружки - для производных изостевиола, слева направо 4.6-4.7; 4.8-4.10; 4.11-4.12; 4.13; 4.15; 4.14; 4.17-4.22; 4.16; 4.23; 4.24; 4.25-4.26; 4.27; 4.28-4.31; 4.32; 4.33.

Отметим, что данные зависимости для двух групп соединений достаточно близки, однако строгой границы между областями с различным морфологическим типом не наблюдается.

Полученные результаты позволили 1фитически рассмотреть вопрос о возможности прогнозирования упаковки молекул соединений в кристалле на основе учета амфифильных свойств этих молекул. Мы использовали данный подход для прогнозирования кристаллической упаковки стевиолбиозида (Рис.24).

Рис.24 Структура стевиолбиозида (а) и геометрия комплекса стевиолбиозида с водой и этиловым спиртом в кристалле (б).

Стевиолбиозид был выделен в индивидуальном виде в Лаборатории природных соединений ИОФХ им А.Е. Арбузова из растения Stevia геЬаихИапа ВеНот, однако вырастить монокристаллы, пригодные для рентгеноструктурного исследования, долго не удавалось Исходя из структурной формулы (Рис.24, а) можно заключить, что в молекуле соединения гидрофильная часть сопоставима по размерам с гидрофобным

а

б

тетрациклическим фрагментом Действительно, рассчитанное из структурной формулы значение объемной доли гидрофильной составляющей оказалось равным 0.45, что должно соответствовать ламеллярной структуре с чередованием слоев с преимущественным содержанием гидрофильных и гидрофобных фрагментов.

Результаты эксперимента с выращенными в недавнее время монокристаллами соединения полностью подтвердили сделанное предположение о возможном типе упаковки молекул. Стевиолбиозид кристаллизуется в моноклинной ячейке с участием сольватных молекул воды и этилового спирта (Рис.24,б) в соотношении 1:3:1 соответственно Гликозидный остаток и тетрациклический каркас молекулы расположены друг над другом и образуют внутримолекулярную полость. Анализ межмолекулярных контактов в кристаллах данного соединения свидетельствует об образовании водородно-связанных (и посредством участия сольватных молекул также) слоевых супрамолекулярных структур.

Рассчитанная на основе экспериментальных данных о строении и составе кристалла объемная доля гидрофильных фрагментов оказалась равной 0.54 (следует учесть, что в теоретических расчетах учитывалась только индивидуальная молекула соединения, а в реальных условиях получен комплекс соединения с сольватными молекулами). Графическое представление распределения (Рис.25) свидетельствует об образовании ламеллярной супрамолекулярной структуры, что полностью подтвердило сделанные ранее предположения. Отметим, что в данном случае тип супрамолекулярной структуры совпадает с таковым, возникающим за счет образования водородных связей.

а б

Рис.25. Распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) фрагментов в молекуле стевиолбиозида (а) и кристалле (б).

Строение некоторых бис- и моно-аддуктов фуллерена Си

По аналогии с полициклическими соединениями производные фуллерена также можно характеризовать достаточно объемным гидрофобным фрагментом. В данной работе представлены результаты изучения супрамолекулярной структуры нескольких представителей из ряда моно- и бис-замещенных фуллеренов - N-метил-1 -(9-изоамил-карбазол-3-ил)фуллерен-С60-[1,2-с]-пирролидина) 4.33 и (Е)-бис-[тетра-изопропокси-ди-фосфорил-метано]фуллерена-С60 4.34.

Ж5Н1г1ю

4.33

4.34

Следует отметить, что в то время как строение кристаллосольватов фуллерена изучено достаточно хорошо и представлено достаточно широко в КБСД, строение органических производных изучено на весьма скромном наборе данных, а для бис-аддуктов органичено всего несколькими публикациями об их строении, изученном методом РстА.

Молекулы соединения 4.33 образуют триклинные кристаллы с одной независимой молекулой в элементарной ячейке и сольватными молекулами толуола в стехиометрическом соотношении 1:1.5, в то время как молекулы бис-аддукта 4.34 образуют индивидуальные кристаллы. С точки зрения классического подхода к анализу супрамолекулярной структуры, в кристалле моно-адцукта образуются сотоподоб-ные структуры за счет реализации я-я взаимодействий как между ароматическими заместителями, так и между фуллереновыми фрагментами (расстояния 3.2-3.6А) (Рис.26.а), причем полости в подобных «сотах» заполнены сольватными молекулами.

А б

Рис.26, (а) Образование сотоподобных супрамолекулярных структур в кристалле 4.33 за счет реализации п-п взаимодействий (показаны пунктиром). Вид вдоль кристаллографической оси Оа, и (б) Образование ленточных супрамолекулярных структур в кристалле 4.34 за счет реализации С-Н...0 взаимодействий (показаны пунктиром). Вид примерно вдоль кристаллографической оси ОЬ.

Для молекул бис-аддукта 4.33 характерно образование ленточных структур вдоль оси Ох за счет комбинации п-п контактов между фуллереновыми фрагментами (расстояния 3.2-3.4А) и С-Н...0 взаимодействий (Рис.26.б).

Топология кристаллов этих соединений проанализирована в рамках развиваемой модели. Для обоих соединений рассчитано распределение гидрофильных и гидрофобных фрагментов молекул и вычислены величины щ равные 0.14 и 0.44 соответственно для кристаллов соединений 4.33 №-43%-чте-~соответствует образова-

РОС. НАЦИОНАЛ*«**

33

БИБЛИОТЕКА С. Петербург О» 9»

I

нию сфероидных областей в одном случае и взаимонепрерывных структур во втором. (Рис.27а, б).

а б

Рис. 27. Образование сфероидных гидрофильных (темные) областей в 4.33 и бинепрерывной структуры в кристалле 4.34 (показана только гидрофильная часть молекул).

Использование предложенной модели для анализа надмолекулярной структуры карбоциклических и полициклических соединений также свидетельствует о достаточно хорошей корреляции рассчитанных значений объемных долей гидрофильных фрагментов молекул с морфологическими типами структур, наблюдаемыми экспериментально.

Глава 5. Применение модели к изучению строения кристаллов полиморфных форм, энантиочистых и рацемических соединений

В данной главе обсуждаются возможности использования предложенной модели для анализа структуры кристаллов полиморфных форм соединений (в том числе и псевдополиморфных форм), кристаллов изомеров (включая и конформацион-ные изомеры), стереоизомерных форм соединений и наконец, энантиомерных форм соединений из числа имеющихся в нашем распоряжении собственных экспериментальных данных.

Полученные ранее при изучении строения кристаллов псевдополиморфных форм комплексов каликс[4]резорцинарена с ДМСО и водой данные позволяют рассмотреть вопрос о применимости развиваемого в данной работе подхода к анализу кристаллической упаковки истинных полиморфных форм органических соединений. Предпосылкой для такого рассмотрения является допущение, что для данной молекулы распределение гидрофильных и гидрофобных фрагментов остается постоянным вплоть до функционализации или любого другого изменения молекулы. Следует отметить, что речь в данном случае идет не о величине параметра гидро-фобности 1о§Р, являющейся интегральной характеристикой молекулы и включающей, помимо распределения гидрофильных и гидрофобных фрагментов в молекуле, параметры, зависящие от наличия дополнительных факторов - способности молекулы к образованию водородных связей, некоторых геометрических характеристик молекулы, стерических затруднений в мотекуле и других.

Мы предприняли попытку проанализировать супрамолекулярную структуру соединений, имеющих несколько кристаллических полиморфных модификаций Примеры, приведенные в данной главе, немногочисленны, тем не менее они позволяют сделать ряд заключений. Как оказалось, обнаруженная нами ранее зависимость типа надмолекулярных структур от соотношения объемных долей

компонентов справедлива и для упаковки молекул полиморфных форм соединений в кристаллах, при условии, что в качестве компонентов рассматриваются гидрофильные и гидрофобные фрагменты мотекут. В подтверждение этого вывода приведем несколько примеров соединений образующих разные морфологические типы в кристаллах.

Так, три полиморфные формы адипиновой кислоты (АБ1РАС, АБ1РАС04, АГ)1РАС05) образуют моноклинные кристаллы, отличающиеся параметрами ячейки и числом независимых молекул (Р21/с, Ъ = 4; Р21/п, Ъ = 4; Р21/п, Ъ = 8 соответственно). Расчеты степени гидрофильности приводят к величине объемной доли гидрофильных фрагментов (а таковыми являются карбоксильные группы), равной 0.46, что, согласно сделанным предположениям может соответствовать либо слоевой структуре, либо более сложным - перфорированной или взаимонепрерывной. В данном случае графическое представление распределения свидетельствует об образовании ламеллярных структур в кристаллах всех трех соединений (Рис.28а, б, в).

а б в

Рис.28. Распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) областей в кристаллах соединений АШРАС (а), АШРАС04 (б), А01РАС05(в).

Две полиморфные формы 5-этил-5-изоамилбарбитуровой кислоты (AMYTAL 10 и AMYTAL 11) также образуют моноклинные кристаллы (Р 21/с, Z = 8 и С 2/с, Z=4 соответственно). Рассчитанное значение объемной доли гидрофильных фрагментов равно 0.45, что в данном случае соответствует образованию взаимонепрерывных фаз в кристаллах (Рис.29).

WSiF^

а б

Рис.29. Распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) областей в кристаллах AMYTAL 10 (а) и AMYTAL 11 (б).

Образование ламеллярных структур наблюдается и в кристаллах трех полиморфных форм природного соединения Aplysistatin - APLYSU01 (РЗЬ Z = 6), APLYSU10 (Р2,2,2Ь Z = 4) и APLYSU11 (Р3,2, Z = 6) при рассчитанной объемной доле фрагментов с преимущественно гидрофильными свойствами 0.37 (Рис.30).

а б в

Рис.30 Распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) областей в кристаллах АРЬУ8Ш1 (а) и АРЬУБиЮ (б), АРЬУ8Ш1 (в).

Поскольку подобный анализ проводился на небольших сериях соединений, для подтверждения справедливости такого подхода и ее апробации необходимо проведение систематического анализа явления на обширных сериях экспериментальных данных.

Кристаллы рацемических и энантиочистых соединений

Аналогичное рассмотрение, как мы полагаем, может быть применено к анализу супрамолекулярной структуры в кристаллах пар рацемических и энантиочистых соединений. В качестве примера рассмотрим строение кристаллов метилового эфира Ы-бензоил-З-фенилизосериновой кислоты, полученных как в рацемической 5,1, так и оптически активной форме 5.2. Геометрия молекул существенно различается в кристаллах, и хотя водородное связывание в обоих случаях приводит к цепочкам молекул, упаковка молекул в кристаллах различается. Расчеты дают несколько различающиеся значения объемной доли при одинаковом распределении, что связано с изменением объема молекул при изменении их формы. Гидрофобный вклад вносят два ароматических заместителя. Вычисленные объемные доли должны соответствовать ламеллярным структурам, что можно наблюдать на рис.31 и рис.32.

а б в

Рис.31, (а) Геометрия молекулы соединения 5.1 в кристалле, (б) упаковка молекул б рацемических кристаллах и (в) распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) областей в кристалле (р= 0.57).

а б в

Рис.32, (а) Геометрия молекулы соединения 5.2 в кристалле, (б) упаковка молекул в гомохиральном кристалле и (в) распределение гидрофильных (темные) и гидрофобных (светлые) областей в кристалле (<р= 0.57).

Для двух кристаллов 3-нафтилокси-1,2-пропандиола - рацемических 5.3 и ска-лемических 5.4 - получено одинаковое значение объемной доли гидрофильных фрагментов 0.49, гидрофобному фрагменту в них соответствует ароматическая часть молекул. Соединение образует ромбические кристаллы в обоих случаях, пространственные группы Р2,2,2, и РЬса соответственно. Из рисунков 33 и 34 можно видеть образование ламеллярных структур с чередованием гидрофильных и гидрофобных слоев.

Г

Рис.33. Геометрия молекулы 3-нафтилокси-1,2-пропандиола и упаковка в рацемическом кристалле.

Г

Рис.34. Геометрия молекулы 3-нафтилокси-1,2-пропандиола и упаковка в скалемическом кристалле.

В целом для всех изученных в работе пар рацемических и скалемических кристаллов (их менее 10) получены одинаковые морфологические типы структур, возникающих за счет локализации гидрофобных и гидрофильных фрагментов молекул в кристаллах.

В рамках данного подхода была проанализирована надмолекулярная структура небольшого ряда соединений, являющихся изомерами и диастереомерами. В целом набор данных не столь значителен, чтобы делать окончательные выводы, однако

полученные данные свидетельствуют, что для изомерных форм возможно образование надмолекулярных структур различного морфологического типа, но близлежащих по градации. Для диастереомерных пар обнаружено соответствие типов образующихся структур. По-видимому, для таких пар соединений требуется подтверждение данных на более обширном экспериментальном материале.

Глава 6. Экспериментальная часть

Соединения, изученные в данной работе, были синтезированы в ИОФХ им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН под руководством проф. В.А. Альфонсова, проф. A.A. Бредихина, проф. Б.А. Бузыкина, проф. Э.Х. Казаковой, проф. В.Е. Катаева, проф. А.И Коновалова, д.х.н. В.А Мамедова, проф. И.А. Нуретдинова, В КГУ - проф. И.С. Антипина, к.х.н. Л.А. Бурнаевой, в Японии - проф. С. Цубой.

Большинство монокристальных рентгендифракционных экспериментов выполнено на автоматических дифрактометрах "Enraf-Nonius CAD4" по стандартным методикам с использованием МоКа (0.71073 Â) и СиКа (1.54184 Â) излучения (графитовый монохроматор со/29 или ш- сканирование). Съемка экспериментов для ряда кристаллов соединений проводилась в Политехническом институте г. Париж (Франция) с использованием Nonius KappaCCD дифрактометра. Расшифровка и уточнение структур проводилась с использованием программ SIR и MolEN, а также комплексов программ WinGX и XSEED.

Параметры кристаллов, условия расшифровки и уточнения структур приведены в диссертации.

Порошковые дифракционные измерения и эксперименты по малоугловому рентгеновскому рассеянию выполнялись на модернизированной установке УРС-50 с линейным координатным детектором РД и малоугловой камере КРМ-1 с координатным детектором РКД-1. Обработка данных рентгендифракционных экспериментов проводилась по оригинальным компьютерным программам.

Анализ молекулярной и супрамолекулярной структуры соединений, расчеты гидрофильно-гидрофобного распределения, объемов молекул и объемных долей гидрофильных фрагментов молекул проводились с использованием программ XSEED, WINGX, ММР+, CLOGP, KOWWIN, XLOGP, ALOGP, НурегСНеш 7.5, IA logP, miLogP, Mercury, Ortep, Platon, Rasmol.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведено рентгеноструктурное исследование 230 соединений, принадлежащих к 4 типам органических соединений - каликс[4]аренам и S, Р-макроциклические соединениям, фосфорсодержащим гетероциклическим соединениям азот-, серасодержащим гетероциклическим соединениям, полициклическим и карбоциклическим соединеним.

2. Обнаружено, что в кристаллах всех изученных соединений, независимо от их типа, наблюдается локализация областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами.

3. Предложена модель для описания надмолекулярной структуры и кристаллической упаковки соединений, основанная на аналогии с микрофазовым разделением в блок-сополимерах и жидкокристаллических системах.

4 Обнаружено, что тип образующихся надмолекулярных структур зависит от соотношения гидрофильного и гидрофобного объемов, рассчитанных для фрагментов молекул, составляющих асимметрическую часть элементарной ячейки кристалла, и не всегда совпадает с типом и размерностью супрамолекулярных структур, возникающих за счет водородных связей и других слабых межмолекулярных взаимодействий, однако связан с симметрией кристаллов.

5. В рамках предложенной модели проведен сравнительный систематический анализ строения кристаллов представительных серий соединений.

6. Установлено, что в кристаллах диастереоизомерных, энантиочистых и рацемических соединений преимущественно наблюдается одинаковый топологический тип супрамолекулярных структур.

7. Показано, что в результате локализации областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами в кристаллах полиморфных форм органических соединений образуются надмолекулярные структуры одного и того же топологического типа.

8. Показано, что предварительный анализ возможного топологического типа для соединений, еще не полученных в твердой кристаллической форме, может быть выполнен теоретически на основе расчета распределения в молекулах гидрофильных и гидрофобных областей.

9. Установлено, что в кристаллах фторзамещенных фосфорных гетероциклов происходит локализации фторсодержащих фрагментов молекул, морфологический тип которых определяется их суммарной объемной долей.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Губайдуллин А.Т. Проявления фазовой сегрегации в соолигомерах диэтиленгликоль(адипинат-терефталат) / А.Т.Губайдуллин, Б.Я.Тейтельбаум, Н.П. Апухтина, С.М.Якжина, Т.А.Ягфарова // Высокомол.соедин.А - 1991. - Т.33, N.9. - С. 1980-1985.

2. Gubaidullin А.Т. Supramolecular Assemblies of Cationic Calix[4]resorcinarenes and Metal Chlorides Aniones / A.T.Gubaidullin, Yu.E.Morozova, E.Kh.Kazakova, I.A.Litvinov // Materials Structure. - 1998. - V.5. - P. 398.

3. Миронов В.Ф. I. Взаимодействие фенилендиоксатригалогенфосфоранов с аарилацетиленами. Получение и пространственная структура производных 2Н-бензо[е][1,2]-оксафосфорин-3-енов / В.Ф.Миронов, А.И.Коновалов, И.А.Литвинов,

A.Т.Губайдуллин, Р.Р.Петров, А.А.Штырлина, Т.А.Зябликова, Р.З.Мусин, Н.М.Азанчеев, А.В.Ильясов // Журн. общей химии. - 1998. - Т.68, № 9.. С.1482-1509.

4. Альфонсов В.А. Химия и структура дитерпеновых производных кауренового ряда. Сообщение I. Стевиол, изостевиол и семикарбазид изостевиола /

B.А.Альфонсов, Г.А.Бакалейник, А.Т.Губайдуллин, В.Е.Катаев, А.И.Коновалов, Г.И.Ковыляева, И.А.Литвинов, И.Ю.Стробыкина, С.И. Стробыкин // Журн. общей химии. - 1998. - Т.68, № 11. - С. 1813-1821.

5. Миронов В.Ф. Реакция 2-R-4-okco-5 ,6-бснзо-1,3,2-диоксафосфоринанов с хлоралем и бромалем. Рентгеноструктурный анализ 2,5-диоксо-2-фенил- и 2,5-диоксо-2-метокси-3-трихлорметил-6,7-бензо-1,4,2-диоксафосфепина / В.Ф.Миронов, И.А.Литвинов, А.Т.Губайдуллин, Р.М.Аминова, Л.М.Бурнаева, Н.М.Азанчеев,

М.Е.Филатов, И.В.Коновалова Н Журн. общей химии. - 1998. - Т 68. № 7 - С. 10801095.

6 Губайдуллин А Т Молекулярная структура, абсолютная конфигурация и > паковка молекул в кристаллах трех оксазалидин-2-онов - универсальных предшественников нерацемических (3-адреноблокатороп / А.Т.Губайдуллин, И А Литвинов, З.А.Бредихина, А.А. Бредихин // Журн. общей химии. - 2000. - Т.70, № 7. -С.1173-1180.

7 Антипин И.С. Исследования в области химии супрамолекулярных соединений каликсаренов / И.С.Антипин, Э.Х.Казакова, А.Р.Мустафина, А.Т.Губайдуллин // Российский химический журнал. - 1999. - Т.43, вып. 3-4. - С. 35-46 .

8. Gubaidullin А.Т. X-Ray Structures of Assembles of Cationic Aminometilated Calix[4]resorcinarene and Zinc Chloride Anion / A.T.Gubaidullin, Yu.E.Morozova,

A.R.Mustafma, E.Kh.Kazakova, I.A.Litvinov, A.I.Konovalov // Mendeleev Communs. -1999.-№1.-P. 9-10.

9. Литвинов И.А. Получение и пространственная структура производных 2-R-2,5-диоксо-3,3-бис(трифторметил)-6,7-бензо-1,4, 2- и 2-Я-2,5-диоксо-4,4-бис(трифтор-метил)-6,7-бензо-1,3,2-оксазафосфепинов / И.А.Литвинов, В.Ф.Миронов, А.Т.Губайдуллин, И.В Коновалова, Л.М.Бурнаева, А.И.Коновалов, Г.А. Ивкова, М.А.Курыкин // Журн. общей химии. - 1999. - Т. 69. Вып. 5. - С. 776-798.

10. Antipin I.S. Phosphorilation of p-ter-Buthylthiocalix[4]arene: Reaction with Phosphorus trichloride / I.S.Antipin, I.I.Stoikov, A.T.Gubaidullin, I.A.Litvinov, D.Weber, W.D.Habicher, A.I. Konovalov // Tetrahedron Letters. - 1999. - N.40. - P.8461-8464.

11. Gubaidullin A.T. Supramolecular chemistry of calixarenes / A.T.Gubaidullin, I.A.Litvinov // Acta cryst. - 2000. - A56. - P.s318.

12. Alfonsov V.A. The First Example of a tweezer-like structure in diterpene derivatives of the kaurane series / V.A.Alfonsov, G.A Bakaleynik, A.T.Gubaidullin, V.E.Kataev, G.I.Koviljaeva, A.I.Konovalov. I.A.Litvinov, I.Yu.Strobikina, O.VAndreeva, M.G.Korochkina // Mendeleev Communications. - 2000. - V.10,N.5. - P.177-178.

13 Бурнаева Л.M. Арилкарбонилдиалкилфосфонаты в реакциях с 2-RO-4-okco-5,6-бензо-1,3,2-диоксафосфоринанами. Пространственное строение производных 4-арил-2-гидрокси-4-диалкилфосфоно-2,5-диоксо-6,7-бензо-1,3, 2-диоксафосфепинов / Л.М.Бурнаева, А.Т.Губайдуллин, В.Ф.Миронов, И.А.Литвинов, С.В.Романов, И В.Коновалова. Т.А.Зябликова, А.Н.Пудовик // Журн. общей химии. - 2000. - Т.70, Вып. 8. - С.1284-1293.

14 Balueva A.S. Cyclo-bis{l-[p-(p-phenylenomethyl)phenyl]-3,7-diphenyl-l,5,3,7-dia-zadiphosphacyclooctane} as the first representative of a new type of nitrogen-containing macroheterocyclic phosphines ! A.S.Balueva, R.M Kuznetsov, I.A.Litvinov, A.T.Gubaidullin, G.N Nikonov // Mendeleev Communs. - 2000. - V 10, № 3. - P.120-121

15 Миронов В.Ф. Реакция 2-Я-4-оксо-5,6-бензо-1,3,2-диоксафосфоринанов с метил-2-оксо-3,3,3-трифторпроттионатом. Пространственное строение 2,5-диоксо-4-метоксикарбонил-4-трифторметил-2-этокси-6,7-бензо-1,4,2-диоксафосфепина /

B.Ф Миронов, А.Т.Губайдуллин, И В.Коновалова, И.А.Литвинов, Л.М.Бурнаева, Т.А Зябликова, С.В.Романов, Н.М Азанчеев // Журн. общей химии. - 2000. - Т. 70, Вып. 11.-С. 1812-1832.

16. Миронов В.Ф. Взаимодействие фенилендиоксатригалогенфосфоранов с арилацетиленами II. Получение и пространственная структура 2-гидрокси-2-оксо-4-фенил-2Н-(4,5-дигалоген)бензо[е][1,2]-оксафосфорин-3-енов / В.Ф Миронов,

И А Литвинов, А А Штырлина, А Т.Губайдуллин, Р.Р Петров, А И.Коновалов, Н М Азанчеев, Р.З Мусин // Журн. общей химии. - 2000. - Т. 70, № 7. - С 1117-1132

17 Губайдуллин А.Т Молекулярная структура, абсолютная конфигурация и упаковка молекул в кристаллах трех оксазалидин-2-онов универсальных предшественников нерацемических ß-адреноблокаторов / А.Т Губайдуллин, И.А.Литвинов, З.А.Бредихина, А.А.Бредихин // Журн. общей химии - 2000. - Т.70, № 7 -С.1173-1180.

18 Шагидуллин Р.Р Химия и структура дитерпеновых соединений кауренового ряда. Сообщение III Молекулярный Н-комплекс изостевиола с анилином / Р.Р Шагидуллин, Л.В.Аввакумова, В. А. Альфонсов, Г.А.Бакалейник, А.Т .Губайдуллин,

B.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева, А.И.Коновалов. И.А.Литвинов, И.Ю Стробыкина,

C.И.Стробыкин // Журн. общей химии. - 2000. - Т.70, №6. - С.1026-1034.

19. Морозова Ю.Э. Протолитические свойства и молекулярная структура 2,8,14,20-тетраметил-5,11.17,23 -тетракис(п-морфолино)метилен-каликс[4]резорцинарена / Ю.Э. Морозова, А.Т. Губайдуллин, Э.Х, Казакова, А.Р. Мустафина, В.В. Зоткина, И.А Литвинов, А.И. Коновалов // Журн. общей химии. - 2001. - Т.71, № 1.- С.130-136.

20. Губайдуллин А.Т.' Кристаллическая и молекулярная структура каликс[4]арена на основе пирогаллола / А.Т.Губайдуллин, И.Л.Николаева, А.Р.Бурилов, И А.Литвинов, В.Д.Хабихер, А.И. Коновалов // Журн. общей химии. - 2001. - Т.71, № 3. - С.433-439.

21. Губайдуллин А.Т. Влияние заместителей на супрамолекулярную структуру и стабильность кристаллов диалкиламинометилированных каликс[4]резорцинаренов / А.Т.Губайдуллин, И.Л.Николаева, Д.И.Харитонов, И.А Литвинов, Н.И.Башмакова, А.Р.Бурилов, М.А.Пудовик, А.И.Коновалов // Журн. общей химии. - 2002. - Т.72, № 2. - С.280-289.

22. Миронов В.Ф. Взаимодействие фенилендиокситригалогенфосфоранов с арилацетиленами. IV. Особенности реакции 2,2,2,4,5,6,7-гептахлорбензо[(1]-1,3,2Х5-диоксафосфола с фенилацетиленом. Молекулярная и супрамолекулярная структура 2-оксо-4-фенил-2,5,6,7,8-пентахлорбензо[е]-1,2-оксафосфорин-3-ена и продуктов его гидролиза / В.Ф.Миронов, А.Т Губайдуллин, А.А.Штырлина, И. А.Литвинов, Р.Р.Петров, А.И.Коновалов, А.Б.Добрынин, Т.А.Зябликова, Р.З.Мусин, В.И.Морозов // Журн. общей химии. - 2002. - Т.72, № 11. - С.1868-1888.

23. Мамедов В.А а-Замещенные 3-бензил-1,2-дигидро-2-оксохиноксалины в реакции Корнблюма Синтез и строение 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохин-оксалина / В А.Мамедов, А А Калинин, А Т.Губайдуллин, И.А.Литвинов, Я А.Левин // Химия гетероциклич. соединений. - 2002. - №12. - С.1704-1710.

24 Мамедов В.А. 3-Бензоилхиноксалин-2(1Н>он в реакции Косганецкого-Робинсона. Синтез и строение 2-оксо-4-фенилпирано[2,3-Ь]хиноксалина / В.А. Мамедов, А.А.Калинин, А Т.Губайдуллин, И.А.Литвинов, Я.А.Левин // Химия гетероциклич соединений. - 2003. - №1. - С.101-106.

25 Бредихин A.A. Кристаллизация хиральных соединений. Сообщение I. Спектроскопическое, термохимическое и кристаллографическое исследование гомохиралыгого и рацемического глицидил-п-толуолсульфоната / А.А.Бредихин. С.Н.Лазарев, З.А.Бредихина, Д.В.Савельев, И И.Вандюкова, А.Т.Губайдуллин, И.А. Литвинов // Известия АН. Сер. Химич. - 2003. - № 4. - С.806-811.

26. Бредихин A.A. Кристаллизация хиральных соединений. Сообщение 2. Пропранолол: свободное основание и гидрохлорид / А.А.Бредихин, Д.В.Савельев,

З.А.Бредихина, А.Т.Губайдуллин, И А.Литвинов //Известия АН. Сер Химич. - 2003. - № 4. -С.812-820.

27. Гиниятуллин Р X. Синтез пиримидинофанов, содержащих в полиметиленовых мостиках атомы азота / Р Х.Гиниятуллин, А.С.Михайлов, В.Э. Семенов. В Д.Акамсин В.С.Резник, А.В.Чернова, Г.М.Дорошкина, А.А.Нафикова, Ш.К.Латыпов, Ю Л.Ефремов. Д Р.Шарафутдинова, А.Т.Губайдуллин, И.А.Литвинов // Известия АН. Сер. Химич. - 2003. - № 7. - С.1511-1515.

28. Gubaidullin А.Т. Synthesis and Comparative Analysis of Molecular and Supramolecular Structures of 4,8-Disubstituted l,5-Dichloro-2,6-dioxotricyclo-[5.1.0.03,5]octanes / A.T.Gubaidullin, V.A.Mamedov, I.A.Litvinov, H.Ye, S.Tsuboi // Monatshefte fur Chemie. - 2003. - Vol.134, - P.1229-1240.

29. Альфонсов B.A. Химия и структура дитерпеновых соединений кауранового ряда. VII. Хиральные комплексы изостевиола с молекулами ароматических соединений / В. А. Альфонсов, О.В.Андреева, Г.А.Бакалейник, Д.В .Бескровный, А Т Губайдуллин, В.А.Катаев, Г.И.Ковыляева, А.И.Коновалов, М.Г.Корочкина, И А Литвинов, И Ю.Стробыкина, Р.З. Мусин // Журн. общей химии. - 2003. - Т 73, № 8. - С.1323-1329.

30 Фаттахов С.Г. Синтез 1-замещенных 3,5-бис(ю-меркаптоацетоксиалкил)-изоциануратов и макроциклических дисульфидов на их основе / С.Г.Фатгахов, М.М.Шулаева, А Т Губайдуллин, И.А.Литвинов, А.А.Нафикова, Ш.К.Латыпов, В.С.Резник // Журн. общей химии. - 2003. - Т.73, № 8. - С.1371-1376.

31 Бредихин А.А. Стереохимия 1,3-дигетероцикланов. III. Кристаллическая и молекулярная структура и конформации цис- и транс-5-фенокси-1,3,2-диоксатиан-2-оксидов / А.А.Бредихин, 3 А.Бредихина, А.Т.Губайдуллин, И.А.Литвинов // Журн. общей химии - 2003. - Т.73, № 8. - С.1357-1362.

32. Stoikov I.I. The Synthesis of tetracarbonyl derivatives of thiacalix[4]arene in the different conformation properties toward alkali metal ions / I.I.Stoikov, O.A.Omran, S.E.Solovieva. Sh.K.Latypov, KMEnikeev, A.T.Gubaidullin, I.S.Antipin, A.I. Konovalov // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59, No.9. - P. 1469-1476.

33. Gubaidullin Aidar T. The Supramolecular Structure of Thiazolo[3,4-a]quinoxalines: Hydrogen Bonding and Amphiphilic Properties / Aidar T Gubaidullin, Vakhid A. Mamedov, Igor A. Litvinov // ARKIVOC. 2004. -Part (xii). P.80-94.

34 Миронов В.Ф. Реакции 2-алкокси-4-оксо-5,6-бензо-1,3,2-диоксафосфо-ринанов с иминами. Получение и пространственная структура производных 6,7-бензо-1,4,2-оксазафосфепинов / В.Ф.Миронов, А.Т.Губайдуллин, Л.М.Бурнаева, И.А.Литвинов, Г А.Ивкова, С.В.Романов, Т.А.Зябликова, А.И.Коновалов, И.В. Коновалова // Журн общей химии. - 2004. - Т.74, № 1. - С.39-54.

35. Gubaidullin A. Effect of hydrophilic-hydrophobic ratio in organic molecules on the crystal packing / A. Gubaidullin // Acta Ciyst. - 2004. - A60. -P.sl09.

36. Миронов В.Ф. Взаимодействие фенилендиокситригалогенфосфоранов с арилацетиленами Сообщение 5. Региохимия реакции 2,2,2-трихлор-5-хлор-карбопилбепзоМ-1,3,2-диоксафосфола с фенилацетиленом. Получение и пространственное строение производных 6-алкиламинокарбонил-2-оксо-4-фенилбензо[е]-1,2-оксафосфорина / В.Ф.Миронов, А.А.Штырлина, А.Т.Губайдуллин, Б А.В.огданов, И.А.Литвинов, Н.М.Азанчеев, Ш.К.Латыпов, Р.З.Мусин, Ю.Я. Ефремов // Известия АН. Серия химическая. - 2004. - № 1. - С.186-202.

37 Мамедов В А. Поликонтенсирова-тные азотсодержащие гетероциклы VIII. Внутримолекулярная циклизация ^-фснитгиазол^-карбоновых кислот по Фриделю-Крафтсу как новый путь к инлемо[2.1ч1] тиазолам / В.А.Мамедов, А.Т.Губайдуллин, И З.Нурхаметова, И.А.Литвинов, Я.А.Левин // Ж. органич. химии. - 2004. - Т.40, № 4. -С.564-571.

38 Губайдуллин А.Т. Получение и сравнительный анализ строения и супра-молекулярной структуры диастереомеров 2-фторалкокси-2,5-диоксо-4,4-бис(три-фторметил)-6,7-бензо-1,3,2-диоксафосфепинов / А.Т.Губайдуллин, В.Ф.Миронов, Л.М.Бурнаева, И.А.Литвинов, А.Б.Добрынин. Е.И Горюнов, Г.А.Ивкова, И.В. Коновалова, Т.А.Мастрюкова // Журн. общей химии. - 2004. - Т. 74., Вып. 6 - С. 915 -932.

39. Губайдуллин А.Т Молекулярная и кристаллическая структура сверхстабильного свободного радикала 1,3-дифенил-1,4-дигидро-1,2,4-бензотриазин-4-ила / А Т.Губайдуллин, Б.И Бузыкин, И А Литвинов, Н.Г.Газетдинова // Журн общей химии. - 2004. - Т. 74. Вып. 6. - С. 1015 - 1020.

40. Фаттахов С.Г. 1-Замещенные 3,5-диаллилизоцианураты как строительные блоки для синтеза серосодеожащих макроциклических соединений / С.Г. Фаттахов, М.М.Шулаева, Л.Ф.Сайфина, Ю.Я.Ефремов, И.Х.Ризванов, С.Е.Соловьева, А.А.Нафикова, Н.М Азанчеев, А.Т.Губайдуллин, И.А.Литвинов, В.С.Резник // Журн. общей химии. - 2004. - Т.74, № 8. - С.1368-1376.

41 Balueva A.S. Self-assembly of novel macrocyclic aminomethylphosphines with hydrophobic intramolecular cavities / A.S.Balueva, R.M.Kuznetsov, S.N.Ignat'eva, A.A Karasik, A.T.Gubaydullin, I.A.Litvinov, O.G.Sinyashin, P.Lftnnecke, E.Hey-Hawkins // Dalton Trans. - 2004. - № 3. - P. 442-447.

42. Мамедов B.A. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы. IX. Синтез и молекулярная структура 6-метоксикарбонил-3-тиазол-4-ил-7-фенил-7Н-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазинов / В.А.Мамедов, Л.В.Мустакимова, Г А.Т.убай-дуллин, И.А.Литвинов, Я А. Левин // Журн. общей химии. - 2004. - Т.40, № 9. -С.1358-1365.

43. Мамедов В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы.VI.* Пирроло[1,2-а]хиноксалины / В.А.Мамедов, А.А.Калинин, А.Т.Губайдуллин, И. А.Литвинов, Н.М.Азанчеев, Я.А.Левин // Журн. общей химии. -2004. -Том. 40., Вып. 1.-С. 123-132.

44 Губайдуллин А Т Получение и пространственная структура 2[1-(3-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси]-2,5-диоксо-3-трихлорметил-6,7-бензо-1,4,2-диоксазафосфепина / А Т Губайдуллин, Л.М.Бурнаева, В.Ф Миронов, ИЛ.Литвинов, Ю.Ю.Которова, Г А.Ивкова, Е И.Горюнов, И.В.Коновалова, Т.А.Мастрюкова // Журн. общей химии. -2004. - Т.74, № 12. - С 1973-1980.

45. Губайдуллин А.Т. Модель кристаллической структуры на основе анализа гидрофильно-гидрофобного соотношения в молекулах. Производные стевиола I А. Т.Губайдуллин, Д В Бескровный, И.А.Литвинов //Журнал структурной химии. - 2005. - Т.46,-С 193-199.

46. Губайдуллин А.Т. Молекулярная и кристаллическая структура новых металлокомплексов на основе каликс[4]резорцинарена / А.Т.Губайдуллин, И.А. Литвинов // Тез. докл. I Национальная Кристаллохимическая Конференция. -Черноголовка, 1998. - 4.1. - С.18.

47 Gubaidullin A T Synthesis and Spatial Structure of Derivatives of 2,5-dioxo-3,3-bis(trif!uoromethyl)-6,7-benzo-1,4,2- and 2,5-dioxo-4,4-bis(trifluoromethyl)-6,7-benzo-1,3,2-oxazaphosphepines / A.T Gubaidullin, V.F Mironov, G A.Ivkova, LA. Litvinov, I.V.Konovalova, L.M.Burnaeva, N.M.Azancheev, A.I.Konovalov // Тез. докл. XIV International Conference on Phosphorus Chemistry. - Cincinnati, Ohio, 1998. - P.64.

48. Gubaidullin A T. Supramolecular Assemblies of Cationic Calix[4]resorcinarenes and Metal Chlorides Aniones / A.T.Gubaidullin, Yu.E.Morozova, E.Kh.Kazakova, I.A.Litvinov // Тез докл XVII European Crystallographic Meeting. - Praga, Czech Republic, 1998 -P.398.

49. Gubaidullin A.T. Calix[4]resorcinarenes - self-association and crystal packing / A.T.Gubaidullin // Тез докл. XVIII IUCr Congress and General Assembly. Glasgow, Scotland. 1999. - P.393.

50. Gubaidullin A.T. Structure of the phsphorus and sulfur containing calix[4]arenes / A.T.Gubaidullin, I.A.Litvinov, I.I.Stoikov, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Тез. докл. Международная конференция "Металлоорганические соединения - материалы будущего тысячелетия" (III Разуваевские чтения). - Нижний Новгород, 2000. - С59.

51 Gubaidullin AT. Calix[4]resorcinarenes - Self-association and Crystal Packing / A.T Gubaidullin, I.A.Litvinov, A.I.Konovalov // Тез. докл. International Symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures - Kazan, Russia, 2000. -P.27.

52. Губайдуллин A.T. Супрамолекулярная структура каликс[4]аренов / A.T. Губайдуллин, И.А.Литвинов // Тез. докл. III Международная конференция "Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии". - С.-Петербург, 2001.- С.50-53.

53. Губайдуллин А.Т. Молекулярная и супрамолекулярная структура фосфор- и серосодержащих гетероциклов / А.Т.Губайдуллин, И.А.Литвинов // Тез. докл. XIII Международная конференция по химии соединений фосфора (ICCPC-XIII) «Петербургские встречи». - С-Петербург, 2002. - С.31.

54 Gubaidullin AT. Amphiphilicity of Molecules and Crystal Packing / A.T. Gubaidullin // Тез. докл. Second International Symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures". - Kazan, Russia, 2002. - P. 50.

55. Губайдуллин А Т. Влияние соотношения между гидрофильными и гидрофобными фрагментами малых органических молекул на кристаллическую упаковку / А.Т.Губайдуллин. И А Литвинов // Тез. докл. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Казань, Россия, 2003. - С.252.

56. Губайдуллин А.Т. Кристаллическая упаковка и проявление амфифильных свойств молекул / А Т Губайдуллин // Тез. докл. III Национальная кристаллохи-мическая конференция - Черноголовка, 2003. - С. 47.

57. Gubaidullin A Effect of hydrophilic-hydrophobic ratio in organic molecules on the crystal packing / A. Gubaidullin // Тез докл. Program and abstracts of 22-nd European Crystallographic Meeting. Budapest, Hungary, 2004. - 0-161.

58. Gubaidullin A.T. Pseudopolymorphibm of the Tris(dipyridyl)cobalt complexes with Thiocalix[4]arene / A T.Gubaidullin, I.A.Litvinov // Тез. докл. Modern trends in organoelement and polymer chemistry International Conference Deducated to 50th Anniversary of A.N.Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds (INEOS) Russian Academy of Sciences. - Moscow, Russia, 2004. - P. 192.

59 Beskrovniy D.V. Effect of Hydrophilic-Hydrophobic Ratio in Organic Molecules on the Crystal Packing: Isosteviol Derivatives / D.V.Beskrovniy, A.T.Gubaidullin, I.A. Litvinov, V.E.Kataev, V.A.Alfonsov // Тез. докл Third International Symposium Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures. - Kazan. Russia, 2004. - P.63.

60. Gubaidullin A.T. Supramolecular Structure of the Mono- and Bis-Adducts of Fullerene C60 / A T.Gubaidullin, L.Sh.Berezhnaya, E.V.Ovechkina, I.A.Litvinov, V.P. Gubskaya, I.ANuretdinov // Тез докл. Third International Symposium Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures. - Kazan, Russia, 2004. - P.92.

61. Gubaidullin A.T. Effect of Substituents and "Guest" Molecules on the Molecular and Supramolecular Structure of Thiacalix[4]arene / A.T.Gubaidullin, S.E.Solovieva, S.R.Kleshnina, D.B.Krivolapov, I.A.Litvinov, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Тез. докл. Third International Symposium Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures. - Kazan, Russia, 2004. - P.93.

62. Gubaidullin A.T Time-resolved studies of the crystal destruction of the calix[4]resorcinearenes - based "host-guest" complexes / A.T.Gubaidullin // Тез. докл. 6th European Powder Diffraction conference. Budapest, Hungary, 1998). -P.321.

Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Формат 80x108 Уел печ.л. 2,75. Уч.-изд.л. 3,0. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 027.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ООО «Олитех» 420015, г.Казань, ул.Толстого, 15

тел.36-11-71 Лицензия № 0139 от 15.10.98г. выданная министерством информации и печати Республики Татарстан

$17 0 2?

PH Б Русский фонд

2006-4 14603

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Супрамолекулярная структура и кристаллическая упаковка макроциклических соединений

1.1. Комплексы диаминометилкаликс[4]резорцинарена с галогенидами металлов. Фрагментарная модель

1.2. Каликс[4]резорцинарены

1.2.1. Аминоалкилированные каликс[4]резорцинарены

1.2.2. Ацетилированные каликс[4]резорцинарены

1.3. Каликс[4]резорцинарены со свободными группами ОН

1.3.1. Пространственное строение каликс[4]резорцинаренов по данным рентгеноструктурного анализа

1.3.2. Псевдополиморфизм комплексов С-метилкаликс[4]резорцинарена с диметилсульфоксидом и водой

1.4. Недостатки фрагментарной модели

1.4.1. Кристаллическая структура каликс[4]пирогаллоларена

1.4.2. С-арилкаликс[4]метилрезорцинарен на основе Ме-резорцинола и п-толуолальдегида

1.4.3. Обсуждение результатов

1.5. Модель локализации гидрофильных и гидрофобных областей в кристалле

1.5.1. Механизм микрофазового разделения в блок-сополимерах

1.5.2. Методы определения степени гидрофобности

1.5.3. Пример анализа строения кристалла в модели локализации гидрофильных и гидрофобных областей. Базовые положения и ограничения модели

1.6. Кристаллическая структура и амфифильные свойства макроциклических соединений

1.6.1. Применение модели локализации гидрофильных областей к анализу строения кристаллов производных каликс[4]резор-цинарена

1.6.2. Тетратиакаликс[4]арены

1.6.3. Макроциклические соединения ряда пиримидина

1.6.4. Строение макроциклических дисульфидов

1.6.5. Макроциклы нового типа — аминометилфосфины

1.6.6. Обсуждение результатов

ГЛАВА 2. Проявление амфифильных свойств в фосфорсодержащих гетероциклических соединениях

2.1. Кристаллическая структура шестичленных фосфорсодержащих гетероциклических соединений

2.1.1. Роль «классических» водородных связей

2.1.2. Влияние слабых взаимодействий и типа заместителей на кристаллическую упаковку

2.2. Межмолекулярные взаимодействия в кристаллах семичленных фосфорсодержащих гетероциклических соединений

2.3. Амфифильные свойства и строение кристаллов фосфорсодержащих гетероциклических соединений

2.4. Связь морфологических структур с симметрией кристаллов

2.5. Влияние фтор содержащих фрагментов молекул на кристаллическую упаковку

ГЛАВА 3. Азот-, серасодержащие гетероциклические соединения

3.1. Строение соединений на основе хиноксалина

3.2. Строение трициклических соединений 145 3.3 Тиазоло[3,4-я]хиноксалины - водородное связывание и проявление амфифильных свойств

3.4. Распределение гидрофильных и гидрофобных областей в кристаллах гетероциклических соединений с атомами азота и

3.5. Результаты прогнозирования морфологического типа упаковки в тиазоло[3,4-а]хиноксалинах

ГЛАВА 4. Полициклические и карбоциклические соединения

4.1. Молекулярная и кристаллическая структура бис-гомохинонов

4.2. Супрамолекулярная структура производных изостевиола

4.3. Строение некоторых бис-и моно-адцуктов фуллерена Сбо

ГЛАВА 5. Применение модели к изучению строения кристаллов полиморфных форм, энантиочистых и рацемических соединений

5.1. Полиморфные и псевдополиморфные формы

5.2. Кристаллы рацемических и энантиочистых соединений

ГЛАВА 6. Экспериментальная часть

Условия экспериментов

Параметры кристаллов исследованных соединений

Актуальность проблемы. Модели, описывающие образование кристаллических структур, базируются на различных подходах, учитывающих такие.факторы как водородные связи, слабые взаимодействия, стерические факторы, особенности строения соединений. Однако взаимосвязь и взаимозависимость этих факторов остается объектом исследования по сегодняшний день. В настоящее время становится очевидным, что роль некоторых из них была сильно переоценена. Поэтому актуален поиск новых подходов к анализу взаимосвязи строения молекулярных форм с кристаллической структурой.

Анализ кристаллической и пространственной структуры оказывается столь важным в настоящее время, особенно учитывая все возрастающий интерес многих исследователей к созданию материалов на основе органических соединений путем дизайна их кристаллических структур [1-5]. Этот интерес объясняется во многом уникальными физическим свойствами этих материалов, такими как пористость [6], проявлениям магнитных свойств [7-8], электронных [9,10] и электрооптических свойств [11-14]. На сегодняшний день становится очевидным, что одно из главных препятствий в создании подобных материалов - то, что фактические физические свойства кристаллов зависят в значительной степени не столько от строения и конформации индивидуальной молекулы, сколько от структурыкристалла, и что сложно предсказать кристаллическую структуру только из знания строения молекул и стехиометрии состава. В связи с этим особо остро встает вопрос о предсказательной способности теорий и принципов, заложенных в основу и используемых для описания кристаллической упорядоченности. Обзор литературных данных свидетельствует, что в настоящее время можно выделить два общих направления в описании кристаллической структуры - «от частного к общему» и «от общего к частному». С точки зрения первого, наиболее стандартного в настоящее время направления, исходной точкой к описанию структуры кристалла являются стехиометрия и молекулярная структура соединения в кристалле, полученные из различных баз данных. [15-17]. Далее из этих молекулярных данных выявляются различные межмолекулярные силы, действующие в ближайшем окружении молекулы, на основании анализа которых можно делать определенные выводы относительно структуры кристалла в целом. Именно в связи с этим направлением в последние годы неотъемлемой составной частью инженерии молекулярных кристаллов и важнейшим инструментом выявления общих закономерностей, управляющих формированием кристаллической упаковки, становится систематический анализ кристаллоструктурных данных, накопленных в информационных банках [18]. К этому же направлению относятся работы, посвященные использованию баз данных для определения общих молекулярных мотивов [19-21]. Именно на основе таких исследований на рубеже 80-х 90-х годов XX столетия появляется новая область органической химии, которая получила название "супрамолекулярная химия". У ее истоков стоят исследования трех нобелевских лауреатов 1987 года -Ж.-М. Лена, Ч. Педерсена и Д. Крама. Работы, проведенные Чарльзом Педерсеном по синтезу и изучению краун-эфиров [22], Дональдом Крамом - кавитандов [23], Жан-Мари Леном - криптандов [24], а также введенная ими терминология стали классическими, и дали толчок бурным исследованиям, которые в последние годы определяют направление развития современной химической науки [25-30]. За счет слабых взаимодействий образуются ассоциаты, устойчивость которых сравнима с устойчивостью комплексов «фермент - субстрат». [31]. В рамках данного направления используются и теоретические методы для установления кристаллической структуры из геометрии их молекулярных составных частей [32-35]. Первоначально задача поиска устойчивой структуры с помощью минимизации энергии межмолекулярного взаимодействия была решена именно для молекулярных органических кристаллов. Успех принес метод так называемых атом-атомных потенциалов, созданный А.И. Китайгородским. С помощью этого метода удается рассчитывать геометрию упаковки молекул, энергию сублимации органических кристаллов и некоторые их физические свойства [36,37].

Намного меньше исследований выполнено в рамках противоположного подхода, где в качестве исходной точки рассматривается топология кристалла и на основании ее анализа делаются заключения о молекулярных фрагментах, необходимых, чтобы сосуществовать внутри такой кристаллической структуры. Несколько примеров этого последнего подхода могут быть найдены в литературе, например, работы [38-40]. Авторы этих работ постулировали, что в кристаллах существуют топологические структуры, которые более устойчивы, чем другие (например, упаковка алмаза) и показали, что могут быть выбраны жесткие высоко симметричные молекулы и ионы, которые будут образовывать такие же типы структур. К этому же направлению относится анализ пустот в кристаллических структурах с помощью полиэдров Вороного-Дирехле [41].

Другой подход, относящийся к данному направлению и основанный на проявлении молекулами амфифильных свойств, был предложен нами и использован при анализе структуры замещенных бензофосфориненов [42]. Ранее при изучении структуры каликсаренов мы обнаружили, что в кристаллах соединений наблюдается локализация гидрофильных и гидрофобных областей, причем размерные характеристики этих областей совпадали с размерами ассоциатов молекул в растворах, полученных методом малоуглового рентгеновского рассеяния [43,44]. Для объяснения этого явления была использована теория микрофазового разделения, развитая для блоксополимерных и жидкокристаллических систем [45-50]. В таких системах имеются обычно два компонента (например, гидрофильные и гидрофобные блоки). При изменении соотношения между компонентами А и В в диблок-сополимерах в результате микрофазового разделения наблюдается переход от гомогенной структуры А к упаковке сфероидных структур с компонентом В в матрице А, цилиндрических структур В в матрице А, затем (примерно при соотношении компонентов 50%) к ламеллярным структурам с чередованием слоев с преимущественным содержанием компонентов А и В, и далее - к инверсным I структурным образованиям вплоть до полностью гомогенной структуры. Для обозначения подобных структур, образующихся в блок-сополимерах, С.Я.Френкелем был предложен термин суперрешетка или суперкристалл [51], что оправдано, так как во многих случаях сегрегированные домены образуют правильные трехмерные, двумерные или одномерные структуры. Как оказалось, аналогичное разделение наблюдается и в кристаллах органических соединений, с той лишь разницей, что гидрофильные и гидрофобные области образуют фрагменты молекул, обладающие такими свойствами. Как мы полагаем, одной из характеристик процесса разделения гидрофильных и гидрофобных областей в кристалле может служить соотношение объемных долей гидрофильной и гидрофобной составляющих, приходящихся на симметрически независимую часть элементарной ячейки кристалла. Можно предположить, что изменение этого соотношения в кристаллах должно приводить к изменению типа морфологических структур, подобно тому, как происходит изменение надмолекулярной структуры в диблок-сополимерах. Причем предварительный анализ возможного топологического типа может быть выполнен теоретически на основании структурной формулы этого соединения.

Известно, что гидрофобный эффект является одним из главных факторов, определяющих такие важные биологические процессы, как образование третичной (глобулярной) структуры протеинов в растворах, связывание энзимов с субстратом, формирование мембран и мицелл в водных растворах [52, 53]. Принято считать, что этот эффект имеет , в основном энтропийный характер, движущая сила этих процессов - вынужденное структрирование молекул воды вблизи аполярных молекул, биологических макромолекул и гидрофобных поверхностей. Традиционно гидрофильные взаимодействия принято рассматривать в растворах и коллоидных системах [54], хотя на сегодняшний день имеется достаточно обширная информация о проявлениях этого эффекта и в твердых телах. Наиболее развита теория этого явления для полимерных и жидкокристаллических систем. Для кристаллических веществ до последнего времени в основном ограничивались констатацией факта образования гидрофильных областей.

Цели работы:

1. Изучение факторов, определяющих кристаллическую упаковку и супрамолеку-лярную структуру новых соединений, принадлежащих к четырем классам - макроциклам, фосфорсодержащим и азот, серасодержащим гетероциклам, и полициклическим природным соединениям.

2. Разработка модели кристаллической структуры, основанной на проявлении молекулами амфифильных свойств.

3. Систематический сравнительный анализ кристаллической упаковки и супра-молекулярной структуры представительных серий органических соединений различного типа в рамках предложенной модели, учитывающей локализацию гидрофильных и гидрофобных областей в кристаллах.

Для достижения поставленных целей решались следующие задачи:

В рамках предложенной модели, основанной на явлении локализации в кристаллах областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами, обобщены данные и выполнен сравнительный анализ кристаллической упаковки и супрамолекулярной структуры более чем 200 впервые синтезированных органических соединений, условно разделенных на четыре класса: каликс[4]арены и 8, Р-макроциклические соединения, фосфорсодержащие гетероциклические соединения, азот-, серасодержащие гетероциклические соединения, полициклические и карбоциклические соединения.

Проведен анализ распределения по типам образующихся структур в исследованных соединениях и аналогичных, имеющихся в Кембриджской базе крис-таллоструктурных данных (КБСД).

Показана применимость данного подхода для анализа кристаллической упаковки полиморфных и псевдополиморфных форм органических соединений, пар энантиочистых и рацемических соединений, а также изомерных и диастерео-мерных форм органических соединений.

Научная новизна. Предложена модель описания структуры кристаллов, основанная на аналогии с микрофазовым разделением в блок-сополимерных и жидкокристаллических системах.

В рамках предложенной модели проведен сравнительный систематический анализ строения кристаллов представительных серий соединений.

Впервые показано, что в кристаллах соединений с произвольным распределением в молекулах гидрофильных и гидрофобных фрагментов наблюдается локализация областей, преимущественно обладающих гидрофильными и гидрофобными свойствами.

Обнаружено, что тип образующихся надмолекулярных структур зависит от соотношения гидрофильного и гидрофобного объемов, рассчитанных для фрагментов молекул, составляющих асимметрическую часть элементарной ячейки кристалла, и не всегда совпадает с типом и размерностью супрамолекулярных структур, возникающих за счет водородных связей и слабых межмолекулярных взаимодействий, однако связан с симметрией кристаллов.

Впервые показано, что в кристаллах изомерных форм органических соединений локализация областей с преимущественным содержанием гидрофильных и гидрофобных областей может приводить к надмолекулярным структурам различного типа.

Впервые показано, что в результате локализации областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами в кристаллах полиморфных форм, диастереомерных форм органических соединений и пар энантиочистых и рацемических соединений образуются преимущественно надмолекулярные структуры одного и того же топологического типа.

Показано, что предварительный анализ возможного топологического типа для соединений, не полученных в кристаллической форме, может быть выполнен теоретически на основе расчета распределения в молекуле гидрофильных и гидрофобных областей и вычисления объемной доли компонентов.

Впервые установлены закономерности ассоциации фторсодержащих фрагментов молекул в кристаллах фосфорсодержащих гетероциклических соединений.

Впервые обнаружена и проанализирована взаимосвязь между типом образующихся в кристаллах надмолекулярных структур и симметрией кристаллов.

Результаты, описанные выше, являются новыми. Все исследованные соединения впервые синтезированы; для анализа их молекулярной и супрамолекулярной структуры использован впервые предложенный нами подход, основанный на расчете соотношения гидрофильных и гидрофобных фрагментов молекул.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты рентгеноструктурного анализа молекулярной и супрамолекулярной структуры рядов новых соединений: каликс[4]аренов и Б, Р-макроциклических соединений, фосфорсодержащих гетероциклических соединений, азот-, серасодер-жащих гетероциклических соединений, полициклических и карбоциклических соединений.

2. Модель описания кристаллической упаковки соединений, базирующаяся на проявлении амфифильных свойств молекул и обнаруженном явлении локализации гидрофильных и гидрофобных областей в кристаллах органических соединений.

3. Взаимосвязь объемной доли гидрофильных и гидрофобных фрагментов молекул с образующимся в кристалле морфологическими типами надмолекулярных структур, анализ распределения по типам для соединений различных классов.

4. Прогнозирование морфологического типа кристаллической упаковки в кристаллах органических соединений на основе расчета гидрофильно-гидрофобного соотношения в молекулах.

Практическая значимость работы. Обобщены данные и выполнен сравнительный анализ кристаллической упаковки и супрамолекулярной структуры для более чем 200 впервые синтезированных производных каликс[4]аренов и Б, Р-макроциклических соединений, фосфорсодержащих гетероциклических соединений, азот-, серасодержащих гетероциклических соединений, полициклических и карбоциклических соединений.

Анализ образующихся структур в исследованных соединениях и имеющихся в КБСД подобных соединениях свидетельствует о том, что теория, разработанная для описания микрофазового разделения в полимерных гетерогенных системах, может быть использована не только для анализа упаковки молекул органических соединений в кристалле, но и для предсказания морфологического типа молекулярной упаковки.

Одним из преимуществ модели гидрофобно-гидрофильного разделения в кристаллах является то, что предварительный анализ возможного топологического типа может быть выполнен теоретически на основании структурной формулы соединений, еще не полученных в кристаллической форме.

Предложенная модель может быть также использована при разработке соответствующего алгоритма для расшифровки кристаллических структур по данным метода порошковой рентгеновской дифракции.

Личный вклад автора. Результаты экспериментальных исследований и расчетов, включенных в работу, получены автором лично или при его непосредственном участии. Соискатель самостоятельно провел анализ литературы, поставил проблемы диссертации, выбрал объекты и методы исследования, обсудил и обобщил результаты диссертационной работы и сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

В ходе выполнения диссертационной работы соискатель в качестве одного из руководителей подготовил 1 кандидата наук: Добрынина А.Б. (2002 г., к.х.н.).

Апробация диссертации. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на XIII Европейской кристаллографической конференции (Москва, 1990), I Национальной Кристаллохимической Конференции (Черноголовка, 1998), Европейской конференции по порошковой дифракции (Будапешт, 1998), XVII Европейской кристаллографической конференции (Прага, 1998), XVIII Международном конгрессе союза кристаллографов (Глазго, 1999), Международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2000), III Международной конференции "Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии" (С.-Петербург, 2001), XIII Международной конференции по химии соединений фосфора и IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (С.-Петербург, 2002), II Международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2002), III Национальной кристаллохимиической конференции, (Черноголовка, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Российско-французский симпозиум «Супрамолекулярные системы в химии и биологии») (Казань, 2003), III Международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2004), Международной конференции "Современные тенденции в химии элементоорганических соединений и полимеров", посвященной 50-летиго ИНЭОС, (Москва, 2004), XXII Европейской кристаллографической конференции (Будапешт,2004).

Работа выполнена. Работа выполнена в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской Академии Наук.

Работа поддержана грантами Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты №№ 02-03-32280, 05-03-33008).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 62 публикациях, в том числе 45 статьях в зарубежных и отечественных журналах и 17 тезисах докладов на конференциях.

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 286 страницах, содержит 15 таблиц, 168 рисунков, 318 библиографических ссылок. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов и списка цитированной литературы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведено рентгеноетруктурное исследование 230 соединений, принадлежащих к 4 типам органических соединений - каликс[4]аренам и 8, Р-макроциклическим соединениям, фосфорсодержащим гетероциклическим соединениям, азот-, серасодержащим гетероциклическим соединениям, полициклическим и карбоциклическим соединениям.

2. Обнаружено, что в кристаллах всех изученных соединений, независимо от их типа, наблюдается локализация областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами.

3. Предложена модель для описания надмолекулярной структуры и кристаллической упаковки соединений, основанная на аналогии с микрофазовым разделением в блок-сополимерах и жидкокристаллических системах.

4. Обнаружено, что тип образующихся надмолекулярных структур зависит от соотношения гидрофильного и гидрофобного объемов, рассчитанных для фрагментов молекул, составляющих асимметрическую часть элементарной ячейки кристалла, и не всегда совпадает с типом и размерностью супрамолеку-лярных структур, возникающих за счет водородных связей и других слабых межмолекулярных взаимодействий, однако связан с симметрией кристаллов.

5. В рамках предложенной модели проведен сравнительный систематический анализ строения кристаллов представительных серий соединений.

6. Установлено, что в кристаллах диастереомерных, энантиочистых и рацемических соединений преимущественно наблюдается одинаковый топологический тип надмолекулярных структур.

7. Показано, что в результате локализации областей с преимущественно гидрофильными и гидрофобными свойствами в кристаллах полиморфных форм органических соединений образуются надмолекулярные структуры одного и того же топологического типа.

8. Показано, что предварительный анализ возможного топологического типа для соединений, еще не полученных в твердой кристаллической форме, может быть выполнен теоретически на основе расчета распределения в молекулах гидрофильных и гидрофобных областей.

9. Установлено, что в кристаллах фторзамещенных фосфорных гетероциклов происходит локализация фторсодержащих фрагментов молекул, морфологический тип которых определяется их суммарной объемной долей.

1. MacGillivray, L. A chiral spherical molecular assembly held together by 60 hydrogen bonds / L. MacGillivray, J. Atwood // Nature. -1997. -V.389. -№6650. -P.469 - 472.

2. Aakeroy, C.B. The Oxime Functionality: A Versatile Tool for Supramolecular Assembly of Metal-Containing Hydrogen-Bonded Architectures / C. B. Aakeroy, A. M.Beatty, D. S.Leinen // J. Am. Chem. Soc. -1998. -V.120. -№29. -P. 7383 -7384.

3. Karle, I. L. A Unique Example of a Self-assembled Hydrogen-Bonded Polynu-clear Sheet in the Solid-State Structure of a Retrobispeptide-Copper(II) Complex / I. L.Karle, D.Ranganathan, S.Kurur // J. Am. Chem. Soc. -1999. -V.121. -№30. -P.7156-7157.

4. Biradha, K. Covalent and noncovalent interpenetrating planar networks in the crystal structure of {Ni(4,4'-bipyridine)2(N03)2-2pyrene}„ / K.Biradha, K. V. Domasevitch, B.Moulton, C. Seward, M. J. Zaworotko // Chem. Commun. -1999. -№14. -P. 1327-1328

5. Zaworotko, M. J. Super structural diversity in two dimensions: crystal engineering of laminated solids/ M. J. Zaworotko // Chem. Commun. -2001. -№1. -P. 1-9.

6. Aakeroy, C.B. A versatile route to porous solids: organic-inorganic hybrid materials assembled through hydrogen bonds / C.B. Aakeroy, A.M. Beatty, and D. S. Leinen // Angew. Chem. Int. Ed. -1999. -V.38. -P.1815-1819.

7. MacLachlan, M. J. Non-Aqueous Supramolecular Assembly of Metal Germanium Sulfide Mesostructures from Ge4Sio4- Clusters. / M. J. MacLachlan, N.Coombs, G. A. Ozin //Nature -1999. -V.397. -№6721. -P.681-684.

8. Soldatov, D. V. a- and P-Bis(l,l,l-trifluoro-5,5-dimethyl-5-methoxyacetylaceto-nato)copper(II): Transforming the Dense Polymorph into a Versatile New Micro-porous Framework / D. V.Soldatov, J. A.Ripmeester, S. I.Shergina, I. E. Sokolov,

9. A. S.Zanina, S. A.Gromilov, Y. A.Dyadin // J. Am. Chem. Soc. -1999. -V.121. -№17. -P.4179 -4188.

10. Mitzi, D. B. Conducting Layered Organic-Inorganic Halides Containing (110)-Oriented Perovskite Sheets./ D. B. Mitzi, S.Wang, C. A.Feild, C. A.Chess, A. M Guloy // Science -1995. -V.267. -№5203. -P.1473-1476.

11. Tang, Z. A Methylviologen Lead(II) Iodide: Novel РЫЗ-.л- Chains with Mixed Octahedral and Trigonal Prismatic Coordination / Z.Tang, A. M.Guloy // J. Am. Chem. Soc. -1999. -V.121. -№2. -P.452 -453.

12. Jiang, H. An Alternative Route Based on Acid-Base Hydrolytic Chemistry to NLO Active Organic-Inorganic Hybrid Materials for Second-Order Nonlinear Optics / H.Jiang, A.K.Kakkar // J.Am.Chem. Soc. -1999. -V.121 -№15. -P.3657 3665.

13. Lin, W. NLO-active zinc(II) and cadmium(II) coordination networks with 8-fold diamondoid structures / W.Lin, L.Ma, O. R.Evens // Chem. Commun. -2000. -№22. -P.2263 2264.

14. Tanigaki, K. Superconductivity at 33 К in CsxRbyC6o/ K.Tanigaki, T. W.Ebbesen, S.Saito, J.Mizuki, J. S.Tsai, Y.Kubo, S.Kuroshioma // Nature. -1991. -V.352 №6332. -P.222-223.

15. Cambridge Structural Database System, CCDC, 12 Union Road, Cambridge, England 2004.

16. RCSB Protein databank, http://www.rcsb.org/pdb/

17. Hasek, J. X-ray Investigations of Polymer Structures / J. Hasek, D. Janeba // SPIE, Washington. -1997. -V.3095. -P. 133-136.

18. Кулешова, JI.H. Кембриджский банк структурных данных как инструмент изучения общих закономерностей строения органических молекулярныхкристаллов/ Л.Н.Кулешова, М.Ю.Антипин // Успехи Химии. -1999. -Т.68. -№1. -С.3-22.

19. Etter, М. С. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds/ M. C.Etter //Acc. Chem. Res. -1990. -V.23. -№4. -P. 120-126.

20. Desiraju, G. R. Crystal Engineering: the Design of Organic Solids / G. R.Desiraju //Elsevier. Amsterdam. 1989.-312pp.

21. Desiraju, G. R. Supramolecular synthons in crystal engineering a new organic-synyhesis / G. R. Desiraju // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -1995. V.34. -№21. -P.2311-2327.

22. Pedersen, C. J. The discovery of crown ethers. / C. J.Pedersen // Nobel lectture. Chemistry. -1987. -P.495-511.

23. Cram, d. J. The design of molecular hosts, guests, and their complexes./ d. J.Cram //Nobel lecture. Chemistry. -1987 -P.419-437.

24. Lehn, J. M. Supramolecular chemistry scope and perspectives. Moleculars - su-pramoleculars - molecular devices./ J. M. Lehn // Nobel lectture. Chemistry. -1987. -P.444-491.

25. Gavezzotti, A. Are Crystal Structures Predictable? / A.Gavezzotti //Acc. Chem. Res. -1994. -V.27. -№10. -P.309-314.

26. Gavezzotti, A. Molecular packing and correlations between molecular and crystal properties, in: Structure Correlation / A.Gavezzotti, H.-B. Btirgi, J.D. Dunitz (Eds.) // vol. 2, VCH Publishers. Weinheim. -1994, -P. 509-542.

27. Dunitz, J. Disappearing Polymorphs / J.Dunitz, J.Bernstein // Acc. Chem. Res. -1995, -V.28 -№4. -P. 193-200.

28. Reddy, D. S. Supramolecular Synthons in Crystal Engineering. 4. Structure Simplification and Synthon Interchangeability in Some Organic Diamondoid / D. S. Reddy, D. C.Solids, G. R. D.Craig //J. Am. Chem. Soc. -1996. -V.118. -№17. -P.4090 4093.

29. Dunitz, J. Organic fluorine hardly ever accepts hydrogen bonds / J.Dunitz, R.Taylor // Chem. Eur. J. -1997. -V.3 -№1. -P.89-98.

30. Braga, D. Crystal Engineering and Organometallic Architecture / D.Braga, F.Grepioni, G. R.Desiraju // Chem. ReV. -1998. -V.98. -№4. -P. 1375-1406.

31. Лен, Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концеции и перспективы. / Ж.-М.Лен //Новосибирск: Наука. -1998. -333с.

32. Williams, D. Е. Nonbonded Potential Parameters Derived from Crystalline Hydrocarbons/ D. E.Williams // J. Chem. Phys. -1967 -V.47. -№11. -P.4680-4684.

33. Williams, D. E. Accelerated convergence of crystal-lattice potential sums. / D. E.Williams //Acta Crystallogr. -1971. -A27. -P.452-455.

34. Mooij, W. Т. M. Ab Initio Crystal Structure Predictions for Flexible Hydrogen-Bonded Molecules / W. T. M.Mooij, B. P. van Eijck, J.Kroon // J. Am. Chem. Soc. -2000.-V. 122. -№14. -P.3500 -3505.

35. Pertsin, A.J. The Atom Atom Potential Method in Physics and Chemistry of Organic Molecular Solids. / A.J.Pertsin, A.I. Kitaigorodsky // B. Springer-Verlag, -1986. -397 pp.

36. Китайгородский, А.И. Молекулярные кристаллы. / А.И Китайгородский // М.: Наука. -1971. -424с.

37. Hoskins, В. F. / Infinite polymeric frameworks consisting of three dimensionally linked rod-like segments / B. F.Hoskins, R.Robson // J. Am. Chem. Soc. -1989. -V. 111. -P.5962 5964.

38. Zaworotko, M. J. Crystal Engineering of Diamondoid Networks / M. J.Zaworotko //Chem. Soc. ReV. -1994. -V.23. -P.283-288.

39. Blatov, V. A. Analysis of voids in crystal structures: the methods of'dual' crystal chemistry / V. A. Blatov, A. P. Shevchenko // Acta Cryst. -2003. -V.A59. -P.34-44.

40. Gubaidullin, A.T. Time-resolved studies of the crystal destruction of the calix4.resorcinearenes based "host-guest" complexes / A.T.Gubaidullin // Тез. докл. 6th European Powder Diffraction conference. Budapest, Hungary. -1998. -P.321.

41. Wanka, G. Phase-diagrams and aggregation behavior of poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymers in aqueous solutions / G.Wanka, H.Hoffmann, W.Ulbricht // Macromolecules -1994. -V.27. -№15.-P.4145-4159.

42. NooIandi, J. Theory of Phase Behavior of PoIy(ethyIene oxide)-PoIy(propyIene oxide)-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymers in Aqueous Solutions. / J.Noolandi, A. C.Shi, P.Linse // Macromolecules. -1996. -V.29. -№18. -P.5907-5919.

43. Гросберг, А.Ю. Физика в мире полимеров./ А.Ю.Гросберг, А.Р.Хохлов // М. :Наука, -1989. -206с.

44. Grosberg, A.Yu. Giant Molecules: Here and There and Everywhere /

45. A.Yu.Grosberg, A.R.Khokhlov//N.Y.: Acad. Press. -1997. -244pp.

46. Кабанов, B.A. Успехи химии и физики полимеров. / В.А.Кабанов // М.: Химия. -1973. -С.283-296.

47. Де Женн, П. Физика жидких кристаллов. Пер. с англ. / П.Де Женн // М.: Мир. -1997. -400с.

48. Бартенев, Г.М. Физика полимеров / Г.М.Бартенев, С.Я.Френкель // JL: Химия. -1990, -430с.

49. Tanford, С. The Hydrophobic Effect: Formation of Micelles and Biological Membranes / C.Tanford // -N-Y: Wiley. -1973. -293pp.

50. Кольман, Я. Наглядная биохимия. Пер. с.нем./ Я. Кольман, К.- Г. Рем // М. "Мир". -2000. -469с.

51. Крестов, Г.А. Современные проблемы химии растворов./ Г.А.Крестов,

52. B.И.Виноградов, Ю.М.Кеслер // М: Наука. -1986. -264с.

53. Пожарский, А.Ф. Супрамолекулярная химия. Часть I. Молекулярное распознавание. / А.Ф. Пожарский. // СОЖ. -1997. -№ 9. С.32-39.

54. Раевский, О.А. Развитие концепции молекулярного распознавания. / О.А. Раевский. // Росс.хим.журн. -1995. -Т.39. -С.109-119.

55. Zimmerman, S.C. "New Supramolecular Architectures Based on Hydrogen Bonding," / Steven C. Zimmerman // Macromol. Symp. -1995. -V.98. -P.525-526.

56. Lehn, J.-M. Toward Self-Organisation and Complex Matter. / J.-M. Lehn // Science. -V.295. -№5564. -P.2400-2408.

57. Lehn, J.-M. Supramolecular chemistry scope and perspectives molecules, su-pramolecules, and molecular devices (Nobel lecture). / J.-M. Lehn // Angew. Chem., Int.Ed.Engl.-1988.-y.27. -№ 1.-P.89-112.

58. Gutsche, C.D. Calixarenes / C.D. Gutsche // Royal Society of Chemistry. Cambridge. -1989. -225pp.

59. Atwood, J.L. Cation Complexation by Calixarenes. In: Cation Binding by Macrocycles / J.L.Atwood, Y.Inoue, G.W.Cokel, Eds. Dekker // New York. -1991. -P.581-598.

60. Vicens, J. Calixarenes: A Versatile Class of Macrocyclic Compounds / J.Vicens, V.Bohmer, Eds.// Kluwer.Dordrecht. -1990. -280pp.

61. Perrin, M. In Calixarenes. A Versatile Class of Macrocyclic Compounds / M. Penin, D.Oehler, J.Vicens, V.Bohmer, Eds.//Kluwer. Dordrecht. -1990. -P.65-85.

62. Cambridge Structural Database System // Version 5.19, April 2001.

63. Tunstad, L.M. Host-guest complexation. 48. Octol building blocks for cavitands and carcerands / L.M.Tunstad, J.A.Tucker, E.Dalcanale, J.Weiser, J.A.Bryant, .C.Sherman, R.C.Helgeson, C.B.Knobler, D.J.Cram. //J.Org.Chem. -1989. -V.54. -№6. -P. 1305-1312.

64. Adams, H. Selective adsorption in gold-thiol monolayers of calix-4-resorcina-renes/ H.Adams, F.Davis, C.J.M.Stirling. // J.Chem.Soc. Chem.Comm. -1994. -V.21. -P.2527-2531.

65. Lippman, T. Host-guest complexes between calix4.arenas derived from resorci-nol and alkylammonium ions / T.Lippman, H.Wilde, M.Pink, A.Schafer, M.Hesse, G.Mann //Angew.Chem., Int.Ed.Engl. 1993. -V.32. -P. 1195-1197.

66. Thuéry, P Crystal Structure of the Uranyl Ion Complex of/?-íerí-Butylcalix7.-arene / P. Thuéry, M. Nierlich, M.I. Ogdenand J.M. Harrowfield // Supramolec Chem, -1998. № 9. -P.297-298.

67. Johnson, C.P. Transition Metal Complexes of /?-Sulfonatocalix5.arene / C.P.Johnson, J. Athwood, J.W.Steed, C.B.Bauer, R.D.Rogers. // Inorg.Chem. -1996. -V.35 -№9. -P. 2602-2610.

68. Gubaidullin, A.T. Supramolecular Assemblies of Cationic Calix4.resorcinarenes and Metal Chlorides Aniones / A.Т.Gubaidullin, Yu.E.Morozova, E.Kh.Kazakova, I.A.Litvinov // Materials Structure. 1998. - V.5. - P. 398.

69. Антипин, И.С. Исследования в области химии супрамолекулярных соединений каликсаренов / И.С.Антипин, Э.Х.Казакова, А.Р.Мустафина, А.Т. Губайдуллин // Российский химический журнал. -1999. -Т.43. №.3-4. -С. 3546.

70. Губайдуллин, А.Т. Проявления фазовой сегрегации в соолигомерах диэтиленгликоль(адипинат-терефталат) / А.Т.Губайдуллин, БЛ.Тейтельба-ум, Н.П. Апухтина, С.М.Якжина, Т.А.Ягфарова // Высокомол. соед. А 1991. - Т.ЗЗ.-№.9.-С. 1980-1985.

71. MacGillvray, L.R. Unique quest inclusion within multi-component, extended -cavity resorcin4.arenes. / L.R.MacCillvray, J.L. Atwood. // Chem. Commun. -1999.-№2.-P. 181-182.

72. MacGillvray, L.R. Rational design of their alienment in the solid state. / L.R. MacCillvray, J.L. Atwood//J. Am. Chem. Soc. -1997. -V.119. -P.6931-1632.

73. MacCillvray, L.R. Solvent provides a trap for the guest-induced formation of ID host frameworks based upon supramolecular, deep-cavity resorcin4.arenas / L.R. MacCillvray, J.L. Reid, J.A. Ripmeester// Cryst. Eng. Comm. -1999. -№1 -P. 1-4.

74. Adams, H. Selective adsorption in gold-thiol monolayers of calix-4-resorcinarenes / H. Adams, F. Davis, C.J.M. Stirling //Chem. Comun. -1994. -№ 21.-P.2527 -2530.

75. Shivanyk, A. Quasi-Complete Solvation of Organic Molecules in the Crystalline State / A. Shivanyk, E.F. Paulus, U. Bohmer, W. Vogt // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -1997. -V.36. -№12. -P. 1301-1303.

76. Доменикано, А. Молекулярные структуры. Прецизионные методы исследования. Пер. с англ. / А. Доменикано, И. Харгитаи// М: Мир. 1997. 671с.

77. Bernstein, J. Polymorphism in Molecular Crystals / J. Bernstein // Oxford University Press. -2002. -410pp.

78. Kumar, S. S. Pseudopolymorphs of 3,5-dinitrosalicylic acid /S. S. Kumar, S. S. Kuduva and G. R. Desiraju // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. -1999. -№6. -P. 10691075.

79. Губайдуллин, A.T. Супрамолекулярная структура каликс4.аренов / A.T. Губайдуллин, И.А.Литвинов // Тез. докл. III Международная конференция "Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии". С.-Петербург. -2001. - С.50-53.

80. Губайдуллин, А.Т. Кристаллическая и молекулярная структура каликс4.арена на основе пирогаллола./ А.Т. Губайдуллин, И.Л. Николаева, А.Р. Бурилов, И.А. Литвинов, Д. Хабишер, А.И. Коновалов // Ж.общ.хим. -2001. -Т.71. -№ 3. -С.433-439.

81. Тагер, А.А. Физико-химия полимеров. / А.А.Тагер // М.:Химия. -1968. -536 с.

82. Готлиб, Ю.Я. Физическая кинетика макромолекул. / Ю.Я.Готлиб, А.А. Даринский, Ю.Е.Светлов //Л.: Химия. -1986. -272 с.

83. Цветков, В.Н. Структура макромолекул в растворах. / В.Н.Цветков, В.Е. Эскин, С.Я.Френкель // М. Наука. -1965. -719 с.

84. Френкель, С.Я. Физика сегодня и завтра / С.Я.Френкель // Л. Наука. -1973. -329 с.

85. Флори, П. Статистическая механика цепных молекул / П.Флори //. М. Мир. -1971.-440 с.

86. Goldacker, T. Core-Shell Cylinders and Core-Shell Gyroid Morphologies via Blending of Lamellar ABC Triblock and ВС Diblock Copolymers / T. Goldacker, V. Abetz//Macromolecules. -1999. -V.32. -P.5165-5173.

87. Stupp, S. I. Supramolecular Materials: Self-Organized Nanostructures/S. I. Stupp, V. Le Bonheur, К. Walker, L. S. Li, К. E. Huggins, M. Keser, A. Amstutz // Science. -1997. -V.276. -№5311 -P.384-389.

88. Зефиров, Ю.В. Особенности некоторых межмолекулярных контактов Х.Х в кристаллах / Ю.В. Зефиров // Журн.стр.хим. -1981. -Т.22. -№ 2. -С. 194-196.

89. Eriksson, A. Response of a protein structure to cavity-creating mutations and its relation to the hydrophobic effect / A. Eriksson, W. Baase, X. Zhang, D. Heinz, M. Blaber, E. Baldwin, B. Matthews // Science. -1992. -№255. -P. 178-83.

90. Dill, K. Dominant forces in protein folding / K.Dill // Biochemistry -1990 -V.29. -P.7133-55.

91. Wallqvist, A. Molecular dynamics study of hydrophobic aggregation in wa-ter/methane/methanol systems / A.Wallqvist // Chem. Phys. Lett. -1991 -V.182 -P.237-241.

92. Vieille, С. Thermozymes: identifying molecular determinants of protein structural and functional stability./ C.Vieille, J.Zeikus // Trends in Biotechnology. -1996-V. 14.-P. 183-90.

93. Serrano, L. The folding of an enzyme. II. Substructure of barnase and the contribution of different interactions to protein stability. / L.Serrano, J.Kellis, P.Cann, A.Matouschek, A.Fersht // J.Mol.Biol. -1992 -V.224. -P.783-804.

94. Pratt, L. R. Theory of hydrophobicity: transient cavities in molecular liquids. / L.R. Pratt, A. Pohorille // Proc. Natl. Acad. Sci. -1992 -V.89 -P.2995-2999.

95. Leo, A. Partition Coefficients and Their Uses / A. Leo, C.Hansch, D. Elkins// Chem. Rev. -1971 -V.71 -№6. -P.525-616.

96. Tayar, N.E1. Measurements of partition coefficients by various centrifugal chromatographic techniques:A comparative evaluation / N.E1. Tayar, R.-S. Tsai, P. Vallat, C. Altomare, B. Testa//. J. Chromatogr. -1991 -V.556 -P. 181-194.

97. Avdeef, A. A pH-metric log P. II: refinement of partition coefficients and ionization constants of multiprotic substances. / A. Avdeef. // J. Pharm. Sci. -1993. -V.82. -P. 1-8.

98. Avdeef, A. pH-metric log P. Part 1. Difference plots for determining ionpair octanol-water partition coefficients of multiprotic substances. / A. Avdeef // Quant. Struct.-Act. Relat. -1992. -V.ll. -P.510-517.

99. Leahy, D.E. Intrinsic molecular volume as a measure of the cavity term in linear solvatation energy relationship: octanol-water partition coefficients and aqueous solubilites. / D.E. Leahy // J. Pharm. Sci. -1986. -V.75. -P.629-636.

100. Taft, R.W. The solvatochromic comparison method. I. The beta-scale of solvent hydrogen-bond acceptor (HBA) basicities. / R.W. Taft, M.J. Kamlet // J. Am. Chem. Soc. -1976. -V.98. -P.377-383.

101. Kamlet, M.J. The solvatochromic comparison method. II. The alpha-scale of solvent hydrogen-bond donnor (HBD) acidities. / M.J. Kamlet, R.W. Taft // J. Am. Chem. Soc. -1976 -V.98. -P.2886-2894.

102. Гаммет, JI. Основы физической органической химии / Л. Гаммет // М.:Мир -1972. 287с.

103. Hansch, С. р-а-к Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical / C. Hansch, T. Fujita // J. Am. Chem. Soc. -1964 -V.86 -№8 -P.1616-1626.

104. Leo, A. Calculating log Poet from structures / A. Leo // Chem. Rev. -1993 -V.93 -№4-P. 1281-1306.

105. Rekker, R F. The hydrophobic fragmental constant: its derivation and application with a means of characterizing membrane systems. / R F. Rekker // Amsterdam. The Netherlands: Elsevier. -1977. -390 pp.

106. Rekker, R.F. Calculation of Drug Lipophilicity: The Hydrophobic Fragmental Constant Approach / R.F. Rekker, R. Mannhold //VCH. Weinheim. -1992. 112pp.

107. Hansch, C. Exploring QSAR hydrophobic, electronic and steric constants. / C. Hansch, A. Leo, D. Hoekman // Washington D.C.: Am. Chem. Soc. - 1995. -250pp.

108. Bursi, R. Application of (Quantitative) Structure-Activity Relationships to Progestagens: from Serendipity to Structure-Based Design, / R. Bursi, M.B. Groen // Eur. J. Med. Chem. 2000. -№.35. -P.787-796.

109. Раевский, A.O. Моделирование связи «структура-активность». III. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ, / А.О. Раевский, A.M. Сапегин // Хим.-фарм. журн., -1990.-№1.-С.43-46.

110. Ханч, К. Об использовании количественного соотношения «структура-активность» (КССА) при конструировании лекарств / К. Ханч // Хим.-фарм. журн. -1980, №10, - С. 15-29.

111. Поройков, В.В. О создании российской секции международного общества по анализу количественных соотношений «структура-активность» и моделированию / В.В. Поройков, А.О. Раевский // Хим.-фарм. журн. -1996. №10. С.56.

112. Waller, C.L. Three-Diemensional Quantitative Structure-Activity Relationships of Dioxins and Dioxin-like Compounds: Model Validation and Ah Receptor Characterization. / C.L. Waller, J.D. McKinney // Chem. Res. Toxicol. -1995. -V.8. -P.847-858.

113. Leo, A. Role of hydrophobic effects in mechanistic QSAR / A. Leo, C. Hansch // Perspectives in Drug Discovery and Design. 1999. -№.17. -P. 1-25.

114. Leo, A. Calculating log P(oct) with no missing fragments; The problem of estimating new interaction parameters. / A.J. Leo, D. Hoekman // Perspectives in Drug Discovery and Design, 2000. -№.18. -P. 19-38.

115. Meylan, W.M. Estimating log P with atom/fragments and water solubility with log P. / W.M. Meylan, P.H. Howard // Perspectives in Drug Discovery and Design. -2000. -№.19. -P. 67-84.

116. Wang, R. Calculating partition coefficient by atom-additive method / R. Wang, Y. Gao, L. Lai // Perspectives in Drug Discovery and Design. -2000. -V.19. -P.47-66.

117. Tetko, I.V. Application of Associative Neural Networks for Prediction of Lipo-philicity in ALOGPS 2.1 program / I.V. Tetko, V.Yu. Tanchuk // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002. -№.42. -P. 1136-1145.

118. Mannhold, R. Substructure and whole molecule approaches for calculating logP. / R. Mannhold, H.Waterbeemd // J.Comput.-Aided Mol. Design. -2001. -№.15. -P.337-354.

119. Molecular Modeling Pro. http://www.chemistry-software.com // Emedia Science Ltd, 54 Hamilton Square, Birkenhead, Wirral, CH41 5AS, UK.

120. Hansch, C. Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology / C. Hansch, A. Leo // -N-Y.: Wiley and Sons. -1979. -253pp.

121. Caron, G. Combined molecular lipophilicity descriptors and their role in understanding intramolecular effects. / G. Caron, F. Reymond, P.A. Carrupt, H.H. Girault, B. Testa. //Pharm. Sci. Technolog. Today. -1999. -V.2 -P.327-335.

122. Oprea, T.I. On the Information Content of 2D and 3D Descriptors for QS AR / T.I. Oprea // J.Braz. Chem. Soc. -2002. -V.13. -№6. -P.811-815.

123. Mannhold, R. Calculation Procedures for Molecular Lipophilicty: A Comparative Study / R. Mannhold, K. Dross // Quant. Struct.-Act. Relat. -1996. V.15. -P. 403409.

124. Karolyhasy, L. Lipophilicity of regioisomers: a case study on 3(2H)-pyridazinones. / L. Karolyhasy, D. Szabo, M.A.S. Anwair, A.P. Borosy, K.Takacs-Novak, P. Matyus // J. Mol. Struc. -2002. -№.578. -P.89-91.

125. Bondi, A. Van der Waals Volumes and Radii / A. Bondi // J. Phys. Chem. -1964. -V.68.-P.441-451.

126. Зефиров, Ю. В. Ван-дер-ваальсовы радиусы и их применение в химии / Ю. В. Зефиров, П. М. Зоркий // Успехи химии.- 1989.- Т.58. №5. - С. 713-746.

127. Nyburg, S. С. Revision of Van der Waals atomic radii for molecular crystals: N, O, F, S, CI, Se, Br and I bonded to carbon. / S. C. Nyburg, С. H. Faerman // Acta Crystallogr. 1985. - V. B41. - P. 274 - 279.

128. Аскадский, A.A. Химическое строение и физичесие свойства полимеров./ А.А. Аскадский, Ю.И. Матвеев // М: Химия, 1983, - 248с.

129. Johnson, С. К. ORTEP. A FORTRAN thremal-ellipsoid plot program for crystal structure illustration / С. K. Johnson // Report ORLN-5138. Oak Ridge National Laboratory. Tennessee. 1976.

130. Spek, A. L. PLATON for Windows, version 98 / A. L. Spek // Acta Crystallogr. -1990.-V. 46, N. 1.-P. 34-41.

131. Бухаров, С.В. Изучение межмолекулярных взаимодействий 3,5-ди-трт-бутил-4-гидроксибнзилацетата в кристалле и в растворах / С.В. Бухаров, С.Н. Подъячев, В.В. Сякаев, И.А. Литвинов, А.Т. Губайдуллин // Ж.общ.хим. -2001. -Т.71. -№ Ю. -С. 1658-1661.

132. Хайкин, JI.C. Молекулярные структуры ациклических фосфорорганических соединений. / Л.С. Хайкин, Л.В. Вилков // Успехи химии. 1971. - Т.40. -№12.-С.2174-2202.

133. Corbridge, D.E.C. The structural chemistry of phosphorus / D.E.C. Corbridge // Amsterdam London - New York: Elsevier Sei. Publ. Co. - 1974. - 542pp.

134. Аршинова, Р.П. Строение дитиокислот фосфора и их реакционная способность в реакциях присоединения. В сб. "Строение и реакционная способность органических соединений" / Р.П. Аршинова //М.: Наука. -1978. -С. 107-146.

135. Ишмаева, Э.А. Конформации фосфорорганических соединений. В сб. "Конформационный анализ элементоорганических соединений" / Э.А. Ишмаева // М.: Наука. -1983. -С. 86-123.

136. Хайкин, Л.С. Молекулярные структуры циклических фосфорорганических соединений./ Л.С. Хайкин, Л.В. Вилков // Успехи химии. 1972. - Т.41. -№12. - С.2224-2271.

137. Наумов, В.А. Молекулярные структуры фосфорорганических соединений / В.А. Наумов, Л.В. Вилков // М.: Наука. 1986. - 320с.

138. Литвинов, И.А. Рентгеноструктурное исследование циклических фосфорорганических соединений. / И.А. Литвинов // Дисс. . канд. хим. наук. Казань. -1984. 353с.

139. Литвинов, И.А. Строение циклических фосфорорганических соединений по данным рентгеноструктурного анализа. Стереоэлектронные эффекты / И.А. Литвинов // Дисс. докт. хим. наук. Казань. 1993. - 250с.

140. Chinnakali, K. 9-Hydroxy-8-iodo-4-methyl-7,8,9,10-tetrahydrobenzoh.coumarin / K. Chinnakali, H.-K. Fun, K. Sriraghavan, V. T. Ramakrishnan // Acta Cryst.1999. V. C55. - P. 946-948.

141. Kokila, M. K. Crystal structure of 8-methoxy-3-dibromoacetylcoumarin, C12H8Br204 / M. K. Kokila, Puttaraja, M. Nethaji, M. V. Kulkarni, N. C. Shivaprakash // Z.Kristallogr.-New Crystal Structuresp. 2000. - V. 215. -Iss. 1. -P. 69 - 70.

142. Chinnakali, K. 9-Hydroxy-4-methyl-8-phenylthio-7,8,9,10-tetrahydrobenzoh.-coumarin / K. Chinnakali, K. Sriraghavan.// Acta Cryst. 1999. - V. C55. - P. 1125-1127.

143. Jasinski, J.P. 7-Dimethylaminocyclopentac.coumarin, in Two Polymorphic Forms / J.P. Jasinski., R.C. Woudenberg // Acta Cryst. 1995. - V. C51. - P. 107 -109.

144. Wozniak, K. Crystal and Molecular Structures of Model Schiff-Mannich Bases / K. Wozniak, E. Grech, A. Szady-Chelmieniecka // Polish Journal of Chemistry. -2000. V. 74, N. 5. - P. 717 - 728.

145. Chinnakali, K. 8-AcetyI-4-methyI-9-phenylthio-7,8,9,10-tetrahydro-7,8-benzo-coumarin / K. Chinnakali, H.-K. Fun, K. Sriraghavan, V. T. Ramakrishnan // Acta Cryst. 1998. - V. C54. - P. 367 - 368.

146. Chinnakali, К. 4-Methyl-7,10-dihydrobenzoh.coumarin and 4-Methyl-7,8,9,10-tetrahydro-8,9-epoxybenzo[h]coumarin / K. Chinnakali, H.-fC. Fun, K. Sriragha-van, V. T. Ramakrishnan // Acta Cryst. 1998. - V. C54. - P. 542 - 544.

147. Vittal, J.J. Three Novel Isomeric Pyranocoumarins from Calophyllum teysmannii: Calanone, Isocalanone and Teysmanone A /, S.-G. Cao, S.-H. Goh, G.-K. Tan, K.Y. Sim // Acta Cryst. 1998. - V. C54. - P. 1536-1540.

148. Kumar, S. 8-Hydroxy-4-methyl-9-phenylthio-7,8,9,10-tetrahydro-7,8-benzo-coumarin / S. Kumar, K. Chinnakali, K. Sivakumar, H.-K. Fun, K. Sriraghavan // Acta Cryst. 1997. - V. C53. - P. 1854 - 1855.

149. Singh, A. 6-Hydroxy-5,7-dimethoxy-4-methylcoumarin / A. Singh, R. Kumar, V. S. Parmar, W. Errington// Acta Cryst. 1997. - V. C53. - P. 1966 - 1968.

150. Cavaco, I. Molecular structure of VO(sal-D, L-Asn)(py)(H20). and reaction to produce comarin-3-carboxamide / I. Cavaco, J. Costa Pessoa, M. T.Duarte, R.t D.Gillard, P. Marias // Chem.Commun. 1996. - №. 11. - P. 1365 - 1366.

151. Kokila, M. K. 3-Acetyl-6-bromocoumarin /,М. К. Kokila, Puttaraja, M. V. Kul-karni, N. C. Shivaprakash// Acta Cryst. 1996. - V. C52. - P. 2078 - 2081.

152. Dobson, A. J. Coumarin-3-carboxylic Acid / A. J. Dobson, R. E. Gerkin. // Acta Cryst. 1996. - V. C52. - P. 3081 - 3083.

153. Jasinski, J. P. 3-(2-Benzothiazolyl)-7-(diethylamino)coumarin / J. P. Jasinski, E. S. Paight. //Acta Cryst. 1995. - V. C51. - P. 531 - 533.

154. Нестеров, В.H. Структура 3-(2-аминотиазолил-4)кумарина. / В.Н. Нестеров, Ю.Т. Стручков, С.Н. Коваленко, Ю.А. Шаранин, И.А. Журавель // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1995. - №3. - С.492 - 494.

155. Добрынин, И.А. Литвинов, Р.З. Мусин, А.И. Коновалов // Ж.общ.хим. -2004. -Т.74. -№12. -С. 1953-1972.

156. Миронов, В.Ф. Взаимодействие 4,6-бис(трет-бутил)-2,2,2-трихлорбензо(1.-1,3,2-диоксафосфола с фенилацетиленом. Ипсо-замещение трет-бутильной группы. / В.Ф. Миронов, P.P. Петров, A.A. Штырлина, И.А. Литвинов, А.Т.

157. Губайдуллин, Е.Н. Вараксина, А.И. Коновалов // Изв. АН. Сер. хим. -2001. -№ 4. -С.666-668.

158. Добрынин, А.Б. Пространственное строение, конформация и стерео-электронные эффекты в ФОС с несимметричными 6-членными гетеро-циклами по данным рентгеноструктурного анализа / А.Б. Добрынин // Дисс. . канд. хим. наук. -2002. -105с.

159. Desiraju, R.G. Hydrogen bridges in crystal engineering. Interactions without borders /R.G. Desiraju// G. R. Acc. Chem. Res. -2002. -V.35. -P.565-573.

160. Nishio, M. The СН/ж interaction: Significance in molecular recognition / M. Ni-shio, Y. Umezawa, M. Hirota, Y. Takeuchi // Tetrahedron. -1995. -V.51. №32. -P.8665-8701.

161. Sarma, J.A.R.P. The Supramolecular Synthon Approach to Crystal Structure Prediction // J. A. R. P. Sarma, G. R. Desiraju // Crystal Growth & Design. -2002. -V.2. -№2. -P.93-100.

162. Desiraju, G.R. The Weak Hydrogen Bond in Structural Chemistry and Biology/ Desiraju G. R, Steiner B. //Oxford University Press: Oxford, -1999. -526 pp.

163. Hollingsworth, M.D. Crystal Engineering: from Structure to Function / M.D. Hollingsworth // Science -2002. -V.295. -2410- 2413.

164. Mac- Donald, J.C. Solid-State Structures of Hydrogen-Bonded Tapes Based on Cyclic Secondary Diamides / J.C. Mac- Donald, G.M. Whitesides // Chem. Rev. -1994. -V.94. -P.2383- 2420.

165. Biradha, K.A Springlike 3D-Coordination Network That Shrinks or Swells in a Crystal-to-Crystal Manner upon Guest Removal or Readsorption / K. Biradha, M. Fujita//Angew. Chem., Int. Ed. -2002. -V.41. -P.3392-3395.

166. Desiraju, G.R. The С H.0 Hydrogen bond: Structural Implications and Supramolecular design. / G.R. Desiraju. // Acc. Chem. Res. -1996. -V.29. -P.441-449.

167. Berkovitch-Yellin, Z. The role played by C-H.0 and C-H.N interactions in determining molecular packing and conformation / Z. Berkovitch-Yellin, L. Leise-rowitz. // Acta Cryst. 1984. - V.B40. - P. 159-165.

168. Moulton, J. From Molecules to Crystal Engineering: Supramolecular Isomerism and Polymorphism in Network Solids / J. B.Moulton, M. Zaworotko // Chem. Rev. -2001. -V.101. -P. 1629-1658.

169. Evans, D. J. Intramolecular C-H—tt interactions influence the conformation of AT,AP-dibenzyl-4,13-diaza-18-crown-6 molecules / D.J. Evans, P.C. Junk, M.K. Smith. //New J. Chem. -2002. -V.26. -P. 1043-1048.

170. Tsuzuki, S. Effects of CH-0 and CH-tt interactions on the conformational preference of a crownophane core unit / S.Tsuzuki, H.Houjou, Y.Nagawa, K.Hiratani // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 -2001.- №10 -P.1951- 1955.

171. Tomura, M. One-Dimensional Zigzag Chain Structures with Intermolecular C-H"7i and C-H- 0 Interactions Consisted of Phthalic Acid and Pyridine Derivatives / M. Tomura, Y. Yamashita, III Chem. Lett. -2001. -V.8. -№6. -P.532-533.

172. Brandl, M. C-H.71-interactions in proteins / M. Brandl, M.S. Weiss, A. Jabs, J. Suhnel, R. Hilgenfeld // J. Mol. Biol. -2001. -V.307. -№1. -P.357-377.

173. Abourahma, H. Supramolecular isomerism in coordination compounds: nanoscale molecular hexagons and chains / H. Abourahma, B. Moulton, V. Kravtsov, M.J. Zaworotko //J.Am.Chem.Soc. -2002. -V.124. -№.34. -P.9990-9991.

174. Горюнов, Г.А. Ивкова, И.В. Коновалова, Т.А. Мастрюкова // Ж.общ.хим. -2004. -Т.74. -№.6. -С.915-932.

175. Китайгородский, А.И. Органическая кристаллохимия. / А.И. Китайгородский // М.: Изд-во АН СССР. -1955. 354 с.

176. Масунов, А.Э. Донорно-акцепторная природа специфических невалентных взаимодействий серы и галогенов. Влияние на геометрию и упаковку молекул. / А.Э.Масунов, П.М. Зоркий // Журн. струк. хим. -1992. -Т.ЗЗ. -№3. -С.105-118.

177. Мамедов, В.А., Калинин А.А., Губайдуллин А.Т., Исайкина О.Г., Ризванов И.Х., Литвинов И.А. Синтез и функционализация З-этилхиноксалин-2-она. // Журн. общ. хим. -2005, -Т.41, -№4. -С. 609-616.

178. Dingwall, J. G. Studies of heterocyclic compounds. Part VI. NN-dimethylthioform-amide: a new reagent in the Vilsmeier reaction / J. G. Dingwall, D. H. Reid, K. Wade // J. Chem. Soc. C. -1969. №6. -P.913-915.

179. Юркевич, B.B. Технология производства химических волокон / В.В. Юркевич, А.Б. Пакшвер // М.г Химия. -1987. -304 с.

180. Gubaidullin, А.Т. The Supramolecular Structure of Thiazolo3,4-a.quinoxalines: Hydrogen Bonding and Amphiphilic Properties / A.T. Gubaidullin, V.A. Mamedov, I.A. Litvinov // ARKIVOC. 2004. -Part (xii). -P.80-94.

181. Kurasava, I. Progress in the Chemistry of Quinoxaline TV-Oxides and N,N'-Dioxides /1. Kurasava, A. Takada, H.S. Kim // Journal of Heterocyclic Chemistry, -1995. V.32.-P. 1085-1114.

182. Kleim, J-P. Activity of a novel quinoxaline derivative against human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase and viral replication / J-P. Kleim, R.

183. Bender, U-M. Billhardt, С. Meichsner, G. Riess, M. Rosner, I. Winkler, A. Paes-sens //Antimicrob. Agents Chemother. -1993. -V.37. -№8. -P. 1659-1664.

184. Мамедов, В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетеро циклы.VI.* Пирроло1,2-а.хиноксалииы / В. А. Мамедов, A.A. Калинин, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов, Н.М. Азанчеев, Я.А. Левин // Журн. общ. хим. -2004. -Том. 40., Вып. 1.-С. 123-132.

185. Tsuboi, S. Reinvestigation of Base-Catalyzed Condensation of Ethyl a,a-Dichloroacetoacetate with Aldehydes. A New Synthesis of (+)-Disparlure / S. Tsuboi, H. Frutani, A. Takeda, K. Kawazoe, S. Tato // Bull. Chem. Soc. Japan -1987. -V.60. -P.2475-2480.

186. Мамедов, B.A. 2,6-Диоксо-4,8-дифенил-1,5-дихлоротрицикло5.1.0.03'5.октан как продукт рекции 3,3-дихлорпентан-2,4-диона с бензальдегидом./ Е.А. Бердников, И.Э. Исмаев, И.А Литвинов.// Изв.АН СССР Сер.хим. 1995. -№ 4. - С. 785-786.

187. Chapleo, Ch.B. Tetrahalo-aw/z'-bis-homoduroquinones by addition of dihalocar-benes to duroquinone / Ch.B. Chapleo, Ch.E. Dahl, A.S. Dreiding, R. Griber, A. Niggli // Helv Chem Acta. -1974. -V.57. -№6. -P. 1876-1880.

188. Tsuboi, S. A novel synthesis of tricyclo5.1.0.03'5.octane-2,6-dione derivatives via double Michael addition-induced cyclopropanation reactions / S. Tsuboi, X. Ye, K. Kunito, T. Ono. // Tetrahedron-2001. -V.57. -№19. -P.3035-3044.

189. Heller, J. Eine stereospezifische Synthese von .sy/i-Bishomochinon über p-Benzochinon-bis(äthylen)ketal / J. Heller, A.S. Dreiding, B.R. O'Connor, H.E. Simmons, G.L. Buchanan, R.A. Raphael, R. Taylor // Helv Chem Acta. -1973. -V.56. -№1. -P.272-280.

190. Лисицын, В.Н. Лекарственное растение Стевия / В.Н. Лисицын, В.М. Апреленко // Московские аптеки. 1999. - № 9. - С. 21.

191. Ogawa, Т. Total synthesis of stevioside / T. Ogawa, M. Nozaki, M. Matsui // Tetrahedron. 1980. - V.36. -№ 18. - P. 2641-2648.

192. Hanson, J.R. The tetracyclic diterpenes. / J.R. Hanson. // Oxford: Pergamon Press. - 1968. - 133pp.

193. Rodrigues, A.M.G.D. Structure of (4a, 8p, 13P)-13-Methyl-16-oxo-17-norkauran-18-oic acid (Isosteviol) / A.M.G.D. Rodrigues, J.R.Lechat // Acta Ciyst. Sect.C (Cr.Str.Comm.). 1988. - V.44. - P. 1963-1965.

194. Oliveira, B.-H. Biotransformation of the diterpenoid, Isosteviol, by Aspergillus niger, Pénicillium chrysogenum and rhizopus arrhizus / B.-H. Oliveira, M.C. Santos, C.L. Paulo // Phitochemistry. 1999. - V.51. - P. 737-741.

195. Coiro, V.M. Structure of the 4:1 inclusion compound between deoxycholic acid and (ZT)-/>dimethylaminoazobenzene / V.M. Coiro, E. Giglio, F. Mazza, N.V. Pavel, G. Pochetti. // Acta Cryst. 1982. - V.B38. -P.2615-2620.

196. C.de Sanctis, S. A study of crystal packing of the 2:1 and 3:1 canal complexes between deoxycholic acid and p-diiodobenzene and phenantrene. / S. C.de Sanctis, E. Giglio, V. Pavel, C. Quagliata. // Acta Cryst. -1972. -V.B28. -P. 3656-3661.

197. Rodrigues, A.M.G.D. Structure of (4a)-13-hydroxykaur-16-en-18-oic acid (ste-viol) methanol solvate / A.M.G.D. Rodrigues, R.H. de Almeida Santos, J.R. Lechat. // Acta Cryst. Sect.C. -1993. -V.49. -P.729-731.

198. C.de Sanctis, S. A study of the crystal packing of the 2:1 and 3:1 canal complexes between deoxycholic acid, p-diiodobenzene and phenanthrene / S. C. De Sanctis, E. Giglio, V. Pavel, C. Quagliata. // Acta Cryst. 1972 - V.B28 - P.3656-3661.

199. Limmatvapirat, S. A 1:1 Deoxycholic Acid-Salicylic Acid Complex / S. Limmatvapirat, K. Yamaguchi, E. Yonemochi, T. Oguchi, K. Yamamoto. // Acta Cryst. 1997. - V.C53. - P.803-805.

200. Gdaniec, M. Inclusion compounds of nitrosobenzenes with cholic acid and deoxycholic acid. / M. Gdaniec, T. Bytner, M. Szyrszyng, T. Polonsky. // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 2001. - V.40. - P.243-247.

201. Gdaniec, M. Enantioselective inclusion complexation of N-nitrosopiperidines by steroidal bile acids. / M. Gdaniec, M.J. Milewska, T. Polonsky. // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. - V.38. -№3. -P.392-395.

202. Popovitz-Biro, R. Solid-state photochemistry of guest aliphatic ketones inside the channels of host deoxycholic and apocholic acids. / R. Popovitz-Biro, C. P. Tang, H. C. Chang, M. Lahav, L. Leiserowitz // J. Am. Chem. Soc. 1985. -V.107. -P.4043-4058.

203. Miki, K. Structure of a 2:1 complex between deoxycholic acid and ferrocene. / K. Miki, N. Kasai, H. Tsutsumi, M. Miyata, K. Takemoto // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1987. -№8. -P.545-546.

204. Jones, J.G. The structure of the 2:1 complex between the bile acid deoxycholic acid and (+)-camphor / J.G. Jones, S. Schwarzbaum, L.Lessinger and B.W. Low. // Acta Cryst. Sect.A. -1981,- V.37. -C76.

205. Wallimann, N. Steroids in molecular recognition /N. Wallimann. // Chem. Rev. -1997. V.97. -№5. - P. 1567 - 1608.

206. Coiro, V.M. Strucrure and van der Waals energy study of the palmatic acid -choleric acid complex / V.M. Coiro, A. D'Andrea, E. Giglio. // Acta Cryst. Sect.B. 1980. - V.36. -P.848-852.

207. Coiro, V.M. The structure of the 2/1 "channel" inclusion compound between dexycholic acid and pinacolone, 2C24H4o04»C6H120 / V.M. Coiro, F. Mazza, G. Pochetti, E. Giglio, N.V. Pavel. // Acta Cryst. Sect.C (Cr.Str.Comm.) 1985. -V.41. -P.229-232.

208. Lahav, M. Reactions in inclusion molecular complexes. 2. A topochemical solidstate photoaddition of acetone to deoxycholic acid / M. Lahav, L. Leiserowitz, R. Popovitz-Biro, C.-P. Tang. // J.Am.Chem.Soc. 1978. -V. 100. -P.2542-2544,

209. C.de Sanctis, S. The 2:1:1 canal complex between deoxycholic acid, dimethyl sulphoxide and water / S.C.de Sanctis, E. Giglio, F. Petri, C. Quagliata. // Acta Cryst. 1979. - V.B35. - P.226-228.

210. Padmanabhan, K. Structure-reactivity correlation in inclusion complexes: deoxycholic acid di-tert-butil thioketone / K. Padmanabhan, K. Venkatesan, V. Rama-murthy // Can. J. Chem. 1984. - V.62. - P. 2025-2028.

211. De Titta, G. T. Crystal structure determination of the 1:1 complex of deoxycholic acid and acetic acid / G. T. De Titta, B.M. Craven // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. -№9. - P. 530-531.

212. Miki, K. Ciystal structure of cholic acid with no guest molecules / K. Miki, N. Ka-sai, M. Shibakami, S. Chirachanchai, K. Takemoto, M. Miyata. // Acta Cryst. -1990. V.C46. -P.2442 - 2445.

213. Caira, M.R. Crystal structure and multiphase decomposition of a novel cholic acid inclusion compound with mixed guests / M.R. Caira, L.R. Nassimbeny, J.L. Scott // J. Chem. Soc. Perkin Trans.II 1994. -N.7. - P. 1403-1405.

214. Shibakami, M. Crystal structures of cholic acid-aniline and 3-fluoroaniline inclusion compound; fluorine atom effect on channel and hydrogen bonding pattern / M. Shibakami, A. Sekiya // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. -N.4. - P. 429-430.

215. Sada, K. Guest-participating reversion of molecular arrangements in asymmetric multibilayers of cholic acid inclusion crystals / K. Sada, M. Miyata, K. Nakano // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. -№.9. - P. 953-954.

216. Miki, K. New channel-type inclusion compound of steroidal bile acid. Structure of a 1:1 complex between cholic acid and acetophenone. / K. Miki, A. Masui, N. Ka-sai, M. Miyata, M. Shibakami, K. Takemoto // J. Am. Chem. Soc. 1988. -V.110.-P. 6594-6596.

217. Caira, M. Selective inclusion by cholic acid / M. Caira, L. Nassimbeni, J. Scott // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. -V.115. - P. 612-614.

218. Gdaniec, M. Generation of hirality in guest Aromatic ketones included in the crystals of steroidal bile acids / M. Gdaniec, T. Polonski // J. Am. Chem. Soc. 1998. -V.120.-P. 7353-7354.

219. Бескровный, Д.В. Кристаллическое строение производных изостевиола и его молекулярных комплексов / Д.В. Бескровный // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук 02.00.04 физическая химия Казань - 2004.

220. Альфонсов, В.А. Химия и структура дитерпеновых соединений кауранового ряда. IV*. Ацилирование продуктов восстановления кетогруппы изостевиола.282

221. В.А. Альфонсов, Г.А. Бакалейник, А.Т. Губайдуллин, В.Е. Катаев, Г.И. Ковыляева, А.И. Коновалов, И.А. Литвинов, И.Ю.Стробыкина, О.В. Андреева, М.Г.Корочкина. // Журн.общ.хим. -2001 -Т.71 №7 - С.1213-1218.

222. И.А. Литвинов, Р.З. Мусин, И.Ю. Стробыкина. // Журн.общ.хим. 2003 -Т.73 - №7-С.1186-1197.

223. Губайдуллин, A.T. Модель кристаллической структуры на основе анализа гидрофильно-гидрофобного соотношения в молекулах. Производные стевиола / А.Т. Губайдуллин, Д.В. Бескровный, И.А. Литвинов // Журнал структурной химии. 2005. -Т.46. - С. 193-199.

224. Неретин, И.С. Кристаллохимия фуллеренов. / И.С. Неретин, Ю.Л. Словохотов / Успехи химии. 2004. -Т.73. -№5. -С. 492-525.

225. Atwood, J.L. Supramolecular Organization of C60 into Linear Columns of FiveFold, Z-Shaped Strands / J.L. Atwood, L.J. Barbour, C.L Raston. // Crystal Growth & Design. -2002. -V.2. -№1. -P.3-6.

226. Bagno, A. 60.Fullerene as a Substituent/ A. Bagno, S. Claeson, M. Maggini, M.-L. Martini, M. Prato, G. Scorrano // Chem. Eur. J. -2002. -V.8. -№5. -P. 10151023.

227. O'Donovan, B.F. Phosphine-catalysed cycloaddition of buta-2,3-dienoates and but-2-ynoates to 60.fullerene / B.F. O'Donovan, P.B. Hitchcock, M.F. Meidine, H.W. Kroto, R. Taylor, D.R.M. Walton// Chem.Commun. -1997. -№1. -P.81-82.

228. Djojo, F. Regiochemistry of twofold Additions to 6,6. bonds in C60: Influence of the addend-Independent Cage Distortion in 1,2-Monoadducts / F. Djojo, A. Herzog, I. Lamparth, F. Hampel, A. Hirsch // Chem.Eur.J. -1996 -V.2. -№12. -P. 1537-1547.

229. Nierengarten, J.F. Ring-Opened Fullerenes: An Unprecedented Class of Ligand for Supramolecular Chemistry./ J.F. Nierengarten //Angew. Chem. Int.Ed. -2001. -V.40. -№16. -P.2973-2974.

230. Бредихин, A.A. Кристаллизация хиральных соединений. Сообщение 2. Пропранолол: свободное основание и гидрохлорид / А.А. Бредихин, Д.В. Савельев, З.А. Бредихина, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов // Известия АН. Сер. хим. 2003. - № 4. - С.812-820.

231. CAD4 Express Software. Enraf-Nonius. Delft. The Netherlands. -1992. -143 pp.

232. Straver, L.H. MOLEN. Structure Determination System. / L.H. Straver, A. J. Schreibeek // Nonius B.V. Delft. Netherlands. 1994. - V. 1,2. -180 pp.

233. Altomare, A. SIR. A computer program for the automatic solution of crystal structures. / A. Altomare, Cascarano, C. Giacovazzo, D.Viterbo // Acta Cryst. 1991. -V.A47. -№4. - P.744-748.

234. Altomare, A. SIR97: a new tool for crystal structure determination and refinement / A. Altomare, M.C. Burla, M. Camalli, G.L. Cascarano, C. Giacovazzo, A.

235. Guagliardi, A.G.G. Moliterni, G. Polidori, R. Spagna // J.Appl.Cryst. -1999. -V.32. -P. 115-119.

236. Sheldrick, G. M. SHELX-97. Programs for Crystal Structure Analysis (Release 97-2) / G. M. Sheldrick. // University of Gottingen, Germany. -1997. -154p.

237. Barbour, L. J. X-Seed A Software Tool for Supramolecular Crystallography / L. J. Barbour//J. Supramol. Chem. -2001. №1. P. 189-191.

238. Farrugia, L.J. WINGX Main Reference / L.J. Farrugia. // J. Appl. Cryst. -1999. -V.32. -P.837-838.

239. Merritt, E.A. Raster3D Version 2.0, a Program for Photorealistic Molecular Graphics / E.A. Merritt, M.E.P. Murphy //Acta Cryst. -1994. -V50. -P.869-873.

240. Keller, E. SCHAKAL. Some computer drawings of molecular and solid-state structures / E. Keller // J. Appl. Cryst. -1989. -V.22. -P. 12-22.

241. Sayle, R. / RASMOL: biomolecular graphics for all / R. Sayle, E. J. Milner-White // Trends in Biochemical Sci. -1995. -V.20. -P.374-376.

242. Roisnel, T. FullProf98 and WINPLOTR: new Windows 95/NT application for Diffraction Commision for Powder Diffraction / T. Roisnel, J.Rodriguez-Carvajal // International Union of Crystallography, Newsletter, -1998. -№20.