Амиды (S)-напроксена и других хиральных кислот. Синтез, разделение стереоизомеров и биологическая активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Дёмин Александр Михайлович

АМИДЫ О^-НАПРОКСЕНА И ДРУГИХ ХИРАЛЬНЫХ КИСЛОТ. СИНТЕЗ, РАЗДЕЛЕНИЕ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ

02.00.03 - Органическая химия.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург - 2005

Работа выполнена в лаборатории химии аминокислот Института органическою синтеза им И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (г. Екатеринбург).

Научный руководитель

Научный консультант

профессор, доктор химических наук Краснов Виктор Павлович

старший научный сотрудник, кандидат химических наук Левит Галина Львовна

Официальные оппоненты

профессор, доктор химических наук Бредихин Александр Александрович

доктор химических наук Шкляев Юрий Владимирович

Ведущая организация

Институт элементоорганических соединений им Н.А. Несмеянова РАН

Защита состоится « 3» октября 2005 г. в 15 .00 на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира 28. третий учебный корпус УГТУ-УПИ. аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет. Ученому секретарю совета Университета

Автореферат разослан » СШГЛВРЛ2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, ,

кандидат химических наук ^ Поспелова

Мое- У

шлз

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Синтез индивидуальных стереоизомеров стремительно развивающаяся область органической химии. Это обусловлено в первую очередь потребностями фармацевтической промышленности, поскольку использование энантиомерно чистых лекарственных средств позволяет повысить терапевтический эффект, одновременно уменьшив их побочное действие. Разработка новых методов синтеза энантиомерно чистых соединений и методов разделения рацематов способствует развитию новейших методов тонкого органического синтеза и более глубокому познанию особенностей механизмов органических реакций.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВГТ) представляют собой уникальный класс лекарственных средств не только с точки зрения их медицинских свойств, но и значения для развития органического синтеза. Препараты группы НСПВП в настоящее время являются наиболее назначаемыми препаратами. В процессе совершенствования препаратов этой группы были синтезированы и протестированы многие тысячи потенциальных противовоспалительных веществ. Целью таких исследований являлось как повышение активности, так и уменьшение побочных эффектов, из которых наиболее существенными являются гастро-токсичность Следует подчеркнуть, что, несмотря на огромный прогресс в области создания НСПВП, достигнутый на основе открытий современной молекулярной биологии и биохимии, проблема поиска новых НСПВП, обладающих меньшими побочными эффектами остается актуальной.

В последние десятилетия разработаны промышленные методы получения ряда НСПВП в энантиомерно чистом виде. Одним из таких препаратов является напроксен - (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовая кислота, производство которой в настоящее время составляет около десяти тысяч тонн в год. Промышленное производство значительных количеств энантиомерно чистых соединений: напроксена, производных синтетических аминокислот и др., имеет принципиально важное значение для органической химии, поскольку в настоящее время ассортимент оптически активного сырья не сводится только к продуктам природного происхождения. Разработка новых синтетических методов, основанных на использовании такого рода соединений для получения оптически активных веществ, в качестве хиральных селекторов и т.д также представляет весьма важную и актуальную задачу

Целью работы являлся синтез и исследование биологической активности амидов НСПВП с аминокислотами, а также использование одного из них, (Я)-напроксена, для разделения с его помощью рацематов аминопроизводных различных классов и анализа их оптической чистоты.

Научная новизна. Разработаны эффективные методы синтеза амидов (5)-напроксена, ибупрофена и индомезацина с производными аминокислот и короткими пептидами, позволяющие получать стерео- й региоизомеры целевых соединений Использование (Л>напроксена в качестве хиральной М-защитной группы фенилаланина впервые позволило наблюдать методом ЯМР спектроскопии динамику образования и взаимных превращений стереоизомеров 5(4//)-оксазолона, промежуточного соединения в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов

Впервые получены стереоизомеры про опропил 3-

амино-1,2-дикарба->«г<иододекаборанов, а также новые производные 1-метил-З-амино-1,2-дикарба-ю7озо-додекаборана Впервые изучено кинетическое разделение рацемических 1-замещённых 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов при ацилировании хлорангидридами оптически активных кислот. Впервые обнаружены явления рацемизации и деструкции карборанового ядра 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов в кислых условиях.

Практическая значимость. Разработан метод определения оптической чистоты трет-бутилового эфира валина методом ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена.

Среди синтезированных амидов аминокислот с НСПВП выявлены соединения, не уступающие по анальгетическому м противовоспалительному действию используемым в клинике препаратам. Наиболее перспективным соединением является амид метилового эфира L-метионина и индометацина, который при экспериментальном сравнении с исходным препаратом индометацином, показал сочетание высокой противовоспалительной и анальгетической активности и в десятки раз меньшей острой и гастротоксичности.

Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей и сделаны доклады с опубликованием тезисов на 10 международных и российских конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме: «Разработка методов стереоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных» (Гос per. № 01.2.00 1 05150), в рамках проекта РФФИ (грант № 03-03-33091 «Синтез и исследование энантиомеров 1-замещенных 3-амино-1,2-дикарба-к/гозо-додека-боранов»), а также в рамках Целевой программы поддержки междисциплинарных проектов, выполняемых в содружестве с учеными СО РАН "Поиск новых противовоспалительных препаратов в ряду амидов нестероидных противовоспалительных препаратов с аминокислотами и их производными", Программы поддержки ведущих научных школ (грант Hill 1766.2003.3) и Программы «Лучший аспирант РАН» Фонда содействия отечественной науке.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из 5 глав и выводов, изложенных на 161 стр., включает 7 рисунков и 19 таблиц, список литературы (226 наименований). В первой главе приведен аналитический обзор литературы об использовании (5)-напроксена и его производных в органическом синтезе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез амидов (5)-напроксена и других нестероидных

противовоспалительных препаратов с производными аминокислот

Механизм противовоспалительною и анальгетического действия НСПВП связан с их способностью ингибировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ) Известно, что обычно назначаемые НСПВП в несколько раз сильнее ингибирукп ЦОГ-1, выполняющую нормализующие функции в тканях, по сравнению с ЦОГ-2, которая индуцируется и быстро активируется в ответ на различные факторы воспаления Такое действие НСГТВЛ.обуславливает их побочные эффекты, главным образом,

гастротоксичность Использование природных аминокислот для транспортировки фармакофорных групп (фрагментов известных НСПВП) представлялось перспективным, поскольку НСПВП будут переноситься в клетки воспаленных тканей, не затрагивая ЦОГ-1, что, по нашему мнению, может привести к снижению побочных эффектов.

В данной работе проведена модификация наиболее часто назначаемых НСПВП: (5)-напрокссна 1, (Я.5)-ибупрофена 2 и индометацина 3, производными аминокислот

и дипептидов

сн„о.

СООН

N СН

О

Напроксен 1

Ибупрофен 2

Индометацин 3

СН,

1.1. Синтез амидов (5)-иапроксена

Амиды 5-9 (5)-напроксена с алкиловыми эфирами Ь-метионина, Ь-фенилапанина, Ь-гистидина, !>-лейцина и Ь-глутаминовой кислоты с выходами от 50 до 80% были получены путём конденсации хлорангидрида (5)-напроксена 4 с соответствующими алкиловыми эфирами аминокислот по схеме:

Ме ме

Н,МС'Н(Р?)СООРГ ТЕЛ

|| "I || ДМФА

МеО

5 И = СН2СН25Ме, = Ме (Ме()

6 В = СН2РЬ, ^ = Ме {РЬс)

7 К^СН, НЫ^

№

МеО

= Ме (Ни)

ХХХГ

^СООИ'

5-9

Н = СН2СН(СН3)2, № = Ме (1еи) 9 Я = (СН2)2СООЕ1, (Г = Е( (вШ)

Региоизомерные амиды (5)-напроксена 11 и 14 с диаминокислотой, Ь-лизином, были получены в результат избирательного ацилирования а- или е-аминогруппы. В первом случае использовали ^-защищенную аминокислоту - Мсформил-Ь-лизин (10), и конденсацию аминокислоты 10 и хлорангидрида напроксена 4 проводили в водно-диоксановом растворе в присутствии триэтиламина (ТЕА)

Ме

"ЫН,

МеО'

СООН

общий выход 60%

Для получения амида 14 по е-аминогруппе реакцию конденсации между хлорангидридом 4 и медным комплексом Ь-лизина 12 проводили в водно-

диоксановом растворе в присутствии КОН с последующим разложением полученного медного комплекса 13 разбавленным раствором соляной кислоты

Для получения амидов (,5)-напроксена и аминокислот со свободной карбоксильной функцией (15 и 16) был проведен избирательный гидроли) сложноэфирной группы метиловых эфиров 6 и 8 при 0 "С Мягкие условия реакции позволяют избежать рацемизации по какому-либо из асимметрических центров молекул амидов, что доказано данными 'Н ЯМР спектроскопии

Ме Ме

Й^СООСНз _он- „ й соон

£ ацетон-Н,0 I -

о я 6,8 МеО-^^^ 0 * 15,16

15 Я = СНгРИ выход 60% 16 В = СН2СН(СН3)2 выход 70%

Для получения амидов (5)-напроксена с дипеишдами 17-19 мы использовали как последовательное наращивание аминокислоты, так и прямую конденсацию (.?)-напроксена с метиловым эфиром дипептида Синтез ДОДУ^З'Ьамидов 17 и 18 был осуществлен путем конденсации (25,25)-амида Ь-фенилаланина 15 с метиловыми эфирами I.-валика и Ь-аланина методом смешанных ангидридов В отличие 01 стандартной, «классической», методики, реакцию проводили путем активации кислоты этилхлорформиатом (ЭХФ) в присутс1вии аминокомпоненты и третичного основания. Данный метод позволяет избежать значительной рацемизации по асиммефическому атому фенилаланина и получить целевой продукт с более высоким выходом и высокой степенью стереочистоты (с/е около 97% по данным ВЭЖХ и 'н ЯМР спектроскопии).

Ме

и^соон нсгн,^ ^—... -С00Ме

ид.

МеО'— — О * ДМФА-ТГФ 6 -у4-, 17 18

15 17 Я = СН(СН3)2 выход 82% 18 И = СН3 выход 60%

(25,2.5,2.9)-Амид напроксена 19 был получен прямой конденсацией

хлорангидрида (5)-напроксена с гидрохлоридом метилового эфира 1.-аланил-[,-аланина.

Ме ^е О Ме

^ А С1 А1а-А1а-ОМе*НС1, ТЕА л л = А X Х

ГГУТ —^—- ГТТТ т^ С00Ме

МеО^"^^ 4 0 МеО^4^4^ 0 Ме 19 выход 50%

1.2. Синтез амидов ибупрофена

сн3

„а н2мс*н(Я)сосж' ТГА сн ^^А-к^сооя'

и^^А ^ * 1

21-23 выходы 50-57% 21 Я = СН2СН2ЗСН3, ^ = СН3 (Ме(), 22 К = СНгРИ, Рг" = СН3 (РЬе), 23 Р* = СНг , Р' = СН3 (Нв)

/"■"С н^м

Амиды 21-23 ибупрофена [(Я5)-2 (4-изобутил)фенилпропионовой кислоты] с алкиловыми эфирами L-мeтиoнинa, ^фенилаланина и Ь-гистидина получены путём конденсации хлорангидрида ибупрофена 20 с метиловыми эфирами соответствующих

Ь-аминокислот

1.3. Синтез амидов индометацина

Синтез амидов индометацина [1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусной кислоты] (3) с производными аминокислот осуществляли различными методами' хлорангидридным, карбодиимидным и методом смешанных ангидридов

Амиды 25-27 индометацина с алкиловыми эфирами Ь-метионина, Ь-фенил-аланина, Ь-глутаминовой кислоты получены путём конденсации хлорангидрида индометацина 24 с соответствующими производными аминокислот с выходами от 34 до 73%.

НгМС'Н(Р)СО(Ж ТГА > ° К

- Лх дш" "^х «

25 Р = (СН2)25Ме, Р' = Ме (Ме/), 26 К = СН2РЪ, Я' = Ме (Ню), 27 И - (СН2)2СООЕ(, Я' - Е1 (в/и)

Амиды индометацина и метиловых эфиров Ь-серина, Ь-гистидина, Ь-апанина, Ь- и О-метионина, и 8-метил-Ь-цистеина 25, 28-32 были получены карбодиимидным методом в присутствии Ы^'-дициклогексилкарбодиимида (ОСС)

мео ^ ^^Л^соон'

Н2МС-Н(Я)СООР' РСС.ТЕА О р

CI 25, 28-32

25 R = (CH2)2SMe, R' = Me (L-Mrl) выход 51% 30' R = СН2ОН R' = Me (.Ser) выхол 58%

28 R = (CH2)2SMe, R' = Me (D-Mel) выход 74% 31 R = Me R' = Me (Ala) выход 61%

29 R = _.CHa R' = Me (His) выход 56% 32 R = CH2SMe, R' = Me (S MeCys) выход 68%

F=T

HN^N

Методом смешанных ангидридов были получены амиды индометацина 33 и 34 путём конденсации индометацина с L-аланил-Ь-аланином и его метиловым эфиром в присутствии ЭХФ. Синтез амида 33 со свободной карбоксильной группой проводили в смеси Н20-ТГФ в присутствии КОН и TEA, а амид 34 получали в смеси ДМФА-ТГФ в присутствии N-метилморфолина (NMM)

о

МеО^ /~-С00Н ^Oy-^j_

Ala-Ala-OR, EtOCOCI II JL JL o Me H ^^^N Me ме

o'Yl O^Sí^l 33 (R = Н) выход 85%

з 34 = Ме' вь|*од 68%

В отличие от амидов напроксена амид индометацина 33 со свободной карбоксильной группой аминокислотного фрагмента может быть получен только прямой конденсацией индометацина с аминокислотой или дипептидом. Щелочной гидролиз амида индометацина с алкиловым эфиром аминокислоты в условиях, описанных выше для гидролиза амидов напроксена, приводил к отщеплению хлорбензоильного фрагмента индометацина.

Состав и строение всех сишезированных амидов подтверждены данными элементного анализа, ИК, УФ и 'Н ЯМР спектроскопии

1.4. Разработка оптимального метода синтеза амида индометацина и метилового эфира L-мстионина

В результате предварительного изучения противовоспалительной активности синтезированных амидов в эксперименте на животных амид индометацина и метилового эфира L-мегионина 25 был выбран как наиболее перспективное соединение, обладающее высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

С целью оптимизации синтеза указанного соединения проведено сравнительное изучение различных методов конденсации карбодиимидного, хлорангидридного и метода смешанных ангидридов

Наилучшие выходы (67%) были получены при проведении конденсации индометацина с метиловым эфиром L-метионина в присутствии DCC при О °С Данный метод является наиболее простым и удобным из изученных методов создания амидной связи

2. Использование (5)-напроксена в качестве хирального селектора

Сочетание Сфуктурных особенностей, высокой оптической чистоты и химической устойчивости, а также коммерческая доступность делает (5)-напроксен уникальным химическим соединением, позволяющим не только создавать на его основе новые биологически активные соединения, но и использовать его в качестве удобного хирального дериватизирующего агента для определения оптической чистоты хиральных соединений и для изучения механизмов химических реакций.

2.1. Определение оптической чистоты /п/>г«-бутилового эфира I.- и D-иалина

При разработке крупно-лабораторного метода получения /wpem-бутилового эфира D- и L-валина, полупродукта в синтезе пептидомимстиков, возникла задача оценки оптической чистоты целевого соединения. Для этого были разработаны методы, основанные на использовании ВЭЖХ и 'Н ЯМР спектроскопии с предварительной дериватизацией анализируемого соединения хлоранг идридом (S)-напроксена 4

Ацилирование ацетата трет-бутилового эфира Г)- или Г -валина 35 хлорат идридом (5)-напроксена проводили в растворе СН2С12 при оехиометрическом соотношении реа!ентов в присутствии TEA при комнатной температуре, в результате были получены амиды (5)-нанроксена (S,S)-36 или (S,R)-36'

Полученные амиды были использованы в качестве стандартов при разработке методов определения оптической чистош трет-бутиловых эфиров О- и Хвалима методами ВЭЖХ и 'Н ЯМР спектроскопии В результате проведенных экспериментов

найдены оптимальные условия анализа диастереомерного состава (З'.^-Зб и (5',Л)-36 амидов методом ВЭЖХ.

Известно, что ацилирование стерически зафудненных рацемических аминов хлорангидридом (5)-напроксена может сопровождаться кинетическим разделением, приводящим к преобладанию одного из диастереомеров в продуктах реакции. Вследствие этого, результаты анализа оптической чистоты с предварительной дериватизацией ацилирующим агентом могут быть несколько искажены Для того чтобы проверить, происходит ли кинетическое разделение в случае ацилирования тре/л-бутилового эфира валина (35), была проведена реакция между хлорангидридом 4 и ацетатом трет-бутилового эфира рацемического ЙЬ-валина, и методом ВЭЖХ определен диастереомерный состав образующихся амидов С1?,,9)-36 и (&Л)-36 в зависимости от продолжительности реакции. ВЭЖХ анализ показал, что реакция ацилирования протекает за 15 мин, и соотношение и (5,/?)-амидов 36 остается постоянным в течение 72 ч Таким образом, ацилирование ацетата трет-бутилового эфира валина хлорангидридом (5)-напроксена не сопровождается кинетическим разделением, и хлорангидрид (5)-напроксена может быть использован для предварительной дериватизации

Определение оптической чистоты амидов (5,8)-36 и (5,/?)-36 было также проведено методом 'П ЯМР спектроскопии.

Таким образом, были разработаны различные методы определения оптической чистоты ацетата трет-бутилового эфира О- и Ь-валина. Более точным и экспрессным методом определения оптической чистоты является метод ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена.

2.2.Изучение процесса рацемизации в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов*

Известно, что при синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов по классической двухстадийной методике наблюдается существенная рацемизация Ы-АцилаМинокислоты, активированные по карбоксильной группе, ¡т ко цикпизуются под влиянием оснований с образованием 5(4//)-оксазолонов, которые, взаимодействуя с эфирами аминокислот, дают смеси диастереомеров пептидов. В случае, если рацемизация 5(4Я)-оксазолона протекает бысфо, стереохимический результат реакции определяется относительными скоростями взаимодействия

* Исследование выполнено совместно с аспиранткой Солиевой Н 3

Р? = Ме (А1а)

= СН2РИ (РЛе) Я = Рг1 (иа/)

В = СН2СН2СООЕ( [в!и)

ИНАс 40а _ 43а

МНАс 4оь - 43Ь

стереоизомеров 5(4#)-оксазолона с аминокомпонетой Образование дипептида, таким обрл юм, представляет процесс динамического кинетического разделения

Методом 'Н -ЯМР спектроскопии изучены процессы образования и рацемизации 5(4Я)-оксазолона 39 а-Ь. Для оценки относительной скорости образования и рацемизации оксазолона в качестве модельного соединения был использован Л^-[(25)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионил]-(25)-фенилаланин (15), который превращали в оксазолон 44 в присутствии ТЕЛ в растворе CDCI, при комнатной температуре В ходе реакции образовывались диастереомерные оксазолоны (S,S)-44 и (S,/?)-44, которые возможно различить в 'Н ЯМР спектрах благодаря наличию двух асимметрических центров.

(S,S)-44 (S,R)-44

Показано, что при проведении реакции со стехиометрическим количеством TEA, суммарное содержание оксазолонов через 10 мин после смешения реагентов составило 40%, а соотношение (5,5)-44 и (5,/?)-44 - 83:17. Через 8 ч общее содержание оксазолонов увеличилось до 60%, а соотношение (S,S)-44 и (5,/?)-44 стало 60:40. Полная рацемизация наблюдалась через 30 ч При проведении реакции с 20%-ным мольным избытком TEA как скорость образования оксазолона, так и скорость его рацемизации существенно увеличивались. Уже через 10 мин после смешения реагентов суммарное содержание оксазолонов 44 составило 98%, при этом наблюдалась полная рацемизация.

Введение хиральной N-ацильной группы, фрагмента (5)-напроксена, в молекулу аминокислоты позволило непосредственно наблюдав образование и взаимное превращение стереоизомеров 5(4#)-оксазолона 44 в процессе синтеза дипептидов N-ацилфенилаланина методом смешанных am идридов, а также влияние основания на этот процесс. Полученные результаты были использованы для стереонаправленного синтеза дипептидов с применением метода динамического кинетического разделения.

3. Оптическое разделение 1-замещенных 3-амино-1,2-дикарба-кл<и0-додека-боранов

Икосаэдрические клозо-карбораны (дикарба-кло?о-додекабораны), представляющие собой трёхмерные ароматические системы с высоким содержанием бора, в настоящее время рассматриваются как соединения, перспективные для создания лекарственных препаратов, особенно, для бор-нейтронозахватной терапии рака Физиологическая активность таких соединений должна сушесгненным образом зависеть от их стерео структуры В то же время вопрос о биологических свойствах хирапьныч карборанов до сих пор не изучен. Поэтому получение и изучение свойств индивидуальных стереоизомеров производных карборанов, пространственная изомерия которых связана с относительным расположением заместителей в

карборановом ядре, являются задачами, представляющими значительный интерес

Введение заместителя в 3-е положение молекулы 1-замещенных 1,2-дикарба-кюто-додекаборанов приводит к тому, что они становятся хиральными Так, 3-амино-1 -Я-1,2-дикарба-ю7<7;о-додекабораны могут существовать в виде двух энантиомеров Для обозначения конфигурации планарно-хиральных карборанов и их производных нами был использован подход, предложенный ранее для хиральных 7,8-дикарба-«гк)о-ундекаборанов если расположить плоскость грани С'Я-С2] 1-В3КНХ карборанового ядра в плоскости чертежа, то положение заместителей в карборановом ядре можно рассматривать согласно правилу Кана-Ингольда Прелога. Если старшинство заместителей уменьшается по часовой стрелке, то конфигурация обозначается Я, если против - 51

В данной работе проведен синтез стереоизомеров производных 3-амино-карборанов 45-47, исследование их свойств и изучение возможности применения метода кинетического разделения (КР) для получения индивидуальных энантиомеров рацемических З-аминокарборанов с помощью хлорангидридов (5)-напроксена 4 и Ы-защищённых аминокислот 48 и 49.

Точками (•) помечены атомы углерода в карборановом ядре, другие вершины представляют собой атомы бора. Атомы водорода не обозначены.

3.1. Синтез стереоизомеров М-ацил-3-амино-1,2-дикарба-кл07<?-додекаборанов

Амиды 1-метил-, 1-фенил- и 1-изопропил-3-амино-1,2-дикарба-клозо-додека-боранов получены путём ацилирования соответствующих аминокарборанов 45-47 хлорангидридами 4, 48, 49 при стехиометрическом соотношении реагентов в бензоле в присутавии триэтиламина.

R-конфигурация

45, 50, 53, 56: R = Ме х _ 46,51,54, 57: R= Ph 47, 52, 55, 58 R = f'-Pr

NPhth

56-58

50-52

53-55

Амиды 50-58 a-b получены в виде смесей диастереомеров, строение соединений подтверждено данными элементного анализа и ЯМР спектроскопии

В результате экспериментального изучения выбраны оптимальные условия

методом ВЭЖХ. 'Н ЯМР по

анализа диастереомерного состава образующихся амидов Диастереомеры амидов 50-58 можно также различать в спектрах характерным сигналам как кислотною, так и аминокарборанового фрагмента Было показано, что соотношения диастереомеров, определённые методом ВЭЖХ и 'н ЯМР спектроскопии, совпадают.

Смеси диастереомерных амидов 51, 53-57 а-b были разделены колоночной или флеш-хроматографией на силикагеле, в результате получены индивидуальные диастереомеры достаточно высокой стерео чистоты (de от 85 до 100%). Фракционная кристаллизация смеси амидов 58 а-b дала индивидуальный диастереомер 58 b (de 100%) Амиды 52 a-b не удалось разделить ни колоночной хроматографией, ни фракционной кристаллизацией.

Отнесение стереоконфигурации во фраг менте 3-аминокарборана в амидах 53Ь, 54а, 54b, 57Ь и 58Ь было сделано на основании данных РСА, исходя из ишестной конфигурации ацильного фрагмента (см., например, рис 1)

53 b

54 а

Рис 1 Строение соединений (Ä.,V)-53b и (5,5)-55а по данным РСА

3.2. Кинетическое разделение 1-замещенных 1,2-дикарба-клозо-додекаборанов 3.2.1. Ацилированис 1-заметенных 1,2-дикарба-ку|0зо-додекаборанов

хлорангидридами хнральных кислот в условиях кинетического разделения

FÍ Ц

0.5 mol XCI (4, 48, 49) R

бензол

45, 50, 53, 56: R = Ме

46, 51, 54, 57: R = Ph

47, 52, 55, 58: R = i-Pr

(S,S)-50-58 а Me

50-52

ОМе

53-55

Реакцию ацилирования проводили при соотношении реагентов 2 I при комнатной температуре в отсутствии вспомогательных оснований. Диастереоселек-тивность процесса оценивали методом ВЭЖХ и 'Н ЯМР спектроскопии (табл I)

Таблица 1

Диастереоселективность ацилирования 3-аминокарборанов 45-47 хлорангидридами 4, 48 и 49 в бензоле при комнатной температуре

З-Аминокарборан Соотношение (5,5)- и (Л,5)-диастереомеров в амидах 50-58 а-Ъ

Хлорангидрид 4 Хлорангидрид 48 Хлорангидрид 49

45 50а-50Ь 56 44 53а-53Ь 64-36 56а-56Ь 35-65

46 51а-51Ь 58-42 54а-54Ь 68 32 57а-57Ь 31-69

47 52а-52Ь 45:55 55а-55Ь 39.61 58а-58Ь 32 68

Наибольшую стереоселективность наблюдали при ацилировании 3-амино-карборанов 45-47 хлорангидридами Ы-защищенных аминокислот 48 и 49 Следует отметить, чю ацилирование 1-метил- и 1-фенил-З-аминокарборанов 45 и 46 хлорат идридом М-тозил-(5)-пролина 48 приводило к образованию диастереомерных смесей, обогащенных (б^-амидом (при этом непрореагировавший аминокарборан обогащен (Я)-энантиомером), а при использовании хлораш идрида К-фталоил-(Л')-аланина 49 происходило преимущественное образование (Я, ^-амидов (непрореагировавший аминокарборан обогащен (6}-энантиомером, соответственно). Ацилирование 1-изопропил-З-аминокарборана 47 всеми изученными хлорангидридами в условиях КР приводило к обогащению реакционной массы (/?,£)-диастереомером.

В случае амидов 51, 52, 55 и 56 а-Ь, когда не удалось получить диастереомеры в оптически чистом виде или вырастить монокристаллы для проведения РСА, отнесение стереоконфигурации фрагментов 3-аминокарборанов в амидах было сделано на основании данных ВЭЖХ. Для этого не прореагировавшие в процессе кинетческою разделения изомеры 3-аминокарборанов 45-47 выделяли после обрабо1Ки реакционной массы, затем ацилировали хлорангидридами Ы-гозил-(6> пролина 48 или М-фталоил-($)-аланина 49 при стехиомегрическом соотношении реагетов в присутствии пиридина. Полученную смесь диастереомерных амидов анализировали методом ВЭЖХ

3.2.2. Изучение влияния растворителей на процесс кинетического разделения 3-амино-1-метил-1,2-дикарба-кл<«0-додекаборана

С целью оптимизации процесса кинетического разделения нами было изучено влияние растворителей на диастереоселективность ацилирования рацемического 3-амино-!-ме1ил-1,2-дикарба-югс««-додекаборана (45) хлорангидридами оптически активных кислот. (5)-напроксена (4), К-тозил-(5)-пролина (48) и !\!-фгалоил-(Л')-аланина (49) Реакцию ацилирования амина 45 хлорат идридами 4, 48, 49 проводили при мольном соотношении реагентов, равном 2:1, в соответствующем растворителе при 20 "С в течение 24 ч в отсутствии основания Стереохимический результат ацилирования, определяющийся различием скоростей взаимодействия (/?)- и (5>энан-тиомеров амина с хиральным хлорангидридом, оценивали методом ВЭЖХ (табл 2)

Таблица 2

Влияние растворителя на диастереоселективность ацилирования 3-аминокарборана 45

Хлорангидрид Соотношение диастереомеров (5.5- R.S)

бензол CHjCb I CHiCN

(£)-напроксена 4 50а-50Ь 55,2-44,8 50a-50b 56,5-43,5 S0a-S0b 50,5 - 49,5

Н-тозил-(5")-пролина 48 53а-53Ь 64,0 - 36,0 53a-53b 56,3 - 43,7 53a-53b 56,8 - 43,2

Ы-фталоил-(5)-аланина 49 56а-56Ь 33,8 - 66,2 56a-56b 33,4 - 66,6 56a-56b 46,7 - 53,3

В отличие от процесса KP гетероциклических аминов с помощью хлор-ангидридов 4, 48, 49, когда наибольшая диастереоселективность наблюдалась при проведении ацилирования в бензоле, а уменьшение селективности происходило при переходе к более полярным растворителям (дихлорметану и ацетонитрилу), в случае KP 3-аминокарборана 45 диастереоселективность ацилирования в большей степени зависела от структуры разделяющего агента, чем от природы растворителя

3.2.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения 3-амино-1-метил-1,2-дикарба-кл03о-додекаборана

Согласно современным представлениям, при ацилирования нуклеофильного реагента (в машем случае, первичного амина 45) хлорангидридами образование амида может проходить через промежуточную стадию образования ацил-аммоииевой соли (ААС) между амином и хлорангидридом, а затем происходит отщепление HCl под действием основания В присутствии третичного амина-катализатора ацил-аммониевая соль вначале образуется из него, а затем под действием первичного амина превращается в амид с одновременным отщеплением HCl.

Таблица 3

Влияние вспомогательного основания на диастереоселективность ацилирования

3-аминокарборана 45 в бензоле

Хлорангидрид Соотношение диастереомеров (S,S - K,S)

без основания TEA NMM Ру DMAP

(5)-напроксена 4 55,2-44,8 58,6 - 41,4 60,0 - 40,0 39,7 - 60,3 36,3 -63,7

Ы-тозил-(5^-пролина 48 64,0 - 36,0 58,4-41,6 39,2 - 60,8 37,8 - 62,2 39,3 - 60,7

М-фталоил-(5)-аланина 49 33,8 - 66,2 56,7-43,3 53,7-46,3 58,8-41,2 56,6 - 43,4

С целью изучения влияния вспомогательного основания на диастереоселективность кинетического разделения реакцию ацилирования амина 45 хлорангидридами 4, 48, 49 проводили в присутствии различных по строению и нуклеофильности третичных аминов: триэтиламина (TEA), N-метилморфолина (NMM), пиридина (Ру) и 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) при мольном соотношении реагентов, равном 2:1:1, в бензоле при 20 °С в течение 24 ч (табл 3) В целом, в присутствии третичного амина процесс КР 3-аминокарборана 45 существенно усложняется. Можно сделать вывод, что в этих процессах в той или иной мере принимают участие молекулы как вспомогательного основания, так и энантиомеров амина 45. Сильная зависимость диастереоселективности ацилирования от условий обусловлена, вероятно, возможностью реализации нескольких механизмов ацилирования (как при прямом замещении, так и при взаимодействии с ААС), каждый из которых отличается собственной стереоселективностью

Проведенные исследования позволяют считать, что эффективность КР соединения 45 может быть несколько повышена по сравнению с таковой в ранее найденных условиях за счет использования ЫММ, Ру или ОМАР в случае ацилирования хлорангидридом (^-напроксена 4 в бензоле. Оптимальные условия КР рацемического амина 45 хлорангидридами Л'-тозил-(5)-пролина 48 и Л'-фталоил-(5')-аланина 49 - проведение процесса в бензоле без вспомогательного третичного амина

3.3. Кислотный гидролиз амидов 1-замсщённых-З-амннокарборанов

С целью получения энантиомеров 3-аминокарборанов проведен кислотный гидролиз их амидов в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот при кипячении в течение 10-14 ч Было установлено, что продукты гидролиза амидов 3-амино-1-метил-1,2-дикарба-ктгозо-додекаборана 50 а, 50 Ь и 51 а - энантиомеры 1-метилкарборана 45, полученные с выходами от 63 до 77%, частично рацемизовались (табл. 4). Оптическую чистоту карборана 45 определяли методами ВЭЖХ и 'Н ЯМР спектроскопии с предварительной дериватизацией хлорангидридом (Л')-напроксена или Мтозил-(.У)-пролина.

50а, 51а 45

Таблица 4

Оптическая чистота энантиомеров I -метил-3-аминокарборана 45, полученных в результате кислотного гидролиза амидов

Амин Оптическая чистота амина (ее), % Исходный амид (с/е, %)

(Я)-45 83,0 50а (98,0)

(Ю-45 77,5 50Ь (93,7)

(5)-45 46,0 51а (92,0)

Следует отметить, что степень рацемизации карборана 45, образующеюся в результате гидролиза амида Ы-тозил-^-пролина 51а, была существенно выше, чем в случае гидролиза в гех же условиях обоих амидов (5)-напроксена 50а и 50Ь В то же время, кислотный гидролиз индивидуальных диастереомеров такого же рода М-ацильных производных гетероциклических аминов проходил без рацемизации.

До наших исследований явление рацемизации в ряду З-аминокарборанов не было описано в литературе. Поскольку механизмы рацемизации 3-аминокарборана 45 в кислои среде не являются очевидными, мы провели специальные исследования этого процесса. Было показано, что индивидуальные энантиомеры З-амино-1-метилкарборана 45 при нагревании в смеси уксусной и соляной кислот не рацемизуклся, и в процессе кислотного гидролиза оптическая чистота исходного амида не меняется. Поэтому можно предположить, что рацемизация целевого амина происходит одновременно с разрывом амидной связи.

На данном этапе исследований можно сделать вывод, что на процесс рацемизации влияет, в первую очередь, природа ацильного заместителя у атома азота 3-аминокарборана (фрагмент наироксена или тозилпролина). Однако механизм рацеми;ации в таких планарно-хиральных структурах требует дальнейшею изучения

В аналогичных условиях был проведен гидролиз амидов З-амино-1 -фенил-1,2-дикарба-клозо-додекаборана При кипячении амидов 54а-Ь, 57а в смеси кислот одновременно с разрывом амидной связи происходила деструкция карборанового ядра, заключающаяся в удалении атома бора из 6-го положения и образовании цвиттер-иона 59 (3-аммоний-7-фенил-7,8-дикарба-//г/(Эо-ундекабората) с выходом 74%.

?

54: X ;

О

57:

x=Y

Me

NPhth

Таблица 5

Сигналы атомов бора в спектрах В ЯМР (128,38 МГц) соединений 46 и 59

Соединение (ацетон-<!б) "В, 8 (м.д.) Соединение (CD3OD) "В, 8 (м д.)

Ph 46 4,53 (В3) -4,73 (В12) -6,01 (В9) -8,77 (В6, В8) -10,44 (В5) -11,58 (В4) -12,83 (В7) -15,39 (В11) -16,53 (В10) н. 59 -5,64 (В") -9,02 (В1) -9,74 (В9) -15,55 (В5) -17,21 (В6) -19,93 (В2) -21,65 (В4) -34,35 (В10) -35,58 (В1)

Строение соединения 59 установлено на основании данных 'Н и "в ЯМР спектроскопии, включая 2D ПВ-"В COSY, 'Н-'Н{"В} COSY и 'Н-"В HMQC эксперименты (табл. 5). При проведении модельных эксперименгов* методом 'Н и "В ЯМР спектроскопии было установлено, что при кипячении амииокарборана 46 в смеси CD3COOD и DC1 в течение 20-25 ч происходит деборирование с образованием соединения 59.

Для I-метил-3-аминокарборана деструкция такого рода не наблюдалась ни в случае кислошого гидролиза его амидов, ни при нагревании рацемического карборана, что позволяет говорить о специфическом влиянии фенильного заместителя в 1 -ом положении карборанового ядра на процесс деборирования

При проведении кислотного гидролиза амидов 3-амино-1-изопропил-1,2-дикарба-кж1?о-додекаборана (например, (/?,.^)-амида 58b (de 100%)) в аналогичных условиях наблюдалась не только практически полная рацемизация целевого

" Исследование проведено совместно с м н с. Ржиковой М А.

3-аминокарборана 47, но и деборирование с обраюваннем цвиттер-иона 60 (по данным 'Н и "В ЯМР спектроскопии)

!-Рг н

Jk ■■ /"Рг О

XHN ,-Рг и* ¿¿Шъ* V

,A^NPhth

-—— + VT ТУ V- ^ V

АсОН А A—х- I

W\\ /ЛИ K.Li \Г\\ I + Ме

^ . 'NH,

(R,S)-58b (de 100%) (ее 4%) 60

Если в случае амидов З-амино-1-фенилкарборана кислотный гидролиз

приводил к образованию цвиттер-иона 59 с выходом 74%, то в случае кислотного

гидролиза амида 58Ь образование цвиттер-иона 60 происходило с выходом от 7 до

30% в зависимости от продолжительности и температуры гидролиза

Следует отметить, что при нагревании рацемического 3-аминокарборана 47 в

смеси уксусной и соляной кислот мы не наблюдали деструкции карборанового ядра

По-видимому, деборирование и рацемизация целевого 3-аминокарборана 47 во время

i идролиза ei о амида происходит одновременно с разрывом амидной связи

Таким образом, степень деструкции и рацемизации амидов 1-замещенных 3-

аминокарборанов существенным образом зависит как от структуры ацильного

фрагмента, так и от строения заместителя в i -ом положении карборанового ядра.

3.4. Предполагаемые химизмы реакций деборирования и рацемизации 1-

замещённых 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекабораиов в кислых условиях

Несмотря на то, что деборирование wiojo-карборанов под действием оснований Льюиса, алкоксидов, фторид-ионов, аминов, известно почти 40 лег, детальный механизм данной реакции не удаётся установить до сих пор Счи1аегся, что на первом этапе происходит атака нуклеофила на один из наиболее электронодефицитных атомов бора клозо-карборана СгВюН^, находящийся в положении 3 или 6, и в результате опцепления аюма бора образуется икосаэдрический н1«)о-карборан с атомами углерода на открытой грани.

Для рассмо1 рения процессов деборирования и рацемизации, наблюдаемых при гидролизе амидов 3-аминокарборанов в сильнокислой среде, мы использовали подход, сочешющий представление о строении карборанов в приближениях трехцентровых связей и локализованных молекулярных орбиталей, охватывающих всю структуру В молекулах карборанов можно выдели ib связи двух типов «классические» двуцентровые связи, образованные двумя электронами при перекрывании двух атомных орбиталей (2о,2е), и трехцентровые связи, образованные двумя электронами, но при перекрывании трёх атомных орбиталей (Зо,2е)

По аналогии с литературными данными можно предложить химизм деборирования в сильнокислой среде для 3-NH2-l-R-l,2-C2B|0H|0. Для удобства рассмотрим фрагмент 3-аминокарборана, представляющий собой мног oí рапную пирамиду с вершиной В6 Согласно методу локализованных молекулярных орбиталей при присоединении нуклеофила (в нашем случае Н20) к атому бора В6 в структуре I образуе!ся аддукт II Двуцентровая связь B-Nu образуется электронной парой нуклеофила и орбиталью В6, которая высвобождается при одновременном ра фу шении грех центровой связи При этом образуется двуцентровая связь С-С При

атаке нуклеофила атом водорода при В6 переходит из экзо-положения в эндо-(молекула нуклеофила занимает эк?о-положение)

Стабилизация II достигается за счёт образование трёхцентровой связи В-Н-В и образования структуры III: связь В-В-В трансформируется в В-В, одновременно В-Н переходит в В-Н-В При разрыве связи В6-Н пара электронов В6 идёт на образование двуцентровой связи В-Н, и происходит атака второй молекулы нуклеофила (структура IV) Затем при одновременном разрыве связи В-В происходит атака еще одной молекулы Nu и образование трёхцентровой связи В-Н-В (V) На последних стадиях процесса происходит отщепление BNu3 (Н3ВО3) и образование аниона VI (в нашем случае, цвиттер-иона с NH3+ группой у атома В3) При разрыве связи Bs-B6 пара электронов остаётся делокализованной по грани образующегося аниона.

Как упоминалось выше, нуклеофильным атакам обычно подвергаются наиболее электронодефицитные атомы бора В3 и В6 в клот-\,2-С2 В,0Н|2 (соответственно, возможно протекание двух конкурирующих реакций). В нашем случае деборирование 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов и их амидов в кислой среде протекает региоселективно с отщеплением атома В6 (согласно данным ЯМР спектроскопии). Однако не исключена атака нуклеофила и по положению 3, которая может повлечь за собой рацемизацию хирального карборана за счет миграции аминогруппы от В3 к В6

Указанные модели предложены на основании литературных сведений и полученных нами экспериментальных данных и требуют дополнительного уточнения.

4. Биологическая активность амидов нестероидных противовоспалительных препаратов

Исследование биологической активности синтезированных амидов НСПВП проводилось в Институте технической химии УрО РАН под руководством к.б н Л В Аникиной и в Естественнонаучном институте при Пермском государственном университете под руководством к.фарм.н В А Сафина. Была исследована противовоспалительная и анальгетическая активность, а также острая токсичность ) 5 соединений.

Противовоспалительную активность соединений изучали на беспородных белых крысах на модели каррагенинового отека Анальгетическую активность изучали на беспородных белых мышах на модели "уксусных корчей" Соединения

вводили животным внутрибрюшинно (или перорально) в дозах, соответствующих ЕО50 исходных НСПВП с коэффициентом пересчета, учитывающим молекулярную массу амидов Острую токсичность соединений с вычислением ЛД5о определяли на беспородных белых мышах по экспресс-методике В Б Прозоровского Полученные ре (ультаты сравнивали с активностью исходных препаратов

Результаты проведенных исследований показали, что и! семи исследованных производных напроксена только два - амиды напроксена с метиловыми эфирами Ь-гистидина 7 и Ь-лейцина 8 проявляют противовоспалительную активность, близкую к таковой для напроксена Результаты теста на анальгетическую активность показали более выраженную картину из семи исследованных соединений четыре показали достоверное анальгетическое действие, не отличающееся от напроксена, причем амид 7, проявивший противовоспалительную, также проявил и высокую анальгетическую активность (табл 6) При определении острой токсичности соединений было установлено, что все соединения кроме амида 11 имеют ЛД50 выше 3000 мг/кг

Таблица 6

Острая токсичность, противовоспалительная и анальгетическая активность

амидов (.^-напроксена 5-8,11,14,16

Соединение (аминокислота) №и, мг/кг Противовоспалительная активность Анальгетическая активность

Доза, М1/КГ Торможение отека стопы по отношению к контролю, % Доза, мг/кг Торможение количества корчей по отношению к контролю, %

5 (МеЮМе) >3000 24,5 19,6 102,7 39,1

6 (РЬе-ОМе) >3000 25,1 26,4 105,4 37,6

7 (Нгв-ОМе) >3000 24,9 29,8 105,0 98,0 55,7

8 (Ьеи-ОМе) >3000 23,3 30,3 63,9

11 (Ы'-Рогт-ЬУ5) -1290 25,2 26,4 105,9 3,0

14 (Ьуч-ОН) >3000 23,4 25,3 98,3 76,7

16 (1хи-ОН) >3000 22,4 19,0 94,1 83,5

Напроксен 547 15,0 47,6 63,0 75,2

Среди синтезированных соединений амиды ибупрофена с метиловыми эфирами Ь-фенилаланина 22 и Е-гистидина 23 показали анальгетический и противовоспалительный эффект, достоверно неотличимый от исходного препарата При пероральном способе применения противовоспалительной активности не наблюдалось Анальгетической активностью, достоверно не отличающейся от препарата сравнения, обладают все производные ибупрофена Наибольшую активное 1Ь проявил амид ибупрофена с метиловым эфиром фенилаланина 22 (табл 7) При определении острой токсичности установлено, что ЛДч0 всех исследованных амидов ибупрофена составляет более 3000 мг/кг

Таблица 7

Острая токсичность, противовоспалительная и анальгетическая активность амидов ибупрофена 21-23

Соединение (аминокислота) ЛД,0) мг/кг Противовоспалительная активность Анальгетическая активность

Доза, мт/кг Торможение отека стопы по отношению к контролю, % Доза, мг/кг 1 орможение количества корчей по отношению к контролю, %

21 (Мй-ОМе) >3000 83,3 14,7 289,0 66,9

22 (РИе-ОМе) >3000 87,2 39,9 302,5 87,2

23 (ИБ-ОМе) >3000 84,8 26,1 294,2 75,2

Ибупрофен 708 49,0 49,6 170,0 65,4

Результаты проведенных исследований (табл. 8) показали, что все пять изученных производных индометацина проявляют противовоспалительную активность на модели каррагенинового отека, из них два соединения, амиды индометацина с метиловыми эфирами Г,-метионина 25 и Ь-гистидина 29, достоверно неотличимы по силе действия от индометацина. Наибольшую анальгетическую активность проявили амиды индометацина с метиловыми эфирами Ь-метионина 25 и Ь-фенилаланина 26, а соединение 30 (амид индометацина с метиловым эфиром серина) не показало анальгетической активности на данной модели.

В ходе ряда специальных экспериментов было также установлено, что в сравнении с чндометацином амид 25 обладает гораздо более низкой гастро-токсичностью, не оказывает антипролиферативного действия, не обладает гепато-токсичностью и токсическим действием на форменные элементы крови и компоненты иммунной системы.

Таблица 8

Острая токсичность, противовоспалительная и анальгетическая активность амидов индометацина 25-30

Соединение (аминокислота) лд50, мг/кг Противовоспалительная активность Анальгетическая активность

Доза, мг/кг 1 орможение отека стопы по отношению к контролю, % Доза, М|/кГ 1 орможение количества корчей по отношению к контролю, %

25 (МеЮМе) >3000 14,1 55,6 15,6 66,2

26 (Р1ю-ОМе) >3000 14,5 45,6 16,0 60,9

27 («и-ОЕО >3000 15,2 42,6 16,7 32,3

29 (Шв-ОМе) >3000 14,2 58,1 15,6 40,6

30 (8ег-ОМе) >3000 12,8 32,8 14,1 0,0

Индометацин 274 10,0 68,6 11,0 82,7

Исследование острой токсичности показало, что ЛД50 всех изученных амидов индометацина более 3000 мг/кг.

Дополнительные биологические эксперименты, проведенные с наиболее активными соединениями 7, 23, 25 и 29, показали, что модификация молекул известных НСПВП фрагментами аминокислот приводит к изменению механизма и

динамики фармакологического действия препаратов, повышению их биодоступности Полученные результаты позволяют рассматривать амиды аминокислот с

НСПВП в качестве перспективных соединений для создания на их основе новых

лекарственных препаратов

ВЫВОДЫ

1 Синтезированы новые амиды (.^-напроксена, ибупрофена и индометацина с производными аминокислот и короткими пептидами

2. Изучение биологической активности синтезированных амидов в эксперименте на животных показало, что 10 из 15 исследованных соединений обладают достоверным противовоспалительным и анальгетическим действием. Наиболее перспективным соединением является амид индометацина и метилового эфира (ф-метнонина, который показал сочетание высокой противовоспалительной и анальгетической активности и низкой острой токсичности и гастротоксичности Для этого соединения разработан эффективный метод его получения

3 Разработан быстрый и удобный метод определения оптической чистоты ацетата т^еш-бутилового эфира О- и Ь-валина методом ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена

4 Введение хиральной *1-ацильной группы, фрагмента (5)-напроксена, в молекулу аминокислоты позволило непосредственно наблюдать методом ЯМР спектроскопии образование и взаимное превращение стереоизомеров 5(4//)-оксазолона в процессе синтеза дипептидов М-ацилфенилаланина методом смешанных ангидридов.

5 Впервые получены стереоизомеры производных 1-метил-, 1-фенил- и 1-изо-пропил-3-амино-1,2-дикарба-ю7озо-додекаборанов Пространственное строение 5 соединений установлено на основании данных рентгено-структурного анализа Разработаны методы анализа диастереомерных смесей амидов I-замещённых 3-амино-1,2-дикарба-ююзо-додекаборанов с помощью 'Н ЯМР спектроскопии и ВЭЖХ

6 Впервые изучено кинетическое разделение рацемических 1-замешенных 3-амино-1,2-дикарба-кло^о-додекаборанов при ацилировании хлорат идридами оптически активных кислоI Показано, что наибольшая стереосетективнос!ь наблюдается при использовании члорангидридов Ы-защищенных аминокислот; а диастерео-селективность процесса существенным образом зависит как от структуры разделяющего агента и 3-аминокарборана, так и от природы растворителя и вспомогательною третичного основания

7 Методами ВЭЖХ, 'Н и В ЯМР спектроскопии изучен кислотный гидролиз амидов 1-замещенных 3-амино-1,2-дикарба-к/шододекаборанов Впервые обнаружены явления рацемизации и деструкции карборанового ядра 1-эамещенных 3-амино-1,2-дикарба-кт7озо-додекаборанов в сильнокислой среде. Установлено, что результат гидролиза амидов 1-замещенных 3-аминокарборанов - степень деструкции и рацемизации целевою 3-аминокарборана, существенно зависит как от структуры ацильного фрагмента, так и ог строения заместителя в 1-ом положении карборанового ядра Предложены химизмы реакций

Подписано в печать 03.08.2005. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ №18.

Размножено с готового оригинал-макета в типографии "Уральский центр академического обслуживания". 620219, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 91.

«151 12

РНБ Русский фонд

2006-4 12823

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Использование (5)-напроксена и его производных в органическом синтезе (аналитический обзор литературы)

1.1. Структурные и спектральные свойства напроксена.

1.2. Использование (5)-напроксена и его производных в качестве хиральных селекторов.

1.2.1. Получение производных напроксена.

1.2.2. Оптическое разделение рацематов с помощью (^-напроксена и его производных.

1.2.2.1. Препаративное разделение рацемических аминов и спиртов.

1.2.2.2. Кинетическое разделение под действием хлорангидрида (.^-напроксена.

1.2.3. Использование (5)-напроксена и его производных в качестве дериватизирующих агентов.

1 1.2.3.1. Определение оптической чистоты хиральных биологически активных соединений.

1.2.3.2. Идентификация и количественное определение фосфолипидов в биологических образцах.

1.2.4. Отнесение абсолютной конфигурации оптически активных соединений.

1.2.5. (5)-напроксен как хиральный ЯМР шифт-реагент.

1.3. Хиральные стационарные фазы на основе (.^-напроксена и его производных.

1.4. Проблемы рацемизации в реакциях (5)-напроксена и его производных.

ГЛАВА 2. Синтез амидов (5)-напроксена и других нестероидных противовоспалительных препаратов с производными аминокислот.

2.1. Синтез амидов (5)-напроксена.

2.2. Синтез амидов ибупрофена.

2.3. Синтез амидов индометацина.

2.4. Разработка оптимального метода синтеза амида индометацина и метилового эфира L-метионина.

2.4.1. Синтез амида индометацина и метилового эфира L-метионина методом смешанных ангидридов.

2.4.2. Синтез амида индометацина и метилового эфира L-метионина карбодиимидным методом.

2.4.3. Синтез амида индометацина и метилового эфира L-метионина хлорангидридным методом.

Экспериментальная часть к главе 2.

ГЛАВА 3. Использование (5)-напроксена в качестве хирального селектора.

3.1. Определение оптической чистоты трет-бутияовото эфира Lи D-валина.

3.2. Изучение процесса рацемизации в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов.

Экспериментальная часть к главе 3.

ГЛАВА 4. Оптическое разделение 1-замещенных 3-амино-1,2-дикарбатслозо-додекаборанов.

4.1. Синтез стереоизомеров N-ацил 3-амино-1,2-дикарба-клозододекаборанов.

4.2. Кинетическое разделение 1-замещенных 1,2-дикарба-оозододекаборанов.

4.2.1. Ацилирование 1-замещенных 1,2-дикарба-оозо-додека-боранов хлорангидридами хиральных кислот в условиях кинетического разделения.

4.2.2. Изучение влияния растворителей на процесс кинетического разделения З-амино-1-метил-1,2-дикарба-клозо-додекаборана.

4.2.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического

разделения З-амино-1-метил-1,2-дикарба-оозо-додекаборана.

4.3. Кислотный гидролиз амидов 1-замещённых-3-аминокарбора

4.3.1 Гидролиз амидов З-амино-1 -метил-1,2-дикарба-к/юзододекаборана.

4.3.2. Гидролиз амидов З-амино-1-фенил-1,2-дикарба-оозо-додекаборана.

4.3.3. Гидролиз амидов 3-амино-1-изопропил-1,2-дикарба-ктгозододекаборана.

4.4. Предполагаемые механизмы деборирования и рацемизации 1-замещённых-3-амино-1,2-дикарба-/слозо-додекаборанов в кислой среде.

4.4.1. Предполагаемый механизм деборирования.

4.4.2. Предполагаемый механизм рацемизации.

Экспериментальная часть к главе 4.

ГЛАВА 5. Биологическая активность амидов нестероидных противовоспалительных препаратов.

5.1. Биологическая активность амидов (5)-напроксена.

5.2. Биологическая активность амидов ибупрофена.

5.3. Биологическая активность амидов индометацина.

5.4. Изучение динамики противовоспалительного действия наиболее активных соединений.Г.

Синтез индивидуальных стереоизомеров является одной из важнейших и стремительно развивающихся областей органической химии. Это обусловлено в первую очередь потребностями фармацевтической промышленности, поскольку использование энантиомерно чистых лекарственных средств позволяет повысить терапевтический эффект, одновременно уменьшив их побочное действие. Разработка новых методов синтеза энантиомерно чистых соединений, способствует развитию тонкого органического синтеза и более глубокому познанию особенностей механизмов органических реакций.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) представляют собой уникальный класс лекарственных средств не только с точки зрения их медицинских свойств, но и значения для развития органического синтеза. Препараты группы НСПВП в настоящее время являются наиболее часто назначаемыми препаратами. Объем продаж препаратов этого класса существенно превышает объем продаж других препаратов. Наиболее известный представитель препаратов этого класса, аспирин, используется в медицине уже более 100 лет. В процессе совершенствования препаратов этой группы были синтезированы и протестированы многие тысячи потенциальных биологически активных веществ. Целью таких исследований являлось как повышение активности, так и уменьшение их побочных эффектов, из которых наиболее существенными являются гастро- и нефротоксичность. Следует подчеркнуть, что, несмотря на огромный прогресс в области создания НСПВП, достигнутый на основе открытий современной молекулярной биологии и биохимии, проблема поиска новых НСПВП, обладающих меньшими побочными эффектами остается актуальной.

Широкое использование НСПВП в медицине, потребность в организации производства новых препаратов этого класса послужило причиной создания новых промышленных методов органического синтеза. Только в последние десятилетия выявление особенностей медицинского применения энантиомерно чистых соединений явились стимулом для создания методов получения ряда НСПВП в энантиомерно чистом виде. Одним из таких препаратов является напроксен - (6)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовая кислота, производство которой в настоящее время составляет около десяти тысяч тонн в год. Промышленное производство значительных количеств энантиомерно чистых соединений (одним из примеров которого является производство напроксена) имеет принципиально важное значение для органической химии, поскольку в настоящее время ассортимент оптически активного сырья не ограничивается только продуктами природного происхождения. Разработка новых методов, основанных на использовании синтетических хиральных соединений для получения оптически активных веществ, в качестве хиральных селекторов и т.д.; представляет весьма важную и актуальную задачу. В последние годы с помощью такого подхода удалось получить энантиомеры карборанов, интересного класса элементоорганических соединений, перспективного для создания новых биологически активных веществ.

Целью настоящей работы являлся синтез и исследование биологической активности амидов НСПВП с аминокислотами, а также использование одного из них, (6)-напроксена, для разделения с его помощью рацематов аминопроизводных различных классов и анализа их оптической чистоты.

Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме: «Разработка методов стереоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных» (Гос. per. № 01.2.00 1 05150), в рамках проекта РФФИ (грант № 03-03-33091 «Синтез и исследование энантиомеров 1-замещенных З-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов»), а также в рамках Целевой программы поддержки междисциплинарных проектов, выполняемых в содружестве с учеными СО РАН "Поиск новых противовоспалительных препаратов в ряду амидов нестероидных противовоспалительных препаратов с аминокислотами и их производными", Программы поддержки ведущих научных школ (грант НШ 1766.2003.3) и Программы Фонда содействия отечественной науке «Лучшие аспиранты РАН».

Научная новизна. Разработаны эффективные методы синтеза амидов (S)-напроксена, ибупрофена и индометацина с производными аминокислот и короткими пептидами, позволяющие получать стерео- и регио-изомеры целевых соединений. Использование (5)-напроксена в качестве хиральной N-защитной группы фенилаланина впервые позволило наблюдать методом ЯМР спектроскопии динамику образования и взаимных превращений стереоизомеров 5(4//)-оксазолона, промежуточного соединения в синтезе дипептидов методом смешанных ангидридов.

Впервые получены стереоизомеры производных 1-фенил- и 1-изопропил-3-амино-1,2-дикарба-/с/юзо-додекаборанов, а также новые производные 1-метил-3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборана. Впервые изучено кинетическое разделение рацемических 1-замещённых З-амино-1,2-дикарба-*с/гозо-додекаборанов при ацилировании хлорангидридами оптически активных кислот. Впервые обнаружены явления рацемизации и деструкции карборанового ядра 3-амино-1,2-дикарба-/с/юзо-додекаборанов в кислых средах.

Практическая значимость. Разработан метод определения оптической чистоты трет-бутловото эфира валина методом ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена.

Среди синтезированных амидов аминокислот с НСПВП выявлены соединения, не уступающие по анальгетическому и противовоспалительному действию используемым в клинике препаратам. Наиболее перспективным соединением является амид метилового эфира L-метионина и индометацина, который при экспериментальном сравнении с исходным препаратом -индометацином, показал сочетание высокой противовоспалительной и анальгетической активности и в десятки раз меньшей острой и гастротоксичности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

• С целью разработки эффективных методов получения и исследования биологической активности амидов НСПВП с аминокислотами синтезированы амиды (5)-напроксена, ибупрофена и индометацина с производными аминокислот и короткими пептидами. Состав и строение синтезированных соединений доказаны с помощью различных физико-химических методов (*Н ЯМР, ИК и УФ спектроскопии, ВЭЖХ). В результате сравнительного изучения различных методов конденсации разработан эффективный метод синтеза амида индометацина с метиловым эфиром L-метионина, наиболее перспективного среди изученных соединений.

• Изучение биологической активности синтезированных амидов в эксперименте на животных показало, что 10 из 15 исследованных соединений обладают достоверным противовоспалительным и анальгетическим действием. Наиболее перспективным для создания на его основе лекарственного средства является амид индометацина и метилового эфира (5)-метионина, сочетающий высокую противовоспалительную и анальгетическую активность и низкую острую токсичность и гастротоксичность.

• Разработан быстрый и удобный метод определения оптической чистоты ацетата трет-^утшюъото эфира D- и L-валина методом ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена.

• Введение хиральной N-ацильной группы, фрагмента (5)-напроксена, в молекулу аминокислоты позволило непосредственно наблюдать методом ЯМР спектроскопии образование и взаимное превращение стереоизомеров 5(4Н)-оксазолона в процессе синтеза дипептидов N-ацилфенилаланина методом смешанных ангидридов.

• Впервые получены стереоизомеры производных 1-фенил- и 1-изопро-пил-3-амино-1,2-дикарба-тслозо-додекаборанов. Получены новые производные 1-метил-3-амино-1,2-дикарба-тслозо-додекаборана. Пространственное строение

5 соединений установлено на основании данных рентгено-структурного анализа. Разработаны методы анализа диастереомерных смесей амидов 1-замещённых 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов с помощью 1Н ЯМР спектроскопии и ВЭЖХ.

• Впервые изучено кинетическое разделение рацемических 1-замещённых 3-амино-1,2-дикарба-клозо-додекаборанов при ацилировании хлорангидри-дами оптически активных кислот. Показано, что наибольшая стереоселектив-ность наблюдается при использовании хлорангидридов N-защищенных аминокислот. Ацилирование 1-метил- и 1-фенил-З-аминокарборанов хлорангидридом К-тозил-(5)-пролина приводило к преимущественному образованию (б^-амидов, а при использовании хлорангидрида К-фталоил-(5)-аланина происходило преимущественное образование (7?,6)-амидов. При ацилировании 1-изопропил-З-аминокарборана указанными хлорангидридами происходило преимущественное образование (/?,5)-диастереомеров.

• Изучение факторов, влияющих на эффективность кинетического разделения, показало, что диастереоселективность процесса существенным образом зависит как от структуры разделяющего агента и 3-аминокарборана, так и от природы растворителя и вспомогательного третичного основания.

• Методами ВЭЖХ, !Н и В ЯМР спектроскопии изучен гидролиз амидов 1-замещенных 3-амино-1,2-дикарба-/слозо-додекаборанов. Впервые обнаружены явления рацемизации и деструкции карборанового ядра 3-амино-1,2-дикарба-оозо-додекаборанов в кислых средах. Установлено, что результат гидролиза - степень деструкции и рацемизации, амидов 1-замещенных 3-аминокарборанов существенно зависит как от структуры ацильного фрагмента, так и от строения заместителя в 1-ом положении карборанового ядра. Предложены химизмы реакций деборирования и рацемизации 1-замещенных 3-аминокарборанов в кислых средах.

1. Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1993. - С. 384-388.

2. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Ш.Я., Покрышкин В.И. // Хим.-фарм. Ж. 1986. - № 1. с. 33-39.

3. Novel esters and amides of nonsteroidal antiinflammatory carboxylic acids as antioxidants and antiproliferative agents / Hellberg M.R., Namil A., Delgado K.C., et al // J. Med. Chem. 1999. - V.42, № 2. - P. 267-276.

4. Synthesis of some 2-arylpropionic acids amides as prodrugs / AkgUjn H., Tozkoparan В., Ertan M. et al // Arzneimittelforsch. 1996. - V.46. - P. 891-894.

5. Naphthalene derivatives: a new series of selective cyclooxygenase-2 inhibitors / Feixas J., Jimenez J.-M., Godessart N. et al // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2001. V.11, № 20. - P. 2687-2690.

6. Synthesis and in vitro evaluations of aminoacyloxyalkyl esters of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid as novel naproxen prodrugs for dermal drug delivery / Rautio J., Nevalainen Т., Taipale H., et al// Pharm. Res. 1999. - V.16, № 8.-P. 1172-1178.

7. Synthesis, in vitro skin permeation studies, and PLS-analysis of new naproxen derivatives / Weber H., Steimer U., Mannhold R., Cruciani G. // Pharm. Res. 2001. - V. 18, № 5. - P. 600-607.

8. Патент США US 3336194 19670815. Indolyl acid amides / Shen T.-Y. Appl. 18.11.63. 13 pp. (Chem. Abstr. - 1968. - V.68, № 29596).

9. Nonsteroidal anti-inflammatory agents/ Shen T.Y., Windholtz T.B., Witzel D.E., et al // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - P. 488-489.

10. Adams S.S., Cobb R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Prog. Med. Chem. 1967. - V. 5. - P. 59-138.

11. Nonsteroidal anti-inflammatory agents. I. 6-Substituted 2-naphthylacetic acid / Harrison I.T., Lewis В., Nelson P. // J. Med. Chem. 1970 - V. 13. - P. 203205.

12. Islam M.R., Mahdi J.G., Bowen I.D. Pharmacological importance of stereochemical resolution of enantiomeric drugs // Drug Safety. 1997. - V. 17. - P. 149.

13. Akutagawa S. Asymmetric synthesis by metal BINAP catalysts // App. Cat. A: General. 1995. - V. 128. - P. 171-207.

14. Reirmeier Т.Н., Zapf A., Beller M. Palladium-catalyzed C-C- and C-N-coupling reactions of aryl chlorides // Topics in Catalysis. 1997. - V. 4. - P. 301309.

15. Besson M., Pinel C. Diastereoselective catalytic hydrogenation on heterogeneous metal catalysts // Topics in Catalysis. 1998. -V. 5. - P. 25-38.

16. Houpis I.N., Lee J. Nickel catalyzed reaction of nucleophiles with inactivated and partially activated olefins and acetylenes // Tetrahedron. 2000. - V. 56.-P.817-846.

17. Будникова Ю.Г. Металлокомплексный катализ в органическом электросинтезе //Успехи химии. -2002.- Т. 71, №2.-Р. 126-158.

18. Blaser H.U., Spindler F., Studer U. Enantioselective catalysis in fine chemical production // Applied Catalysis A: General. 2001. - V. 221. - P. 119-143.

19. Recent developments in the synthesis of optically active a-arylpropionic acids: an important class of nonsteroidal anti-inflammatory agents / Sonawane H.R., Bellur N.S., Ahuja J.R., et al // Tetrahedron: Asymmetry. 1992. - V. 3. - P. 163192.

20. Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acid catalyzed by BINAP-ruthenium (II) complexes / Ohta Т., Takaya H., Kitamura M., et al // J. Org. Chem. 1987.-V. 52(14).-P. 3174-3176.

21. Nugent W.A., Rajanbabu Т. V., Burk M.J. Beyond natures chiral pool -Enantioselective catalyses in industry // Science. 1993. - V. 259. - 479-483.

22. Zhang B.-E., He W., Zhang S.-Y. Catalytic asymmetric synthesis of naproxen // Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi. 1999. - V. 30. - P. 426-430. (Chem. Abstr.-2000.-V. 132, 122321).

23. Hu A., Fan G., Zhao H. Asymmetric synthesis of naproxen // Yauxue Xuebao. 1999. - V. 34. - P. 290-293. (Chem. Abstr. - 1999. - V. 131,144396).

24. A computational study of the stereoselective decarboxylation in the synthesis of naproxen / Drees M., Kleiber L., Weimer M., et al // Eur. J. Org. Chem. -2002.-P. 2405-2410.

25. Wolber E.K.A., Ruchardt C. Neue Synthesen fur Ibuprofen und Naproxen // Chem. Ber. 1991. - V. 124. - P. 1667-1672.

26. Harrington P.J., Lodewijk E. Twenty years of Naproxen technology // Org. Proc. Res. Dev. 1997. - V. 1. - P. 72-76.

27. Патент Японии JP 2000143580. Production of optically active aromatic carboxylic acid / Kazuhiko Т., Tatsuya Т. Опубликовано 23.05.2000; Приоритет 05.11.1998.

28. Efficient resolution of naproxen by inclusion crystallization with N-octyl-glucamine and structure characterization of inclusion complex / Yuan X., Li J., Tian Y., et al // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - V. 12. - P .3015-3018.

29. Патент Японии JP 1066143. Racemization of optically active a-substituted aryl acetic acid, e.g. naproxen, ibuprofen, and flurbiprofen enantiomers / Makoto Т., Kiyoshi M. Опубликовано 13.03.1989; Приоритет 07.09.1987.

30. Патент США US 5847202. Racemization process for optically active carboxylic acid or salts or esters thereof / Young R.E., Phan H.V., Manimaran T. et al. Опубликовано 08.12.1998; Приоритет 22.10.1997.

31. Controlled racemization and asymmetric transformation of a-substituted carboxylic acid in the melt / Ebbers E.J., Ariaans G.J.A., Bruggink A., et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 3701-3718.

32. Racemization of (S)-profen tioesters by strong neutral bases in nonpolar organic solvents: Implication for ion-pair kinetic basicity / Chen C.-Y., Chang Yu-C., Lin S.-A. et al. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67(10). - P .3323-3326.

33. Патент Японии JP 6345234. Manufacture of stereospeciflc 2-arylpropanoic acids by fermentation. / Gist-Brocades N.V. Опубликовано 26.02.1988; Приоритет 07.01.1986.

34. Tsai S.-W., Lin S.-F., Chang C.-S. Lipase-catalyzed enantioselective esterification of (+)-naproxen ester prodrug in cyclohexane // J. Chem. Technol. Biotechnol. 1999. -V. 74(8). - P. 751-758.

35. Chang C.-S., Tsai S.-W., Kuo J. Lipase-catalyzed dynamic resolution of naproxen 2,2,2-trifluoroethyl thioester by hydrolysis in isooctane // Biotechnol. Bioeng. 1999. - V. 64(1). - P. 120-126.

36. Rasor P.J., Voss E. Enzyme-catalyzed process in pharmaceutical industry // Appl. Cat. A: General. 2001. -V. 221. - P .145-158.

37. Kumar I., Manju K., Jolly R.S. A new biocatalyst for the preparation of enantiomerically pure 2-arylpropanoic acids // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - V. 12.-P. 1431-1434.

38. Lu C.-H., Cheng Yu-C., Tsai S.-W. Integration of reactive membrane extraction with lipase-hydrolysis dynamic kinetic resolution of naproxen 2,2,2-trifluoroethyl thioester in isooctane // Biotechnol. Bioeng. -2002. V. 79 (2). - P. 200-210.

39. Enzymatic resolution of naproxen / Koul S., Parshad R., Taneja S.C., Qazi G. N. // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 2459-2465.

40. Brunner H., Schmidt P. Asymmetric catalysis. 131. Naproxen derivatives by enantioselective decarboxylation // Eur. J. Org. Chem. 2000. - P. 2119-2133.

41. Патент Японии JP 61238734. Method of optical resolution by solidification from molten state / Arai K., Obara Y., Takahashi Y. et al. Опубликовано 24.10.1986; Приоритет 17.04.1985 (Chem. Abstr. 1987. - V. 106,

42. Европейский патент ЕР 298395. A process for the optical resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid (naproxen) / Piselli F.L. Опубликовано 11.01.1989; Приоритет 10.07.1987 (Chem. Abstr. 1989. -V. Ill, 7085).

43. Asymmetric transformation of the second kind of racemic naproxen / Lopez F.J., Ferrino S.A., Reyes M.A., Roman R. // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. -V. 8(15).-P. 2497-2500.

44. Fukuzawa S., Chino Y., Yokoyama T. Copper(II)-catalyzed kinetic resolution of (±)-2-arylpropanoic acids with chiral N-trimethylsilyloxazolidine-2-one // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13. - P. 1645-1649.

45. Munoz-Muniz O., Juaristi E. Enantioselective protonation of prochiral enolates in the asymmetric synthesis of (5)-naproxen // Tetrahedron Lett. 2003. -V. 44. - P. 2023-2026.

46. Deracemization of thiol esters of a-arylpropionic acids / Clericuzio M., Degani I., Dughera S., Fochi R. // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 119-125.

47. The conformation of the naproxen anion studied by !H NMR and. theoretical methods / Bednarek E., Bocian W., Dobrowolski J. Cz. et al // J. Mol. Struct. 2001. - V. 559. - P. 369-377.

48. Tomasko D.L., Timko M.T. Tailoring of specific interactions to modify the morphology of naproxen // J. Cryst. Growth. 1999. - V. 205. - P. 233-243.

49. Dharanipragada R., Ferguson S.B., Diederich F. A novel optically active host: design, computer graphic, synthesis, and diastereomeric complex formation in aqueous solution//! Am. Chem. Soc.- 1988.-V. 110(6).-P. 1679-1690.

50. Pirkle W.H., Welch C.J. An improved chiral stationary phases for the chromatographic separation of underivatized naproxen enantiomers // J. Liq.

51. Chromatogr.- 1992-V. 15.-P. 1947-1955.

52. Pirkle W.H., Welch С J. Use of simultaneous face to face and face to edge я-я-interaction to facilitate chiral recognition // Tetrahedron: Asymmetry. 1994. -V. 5(5). - P. 777-780.

53. Pirkle W.H., Welch C.J. Chromatographic and !H NMR support for a proposed chiral recognition model // J. Chromatogr. A. 1994. - V. 683. — P. 347353.

54. Pirkle W.H., Koscho M.E. Predictable chromatographic separations of enantiomers: aryl allenic acids and their derivatives // J. Chromatogr. A. 1997. - V. 761.-P. 65-70.

55. Bachechi F., Flieger M., Sinibaldi M. Molecular complexes for the study of enantiodiscriminative processes // Struct. Chem. 2002. - V. 13(1). - P. 41-51.

56. Eliel E.L., Wilen S.H. Stereochemistry of organic compounds // J. Wiley & Sons, Inc., N.Y. 1994. - 1267 p.

57. Pitre D., Fedeli F. Optical resolution of l-amino-2,3-propanediol // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.). 1986. - V. 319 (3). - P. 193-195.

58. Патент Японии JP 1052741. Novel process for producing optically active 1 -(p-tolyl)ethylamine. / Tsuda M. Опубликовано 28.02.89; Приоритет 24.08.87.

59. Gizur Т., Harsanyi К. Studies of the resolution of racemates in the synthesis of diltiazem // J. Pract. Chem. 1994. - V. 336. - P. 628-631.

60. Патент PCT W020022044177. Resolution of trans-7-(hydroxymethyl)-octahydro-2H-pyrido-(l,2A)pyrazine / Harms A.E. Опубликовано 26.10.01; Приоритет 29.11.00.

61. Keskeny E.M. Continuous optical resolution of (p-iodophenyl)glycinol // Synth. Commun. 2002. - V. 32 (13). - P. 2061-2066.

62. Resolution of albuterol acetonide / Caira M.R., Hunter R., Nassimbeni L.R. et al // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 2175-2189.

63. Synthesis of enantiomerically pure (+)- and (-)-18-methoxycoronaridine hydrochloride and their preliminary assessment as anti-addictive agents / King C.-H. R., Meckler H., Herr R.J. et al // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - V. 10. - P. 473

64. Kozma D., Fogassy E. Solvent-free optical resolution of N-methyl-amphetamine by distillation after partial diastereoisomeric salt formation // Chirality. -2001.-V. 13.-P. 428-430.

65. Madhavan G.V.B., Martin J.C. A novel and stereospecific synthesis of (±)-and (-)-aristeromycin // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - P. 1287-1293.

66. Chromatographic resolution and pharmacological investigation of some imidazole derivatives / Quaglia M.G., Bossu E., Porretta G.C. et al. // J. Chromatogr. A. 1996.-V. 729.-P. 1-4.

67. Патент США W09911129. Enantiomerically enriched compositions and their pesticidal use // Brown R.J., Casalnuovo A.L., Chan D.M.-T. Опубликовано 11.03.99; Приоритет 04.09.97.

68. Enantiomers of 3 -amino-1 -methyl-1,2-dicarba-c/aso-dodecaborane / Krasnov V.P., Levit G.L., Charushin V.N. et al // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. — V. 13.-P. 1833-1835.

69. Kagan H.B., Fiaud J.C. Kinetic resolution // Topic Stereochem. 1988. — V. 18.-P. 249-330.

70. Keith J.M., Larrow J.F., Jacobsen E.N. Practical considerations in kinetic resolution reactions // Adv. Synth. Catal. 2001. - V. 343, № 1. - P. 5-26.

71. Haeffner F., Norin T. Molecular modelling of lipase catalysed reactions. Prediction of enantioselectivities // Chem. Pharm. Bull. 1999. - V. 47(5). - P. 591600.

72. Spivey A.S., Maddaford A. Asymmetric catalysis of acyl transfer by Lewis acids and nucleophiles. A review // Org. Prep. Proced. Int. 2000. - V. 32, № 4. - P. 331-365.

73. Somfai P. Nonenzymatic kinetic resolution of secondary alcohols // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V. 36 (24). - P. 2731-2733.

74. Fu C. Enantioselective nucleophilic catalysis with "planar-chiral" heterocycles // Acc. Chem. Res. 2000. - V. 33 (6). - P. 412-420.

75. Vedejs E.} Daugulis O. 2-Aryl-4,4,8-trimethyl-2-phosphabicyclo-3,3,0.octanes: reactive chiral phosphine catalysts for enantioselective acylation // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121, № 24. - P. 5813-5814.

76. Nonenzymatic kinetic resolution of racemic alcohols through an «induced fit» process / Kawabata Т., Nagato M., Takasu K. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1997. -V. 119,№ 13.-P. 3169-3170.

77. Kinetic resolution of alcohols catalyzed by tripeptides containing the N-alkylimidazole substructure / Miller S.J., Copeland G.T., Papaioannou N. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1998. -V. 120, № 7. - P. 1629-1630.

78. Robinson D. E. J. E., Bull S. D. Kinetic resolution strategies using nonenzymatic catalysts // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 1407-1446.

79. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4#-l,4-benzoxazines with (S)-naproxen / Charushin V.N., Krasnov V.P., Levit G.L. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 2691 -2702.

80. Патент Японии JP 2000 178,265. МКИ С 07 D 265/36. Preparation of (S)-benzoxazines and racemization of (i?)-benzoxazine / Chupakhin O.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Charushin V.N. et al. 27.06.2000. (Chemical Abstracts. - 2000. -V. 133. -P43530).

81. Kinetic resolution of (±)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and (±)-2-methylindoline / Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., Grishakov A.N., Charushin V.N., Chupakhin O.N. // Mendeleev Commun. 2002. - V. 12(1). - P. 2728.

82. N-Phthaloyl-(S)-alanyl chloride as a chiral resolving agent for the kinetic resolution of heterocyclic amines / Krasnov V.P., Levit G.L., Kodess M.I., Charushin

83. V.N., Chupakhin O.N. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004.- V.15. - P. 859-862.

84. Pflugmann G., Spahn H., Mutschler E. Rapid determination of the enantiomers of metoprolol, oxprenolol and propranolol in urine // J. Chromatogr. -1987.-V. 416.-P. 331-339.

85. Spahn H. S-(+)-Flunoxaprofen chloride as as chiral fluorescent reagent // J. Chomatogr. 1988. - V. 427. - P. 131-137.

86. Spahn H., Kraufi D., Mutschler E. Enantiospecific high-performance liquid chromatography (HPLC) determination of baclofen and its fluoro analogue in biological material // Pharm. Res. 1988 - V. 5 (2). - P. 107-112.

87. Spahn H. S-(+)-Naproxen chloride as acylating agent for separating the enantiomers of chiral amines and alcohols // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) — 1988. — V.321.-P. 847-850.

88. Measurement of carvedilol enantiomers in human plasma and urine using S-naproxen chloride for chiral derivatization / Spahn H., Henke W., Langguth P. et al: // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1990. - V. 323(8). - P. 465-469.

89. Buyiiktimkin N., Buschauer A. Separation and determination of some amino acid ester enantiomers by thin-layer chromatography after derivatization with (S)-(+)-naproxen // J. Chomatogr. 1988 - V. 450. - P. 281-283.

90. Haaf K., Riichardt C. Ein neuer Zugang zu enantimerenreinen P-Lactamen aus a-Aminosauren durch praparative Anwendung der Isonitril-Nitril-Umlagerung // Chem. Ber. 1990. -V. 123. -P. 635-638.

91. Blazewska K., Gajda T. (5)-Naproxen and (5)-Ibuprofen chlorides -convenient chemical derivatizing agents for the determination of the enantiomeric excess of hydroxy and aminophosphonates by 31P NMR // Tetrahedron: Asymmetry -2002.-V. 13.-P. 671-674.

92. Derivatization of phospholipids / Wang Y., Krull I.S., Liu C., Orr J.D. // J. Chromatogr. B. 2003. - V. 793. - P. 3-14.

93. Sensitive analysis of phospholipids molecular species by high-performance liquid chromatography using fluorescent naproxen derivatives of diacylglycerols / Rastegar A., Pelletier A., Duportail G. et al // J. Chromatogr. A1990.-V.518.-P.157- 165.

94. Low nanogram range quantitiation of diglycerides and ceramide by high-performance liquid chromatography / Previati M., Bertolaso L., Tramarin M. et al // Anal. Biochem. 1996 - V. 233. - P. 108-114.

95. High-performance liquid chromatography determination of bis(monoacylglycerol) phosphate and other lysophospholipids / Luquain C., Laugier C., Lagarde M. et al // Anal. Biochem. 2001 - V. 296. - P. 41-48.

96. Lipase-catalyzed kinetic resolution of 2-acyloxy-2-(pentafluorophenyl)-acetonitrile / Sakai Т., Miki Y., Nakatani M. et al // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39.-P. 5233-5236.

97. Vedejs E., Kruger A.W. Diastereoselective osmylation and hydroboration of P,y-unsaturated N,N-diisopropylamides and acid-catalyzed conversion to 5-lactones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 4790-4797.

98. Absolute configuration of N-(R)-3-methyl-2-butyl.(S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionamide / Dupont L., Khelili S., Pirotte B. et al // Acta Cryst. Sec. E. — 2001. V. 57 (7). - P. o650-o651.

99. Determination of the absolute configuration of partly fluorinated allylic alcohols; the first synthesis of optically pure 1,2-difluooroallylic alcohols / Takagi Y., Nakatani Т., Itoh Т., Oshiki T. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 7889-7892.

100. Enantiomeric excess determination of some chiral sulfoxides by NMR: use of (S)-Ibuprofen and (S)-Naproxen as shift reagents / Fauconnot L., Nugier-Chauvin C., Noiret N., Patin H. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38 (45). - P. 78757878.

101. NMR stereochemical analysis of chiral alkylsulfoxides with a-methoxy-aryl acetic acids / Gautier N., Noiret N., Nugier-Chauvin C., Patin H. // Tetrahedron:

102. Taylor D.R., Maher K. Chiral separations by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. Sci. 1992. - V. 30. - P. 67-85.

103. Pirkle W.H., House D.W., Finn J.M. Broad spectrum resolution of optical isomers using chiral high-performance liquid chromatographic bonded phases // J. Chromatogr. 1980. V.192. - P. 143-158.

104. Pirkle W.H., Welch C.J., Lamm B. Design, synthesis, and evaluation of an improved enantioselective naproxen selector // J. Org Chem. 1992. - V. 57 (14). -, P. 3854-3860.

105. Патент США US 4919803. Liquid chromatographic chiral stationary phase / Doyle T.D., Brunner C.A., Smith E. Опубликовано 24.04.90; Приоритет 09.12.88.

106. Double tethered tertiary amide selectors modified version of Doyle et als naproxen chiral stationary phases / Pirkle W.H., Spence P.L., Lamm В., Welch C.J. // J. Chromatogr. A. - 1994. - V. 659. - P. 69-74.

107. Pirkle W.H., Liu Y. Incremental development of chiral selectors for underivatized profens // J. Chromatogr. A. 1996. - V. 736. - P. 31-38.

108. Pirkle W.H., Liu Y. On the relevance of face-to-edge n-n interactions to chiral recognition // J. Chromatogr. A. 1996. - V. 749. - P. 19-24.

109. Pirkle W.H., Liu Y. Design, synthesis, resolution, determination of absolute configuration, and evaluation of a chiral naproxen selector // J. Org. Chem. -1994. -V. 59 (23). P. 6911-6916.

110. Hyun M.H., Na M.S., Min C.-S. Improved chiral stationary phase derived from the (S)-naproxen for the liquid chromatographic resolution of enantiomers // J. Chromatogr. A. 1996. - V. 732 - P. 209-214.

111. Hyun M.H., Na M.S., Jin J.S. Chiral recognition models for the liquid chromatographic resolution of я-acidic racemates on a chiral stationary phase derived from N-phenyl-N-alkylamide of (5)-naproxen // J. Chromatogr. A. 1996. - V. 752 -P. 77-84.

112. Enantioseparations by electrochromatography with packed capillaries / Wolf C., Spence P.L., Pirkle W.H. et al // J. Chromatogr. A. 1997. - V. 782. - P. 175-179.

113. Wolf C., Pirkle W.H. Conformational effects on the enantioselective recognition of 4-(3,5-dinitrobenzamido)-l,2,3,4-tetrahydrophenanthrene derivatives by a Naproxen-derived chiral stationary phase // J. Chromatogr. A. — 2002. — V. 58. — P. 3597-3603.

114. Pirkle W.H., Terfloth G.J. Naproxen-derived segmented and sidechain-modified polysiloxanes as chiral stationary phases // J. Chromatogr. A. 1995. - V. 704.-P. 269-277.

115. Hyun M.H., Hwang S.-R., Ryoo J.-J. New chiral stationary phases with two chiral centers for the liquid chromatographic resolution of racemic antiinflammatory drugs related with to a-arylpropionic acids // Chem. Lett. 1994. - V. 23 (6).-P. 1021-1024.

116. Preparation and application of an (5)-naproxen chiral stationary phase / Hyun M.H., Cho Y.J., Ryoo J.-J., Jyung K.K., Heo G.S. // J. Chromatogr. A. 1995. -V. 696.-P. 173-183.

117. Hyun M.H., Lee J.B. A new chiral stationary phase derived from cyclohexylamide derivative of (S)-naproxen for the liquid chromatographic resolution of enantiomers // Bull. Korean Chem. Soc. 1995. - V. 16 (10). - P. 977980.

118. Hyun M.H., Kim K.J., Jyung K.K. Preparation of a new HPLC chiral stationary phase from (S)-naproxen and application in elucidating chiral recognition models // Bull. Korean Chem. Soc. 1997. - V. 18 (10). - P. 1085-1089.

119. Hyun M.H., Hwang S.-R., Han S.C. Performance of HPLC chiralstationary phases with two chiral units and the effect of the stereochemistry of the second chiral unit on the chiral recognition // Bull. Korean Chem. Soc. 1999. - V. 20(11).-P. 1309-1312.

120. Einhorn A., Hollandt F. Ueber die Acylirung der Alkohole und Phenole in Pyridinlosung // Liebigs Annalen Chem. 1898. - Bd. 301. - S. 95-115.

121. Kivinen A. Mechanisms of substitution at the COX group / in Ed. by Patai S. The chemistry of acyl halides // Interscience Publishers, 1972. P. 177-230.

122. Литвиненко Л.М., Олейник H.M. Органические катализаторы и гомогенный катализ //Киев: Наук, думка, 1981.-259 с.

123. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Механизмы действия органических катализаторов // Киев: Наук, думка, 1984. 264 с.

124. Hubbard P., Brittain W.J. Mechanism of amine-catalyzed ester formation from an acid chloride and alcohol // J. Org. Chem. 1998. - V. 63 (3). - P. 677-683.

125. Spivey A.S., Maddaford A. Asymmetric catalysis of acyl transfer by Lewis acids and nucleophiles. A review // Org. Prep. Proced. Int. 2000. - V. 32 (4). -P. 331-365.

126. Hyun M.H., Jin J.S., Ryoo J.-J. The effect of bases on the reaction of (S)-naproxen chloride with nucleophiles without racemization // Bull. Kor. Chem. Soc. — 1998.-V. 19 (12).-P. 1393-1395.

127. Pirkle W.H., Hyun M.H. A chiral stationary phase for the facile resolution of amino acids, amino alcohols and amines as the N-3,5-dinitrobenzoyl derivatives //

128. J. Org. Chem. 1984. - V. 49 (17). - P. 3043-3046.

129. Chirality memory controlled by the crystal lattice of a molecular compound / Koshima H., Ding K., Chisaka Y. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. -1995.-V. 6(1).-P. 101-104.

130. Synthesis of novel chiral oligopyridine derivative ligands for the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldegide / Kotsuki H., Hayakawa H., Tateishi H., et al // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - V. 9. - P. 3203-3212.

131. Патент Японии JP 1096154. Optically active naphthalene derivatives asliquid crystals / Masaki S., Makoto Т. Опубликовано 14.04.89; Приоритет 08.10.87.

132. Патент Японии JP 1221354. Optically active esters for liquid crystal / Tetsuo O., Chiyoko F. Опубликовано 04.09.89; Приоритет 27.02.88.

133. Патент Японии JP 1299260. Preparation of optically active 2-(6-aroyl-oxy-2-naphthyl)propanoic acid esters as ferroelectric liquid crystals / Tetsuo O., Naonori N., Chiyoko F. Опубликовано 04.12.89; Приоритет 24.05.88.

134. Патент Японии JP 2045449. Arylpropionates as liquid crystals and their preparation / Sadao Т., Tadao S., Hiroshi F. et al. Опубликовано 15.02.90; Приоритет 05.08.88.

135. Патент Японии JP 2067251. 2-Naphthylpropionate ester derivatives as ferroelectric liquid crystals / Tetsuo O., Chiyoko F. Опубликовано 07.03.90; Приоритет 31.08.88.

136. Патент Японии JP 3145443. Optically active fluoroalkyl 2-naphthyl-propionates esters as liquid crystal / Tetsuo O., Chiyoko F. Опубликовано 20.06.91; Приоритет 31.10.89.

137. Патент США US 6245256. Chiral liquid crystal having swallow-tailed groups and their manufacture / Wu Sh.-L., Liang J.-J. Опубликовано 12.06.01; Приоритет 04.10.99.

138. Hart С. Will Super Aspirin Supersede Aspirin? // Modern Drug Discovery. 1999. - May/June. - P. 54-59.

139. Marnett L.J., Kalgutkar A.S. Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery, selectivity and the future // Trends in Pharmacological Sciences. 1999. - V.20. - P. 465-469.

140. Wu K.K.-Yu. Biochemical pharmacology of nonsteroidal antiinflammatory drugs // Biochemical Pharmacology. 1998. - V. 55. - P. 543-547.

141. Davies I.W., Marcoux J.-F., Corley E.G., Journet M. A practical synthesis of a СОХ-2-specific inhibitor // J. Org. Chem. -2000. V. 65, № 25. - P. 8415-8420.

142. Reduction of gastrointestinal toxicity of NSAIDs via molecular modifications leading to antioxidant anti-inflammatory drugs / Kourounakis P.N., Tsiakitzis K., Kourounakis A.P., Galanakis D. // Toxicology. 2000. - V. 144, № 1-3.-P. 205-210.

143. Esters and amides of the nonsteroidal antiinflammatory drugs, indomethacin, as selective cyclooxigenase-2 inhibitors Kalgutkar A.S., Marnett A.B., Crews B.C. et al // J. Med. Chem. 2000. - V. 43, № 15. - 2860-2870.

144. Singh P., Hingorani L.L., Trivedi G.K. Succinimide esters and glicin amides of non-steroidal antiinflammatory drugs // Indian J. Chem. 1990. - Sect. B, V. 29B, № 6. - P. 551-555.

145. Synthesis and pharmacological evaluation of amide derivatives of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Otis M.F., Levesque L., Marceau F. et al // Immunopharmacology. 1992. - V. 1, № 3. - P. 201-212.

146. Down regulation of interleukin-l-beta production and PGE2 accumulation by an indomethacine-phenykalanine derivative in human monocytes / Poyet P., Dujallf-Bell F., Levesque D. et al // Life Sci. 1998. - V. 62, № 24. - P. 2241 -2247.

147. Kwapiszewski W., Koziej P. Synthesis of N-l-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetyl.amino acids and their esters // Acta Pol. Pharm. -1982. V. 39, № 5-6. - P.327-336.

148. Патент Японии 72 44221 (С 07d A 61 к). N-(l-Acyl-2-methyl-5-methoxy-indole-3-acetyl)methionines / Okamoto Т., Kobayshi Т., Sato H., Yamamoto H. 08. Nov 1972. Appl. 69 90,956, 12 Nov. 1969. 2 pp. (Chem. Abstr.1973.-V. 78, №84254).

149. Левит Г.Л., Королёва М.А., Краснов В.П. Синтез амидов 2-арилпропионовых кислот // Ж. Орг. Хим. 1998. - Т. 34, вып. 3. - С. 378-382.

150. Ester and amide prodrugs of ibuprofen and naproxen: synthesis, antiinflammatory activity, and gastrointestinal toxicity / Shambhag V.R., Crider A.M., Gokhale R. et al // J. Pharm. Sci. 1992. -V. 81, № 2. - P. 149-154.

151. Европейский патент ЕР 35641 (A2 19810916). Cysteine derivatives and medicines containing them / Mascellani G., Tamagnone G., Guerra G., Benelli A. (Italy). Appl. 30.01.81; Priority 31.01.80. 48 pp. (Chem. Abstr. - 1982. - V. 96, № 69429.).

152. Belagal S.L., Himaja M. Synthesis and evaluation of the antiinflammatoiry activity of 2-(4-isobutylphenyl)propionyl derivatives of amino acids and peptides // Indian J. Chem. B. 1999. - V. 38, № 4. - P. 505-507. (РЖ Хим. -2000 00.02-19E. 138).

153. Jia Y., Li Т., Chu Y., Yi M. Pharmacological action of ibuprofen-L-lysine injection // Huaxi Yaoxue Zazhi. 1995. - V. 10, № 4. - P. 205-209.

154. Luan L., Zhang J., Zhu J. Preparation of ibuprofen lysine and its injection // Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao. 1994. - V. 25, №2. - P. 80-82.

155. Synthesis and preliminary pharmacological testing of novel 2-(4-isobutilphenyl)propionic acid derivatives / Kwapiszewski W., Krupinska J., Koziej P., Stephanus R. // Acta Pol. Pharm. 1985. - V. 42, № 6. - P. 545-549.

156. Chen X., Fang X., Che X. Preparation and pharmacological studies on ibuprofen lysine // Shaanxi Xinyiyao. 1986. - V. 15, № 8. - P. 54-55.

157. Samara E., Avnir P., Ladkani D. Quantitation of activity of alkyl esters prodrugs of ibuprofen // Biofarm. Drug Dispos. 1995. - № 123. - P. 201-210.

158. Comparative studies on the toxicity of indomethacin and N-indomethacilglycin / Mazur J., Krupinska J., Piotrowicz J. et al // Przegl. Lek. 1983. -V. 40, №8.-P. 635-637.

159. Shieh W.-C., Carlson J.A., Shore M.E. A novel kinetically controlled peptide synthesis — dramatic increased of chemical yield with retention of chiral integrity // Tetr. Lett. 1999. - V. 40. - P. 7167-7170.

160. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидов напроксена с производными аминокислот / Левит Г.Л., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Демин A.M., Сафин В.А., Матвеева Т.В., Краснов В.П. // Хим.-фарм. Ж. 2002. - Т. 36, № 5. - С. 13-16.

161. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность аминокислот, ацилированных ибупрофеном / Аникина Л.В., Левит Г.Л., Демин A.M., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Матвеева Т.В., Краснов В.П. // Хим.-фарм. Ж. -2002.-Т. 36, №5.-С. 17-18.

162. Efficient large (са. 40 g) laboratory scale preparation of (5)- and (R)-valine terf-butyl esters / Levit G.L., Krasnov V.P., Bukrina I.M., Demin A.M., Chupakhin O.N., Ji Uk Yoo // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13 (17). - P. 1911-1914.

163. Пептиды. Основные методы образования пептидных связей, под ред. Э. Гросса, И. Майенхофера, Мир, Москва, 1983,421 с.

164. Ward R.S. Dynamic kinetic resolution // Tetrahedron: Asymmetry. -1995. V. 6 (7). - P. 1475-1490.

165. Pellissier H. Dynamic kinetic resolution // Tetrahedron. 2003. - V. 59 (42).-P. 8291-8327.

166. Патент РФ № 2233289. Способ получения дипептидов / Краснов

167. В.П., Жданова Е.А., Солиева Н.З. Опубликовано 27.07.04. Бюлл. №21.

168. Wodecki Z., Slebioda M., Kolodziejczyk A.M. Application of polarimetric detector fro the high-performance liquid chromatographic determination of the optical purity of 5(4//)-oxazolones // J. Chromatogr. A. 1995. - V.696. - P. 149-152.

169. Граймс P. Карбораны. M.: Мир, 1974,264 с.

170. Bregadze V.I. Dicarba-c/aso-dodecaboranes C2BioHi2 and their, derivatives // Chem. Rev. 1992. - V. 92 (2). - P. 209-223.

171. Kalinin V.N., Ol'shevskaya V.A. Professor Leonid I. Zakharkin (19232001) and his contribution to carborane chemistry // in "Boron Chemistry at the Beginning of the 21st Century", Ed. Bubnov Yu.N. Moscow: Editorial URSS, 2003. - pp. xiii-xxiv.

172. Hawthorne M.F. The role of chemistry in the development of boron neutron capture therapy of cancer // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1993. - V. 32 (7). -P. 950-984.

173. The chemistry of neutron capture therapy / Soloway A.H., Tjarks W., Barnum В .A. et al. // Chem. Rev. 1998. - V. 98 (4). - P. 1515-1562.

174. Брегадзе В.И., Сиваев И.Б. Лекарство-снайпер, или Химический прицел для нейтронов. // Природа. 2004. - №4. - С. 3-10.

175. Сиваев И.Б., Брегадзе В.И. Бор-нейтронозахватная терапия рака. Химический аспект // Российский химический журнал. 2004. - Т.48, №4. - С. 109-125.

176. Brunner H., Apfelbacher A., Zabel M. Palladium and rhodium complexes with planar-chiral carborane ligands // Eur. J. Inorg. Chem. 2001. - №4. - P. 917924.

177. Kinetic resolution of 1-methyl- and l-phenyl-3-amino-1,2-dicarba-closo-dodecaboranes via acylation with chiral acyl chlorides / Levit G.L., Krasnov V.P., Demin A.M., et al. // Mendeleev Commun. 2004. V. 14 (6). - P. 293-295.

178. Acidic hydrolysis of N-acyl-1-substituted 3-amino-1,2-dicarba-c/o5o-dodecaboranes / Levit G.L., Demin A.M., Kodess M.I. et al. // J. Organometal. Chem. 2005. - V. 690 (11). - P. 2783-2786.

179. Hermanek S. Boron-11 NMR spectra of boranes, main-group heteroboranes, and substituted derivatives. Factors influencing chemical shifts of skeletal atoms // Chem. Rev. 1992. - V. 92 (2). - P. 325-362.

180. Crystal and molecular structures of the wzV/o-carborane anions, 7,9- and 2,9-C2B9H12~ / Fox M.A., Goeta A.E., Hughes A.K., Johnson A.L. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. -2002.-№. 10.-P. 2132-2141.

181. Wiesboeck R.A., Hawthorne M.F. Dicarbaundecaborane(13) and derivatives// J. Am. Chem. Soc. 1964. - V.86 (8). - P. 1642-1643.

182. Deboronation of C-substituted ortho- and weta-c/osocarboranes using "wet" fluoride ion solutions / Fox M.A., Gill P.L., Herbertson P.L., et al // Polyhedron. 1996. -V. 15 (4). - P. 565-571.

183. Fox M.A., Wade K. Deboronation of 9-substituted-ort/zo- and -meta-carboranes // J. Organometal. Chem. 1999. - V. 573 (1-2). - P. 279-291.

184. A kinetic study of the self-degradation of o-carboranylalanine to nido-carboranylalanine in solution / Svantesson E., Pettersson J., Olin A. et al // Acta Chem. Scand. 1999. -V. 53. - P. 731-736.

185. Opening of the c/oso-NBn clusters by bases: mechanism / Paetzold P., Muller J., Meyer F., Lomme P. // in "Boron Chemistry at the Beginning of the 21st Century", Ed. Bubnov Yu.N. Moscow: Editorial URSS, 2003. - P. 115-121.

186. El-Zaria M., Dorfler U., Gabel D. Rearrangements in the nona- and azanonaborane clusters // in "Boron Chemistry at the Beginning of the 21st Century", Ed. Bubnov Yu.N. Moscow: Editorial URSS, 2003. - P. 111 -114.

187. Fox M.A., Hughes A.K., Malget J.M. Cage-closing reaction of the nido- 'carborane anion 7,9-C2B9Hi2~ and derivatives; formation of neutral 11-vertex : carboranes by acidification // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2002. - P. 3505-3517.

188. Endo Y., Taoda Y. Electronic effects of icosahedral carboranes. Friedel- ; Crafts acylation of 1-phenyl-1,2-, 1,7-, and 1,12-dicarba-c/oso-dodecaboranes // : Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 9073-9076.

189. Endo Y., Taoda Y. Electronic effects of icosahedral carboranes: kinetic evidence for interaction between boron atom and nucleophile in the solvolysis of (o-carboranyl)benzyl tosylates // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 6327-6331.

190. Taoda Y., Endo Y. Electronic effects of icosahedral carboranes: mechanistic alteration in solvolysis of a-(o-carboranyl)benzyl tosylates by electronic effect of substituents // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 8177-8181.

191. Yamazaki H., Ohta K., Endo Y. Regioselective synthesis of triiodo-o-carboranes and tetraiodo-o-carborane // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46. - P. 31193122.

192. Synthesis of carborane analogues of y-aminobutanoic acid / Ol'shevskaya V.A., Ayuob R., Brechko Zh.G. et al // J. Organometal. Chem. 2005. - V. 690 (5), in press.

193. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hindpaw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.). 1962. - V. 111 (3). - P. 544-547.

194. Салямон JI.C. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. -Ленинград: Медгиз, 1958.-С. 11-13.

195. Koster R., Anderson М., de Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening // Fed. Proc. 1959. -V. 18 (1). - P. 412.

196. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко B.M. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. 1978. - № 4. - С. 497-502.1. БЛАГОДАРНОСТЬ

197. Выражаю искреннюю признательность:• Сотрудникам лаборатории химии аминокислот ИОС УрО РАН: с.н.с. к.х.н. Гришакову А.Н. и м.н.с. Садретдиновой Л.Ш. за проведение ВЭЖХн.с.исследований; с.н.с. к.х.н. Ждановой Е.А., н.с. Букриной И.М.,

198. Матвеевой Т.В. и аспиранту Солиевой Н.З. за сотрудничество при проведении синтезов.

199. К.х.н. Ольшевской В.А. (Институт элементоорганических соединений им. Н.Н. Несмеянова РАН) за синтез исходных 3-амино-1,2-дикарба-/с/юзо-додекаборанов.

200. К.х.н. Кодессу М.И. и м.н.с. Ежиковой М.А. за регистрацию ЯМР спектров и помощь в их анализе.

201. К.х.н. Гатилову Ю.В. (Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН) и И.В. Глухову (Институт элементоорганических соединений им. Н.Н. Несмеянова РАН) за проведение рентгеноструктурных исследований.

202. К.б.н. Аникиной и к.фарм.н. Сафину В.А. (Институт технической химии * УрО РАН и Естественнонаучный институт при Пермском государственном университете) за проведение биологических испытаний.

203. Данные элементного анализа получены сотрудниками группы элементного анализа ИОС УрО РАН под руководством к.х.н. Баженовой Л.Н.