Аминометильные производные фуранкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Лапина Ирина Михайловна

АМИНОМЕТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ: ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ

СИНТЕЗЕ

Специальность 02.00.03 - органическая'химия

АВТОРЕФЕРАТ

484897b

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 1!юн 2011

Санкт-Петербург - 2011

4848976

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор_

Потехин Анатолий Алексеевич.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Островский Владимир Аронович, СПбГТИ (ТУ);

кандидат химических наук, доктор технических наук Фридман Илья Абрамович, ГОУ ВПО СПХФА.

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров.

Защита состоится 16 июня 2011 г. в у У. часов на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А. М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.

Автореферат разослан « /Л мая 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

А. Ф. Хлебников

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы

Аминометильные производные ряда фурана давно используются как полупродукты в синтезе биологически активных соединений. Среди них известны предшественники мускарина и мускариноподобных соединений. Введение аминометильной группы в фурановый фрагмент дитерпеноида -ламбертиановой кислоты - привело к созданию новой группы ноотропных препаратов. (Аминометил)фураны используются как удобные промежуточные продукты в синтезе биологически активных соединений пергидроазинового и пергидроазольного ряда. (б-Фурфуриламино)пурин явился первым из обнаруженных веществ, стимулирующих деление клетки. Циклический тример 5-(аминометил)-2-фуранкарбоновой кислоты недавно начали использовать как новый синтетический рецептор для распознавания карбоксилазы.

Таким образом, аминометильные производные фурана являются перспективными синтонами для получения новых биологически активных соединений и лекарственных препаратов. Вместе с тем используемые до настоящего времени методы синтеза таких аминов не позволяют достаточно свободно варьировать структуру фуранового фрагмента, поскольку в большинстве случаев используется либо аминоалкилирование фуранов, имеющих свободное а-положение и донорный заместитель в ядре (реакция Манниха), либо восстановление азотсодержащих производных фурфурола. Большинство синтезированных аминов ряда фурана являются третичными, что сильно сужает область их применения в реакциях, проходящих с участием аминогруппы. В связи с этим особую важность приобретает разработка методов получения первичных аминов ряда фурана, особенно имеющих дополнительные функциональные группы.

Весьма перспективным с этой точки зрения является введение аминогруппы путем нуклеофильного замещения галогена в галогенметильных производных фурана.

Галогенметильные производные фурана, не содержащие акцепторного заместителя в кольце, крайне лабильны, однако уже введение сложноэфирной группы придает системе устойчивость. Кроме того, построение определенным образом замещенного производного фурана начинается, как правило, именно с получения эфира соответствующей фуранкарбоновой кислоты путем замыкания гегероцикла. Методы синтеза галогенметильных производных эфиров фуранкарбоновых кислот разработаны довольно подробно, поэтому использование их в качестве исходных соединений обеспечивало значительное разнообразие относительного расположения и структуры заместителей в фурановом кольце.

Цель диссертационной работы состояла в выяснении возможности синтеза первичных (аминометил)фуранов из галогенметильных производных эфиров полизамещенных фуранкарбоновых кислот по реакции Делепина и в

определении перспектив использования этих продуктов для получения ранее неизвестных производных Ы-(фурилметил)пиррола по реакции Пааля-Кнорра, а также для синтеза эфиров (изоцианометил)фуранкарбоновых кислот.

Научная новизна исследования

В результате изучения реакции Делепина с эфирами полизамещенных (галогенметил)фуранкарбоновых кислот установлено, что она может служить общим методом синтеза (аминометил)фуранов. Показано, что в процессе алкилирования уротропина наибольшее влияние на выход целевых продуктов оказывают стерические факторы, а относительное расположение галогенметильной и сложноэфирной групп существенного значения не имеет. Природа галогена определяет экзотермичность процесса и время реакции, но не сказывается на выходе целевых продуктов.

Изучение реакции Пааля-Кнорра с аминометильными производными фуранкарбоновых кислот в качестве аминокомпонента показало, что быстрее всего реакция идет с а-(аминометил)фуранами, но сильно замедляется при наличии рядом с аминогруппой карбоксильной группы, а также при локализации аминометильной группы в (3-положении.

Показано, что дегидратация эфиров (формиламинометил)фуранкарбоновых кислот смесью хлористый тионил-триэтиламин приводит к соответствующим изоцианидам. При этом изоцианометильную группу можно ввести в любое положение фуранового кольца.

Практическая ценность работы

Разработаны методики синтеза и получены спектральные характеристики ранее неизвестных производных фурана, таких как (аминометил)-фуранкарбоновые кислоты, их эфиры и амиды, полизамещенные (N-пирролилметил)фуранкарбоновые кислоты и эфиры (изоцианометил)-фуранкарбоновых кислот.

Достоверность и надежность результатов

Достоверность и надежность экспериментальных данных и выводов работы обеспечены тщательностью проведения эксперимента, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений, включая методы спектроскопии ЯМР и ИК. Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных экспериментальных данных.

Личный вклад автора состоит в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, разработке методологии исследования и интерпретации полученных результатов, а также в участии в формулировке цели, задач и выводов данной работы.

Апробация работы

Материалы работы представлены на международной конференции по химии гетероциклических соединений «Кост-2005» (Москва, МГУ, 2005) и международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, СПбГУ, 2006).

По теме диссертации опубликованы 2 статьи в Журнале Общей Химии.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 109 страницах, список литературы содержит 103 наименования.

2. Основное содержание работы

2.1. Синтез (аминометил)фуранкарбоновых кислот по реакции Делепина

Изучение возможностей синтеза (аминометил)фуранов по реакции Делепина мы проводили на примере полученной нами серии эфиров (галогенметил)фуранкарбоновых кислот (I-XII) с различным расположением галогенметильной и алкоксикарбонильной групп.

^снгх

снгх I, х = о

XIII, X = [(CH2)6NJCI СН2Х

IX

НзеООС''^0^Ч^С(СНз)з IV, X = CI XVI, X = [(CH2)6N4]CI

хсн,.

Н,С'

К~юос,н5

сн,

VII, Х = С1 XIX, X = [(CH2)6NJCI

,соосгн5

л к

Ph—

О" сн2х

X, X = Вг XXII, X = [(CH2)6NJBr

я

II. X-CI XIV, X = [(CHj)6N41CI

^СООС2Н5

IX.

"О' сн2х

V, X = Вг XVII, X = [(CH2)6N4)Br

ХСНг\ ^COOCjH,

л\

(CHjjjCHCHj-^^o^^CHj

VIII, X = CI XX, X = [(CH2)6NJCI

хсн,

ч к

О Ph XI. X = Br XXIII, X = [(CH2)6N4]Br

ХСН.--

JT\

Н jCOOC^Q^

III. X = Br XV, X = t(CHj)6NJBr

jri

XCHf^O

VI, X = Br XVIII, X = [(CH2)6N4)Br

,COOC,Hs

о

XCHf ^о "C(CH3)3

IX, X = Br XXI, X = [(CH2)sN4]Br

к

(снэ),с-Ч0^СНз

XII, X = CI

Такой выбор определялся стремлением получить все структурные изомеры (аминометил)фуранкарбоновых кислот, желанием сравнить активность в изучаемой реакции хлоридов и бромидов, а также оценить влияние на ее ход относительного расположения галогенметильной и сложноэфирной групп и стеричееких факторов.

Н5СгООС 'о I

СН,С1

(CH2)6N4

алкилирование уротропина

НС1 с,н.он

гидролиз уротропиниевой соли

NaOH

НООС' ^О' ~CH2NH2

h5c2ooc^^ox^ch2nh2 hci

XXIV

Реакция Делепина. как показано на примере превращения (I) - (XJI) -(XXIV), состоит из двух стадий, представляющих собой независимые процессы, характер которых определяется разными факторами. Сначала получают четвертичную уротропиниевую соль. Возможность проведения этой стадии и условия ее протекания определяются электрофильностью галогенида. При этом алкилируется только один из четырех атомов азота уротропина, так как нуклеофильность остальных понижается из-за стягивания электронной плотности в сторону заряженного центра.

Алкилирование уротропина эфирами (галогенметил)фуранкарбоновых кислот проводили в хлороформе при эквимолярном соотношении реагентов. Время реакции и выходы уротропиниевых солей приведены в табл. 1.

Таблица 1

Алкилирование уротропина эфирами (галогенметил)фуранкарбоновых кислот

Исходное соединение I 11 III IV V VI VII VIII IX X XI XII

Время реакции, ч 4 2 8 10 2 4 11 2 2 2 2 16

Уротропи-ниевая соль XIII. XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII -

Выход, % 82 88 83 54 89 79 94 71 74 92 78 -

Ход реакции определяется положением галогенметильной группы в фурановом цикле и природой галогена. Так, а-бромметилфураны (V, VI, IX-XI) реагируют с большим выделением тепла, в течение 3-4 мин после начала реакции при отсутствии эффективного охлаждения реакционная масса вскипает. В случае а-хлорметил- и (3-бромметилфуранов температура реакционной массы поднимается только на 10-15 °С. Для завершения реакции смесь продуктов кипятили в течение времени, указанного в табл. 1, которое подбирали из серии опытов, используя в качестве критерия выход уротропиниевой соли.

Из данных табл. 1 следует, что положение галогенметильной группы и природа галогена не сказываются заметным образом на выходах уротропиниевой соли. Во всех случаях они довольно высоки. Однако существенное значение имеет объем заместителя по соседству с галогенметильной группой. Так, замена метальной группы в а-положении фуранового кольца [соединение (И)] на /иреот-бутильную [соединение (IV)] снижает выход четвертичной соли с 88 % до 54 %. Аналогичная закономерность прослеживается в ряду тетразамещенных соединений (VII), (VIII) и (XII) с а-метильной, а-изобутильной и а-треш-бутильной группой соответственно. Для первых двух членов ряда происходит снижение выхода с 94 % до 71 %, а в случае соединения (XII) реакция не идет вообще.

Вторая стадия реакции Делепина - разложение уротропиниевых солей до аминов. Его проводили с помощью спиртового раствора хлористого водорода. При этом происходит кислотно-катализируемый алкоголиз четвертичной соли с образованием гидрохлорида амина.

Подбор соотношения уротропиниевой соли и хлористого водорода, времени реакции и температуры, как и при алкилировании уротропина, проводили по изменению выхода продуктов в серии опытов. Установлено, что оптимальное мольное соотношение «уротропиниевая соль - хлористый водород» составляет 1 :(4.5-ь5). При меньшем количестве хлористого водорода выход целевых аминов резко падает, а его дальнейшее увеличение на полноте превращения не сказывается.

Гидрохлориды аминоэфиров кристаллизуются и могут быть выделены из спирта или других органических растворителей. В качестве примеси они всегда содержат остаточный хлорид аммония. Так, например, в препаратах, полученных из уротропиниевых солей (XIV), (XV), (XVIII) и (XIX) остаточное содержание хлористого аммония составляло, по данным спектроскопии ЯМР 'Н, 11 %, 8%, 14% и 6.5 % соответственно. Удаление этой примеси оказалось трудоемкой процедурой, сопровождавшейся потерей целевого продукта.

Дело в том, что свободные аминоэфиры уже при комнатной температуре медленно вступают в реакцию самоконденсации, а при температурах около 100 °С этот процесс проходит в течение нескольких минут. В результате очистка этих веществ, представляющих собой вязкие масла, с помощью перегонки в вакууме оказалась практически неосуществимой. С учетом этого нами была разработана методика их очистки, заключающаяся в получении толуольных растворов аминоэфиров с последующим переводом их в соли, свободные от примесей.

Вместе с тем (аминометил)фуранкарбоновые кислоты легко выделяются после щелочного гидролиза их эфиров из водно-спиртовых растворов в свободном виде при рН 6.5V7 либо в виде гидрохлоридов при рН ниже 4. Поэтому выход аминокислот на второй стадии реакции Делепина надежнее оценивать по совокупности результатов алкоголиза уротропиниевой соли и

щелочного гидролиза получающегося гидрохлорида аминоэфира. В итоге целевые аминокислоты или их гидрохлориды мы получали путем щелочного гидролиза их эфиров в водно-спиртовой среде в течение 2.5-3 ч как с выделением промежуточно образующихся кристаллических гидрохлоридов аминоэфиров, гак и без выделения последних.

Структуры и выходы полученных гидрохлоридов ^аминокислот в расчете на исходные уротропиниевые соли приведены в табл. 2.

Таблица 2

Выходы гидрохлоридов (аминометил)фуранкарбоновых кислот (XXIV-

XXXIV)

Соединение . r1 r" r"1 r4 Выход, %

xxiv соон н н ch2nh2 42

xxv соон н ch2nh2 CHj 72

xxvi соон ch2nh3 н н 63

xxvii соон н ch2nh2 г-с4н9 24

xxviii ch2nh2 соон н н 48

xxix н соон н ch2nh2 42

xxx сн. соон ch2nh2 сн3 77

xxxi сн, соон ch2nh2 ;-с4н9 60

xxxii ch2nh2 соон н ;-сцн9 67

xxxiii ch2nh2 соон н С6н5 69

xxxiv с*н5 соон н ch2nh2 44

Сами (аминометил)фуранкарбоновые кислоты представляют собой бесцветные высокоплавкие кристаллические вещества, плохо растворимые в воде и органических растворителях, но дающие суспензии, которые очень трудно разрушить. С целью получения производных, более удобных для выделения и идентификации, мы переводили аминокислоты в их гидрохлориды. Они представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде и диметилсульфоксиде и обычно умеренно растворимые при комнатной температуре в метаноле и этаноле. Гидрохлориды аминокислот при нагревании начинают заметно возгоняться с температуры »180 °С, а при 250-260 °С обугливаются, не плавясь.

Далее мы попытались провести этерификацию полученных гидрохлоридов аминокислот, рассчитывая получить их эфиры, уже не загрязненные хлоридом аммония. Для этого на примере гидрохлоридов аминокислот (XXVII) и (XXXIII) нами были испытаны три метода этерификации: системой «метанол -хлористый тионил» при О °С и 65 °С, а также метанолом в присутствии трифторуксусного ангидрида и с помощью триэтилортоформиата.

Оказалось, что глубина этерификации с помощью первой системы, по данным спектроскопии ЯМР 'Н, не превышает 15-20%, причем отделить гидрохлорид эфира от гидрохлорида кислоты не удается. Вторая и третья системы оказались неэффективны. В обоих случаях был выделен только исходный гидрохлорид кислоты.

Учитывая это, упомянутая выше методика очистки эфиров (аминометил)фуранкарбоновых кислот через их растворы в толуоле является практически значимой, хотя и сопровождается существенными потерями.

2.2. Реакции аминометильных производных фуранкарбоновых кислот

2.2.1. Аминометильные производные фуранкарбоновых кислот в реакции Пааля-Кнорра

С целью получения ранее неизвестных соединений, содержащих одновременно полизамещенные фурановый и пиррольный фрагменты, связанные метиленовым мостиком, мы впервые ввели в синтез Пааля-Кнорра аминометильные производные фурана. Для этого мы использовали (аминометил)фуранкарбоновые кислоты (XXIV-XXVI, XXIX, XXX и XXXV).

НООС

О XXIV

CH2NH2

НООС

// \\ V

XXV

CH2NH2

сн,

_^CHjNH,

XXVI

соон

п

чо-

XXIX

о

XXX

о

XXXV

В качестве 1,4-дикарбонильных соединений были выбраны этиловые эфиры 2-ацегил-4-оксопентановой кислоты (XXXVI), 2-ацетил-5,5-диметил-4-оксогексановой кислоты (XXXVII) и 4-оксо-2-формилпентановой кислоты (XXXVIII), использованные нами ранее при синтезе исходной серии эфиров (галогенметил)фуранкарбоновых кислот. Реакцию проводили в ледяной уксусной кислоте при температуре 100-110 t и эквимолярном соотношении реагентов до исчезновения 1,4-дикарбонильного соединения в реакционной массе (контроль методом ТСХ). В результате нами был синтезирован ряд

(фурилметил)пирролов (XXXIX-XLVIII). Продолжительность протекания реакции и выходы конечных продуктов представлены в табл. 3.

COOEt

о COOEl

R2 110° с

+ FurCHoNH,

JJ

'о'*1 '9 HI \ / D?

2 2 СН,СООН м N R

Fur

(XXXVI) R1 = R2 = CH3 (XXXVII) R1 = /-Bu, R2 = CH3 (XXXVIII) R1 = CH3, R2 = H

__r-COOCjHj _^COOC,H5 _^COQCM,

-ik. jtl JPL

jryj jryy ""ТУ

ноос-Ч/—' 4 /

XXXIX

ноос .0. -0.

XL XLI

,соосгн5

,_^-COOC,H, ft Л

НС // \\"С00СЛ НзСДТ (снлсДЗ

3 М V. ноос X,/

XLIl XLIII

тж,. Ж, &

// \\ // \\ н е—-Ч / н.сД ^

Н,С"

ноос-

Дк Дк н3сЛХсна Ч-соон

Н,С" О ОН, Н,(Г сн, 3 3

XLVIII

XLV XLVI XLV"

Из табл. 3 следует, что реакционная способность аминогруппы существенно зависит от ее положения в фурановом кольце и расположения относительно других заместителей. Наиболее активны соединения (XXIV) и (XXIX), у которых аминометильная группа находится в а-положении фуранового кольца и не имеет соседей. Так, 5-аминометилфуран-2-карбоновая кислота (XXIV) реагирует с дикетоном (XXXVI) в течение 40 мин, 5-аминометилфуран-3-карбоновая кислота (XXIX) — за 60 мин, а амины (XXXV), (XXX) и (XXVI) в течение 150, 420 и 620 мин соответственно. Аналогичные тенденции можно проследить и при взаимодействии этих аминофуранов с 1,4-дикарбонильными соединениями (XXXVII) и (XXXVIII).

Таблица 3

Время реакций и выходы фурилметилпирролов (XXXIX-XLVIII)

(Аминометил)-фуран Дикарбонильное соединение Время реакции, мин Продукт Выход, %

XXIV XXXVI 40 XXXIX 81

XXIV XXXVII 45 XL 70

XXIX XXXVI 60 XLI 74

XXXV XXXVI 150 XLII 74

XXXV XXXVIII 150 XLIII 46

XXV XXXVII 180 XLIV 55

XXX XXXVI 420 XLV 69

XXX XXXVII 960 XL VI 60a

XXX XXXVIII 260 XLVII 48°

XXVI XXXVI 620 XLVIII 78

J Конверсия (аминометил)фуранкарбоновой кислоты 75 %.

0 Конверсия (аминометил)фуранкарбоновой кислоты 82 %.

При взаимодействии 4-аминометил-2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты (XXX) с соединениями (XXXVII) и (XXXVIII) оказалось, что после длительного нагревания и исчезновения всего дикетона часть аминокислоты остается непрореагировавшей (возврат 25% и 18% соответственно). По-видимому, здесь с циклизацией в пиррол уже заметно конкурирует кислотный гидролиз кетоэфиров (XXXVII) и (XXXVIII). Дикетон (XXXVI) значительно более устойчив, чем остальные, к нагреванию в уксусной кислоте. Поэтому даже в продолжительных реакциях ' с ним исходные аминокислоты расходовались полностью. Выходы конечных продуктов в реакции этого дикетона с (аминометил)фуранкарбоновыми кислотами (XXX) и (XXVI) составили 69 % и 78 % соответственно.

Строение полученных фуропирролов подтверждается их спектрами ЯМР 'Н. Сигналы заместителей в фурановом кольце находятся примерно там же, где и в спектрах исходных соединений. Сигнал протона в положении 4 пиррольного кольца располагается в пределах 5.63-6.72 м. д., а синглеты метильных групп - в интервале 2.03-2.56 м. д. Протоны метиленового мостика обычно дают синглет в интервале 4.94-5.35 м. д., что свидетельствует о свободном вращении гетероциклических фрагментов вокруг С-С и C-N-связей.

Однако в спектре 4-(5-трет-бутил-2-метил-3-этоксикарбонилпиррол-1-илметил)-2,5-диметил-3-фуранкарбоновой кислоты (XLVI) протоны фрагмента N-CH2 дают два дублета системы АВ при 5.16 д (СН^) и 5.47 д (СНЙ, JAs 23 Гц), причем последний сигнал заметно сдвинут в слабое поле по сравнению с его

обычным положением. Анизохронность метиленовых протонов этого соединения можно объяснить тем, что трет-бутильная группа пиррола и карбоксильная группа фурана препятствуют свободному вращению гетероароматических колец вокруг связей С-С и C-N фрагмента N-CH?-C. Таким образом фиксируется структура наиболее устойчивого ротамера, лишенного элементов симметрии, в котором один из метиленовых протонов оказывается дезэкранирован, скорее всего за счет влияния гетероароматических колец. В результате его сигнал смещается в более слабое поле на - 0.3 м. д.

Итак, использование в синтезе Пааля-Кнорра

(аминометил)фуранкарбоновых кислот позволяет получать соединения, содержащие одновременно пиррольный и фурановый гетероциклы, При переходе от а-аминометильных производных фуранкарбоновых кислот к (3-производным реакция замедляется, что приводит к увеличению вклада конкурирующего гидролиза дикарбонильного соединения.

2.2.2. Аминометильные производные фуранкарбоновых кислот в реакциях ацилирования

Ацилирование полученных (аминометил)фуранов хлорангидр идами фуранкарбоновых кислот имело целью синтез соединений, содержащих в одной молекуле два разных фурановых фрагмента, соединенных амидным мостиком. Субстратами служили гидрохлориды аминоэфиров (IL) и (L), которые использовали без предварительной очистки. В качестве ацилирующих агентов мы взяли хлорангидриды фуранкарбоновых кислот (LI-LIV), с которыми большинство первичных аминов образуют хорошо кристаллизующиеся амиды.

/СН,

ПГ\Г\П l_l J

П " IX

,.5_г------"CH2NH2 HCI "О' "CH2NHj-HCI 0 С0С|

IL

_^COCI __-COCI H5C2OOC_^coci

cx о

(CHjIjC^O сн, Xo CH3 Xo

Lll Llll LIV

Ацилирование проводили эквивалентным количеством хлорангидрида в ацетонитриле в присутствии двух эквивалентов триэтиламина при комнатной температуре. Для завершения реакции реакционную массу оставляли на ночь, после чего полученные продукты подвергали щелочному гидролизу и выделяли кристаллические кислоты. Таким путем мы синтезировали

соединения (LV-LVIII), выходы которых составляют 67 %, 37 %, 57 % и 66 % соответственно.

_^сн3 ноос^__h ^

Г^Г-coh

-0- ~conhch2- -0-

0-«»нснГ-0 ^CONHCHr^0/-COOH

LV

LVI

___НООС-^____// \\

Л \\-conhchj \0^~соон Ji Sr-conhch2 \q/ соон

<нзс>зс^^О СН, ^О

lvii lvmi

Формильные производные эфиров (аминометил)фуранкарбоновых кислот в дальнейшем предполагалось использовать в синтезе неизвестных ранее изоцианидов фуранового ряда (см. главу 2.2.3). Из-за нестабильности свободных аминоэфиров при длительном хранении в качестве исходных соединений мы использовали гидрохлориды этиловых эфиров (аминометил)фуранкарбоновых кислот (IL, L, LIX-LXII) с различным относительным расположением функциональных групп.

н5с2оос—_, не: nh2ch2-^__^

Jr\ JHl

о соос2н5 hci nh2ch2--^0/ h3c40 cooc2h5

il l lix

lx lxi lxii

Свободные основания выделяли обработкой соответствующих гидрохлоридов раствором KiCOj непосредственно перед введением в реакцию. Формилирование проводили муравьиной кислотой при кипячении в «-ксилоле с ловушкой Дина-Старка в течение 2 ч.

r

нсоон

CH„NH,

а

о

R = Н или CH,

Н

с^с

HsCpOOC#- -VrCH,NH,-HCOO

'о'

120«с,гч r

ксилол /ТТЛ

н.с.оосff~ -yr-ch.nhcho

LXIII ■ LXVIil

Таблица 4

Выходы формамидов и их спектры ЯМР Н

Формам ид

R3

Выход,

Спектр ЯМР 'Н, 6, м.д.

LXIII

CH2NHCHO

СООС2Н5

78

1.22 т (ЗН, СН,, J 1 Гц), 4.20 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.37 д (2Н. CH2N. J 6 Гц),

6.23 д (1Н. Н4, J 2.4 Гц). 6.95 д (1Н, н\ J 2.4 Гц), 7.34 уш.с (IH, NH), 8.11 с (IH, СНО)

LXIV

СН,

CHiNHCHO

СООС2Н5

67

1.33 т (ЗН, СН,, J 1 Гц) 2.35 с (ЗН, 5-СН-О, 4.23 д (2Н, CHiN, ./ 6 Гц), 4.30 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 6.16 уш.с СIН, NH). 7.06 с (1Н, Н'), 8.19 с (1Н, СНО)

LXV

СН.,

CHjNHCHO

СООС2Н5

СН,

53

1.34 т (ЗН, СН,, J 1 Гц), 2.28 с (ЗН, 5-СН,), 2.46 с (ЗН, 2-СН3), 4.27 м (4Н, ОСН2 + CH2N,), 6.69 уш.с (IH, NH), 8.09 с (1Н, СНО)

LXVI

CH2NHCHO

СООС2Н,

60

1.32 т (ЗН, СН,, J 1 Гц), 4.26 к (2Н, ОСН2, J 1 Гц), 4.72 д (2Н, CH2N, J 6 Гц). 6.23 уш.с (2Н, Н4 + NH), 7.26 д (IH, Н5), 8.17 с (1Н, СНО)

LXVII

CH2NHCHO

Н

СООС2Н5

62

1.30 т (ЗН, СН.,. J 7 Гц), 4.24 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.45 д (2Н, CHjN, J 6 Гц), 6.47 уш.с (IH, NH), 6.56 с (1Н. Н4), 7.89 с (1Н, Н2), 8.20 с (1Н, СНО)

LXVII1

СООС>Н5

CHjNHCHO

49

1.29 т (ЗН. СН,. J 7 Гц), 4.27 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.52 д (2Н, CH2N, J 6 Гц), 6.43 д (IH, Н4) 7.08 уш.с (IH, NH), 7.37 д (1Н, Н5), 8.10 с (1Н, СНО)

Выбор о-ксилола в качестве растворителя обусловлен его высокой температурой кипения, необходимой для превращения формиата амина в

соответствующий формамид. Количество муравьиной кислоты подбиралось экспериментально. Оптимальным оказалось соотношение 1,4 моля муравьиной кислоты на 1 моль эфира (аминометил)фуранкарбоновой кислоты, поскольку с аминоэфиром в реакционную смесь попадало заметное количество раствора карбоната калия. Излишки муравьиной кислоты, не вступившей в реакцию, отгонялись в виде азеотропа с ксилолом. Выходы формамидов приведены в табл. 4.

Таким образом, эфиры (аминометил)фуранкарбоновых кислот ацилируются аналогично обычным аминокислотам. Фурановое кольцо в указанных условиях стабильно, а полученные продукты представляют интерес как для использования в синтезе, так и для поиска потенциально биологически активных структур.

2.2.3. Синтез изоцианидов из аминометильных производных фуранкарбоновых кислот

Изоцианиды являются ценными синтонами, широко используемыми в реакциях Уги и Пассерини. Изоцианиды, имеющие в своей структуре фурановый фрагмент, неизвестны. Поэтому целью настоящего раздела явилось изучение возможности получения этих соединений из синтезированных нами (формиламинометил)фуранкарбоновых кислот (LXIII-LXVIII) путем их дегидратации. В качестве дегидратирующего агента использовали хлористый тионил в присутствии триэтиламина в среде хлористого метилена при О "С.

SOCI,

R —'2

_ /T-J-гч 2(C2H5)3N

н5сгоос^'д\ CH2NHCHO

О

LXIII - LXVIII

•2 (СгН5)31М HCI -SO,

НАООС

, СИ, LXIX - LXXIV

N=C

R = Н, СН,

В результате мы получили ряд изоцианидов, содержащих полизамещенный фурановый фрагмент (LXIX-LXXIV), характеристики которых приведены в табл. 5.

LXIX

CH2NC Н5СгООС

о

LXX

CH2NC H5c2ooc

СН,

Н,С'

о

LXXI

CH2NC

СН,

о

LXXII

CH,NC

// w

V

LXXIII

CH.NC

CH,NC

-Q. СООС2Н5 LXXIV

Таблица 5

Выходы изоцианидов LXIX-LXXIV и их спектры ЯМР 'Н

Исходный формамид Изоцианид Выход, % Конверсия формамида, % Спектр ЯМР 'Н, 8, м. д.

LXIII LXIX 66 72 1.29 т (ЗН, СНз, J 7 Гц), 4.27 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.63 с (2Н, CH2N), 6.47 д (1Н, Н4, J 2.4 Гц), 7.06 д (1Н, Н3, J 2.4 Гц)

LXIV LXX 54 77 1.32 т (ЗН, СНз-этил, J 7 Гц), 2.33 с (ЗН, 5-СНз), 4.29 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.33 с (2Н, CH2N), 7.10 с (1Н, Н3)

LXV LXXI 47 50 1.20 т (ЗН, СНз-этил, J 7 Гц), 2.11 с (ЗН, 5-СНз), 2.34 с (ЗН, 2-СНз), 4.12 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.40 с (2Н, CH2N)

LXVI LXXII 66 73 1.33 т (ЗН, СНз, J7 Гц), 4.28 к (2Н, ОСН2, ] 7 Гц), 4.95 с (2Н, CH2N), 6.70 д (1Н, Н4, J 2.4 Гц), 7.40 д (1Н, Н5, У 2.4 Гц)

LXVII LXXIII 35 63 1.19т (ЗН, СНз, J7 Гц), 4.14 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.52 с (2Н, CH2N), 6.60 с (1Н, Н4), 7.86 с (1Н, Н2)

LXVIII LXXIV 20 60 1.34 т (ЗН, СНз, J 7 Гц), 4.33 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.83 с (2Н, CH2N), 6.66 с (1Н, Н4) 7.52 с (1Н, Н5)

Сырой изоцианид LX1X мы попытались очистить перегонкой в вакууме. Было получено незначительное количество препарата, начинавшего кипеть при 101 °С (1 мм рт. ст.), оказавшегося спектрально чистым изоцианидом, однако основное количество продукта заполимеризовалось. Поэтому в дальнейшем проводилось только удаление растворителя, а полученные продукты идентифицировались спектральными методами.

Оказалось, что все полученные изонитрилы содержат исходный формамид, причем увеличение времени реакции до 5 часов не приводило к уменьшению его количества в конечном продукте. Сведение материального баланса реакции показало, что основное количество производных фурана (изоцианидов и исходных формамидов) находится в органической фазе. Это позволило на основании соотношения интенсивностей соответствующих сигналов в спектрах ЯМР 'Н вычислить конверсию формамидов и выход изоцианидов.

Спектры ЯМР 'Н полученных изоцианидов четко отличаются от спектров соответствующих формамидов. Сигнал метиленовых протонов фрагмента -CH2-NC становится синглетным и по отношению к сигналу группы СН2 в исходном формамиде смещается в слабое поле. Минимальный сдвиг составляет 0.07 м. д. (пара соединений LXVH/LXXIII), максимальный -0.31 м. д. (соединения LXVIII/LXXIV). В ИК-спектре соединения (LXX) при 2156 см"1 наблюдается полоса поглощения изонитрильной группы.

Итак, дегидратацией этиловых эфиров (формиламинометил)-фуранкарбоновых кислот с помощью хлористого тионила в присутствии основания получен ряд изонитрильных производных этиловых эфиров (аминометил)фуранкарбоновых кислот, охватывающий все возможные варианты относительного расположения изоцианидной и сложноэфирной группировок в фурановом кольце.

3. Выводы

1. Мягкие условия реакции Делепина позволяют получать первичные аминометильные производные из термически лабильных галогенметильных производных фуранкарбоновых кислот путем алкилирования уротропина и последующего кислотного алкоголиза получающихся уротропиниевых солей. Условия проведения реакции зависят от природы галогена и положения галогенметильной и сложноэфирной групп в фурановом кольце, а выходы уротропиниевых солей определяются в основном стерическими факторами.

2. (Аминометил)фуранкарбоновые кислоты реагируют с 1,4-дикарбонильными соединениями с образованием (фурилметил)пирролов. Реакция идет быстрее всего, когда аминометильная группа находится в соположении фуранового кольца и сильно замедляется при наличии рядом с аминогруппой карбоксильной группы, а также при локализации аминометильной группы в [3-положении. Поэтому при переходе от а-аминометильных производных фуранкарбоновых кислот к Р-производным увеличивается вклад конкурирующего гидролиза дикарбонильного соединения.

3. Аминогруппы эфиров (аминометил)фуранкарбоновых кислот ацилируются хлорангидридами фуранкарбоновых кислот и муравьиной кислотой в обычных для аминокислот условиях.

4. Эфиры (формиламинометил)фуранкарбоновых кислот под действием системы «хлористый тионил - триэтиламин» дегидратируются до соответствующих изоцианидов вне зависимости от относительного расположения формиламинометильной и сложноэфирной групп в фурановом кольце.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Статьи, опубликованные в журналах по Перечню ВАК Минобрнауки РФ:

1. Лапина, И. М. Взаимодействие эфиров (галогенметил)-фуранкарбоновых кислот с уротропином / И. М. Лапина, Л. М. Певзнер, А. А. Потехин II Журн. Общ. Хим. - 2006. - Т. 76. - № 8. - С. 1359-1364.

2. Лапина, И. М. Аминометильные производные фуранкарбоновых кислот в реакции Пааля-Кнорра / И. М. Лапина, Л. М. Певзнер, А. А. Потехин // Журн. Общ. Хим. - 2007. - Т. 77. - № 5. - С. 828-830.

Тезисы конференций:

1. Лапина, И. М. Взаимодействие эфиров (галогенметил)-фуранкарбоновых кислот с уротропином / И. М. Лапина, А. А. Потехин, Л. М. Певзнер // Материалы международной конференции по химии гетероциклических соединений «Кост-2005», Москва, 17-21 октября 2005 г. -МГУ, 2005.-С. 133.

2. Лапина, И. М. Аминометильные производные фуранкарбоновых кислот в реакции Пааля-Кнорра / И. М. Лапина, А. А. Потехин, Л. М. Певзнер // Материалы международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 г. - СПб.: ВВМ, 2006. - С. 303.

Отпечатано в типографии ПИЯФ РАН

188300, Гатчина Ленинградской обл., Орлова роща Зак. 140, тир. 100, уч.-изд. л. 1; 04.05.2011 г.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Общие методы синтеза и свойства производных фуранов.

1.1. Фуриламины. Синтез и свойства.

1.2. Получение аминов фуранового ряда из (галогенметил)фуранов.

1.3. Методы синтеза фуранов.

1.3.1. Синтез Фейста-Бенари.

1.3.2. Синтез Пааля-Кнорра.

1.3.3. Синтез фуранов из оксиранов.

1.3.4. Синтез фуранов из углеводов.

1.3.5. Синтез фуранов из оксазолов.

1.3.6. Синтез фуранов из алкинов.

1.4. Реакции замещения в фурановом цикле.

1.4.1. Нитрование.

1.4.2. Сульфирование.

1.4.3. Галогенирование.

1.4.4. Ацилирование.

1.4.5. Конденсация с альдегидами и кетонами.

1.4.6. Аминометилирование.

1.4.7. Алкилирование.

1.4.8. Хлорметилирование фуранов.

1.5. Радикальные реакции.

Актуальность проблемы

Получение органических соединений из возобновляемых источников сырья приобретает в современных условиях все большее значение в связи с перспективой исчерпания основного сырья органического синтеза - нефти. В этом плане представляют интерес соединения фуранового ряда, источником которых служит фурфурол, получаемый в больших масштабах из пентозансодержащих растительных материалов - отходов сельскохозяйственного производства и деревообрабатывающей промышленности. Аминометильные производные ряда фурана достаточно давно изучаются как полупродукты в синтезе биологически активных соединений. Среди них известны предшественники мускарина и мускариноподобных соединений [1]. Введение аминометильной группы в фурановый фрагмент дитерпеноида -ламбертиановой кислоты - привело к созданию новой группы ноотропных препаратов [2]. Аминометилфураны используются как удобные промежуточные продукты в синтезе биологически активных соединений пергидроазинового и пергидроазольного ряда [3]. 6-(Фурфуриламино)пурин явился первым из обнаруженных веществ, стимулирующих деление клетки [4]. Циклический тример 5-(аминометил)-2-фуранкарбоновой кислоты недавно начали использовать как новый синтетический рецептор для распознавания карбоксилазы [5].

Таким образом, аминометильные производные фурана являются перспективными исходными соединениями для получения новых биологически активных соединений и лекарственных препаратов.

Вместе с тем, используемые до настоящего времени методы синтеза аминов ряда фурана не позволяют достаточно свободно варьировать структуру фуранового фрагмента, поскольку в большинстве случаев используется либо аминоалкилирование фуранов, имеющих свободное а-положение и донорный заместитель в ядре (реакция Манниха) [6], либо восстановление азотсодержащих производных фурфурола [7-9]. Кроме того, большинство синтезированных аминов ряда фурана являются третичными, что сильно сужает область применения этих соединений в реакциях, проходящих с участием аминогруппы.

Поэтому значительно более перспективным с точки зрения варьирования структуры фуранового фрагмента является введение аминогруппы в субстрат путем нуклеофильного замещения галогена в галогенметильных производных фурана, методы синтеза которых разработаны достаточно подробно [10].

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы является изучение возможностей синтеза первичных (аминометил)фуранов из галогенметильных производных эфиров полизамещенных фуранкарбоновых кислот по реакции Делепина и использование полученных продуктов в синтезе предшественников потенциальных биологически активных веществ. Исходя из цели работы, были поставлены следующие задачи:

1. Разработка методик синтеза производных (аминометил)фуранов по реакции Делепина.

2. Изучение возможности синтеза пирролов методом Пааля-Кнорра с использованием (аминометил)фуранкарбоновых кислот в качестве аминокомпонента.

3. Получение амидов, содержащих два фурановых кольца, путем ацилирования (аминометил)фуранов хлорангидридами фуранкарбоновых кислот, а также разработка методики форматирования (аминометил)фуранов муравьиной кислотой с целью использования ожидаемых (формиламино-метил)фуранов в дальнейших синтезах.

4. Поиск методов синтеза изоцианидов, имеющих фурановый фрагмент, путем дегидратации эфиров (формиламинометил)фуранкарбоновых кислот.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Реакция Делепина - удобный способ синтеза (аминометил)фуранкарбоновых кислот.

2. Реакции последних с хлорангидридами фуранкарбоновых кислот дают амиды, содержащие два фурановых ядра.

3. Конденсация аминометильных производных фурана с 1,4-дикарбо-нильными соединениями приводит к образованию (]М-пирролилметил)фуран-карбоновых кислот.

4. Нагревание (аминометил)фуранкарбоновых кислот с муравьиной кислотой дает соответствующие формамиды, дегидратацией которых получаются неизвестные ранее изоцианиды фуранового ряда.

Научная новизна и практическое значение работы

1. Изучено влияние заместителей в фурановом кольце на ход алкилирования уротропина. Показано, что сильнее всего на выходе реакции сказываются стерические факторы. Влияние относительного расположения хлорметильной и сложноэфирной групп незначительно.

2. Установлено, что водородная связь между аминогруппой и карбоксильной группой в (аминометил)фуранкарбоновых кислотах оказывает существенное влияние на скорость и выход продуктов реакции Пааля-Кнорра.

3. Получены спектральные характеристики ранее неизвестных производных фурана, таких, как (аминометил)фуранкарбоновые кислоты и их эфиры и амиды, (М-пирроллилметил)фуранкарбоновые кислоты, эфиры (изоцианидометил)фуранкарбоновых кислот.

4. Разработаны методики синтеза эфиров (аминометил)фуранкарбо-новых кислот и их производных.

Данная работа призвана напомнить, что давно открытая и даже несколько забытая реакция Делепина может быть более экономичным, удобным и простым подходом к функционализованным первичным аминам, чем многие современные методы синтеза таких соединений.

Апробация работы

Материалы работы представлены на международной конференции по химии гетероциклических соединений «Кост-2005», (Москва, МГУ, 2005) и международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности» (Санкт-Петербург, СПбГУ, 2006). По теме диссертации опубликовано 2 статьи.

Выводы:

1. Мягкие условия реакции Делепина позволяют получать первичные аминометильные производные из термически лабильных галогенметильных производных фуранкарбоновых кислот путем алкилирования уротропина и последующего кислотного алкоголиза получающихся уротропиниевых солей. Условия проведения реакции зависят от природы галогена и положения галогенметильной и сложноэфирной групп в фурановом кольце, а выходы уротропиниевых солей определяются в основном стерическими факторами.

2. (Аминометил)фуранкарбоновые кислоты реагируют с 1,4-дикарбо-иильными соединениями с образованием (фурилметил)пирролов. Реакция идет быстрее всего, когда аминометильная группа находится в ос-положении фуранового кольца и сильно замедляется при наличии рядом с аминогруппой карбоксильной группы, а также при локализации аминометильной группы в {3-положении. Поэтому при переходе от а-аминометильных производных фуранкарбоновых кислот к р-производным увеличивается вклад конкурирующего гидролиза дикарбонильного соединения.

3. Аминогруппы эфиров (аминометил)фуранкарбоновых кислот ацилируются хлорангидридами фуранкарбоновых кислот и муравьиной кислотой в обычных для аминокислот условиях.

4. Эфиры (формиламинометил)фуранкарбоновых кислот под действием системы хлористый тионил-триэтиламин дегидратируются до соответствующих изоцианидов вне зависимости от относительного расположения формиламинометильной и сложноэфирной групп в фурановом кольце.

ГЛАВА 5. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 'Н получены на приборах Bruker DPX-400 (400 МГц), Bruker АС-200 (200 МГц), Tesla BS-497c (100 МГц) в CDC13 и ДМСО-(16. ТСХ проводили на пластинах «Silufol», в качестве элюента использовали хлороформ. Проявление проводили в парах йода.

ИК спектр соединения LXXV в хлороформе снят на приборе Shimadzu Ider Prestige 31 в интервале 4000-400 см"1.

5.1. Эфиры галогенметилфуранкарбоноеых кислот

Этиловый эфир 5-хлорметил-2-фуранкарбоновой кислоты (I) получен хлорметилированием этилового эфира пирослизевой кислоты по методике [13]. Этиловый эфир пирослизевой кислоты синтезирован из пирослизевой кислоты по методике [13]. Пирослизевую кислоту получили окислением фурфурола гипобромитом по методике [75]. В итоге было синтезировано 12.5 г соединения I. Ткип 101°С при 1 мм рт.ст. (литературные данные [13] Ткип 101-102°С при 1 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 'Н, (100 МГц, CDC13), 5, м.д. (J, Гц): 1.25 т (ЗН, СН3, J 7 Гц), 4.22 к (2Н, ОСН2, J7 Гц), 4.50 с (2Н, СН2С1), 6.38 уш.с (1Н, Н4), 7.00 уш.с (1Н, Н3).

Этиловый эфир 5-метил-4-хлорметил-2-фуранкарбоновой кислоты (И) синтезирован аналогично из 5-метилпирослизевой кислоты [13]. Последнюю получали окислением 5-метилфурфурола согласно [77], а исходный 5-метилфурфурол - формилированием сильвана по Вильсмайеру [76]. Всего получено 9.8 г соединения II. Ткнп 110-112°С при 1 мм рт.ст. Спектр ЯМР 'Н, (200 МГц, CDC13), 5, м.д. (У, Гц): 1.20 т (ЗН, СН3, J1 Гц), 2.37 с (ЗН, СН3-фуран), 4.22 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.28 с (2Н, СН2С1), 7.02 с (1Н, Н3).

Метиловый эфир З-бромметил-2-фуранкарбоновой кислоты (III) получали бромированием метилового эфира З-метил-2-фуранкарбоновой кислоты по типовой методике [79]. Метиловый эфир З-метил-2фуранкарбоновой кислоты получали циклизацией метилового эфира 3-(2,2-диметоксиэтил)-3-метилоксиран-2-карбоновой кислоты [79]. Последний синтезировали по реакции Дарзана из метилхлорацетата и диметилацеталя ацетоуксусного альдегида [78]. В итоге получено 11.2 г соединения III. Ткпп 98-100°С при 1 мм рт.ст. Спектр ЯМР 1Н, (100 МГц, СЭС13), 5, м.д.: 3.82 с (ЗН, СН30), 4.60 с (2Н, СН2Вг), 6.46 уш.с (1Н, Н4), 7.38 уш.с (1Н, Н5).

Метиловый эфир 5-ш/?е/и-бутил-4-хлорметил-2-фуранкарбоновой кислоты (IV) получен хлорметилированием метилового эфира 5-шрет-бутил-2-фуранкарбоновой кислоты по методике [81]. Последний получали алкилированием метилового эфира пирослизевой кислоты по Фриделю-Крафтсу по методике [60], а тот, в свою очередь, из хлорангидрида пирослизевой кислоты по методике [13]. В итоге получено 14.2 г соединения IV. Ткип 134°С при 1 мм рт.ст. (литературные данные [81] Ткшт 135-136°С при 1 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 'Н, (200 МГц, СВС13), 5, м.д.: 1.37 с [9Н, (СН3)3С], 3.83 с (ЗН, СН30), 4.38 с (2Н, СН2С1), 6.95 с (1Н, Н3).

Этиловый эфир 2-бромметил-З-фуранкарбоновой кислоты (V) получен бромированием этилового эфира 2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты бромсукцинимидом по методике [79]. Этиловый эфир 2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты синтезировали по методу Фейста-Бенари конденсацией а-хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром [29]. Константы и спектры ПМР полученного препарата хорошо согласуются с литературными данными [101]. В итоге получено 12.6 г соединения V. Ткнп. 89-90°С при 1 мм рт.ст. (литературные данные [101] Ткнп 90-92°С при 1 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 'Н, (200 МГц, СБС13), 5, м.д. (У, Гц): 1.26 т (ЗН, СН3, У 7 Гц), 4.21 к (2Н, ОСН2, / 7 Гц), 4.73 с (2Н, СН2Вг), 6.70 уш.с (1Н, Н4), 7.39 уш.с (1Н, Н5).

Этиловый эфир 5-бромметил-З-фуранкарбоновой кислоты (VI) получен бромированием этилового эфира 5-метил-З-фуранкарбоновой кислоты бромсукцинимидом по методике [79]. Исходный эфир синтезировали в две стадии: путем формилирования диэтилкеталя этилового эфира левулиновой кислоты этилформиатом по Кляйзену, и циклизации полученного кетоальдегида по реакции Пааля-Кнорра в присутствии хлорной кислоты. За основу была взята методика [80]. Было получено 10.4 г соединения VI, Ткип 87°С при 1 мм рт.ст. Спектр ЯМР !Н, (200 МГц, CDC13), 5, м.д. (У, Гц): 1.25 т (ЗН, СН3, J 1 Гц), 4.20 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.43 с (2Н, СН2Вг), 6.54 с (1Н, Н4), 7.88 с (1Н, Н2). Температура кипения и спектральные данные хорошо согласуются с опубликованными [102].

Этиловый эфир 2,5-диметил-4-хлорметил-3-фуранкарбоновой кислоты (VII) получали хлорметилированием этилового эфира 2,5-диметил-3-фуранкарбоновой кислоты по методике [81]. Последний синтезировали анкетированием ацетоуксусного эфира бромацетоном и последующей циклизацией полученного 1,4-дикетона по реакции Пааля-Кнорра руководствуясь методикой [31], в которую нами были внесен ряд изменений. Алкилирование проводили в среде диоксана, так как оказалось, что Na-производное ацетоуксусного эфира хорошо в нем растворяется и процесс можно вести в гомогенной среде. Циклизацию проводили в бензоле в присутствии 1-2 мольных % хлорной кислоты с азеотропной отгонкой воды при помощи ловушки Дина-Старка. В итоге получено 13 г соединения VII, Ткип 99-100°С при 1 мм рт.ст. Спектр ЯМР !Н, (100 МГц, CDC13), 5, м.д. (У, Гц): 1.20 т (ЗН, СНз-этил, J1 Гц), 2.14 с (ЗН, 5-СН3), 2.38 с (ЗН, 2-СН3), 4.12 к (2Н, ОСН2, J1 Гц), 4.40 с (2Н, СН2С1).

Этиловый эфир 5-изобутил-2-метил-4-хлорметил-3-фуранкарбоно-вой кислоты (VIII) получали хлорметилированием этилового эфира 5-изобутил-2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты по методике [81]. Последний получали циклизацией продукта алкилирования ацетоуксусного эфира (бромметил)изобутилкетоном по усовершенствованной нами методике [31] аналогично соединению VII. В итоге получено 2.5 г соединения VIII, Ткип 129-131°С при 1 мм рт. ст. Спектр ЯМР !Н, (400 МГц), 5, м.д. (/, Гц): 0.77 д (6Н, (СН3)2С, J7 Гц), 1.32 т (ЗН, СН3, /7 Гц), 1.90 м (1Н, СН-изобутил), 2.47 м (5Н, 2-СНз и СН2, накладываются), 4.22 к (2Н, ОСН2, J7 Гц), 4.52 с (2Н, СН2С1).

Этиловый эфир 2-бромметил-5-ш/7£/я-бутил-3-фуранкарбоновой кислоты (IX) получали бромированием этилового эфира 5-трет-бутил-2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты бромсукцинимидом по методике [79], а тот - алкилированием этилового эфира 2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты т/?ет-бутилхлоридом по Фриделю-Крафтсу [60]. Этиловый эфир 2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты синтезировали по методу Фейста-Бенари конденсацией а-хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром [101]. В итоге получено 17 г соединения IX, Ткнп 110°С при 1 мм рт.ст. [103]. Спектр ЛМР ]Н, (100 МГц, CDC13), 5, м.д. (У, Гц): 1.26 т (ЗН, СН3, J7 Гц), 1.38 с [9Н, (СН3)3С], 4.10 к (2Н, ОСН2, / 7 Гц), 4.26 с (2Н, СН2Вг), 6.44 с (1Н, Н4).

Этиловый эфир 2-бромметил-5-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты - (X) получен бромированием этилового эфира 2-метил-5-фенил-3-фуранкар-боновой кислоты бромсукцинимидом по методике [79], а тот - циклизацией продукта алкилирования ацетоуксусного эфира бромацетофеноном по оптимизированной нами методике [31] аналогично соединению VII. В итоге получено 9.4 г соединения X, ТК[Ш 176-178°С при 1 мм рт.ст. Спектр ЯМР 'Н, (100 МГц, CDCI3), 8, м.д. (У, Гц): 1.20 т (ЗН, СН3, J 7 Гц), 4.15 к (2Н, ОСН2, J1 Гц), 4.70 с (2Н, СН2Вг), 6.82 с (1Н, Н4), 7.12-7.62 м (5Н, С6Н5).

Этиловый эфир 5-бромметил-2-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты (XI) синтезирован аналогично из этилового эфира 5-метил-2-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты, который получали циклизацией продукта алкилирования бензоилуксусного эфира бромацетоном по оптимизированной нами методике [31] аналогично соединению VII. В итоге получено 5 г соединения XI, Ткип 178-180°С при 1 мм рт.ст. Спектр ЯМР 1Н, (100 МГц, CDC13), 5, м.д. (У, Гц): 1.20 т (ЗН, СН3, J 1 Гц), 4.18 к (2Н, ОСН2, J1 Гц), 4.32 с (2Н, СН2Вг), 6.54 с (1Н, Н4), 7.21-7.62 м (5Н, С6Н5).

Этиловый эфир 5-/и/?е/я-бутил-2-метил-4-хлорметил-3-фуранкарбо-новой кислоты (XII) получен хлорметилированием этилового эфира Ъ-трет-бутил-2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты по методике [81]. Последний был синтезирован алкилированием этилового эфира 2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты ш/?ет-бутилхлоридом по Фриделю-Крафтсу [60], а нужный для этого этиловый эфир 2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты получали по методу Фейста-Бенари конденсацией сс-хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром [29]. В итоге получено 8.2 г соединения XII, Ткип 118-120°С при 1 мм рт.ст. (литературные данные [81] Ткип 118-120°С при 1 мм. рт.ст.). Спектр ЯМР (200 МГц, СБС13), 5, м.д. (/, Гц): 1.28 т (ЗН, СН3, / 7 Гц), 1.36 с [9Н, (СН3)3С], 2.48 с (ЗН, 2-СНз), 4.24 к (2Н, ОСН2, / 7 Гц), 4.80 с (2Н, СН2С1).

5.2. Ллкилироеаниеуротропина эфирами (галогенметил)фуранкарбоновых кислот (общая методика)

К раствору уротропина в хлороформе (из расчета 5 мл хлороформа на 1 г уротропина) при перемешивании прибавляли эквивалентное количество эфира (галогенметил)фуранкарбоновой кислоты в виде 50%-ного (по весу) раствора в хлороформе и кипятили в течение времени, указанного в табл.2.1. Реакционную массу оставляли на ночь. На следующий день отфильтровывали уротропиниевую соль или кристаллизовали ее из смеси растворителей после отгонки хлороформа, а затем сушили при 40-50°С. Строение исходных веществ, время реакции и выходы уротрогшниевых солей приведены в табл.2.1.

Уротропиниевая соль этилового эфира 5-хлорметил-2-фуранкарбоновой кислоты (XIII). Из 12.5 г соединения I получено 19.2 г целевого продукта. Выход 88%. Тпл 219°С, (из хлороформа). Найдено, %: С 50.67, Н 6.38, N 16.81. С14Н21СШ403. Вычислено, %: С 51.12, Н 6.47, N 17.00.

Уротропиниевая соль этилового эфира 5-метил-4-хлорметил-2-фуранкарбоновой кислоты (XIV). Из 9.8 г соединения II получено 13.6 г целевого продукта. Выход 82%. Тпл 215°С, (из петролейного эфира). Найдено, %: С 52.55, Н 6.67, N 16.33. С15Н23СШ403. Вычислено, %: С 52.62, Н 6.75, N 16.42.

Уротропиниевая соль метилового эфира З-бромметил-2-фуранкарбоновой кислоты (XV). Из 11.2 г соединения III получено 15.2 г целевого продукта. Выход 83%. Тпл 182-183°С, (из смеси хлороформ: гексан 1:1). Найдено, %: С 43.94, Н 5.76, N 15.28. Ci3H1903N4Br. Вычислено, %: С 43.56, Н 5.36, N 15.58.

Уротропиниевая соль метилового эфира 4-хлорметил-5-ш/7еш-бутил-2-фураикарбоновой кислоты (XVI). Из 14.2 г соединения IV получено 12.3 г целевого продукта. Выход 54%. Тпл 248°С, (из этилацетата). Содержит примеси, поэтому элементный анализ заметно расходится с расчетным.

Уротропиниевая соль этилового эфира 2-бромметил-З-фуранкарбоновой кислоты (XVII). Из 12.6 г соединения V получено 17 г целевого продукта. Выход 89%. Тпл 186°С, (из этилацетата). Содержит примеси, поэтому элементный анализ заметно расходится с расчетным.

Уротропиниевая соль этилового эфира 5-бромметил-З-фуранкарбоновой кислоты (XVIII). Из 10.4 г соединения VI получено 13.2 г целевого продукта. Выход 79%. Тпл 184-185°С, (из петролейного эфира). Содержит примеси, поэтому элементный анализ заметно расходится с расчетным.

Уротропиниевая соль этилового эфира 2,5-диметил-4-хлорметил-3-фуранкарбоновой кислоты (XIX). Из 12.5 г соединения VII получено 21.2 г целевого продукта. Выход 94%. Тпл 189-190°С, (из этилацетата). Найдено, %: С 53.64, Н 7.17, N 15.64. C16H25CIN4O3. Вычислено, %: С 53.90, Н 7.02, N 15.74.

Уротропиниевая соль этилового эфира 5-изобутил-2-метил-4-хлорметил-3-фуранкарбоновой кислоты (XX). Из 2.5 г соединения VIII получено 2.7 г целевого продукта. Выход 71%. Тпл 221°С, (из петролейного эфира). Содержит примеси, поэтому элементный анализ заметно расходится с расчетным.

Уротропиниевая соль этилового эфира 5-т/?еш-бутил-2-бромметил-3-фуранкарбоновой кислоты (XXI). Из 17 г соединения IX получено 18.7 г целевого продукта. Выход 74%. Тпл 141°С, (из этилацетата). Содержит примеси, поэтому элементный анализ заметно расходится с расчетным.

Уротропиниевая соль этилового эфира 2-бромметил-5-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты (XXII). Из 9.4 г соединения X получено 12.8 г целевого продукта. Выход 92%. Тпл 217°С, (из смеси этилацетат:петролейный эфир 2:1). Содержит примеси, поэтому элементный анализ заметно расходится с расчетным.

Уротропиниевая соль этилового эфира 5-бромметил-2-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты (XXIII). Из 5 г соединения XI получено 5.7 г целевого продукта. Выход 78%. Тпл 209°С, (из смеси этилацетат:петролейный эфир 2:1). Содержит примеси, поэтому элементный анализ заметно расходится с расчетным.

5.3. Гидролиз уротропиниевых солей до аминокислот (общая методика) а) без выделения гидрохлорида аминоэфира

Уротропиниевую соль (XVI, XVII, XX) растворяли при нагревании в спирте, получая близкий к насыщенному раствор, а затем прибавляли насыщенный (36%) раствор хлористого водорода в спирте из расчета 4.5 моль хлористого водорода на 1 моль уротропиниевой соли и кипятили 2.5-3 ч. Горячую реакционную массу отфильтровывали от осадка хлористого аммония, который промывали горячим спиртом, и отгоняли при пониженном давлении большую часть растворителя. Остаток растворяли в воде и доводили рН раствора до 8.5-9 с помощью 20% раствора гидроксида натрия. После этого добавляли 20% раствор гидроксида натрия в соотношении 2 моль/моль исходной уротропиниевой соли и кипятили при перемешивании 3 ч. После удаления остатков спирта отгонкой при пониженном давлении подкисляли реакционную массу соляной кислотой до рН 1-2. Через некоторое время из раствора выкристаллизовывался гидрохлорид аминокислоты.

Гидрохлорид 4-аминометил-5-шреш-бутил-2-фуранкарбоновой кислоты (XXVII). Из 12.3 г соединения XVI получено 1.8 г целевого продукта. Выход 24%. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д.: 1.29 с [9Н, (СН3)3С], 4.00 с (2Н, СН2Ы), 7.37 с (1Н, Н3), 8.59 уш.с (ЗН, ИН3+).

Гидрохлорид 2-аминометил-З-фуранкарбоновой кислоты (XXVIII). Из 17 г соединения XVII получено 3.9 г целевого продукта. Выход 48%. Спектр ЯМР ]Н, 5, м.д.: 4.27 с (2Н, СН2Ы), 6.74 с (1Н, Н4), 7.79 с (1Н, Н5), 8.72 уш.с (ЗН, 1ЧН3+).

Гидрохлорид 4-аминометил-5-изобутил-2-метил-3-фураикарбоиовой кислоты (XXXI). Из 2.7 г соединения XX получен 1 г целевого продукта. Выход 60%. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д. (У, Гц): 0.90 д (6Н, 2СН3, / 6,4 Гц), 1.90 м (1Н, СН, ] 6,4 Гц), 2.50 уш.с. (2-СН3 + СН2 + ост.ДМСО), 3.94 с (2Н, СН2Ы), 8.05 уш.с (ЗН ,1ЧН3+). б) с выделением кристаллического гидрохлорида аминоэфира

Уротропиниевую соль (ХШ-ХУ, XVIII, XIX, ХХ1-ХХШ) растворяли при нагревании в спирте, получая близкий к насыщенному раствор. Затем прибавляли насыщенный спиртовый раствор хлористого водорода из расчета \ 4.5 моль хлористого водорода на 1 моль уротропиновой соли и кипятили 2.5-3 ч. Горячую реакционную массу фильтровали. Осадок хлористого аммония промывали горячим спиртом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении в 2-2.5 раза, либо пока не начиналось выпадение кристаллов. Остаток охлаждали до -6°С. На следующий день отфильтровывали кристаллы гидрохлорида аминоэфира и промывали их небольшим количеством ацетона или этилацетата. Для получения гидрохлорида аминоэфира из уротропиниевой соли (XXIII) маточник, упаренный после фильтрации осадка хлористого аммония, перед вымораживанием затирали с этилацетатом. Высушенные при 40-50°С кристаллы гидрохлорида аминоэфира растворяли в небольшом количестве спирта, прибавляли 3 эквивалента 20% водного раствора гидроксида натрия и кипятили при перемешивании 3 ч. После удаления остатков спирта подкисляли реакционную массу соляной кислотой до рН 6.5-7. Выпавший осадок аминокислоты отфильтровывали и сушили при

40-50°С. Для идентификации методами ЯМР 'Н (аминометил)фуранкарбо-новые кислоты переводили в их гидрохлориды из-за нерастворимости кислот в ДМСО. Структуры и выходы полученных гидрохлоридов аминокислот приведены в табл.2.2.

Гидрохлорид 5-аминометил-2-фуранкарбоновой кислоты (XXIV). Из 19.2 г соединения XIII получено 4.4 г целевого продукта. Выход 42%. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-ёб), 5, м.д.: 4.13 с (2Н, СН2М), 6.69 с (1Н, Н4), 7.22 с (1Н, Н3), 8.75 уш.с (ЗН, №1з+).

Гидрохлорид 4-аминометил-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (XXV). Из 13.6 г соединения XIV получено 5.5 г целевого продукта. Выход 72%. Спектр ЯМР 1Н(400 МГц, ДМСО-с16), 5, м.д.: 2.35 с (ЗН, СН3), 3.85 с (2Н, СН2), 7.30 с (1Н, Н3), 8.32 уш.с (ЗН, Ш3+). Найдено, %: С 39.88, Н 5.35, N 6.74. С7НП]Ч04-НС1. Вычислено, %: С 40.11, Н 5.74, N 6.77.

Гидрохлорид З-аминометил-2-фуранкарбоновой кислоты (XXVI). Из 15.2 г соединения XV получено 4.7 г целевого продукта. Выход 63%. Спектр ЯМР *Н (400 МГц, ДМСО-с1б), 8, м.д.: 4.16 с (2Н, СН2), 6.97 с (1Н, Н4), 7.84 с (1Н, Н5), 8.73 уш.с (ЗН, 1ЧН3+).

Гидрохлорид 5-аминометил-З-фуранкарбоновой кислоты (XXIX). Из 13.2 г соединения XVIII получено 2.6 г целевого продукта. Выход 42%. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-с16), 5, м.д.: 4.07 с (2Н, СН2), 6.81 с (1Н, Н4), 8.44 с (1Н, Н2), 8.63 уш.с (ЗН, МН3+).

Гидрохлорид 4-аминометил-2,5-диметил-3-фуранкарбоновой кислоты (XXX). Из 21.2 г соединения XIX получено 4.4 г целевого продукта. Выход 77%. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-сУ, 5, м.д.: 2.13 с (ЗН, 2-СН3), 2.49 с (ЗН, 5-СН3), 3.95 с (2Н, СН2), 8.25 уш.с (ЗН, МН3+). Найдено,%: С 46.15, Н 5.77, N 6.56. С8Н„Ш3НС1. Вычислено, %: С 46.67, Н 5.84, N 6.78.

Гидрохлорид 2-аминометил-5-ш/?еш-бутил-3-фуранкарбоновой кислоты (XXXII). Из 18.7 г соединения XXI получено 6.7 г целевого продукта. Выход 67%. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-с1б), 5, м.д.: 1.27 с [9Н, (СН3)3С], 4.26 с (2Н, СН2), 6.33 с (1Н, Н4), 8.81 уш.с (ЗН, 1ЧН3+).

Гидрохлорид 2-аминометил-5-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты

XXXIII). Из 12.8 г соединения XXII получено 5 г целевого продукта. Выход

69%. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-с1б), 5, м.д. (У, Гц): 4.39 с (2Н, СН2),

7.08 с (1Н, Н4), 7.32 т (1Н, Н", У 8 Гц), 7.41 т (2Н, Нл', У 8 Гц), 7.81 д (2Н, Н°, У 7 Гц), 8.98 уш.с (ЗН, №13+). Для свободной аминокислоты найдено, %: С 65.94, Н 5.28, N 6.44. С^НцШз. Вычислено, %: С 66.48, Н 5.12, N 6.49.

Гидрохлорид 5-аминометил-2-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты

XXXIV). Из 5.7 г соединения XXIII получено 1.4 г целевого продукта. Выход 44%. Спектр ЯМР 1Я (400 МГц, ДМСО-с16), 5, м.д. (У, Гц): 4.15 с (2Н, СН2), 6.86 с (1Н, Н4), 7.50 м (ЗН, Н"'", У 8 Гц), 8.00 д (2Н, Н°, У 7 Гц), 8.63 уш.с (ЗН, 1ЧН3+).

5.4 Очистка гидрохлоридов аминоэфиров

Гидрохлорид эфира (аминометил)фуранкарбоновой кислоты, суспендировали в толуоле (из расчета 5 мл толуола на 1 г соли). К суспензии приливали насыщенный водный раствор поташа из расчета 2 моля К2С03 на 1 моль гидрохлорида аминоэфира и перемешивали 10-15 мин. Органический слой отделяли, водный промывали толуолом. Объединенные толуольные растворы сушили Ыа^О^ а затем подкисляли насыщенным спиртовым раствором НС1 до рН 1. Подкисленный раствор упаривали при пониженном давлении до начала кристаллизации. Гидрохлориды аминоэфиров (ЬХШ), (ЬХ1У) и (ЬХУИ) фильтровали, а (ЬХХХ) и (ЬХХХ1) предварительно затирали с небольшим количеством петролейного эфира. Полученные кристаллы гидрохлорида аминоэфира сушили при 40-50°С.

Гидрохлорид этилового эфира 2-аминометил-5-/ю/?еш-бутил-3-фуранкарбоновой кислоты (ЬХХХ). Из 9.5 г загрязненного гидрохлорида аминоэфира получено 5.6 г чистого, Тпл 125°С. Спектр ЯМР 'Н, (400 МГц, ДМСО-аб), 5, м.д.: 1.28 уш.с (12Н, 4СН3), 4.22 м (4Н, 2СН2), 6.33 с (1Н, Н4), 8.82 уш.с (ЗН, МН3+).

Гидрохлорид этилового эфира 5-аминометил-2-фенил-3-фуранкарбоновой кислоты (LXXXI). Из 5.3 г загрязненного гидрохлорида аминоэфира получено 3.5 г чистого, Тпл 128°С. Спектр ЯМР 'Н, (400 МГц, ДМСО-dö), 5, м.д. (/, Гц): 1.27 т (ЗН, СН3, J 1 Гц), 4.15 с (2Н, CH2N), 4.22 к (2Н, СН20, J 1 Гц), 6.86 с (1Н, Н4), 7.51 м (ЗН, Н"'", J 8 Гц), 8.01 м (2Н, Н°, J1 Гц), 8.63 уш.с (ЗН, NH3+).

Гидрохлорид этилового эфира 4-аминометил-5-мегил-2-фуранкарбоновой кислоты (LXIII). Из 7.6 г загрязненного гидрохлорида аминоэфира получено 3.8 г чистого, Тпл 188°С. Спектр ЯМР *Н (400 МГц, ДМСО-dö), 5, м.д. (J, Гц): 1.32 т (ЗН, СН3, J 1 Гц), 2.40 с (ЗН, 5-СН3), 3.81 с (2Н, CH2N), 4.25 к (2Н, СН20, / 7 Гц), 7.39 с (1Н, Н3), 8.57 с (ЗН, NH3+).

Гидрохлорид этилового эфира 4-аминометил-2,5-диметил-3-фуранкарбоновой кислоты (LXIV). Из 11.7 г загрязненного гидрохлорида аминоэфира получено 8.9 г чистого, Тпл 218°С. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-с16)„ 5, м.д. (/, Гц): 1.32 т (ЗН, СН3, J1 Гц), 2.47 с (2-СН3), 2.99 с (ЗН, 5-СН3), 3.92 с (2Н, CH2N), 4.24 к (2Н, СН20, / 7 Гц), 7.99 с (ЗН, NH3+).

Гидрохлорид этилового эфира З-аминометил-2-фуранкарбоиовой кислоты (LXVII). Из 6.9 г загрязненного гидрохлорида аминоэфира получено 4.1 г чистого, Тпл 154-156°С. Спектр ЯМР !Н (400 МГц, ДМСО-06), 5, м.д. (J, Гц): 1.28 т (ЗН, СН3, J1 Гц), 4.16 с (2Н, CH2N), 4.23 к (2Н, СН20, J1 Гц), 6.97 с (1Н, Н4), 7.89 с (1Н, Н5) 8.72 уш.с (ЗН, NH3+).

5.5. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений с (аминометил)фуранкарбоновъши кислотами

Навеску (аминометил)фуранкарбоновой кислоты суспендировали в ледяной уксусной кислоте (из расчета 20 мл уксусной кислоты на 1 г (аминометил)фуранкарбоновой кислоты). При перемешивании прибавляли эквивалентное количество 1,4-дикарбонильного соединения и нагревали до 100-110°С. Выдерживали реакционную массу при этой температуре, контролируя полноту протекания реакции методом ТСХ. По окончании реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в небольшом количестве спирта и прибавляли воду по каплям до появления кристаллов. Полученные продукты отфильтровывали и сушили их при 40-50°С. В случае использования (аминометил)фуранкарбоновой кислоты (ХЬП) требовалось перед упариванием растворителя отфильтровать остаток непрореагировавшей аминокислоты.

5-[2,5-Диметил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-2-фуранкарбо-новая кислота (ХЫУ). Время реакции 40 мин. Из 2 г соединения XXXV и 1.5 г соединения XXXVIII получено 2.5 г целевого продукта. Выход 81%. Тпл 172°С. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, СБС13), 8, м.д. (У, Гц): 1.33 т (ЗН, СН3-этил, У 1 Гц), 2.20 с (ЗН, 5-СН3-пиррол), 2.52 с (ЗН, 2-СН3-пиррол), 4.24 к (2Н, ОСН2-этил, У7 Гц), 5.02 с (2Н, КСН2), 5.98 д (1Н, Н4-фуран, У 2,4 Гц), 6.31 с (1Н, Н-пиррол), 7.18 д (1Н, Н3-фуран, У 2,4 Гц), 8.75 уш.с. (1Н, СООН). Найдено, %: С 61.99, Н 5.95, N4.71. С15Н17Ш5. Вычислено, %: С 61.85, Н 5.88, N 4.81.

5-[5-/и/7^т-Бутил-2-метил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-2-фуранкарбоновая кислота (ХЬУ). Время реакции 45 мин. Из 2.3 г соединения XXXVI и 1.4 г соединения XXXVIII получено 2.3 г целевого продукта. Выход 70%. Тпл 183 °С. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, СБСЪ), 8, м.д. (У, Гц): 1.27 м (12Н, 4СН3), 2.42 с (ЗН, СН3-пиррол), 4.28 к (2Н, ОСН2, У 7 Гц), 5.28 с (2Н, МСН2), 5.79 д (1Н, Н4-фуран, У 2,4 Гц), 6.36 с (1Н, Н-пиррол), 7.22 д (1Н, Н3-фуран, У 2,4 Гц), 10.30 уш.с. (1Н, СООН). Найдено, %: С 64.65, Н 7.06, N 4.10. С18Н23Ж)5. Вычислено, %: С 64.85, Н 6.95, N 4.20.

5-[(2,5-Диметил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-3-фуранкар-боиовая кислота (ХЬУ1). Время реакции 60 мин. Из 1.5 г соединения XXXV и 1.4 г соединения XXXIX получено 1.7 г целевого продукта. Выход 74%. Тпл 158 °С. Спектр ЯМР !Н (400 МГц, 0)С13), 8, м.д. (У, Гц): 1.33 т (ЗН, СН3, У 7 Гц), 2.23 с (ЗН, 5-СН3), 2.56 с (ЗН, 2-СН3), 4.26 к (2Н, ОСН2, У 7 Гц), 4.94 с (2Н, ЫСН2), 6.29 с и 6.42 с (1Н и 1Н, Н-пиррол и Н4-фуран), 8.00 с (1Н, Н2-фуран), 9.56 уш.с. (1Н, СООН). Найдено, %: С 61.97, Н 5.94, N 4.52. С15Н17Ж)5. Вычислено, %: С 61.85, Н 5.88, N 4.81.

2-[(2,5-Диметил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-5-метил-3-фу-ранкарбоновая кислота (XLVII). Время реакции 150 мин. Из 1.65 г соединения XXXV и 1.7 г соединения XL получено 2 г целевого продукта. Выход 74%. Тпл 183 °С. Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (/, Гц): 1.32 т (ЗН, СН3, / 7 Гц), 2.17 с (ЗН, 5-СН3-пиррол), 2.22 с (ЗН, 2-СН3-пиррол), 2.57 с (ЗН, СНз-фуран), 4.25 к (2Н, ОСН2, J 1 Гц), 5.32 с (2Н, CH2N), 6.26 с и 6.31 с (1Н и 1Н, Н4-пиррол и Н4-фуран). Найдено, %: С 63.16, Н 6.20, N 4.47. C16H19N05. Вычислено, %: С 62.94, Н 6.27, N 4.59.

1-[(3-Карбокси-5-метил-2-фурил)мстил]-5-метил-1^-пиррол-3-карбоиовая кислота (из XLVIII). Из 1.3 г соединения XXXVII и 1.45 г соединения XL получено 0.9 г целевого продукта. Время реакции 150 мин. Поскольку не удалось выделить кристаллический продукт, его подвергли гидролизу водно-спиртовой щелочью. Для этого навеску моноэфира дикарбоновой кислоты XLVIII растворили в небольшом количестве спирта, прибавили два эквивалента 50% раствора гидроксида калия и кипятили в течение 6 ч. После этого спирт отогнали при пониженном давлении, реакционную массу подкислили раствором НС1 до рН~2. Выпавшие кристаллы отфильтровали и сушили при температуре 40-50°С. Выход после гидролиза 46%. Тразл 244°С. Спектр ЯМР *Н (400 МГц, ДМСО-с16), 5, м.д.: 2.07 с (ЗН, СН3), 2.17 с (ЗН, СН3), 5.33 с (2Н, СН2), 6.10 с и 6.32 с (1Н и 1Н, Н-фуран и Н4-пиррол), 7.26 с (1Н, Н2-пиррол), 12.32 уш.с. (2Н, 2СООН).

4-[(5-/я^реш-Бутил-2-метил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-5-метил-2-фуранкарбоновая кислота (XLIX). Время реакции 180 мин. Из 1.8 г соединения XXXVI и 1.5 г соединения XLI получено 1.5 г целевого продукта. Выход 55%. Тпл 187 °С. Спектр ЯМР 1Я (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (7, Гц): 1.32 м (12Н, 4СН3), 2.18 с (ЗН, СН3-пиррол), 2.36 с (ЗН, СН3-фуран), 4.25 к (2Н, ОСН2, J 1 Гц), 5.05 с (2Н, CH2N), 6.37 с и 6.72 с (1Н и 1Н, Н-пиррол и Н-фуран). Найдено, %: С 64.60, Н 7.13, N 3.95. Q9H25NO5. Вычислено, %: С 65.69, Н 7.25, N4.03.

4-[(2,5-Диметил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-2,5-диметил-З-фуранкарбоновая кислота (Ь). Время реакции 420 мин. Из 3 г соединения XXXV и 2.7 г соединения ХЫ1 получено 3.5 г целевого продукта. Выход 69%. Тпл 171 °С. Спектр ЯМР !Н (400 МГц, СБСЬ), 8, м.д. (7, Гц): 1.37 т (ЗН, СН3-этил, ] 7 Гц), 2.13 с (ЗН, СН3), 2.17 с (ЗН, СН3), 2.46 с (ЗН, СН3), 2.55 с (ЗН, СН3), 4.26 к (2Н, ОСН2, / 7 Гц), 5.07 с (2Н, СН21\Г), 6.29 с (1Н, Н-пиррол). Найдено, %: С 64.02, Н 6.39, N 4.25. С^Ж^. Вычислено, %: С 63.92, Н 6.64, N 4.39.

4-[5-/и/7еш-Бутил-2-метил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-2,5-диметил-3-фуранкарбоновая кислота (Ы). Время реакции 960 мин. Из 1.9 г соединения XXXVI и 1.4 г соединения ХЫ1 получено 1.8 г целевого продукта. Выход 60% (конверсия (аминометил)фуранкарбоновой кислоты 75%). Тпл 108°С. Спектр ЯМР *Н (400 МГц, СЭС13), 8, м.д. (У, Гц): 1.32 м (12Н, 4СН3), 2.17 с (ЗН, СН3-пиррол), 2.40 с (ЗН, 5-СН3-фуран), 2.56 с (ЗН, 2-СН3-фуран), 4.25 к (2Н, ОСН2, /7 Гц), 5.16 д (1Н, 2/ 18 Гц) и 5.47 д (1Н, 2/ 18 Гц) КСНЛН5), 6.35 с (1Н, Н-пиррол). Найдено, %: С 66.06, Н 7.76, N 3.68. С20Н27Ш5. Вычислено, %: С 66.46, Н 7.53, N 3.88.

1-[(4-Карбокси-2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-метил-1#-пиррол-3-карбоновая кислота (Ы1). Из 1.44 г соединения XXXVII и 1.4 г соединения ХЬП получен 1 г целевого продукта. Время реакции 260 мин. Поскольку не удалось выделить кристаллический продукт, его подвергли гидролизу водно-спиртовой щелочью. Для этого навеску моноэфира дикарбоновой кислоты 1Л1 растворили в небольшом количестве спирта, прибавили два эквивалента 50% раствора гидроксида калия и кипятили в течение 6 ч. После этого спирт отогнали при пониженном давлении, реакционную массу подкислили раствором НС1 до рН~2. Выпавшие кристаллы отфильтровали и сушили при температуре 40-50°С. Выход после гидролиза 48% (конверсия (аминометил)-фуранкарбоновой кислоты 82%). Тразл 253 °С. Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, ДМСО-с16), 8, м.д.: 2.05 с и 2.15 с (ЗН и ЗН, 5-СН3-пиррол и 5-СН3-фуран), 2.49 с (2-СНз-фуран +ДМСО), 4.96 с (2Н, СН2), 6.09 с (1Н, Н4), 6.99 с (1Н, Н2), 12.11 уш.с. (2Н, 2СООН).

3-[(2,5-Диметил-3-этоксикарбонилпиррол-1-ил)метил]-2-фуранкар-боновая кислота (LUI). Время реакции 620 мин. Из 2 г соединения XXXV и 1.5 г соединения XLIII получено 2.4 г целевого продукта. Выход 78%. Тразл 163 °С. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (У, Гц): 1.22 т (ЗН, СН3, J 7 Гц), 2.03 с (ЗН, 5-СНз-пиррол), 2.34 с (СН3-пиррол), 4.11 к (2Н, ОСН2, J 1 Гц), 5.11 с (2Н, CH2N), 5.67 с (1Н, Н4-пиррол), 6.18 с (1Н, Н4-фуран), 7.32 с (1Н, Н5-фуран). Найдено, %: С 61.71, H 5.82, N 4.57. Ci5H17N05. Вычислено, %: С 61.85, H 5.88, N4.81.

5.6. Ацилирование эфиров (амипометил)фуранкарбоповых кислот галогепангидридими фуранкарбоновых кислот (общая методика)

Навеску эфира (аминометил)фуранкарбоновой кислоты растворяли в небольшом количестве ацетонитрила, при перемешивании прибавляли два эквивалента триэтиламина, а затем эквивалентное количество 50% раствора хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты в ацетонитриле. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу оставляли на ночь. На следующий день отфильтровывали гидрохлорид триэтиламина, фильтрат упаривали, остаток растворяли в хлороформе и промывали водой. После сушки над хлористым кальцием растворитель отгоняли. Если не удавалось выделить кристаллическое ацилированное производное (аминометил)фуранкарбоновой кислоты в виде эфира, то его подвергали гидролизу водно-спиртовой щелочью. Для этого навеску ацилированного эфира (аминометил)фурана растворяли в небольшом количестве спирта, прибавляли два эквивалента 50% водного раствора гидроксида калия и кипятили в течение 6 ч. После этого спирт отгоняли при пониженном давлении, реакционную массу подкисляли раствором HCl до рН~2. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и сушили при температуре 40-50°С.

2-[(3-Метил-2-фуроил)амино]метил-3-фуранкарбоновая кислота

LVIII). Из 2 г соединения LXV получено 1.6 г целевого продукта. Выход 67%. Тпл 130°С. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (/, Гц): 2.31 с (ЗН, СН3), 4.75 д (2Н, CH2N, / 6 Гц), 6.45 уш.с (1Н, Н4), 6.62 уш.с (1Н, Н4'),7.6 уш.с (2Н, Н5 и Н5'), 8.39 с (1Н, NH), 12.73 уш.с (1Н, СООН).

5-[2-Метил-3-фуроил)амино]метил-2-фуранкарбоновая кислота (LIX). Из 2.5 г соединения LXII получено 1.1 г целевого продукта Выход 37%. Тпл 176°С. Спектр ЯМР !Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (J, Гц): 2.51 с (ЗН, СН3), 4.42 д (2Н, CH2N, J 6 Гц), 6.39 уш.с (1Н, Н4-аминометилфуран), 6.84 уш.с (1Н, Н4-фуроил), 7.18 уш.с (1Н, Н3), 7.42 уш.с (1Н, Н5), 8.48 с (1Н, NH), 12.72 уш.с (1Н, СООН). Найдено, %: С 57.11, Н 4.56, N 5.68. Ci2HnN05. Вычислено, %: С 57.80, Н 4.40, N5.60.

5-[(5-т/7^//г-Бутил-2-метил-3-фуроил)амино]метил-2-фуранкарбоно-вая кислота (LX). Из 2 г соединения LXII получено 1.7 г целевого продукта Выход 57%. Тпл 172°С. Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (/, Гц): 1.24 с [9Н, (СНз)зС], 2.48 с (ЗН, СН3), 4.41 д (2Н, CH2N, / 6 Гц), 6.38 с (1Н, Н4-аминометилфуран), 6.43 с (1Н, Н4-фуроил), 7.07 с (1Н, Н3), 8.33 с (1Н, NH), 12.7 уш.с (1Н, СООН). Найдено, %: С 62.96, Н 6.28, N 4.54. Ci6H19N05. Вычислено, %: С 63.00, Н 6.20, N 4.60.

5-[(4-Карбокси-3-фуроил)амино]метил-2-фуранкарбоновая кислота (LXI). Из 2 г соединения LXII получено 1.8 г целевого продукта Выход 66%. Тпл 222°С. Спектр ЯМР *Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (/, Гц): 4.55 д (2Н, CH2N, J 6 Гц), 6.48 уш.с (1Н, Н4), 7.09 уш.с (1Н, Н3), 8.38 с (2Н, Н2 и Н5), 9.89 с (1Н, NH). Найдено, %: С 51.37, Н 3.64, N 5.09. C12H9N07. Вычислено, %: С 51.60, Н 3.20, N5.00.

5.7. Формилирование эфиров (аминометил)фуранкарбоновых кислот

Гидрохлорид эфира (аминометил)фуранкарбоновой кислоты суспендировали в о-ксилоле (из расчета 10 мл о-ксилола на 1 г гидрохлорида аминоэфира). Прибавляли насыщенный раствор К2СОз (из расчета 2 моля на один моль гидрохлорида аминоэфира) и перемешивали 5-10 мин. В делительной воронке отделяли органический слой. Водный слой 2 раза экстрагировали о-ксилолом. К объединенным органическим растворам приливали 1.4 эквивалента муравьиной кислоты (85%-ной). Кипятили с ловушкой Дина-Старка до окончания выделения воды. Как правило, это происходило в течение 2 ч. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Формамиды (LXX-LXXII) кристаллизовались после отгонки всего растворителя. Формамиды (LXVIII, LXIX, LXXIII) оставались в виде вязкого масла.

Этиловый эфир 5-(формиламинометил)-2-фуранкарбоновой кислоты (LXVIII). Из 8.5 г соединения LXII получено 6.4 г целевого продукта. Выход 78%. Спектр ЯМР 1В (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (/, Гц): 1.22 т (ЗН, СН3, J7 Гц), 4.20 к (2Н, ОСН2, J7 Гц), 4.37 д (2Н, CH2N, /Нн б Гц), 6.23 д (1Н, H4, J 2.4 Гц), 6.95 д (1Н, H3, J 2.4 Гц), 7.34 уш.с (1Н, NH), 8.11 с (1Н, СНО).

Этиловый эфир 4-(формиламинометил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (LXIX). Из 10.2 г соединения LXIII получено 6.6 г целевого продукта. Выход 67%. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (J, Гц): 1.33 т (ЗН, СН3, J 1 Гц), 2.35 с (ЗН, 5-СН3), 4.23 д (2Н, CH2N, J 6 Гц), 4.30 к (2Н, ОСН2, J1 Гц), 6.16 уш.с (1Н, NH), 7.06 с (1Н, Н3), 8.19 с (1Н, СНО).

Этиловый эфир 4-(формиламинометил)-2,5-диметил-3-фуранкарбо-новой кислоты (LXX). Из 12.3 г соединения LXIV получено 6.3 г целевого продукта. Выход 53%. Тпл 81°С. Спектр ЯМР *Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (У, Гц): 1.34 т (ЗН, СН3, /7 Гц), 2.28 с (ЗН, 5-СН3), 2.46 с (ЗН, 2-СН3), 4.27 м (4Н, 2СН2), 6.69 уш.с (1Н, NH), 8.09 с (1Н, СНО).

Этиловый эфир 2-(формиламинометил)-3-фуранкарбоновой кислоты (LXXI). Из 6.1 г соединения LXV получено 3.5 г целевого продукта. Выход 6,0%. Тпл 84°С. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, CDC13), 5, м.д. (/, Гц): 1.32 т

ЗН, СНз, У1 Гц), 4.26 к (2Н, ОСН2, У1 Гц), 4.72 д (2Н, СН2К, У 6 Гц), 6.23 уш.с (2Н, Н4-фуран + Ш), 7.26 д (1Н, Н5-фуран), 8.17 с (1Н, СНО).

Этиловый эфир 5-(формиламинометил)-3-фуранкарбоновой кислоты (ЬХХП). Из 8.7 г соединения ЬХУ1 получено 5.2 г целевого продукта. Выход 62%. ТШ1 52°С. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, СБС1з), 5, м.д. (У, Гц): 1.30 т (ЗН, СНз, 3 7 Гц), 4.24 к (2Н, ОСН2, У 7 Гц), 4.45 д (2Н, СН2М, У 6 Гц), 6.47 уш.с (1Н, ГШ), 6.56 с (1Н, Н4), 7.89 с (1Н, Н2), 8.20 с (1Н, СНО).

Этиловый эфир 3-(формиламинометил)-2-фураикарбоновой кислоты (ЬХХШ). Из 7.8 г соединения ЬХУП получено 3.7 г целевого продукта. Выход 49%. Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, СВС\3), 5, м.д. (У, Гц): 1.29 т (ЗН, СН3, У 7 Гц), 4.27 к (2Н, ОСН2, У 7 Гц), 4.52 д (2Н, СН21Ч, У 6 Гц), 6.43 д (1Н, Н4, У 2 Гц) 7.08 уш.с (1Н, ГШ), 7.37 д (1Н, Н5, У 2 Гц), 8.10 с (1Н, СНО).

5,8. Дегидратация эфиров (формиламинометил)фуранкарбоновых кислот

Навеску этилового эфира (формиламинометил)фуранкарбоновой кислоты растворяли в дихлорметане (из расчета 10 мл дихлорметана на 1 г формамида). Приливали триэтиламин (из расчета 3.25 моль триэтиламина на 1 моль формамида). Реакционную массу охлаждали на ледяной бане до 0°С. При перемешивании добавляли по каплям 50%-ный раствор хлористого тионила в СН2С12 (из расчета 1.3 моля БОСЬ на 1 моль И-формамида), поддерживая температура реакционной массы не выше 5°С. После прибавления всего хлористого тионила реакционную массу перемешивали в течение 3 ч, позволяя ей нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную массу отфильтровывали от осадка гидрохлорида триэтиламина, промывали последний дихлорметаном. Полученный фильтрат выливали в насыщенный раствор соды со льдом. Отделяли органический слой. Водный слой 2 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические слои и 2 раза промывали насыщенным раствором соды со льдом. Раствор сушили над №2804. На следующий день отгоняли растворитель при пониженном давлении. Этиловые эфиры (изоцианометил)фуранкарбоновых кислот представляют собой вязкие темные жидкости с сильным отвратительным запахом.

Этиловый эфир 5-(изоцианометил)-2-фуранкарбоновой кислоты (LXXIV). Из 6.4 г соединения LXVIII получено 5.5 г смеси изоцианида и формамида в соотношении 72:28 (по данным ЯМР *H). Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, CDC13) соединения LXXIV, 5, м.д. (/, Гц): 1.29 т (ЗН, СН3, J 7 Гц), 4.27 к (2Н, ОСН2, / 7 Гц), 4.63 с (2Н, CH2N), 6.47 д (1Н, Н4, J 2.4 Гц), 7.06 д (1Н, Н3, J 2.4 Гц).

Этиловый эфир 4-(изоцианометил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (LXXV). Из 6.6 г соединения LXIX получено 4.7 г смеси изоцианида и формамида в соотношении 77:23 (по данным ЯМР !Н). Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, CDCI3) соединения LXXV, 5, м.д. (/, Гц): 1.32 т (ЗН, СН3-этил, J 7 Гц), 2.33 с (ЗН, 5-СНз), 4.29 к (2Н, ОСН2, J1 Гц), 4.33 с (2Н, CH2N), 7.10 с (1Н, Н3). ИК спектр (СНС13), v: 2156 см"1 (изонитрил).

Этиловый эфир 4-(изоцианометил)-2,5-диметил-3-фураикарбоновой кислоты (LXXYI). Из 6.3 г соединения LXX получено 5.6 г смеси изоцианида и формамида в соотношении 50:50 (по данным ЯМР 'Н). Спектр ЯМР !Н (400 МГц, CDCI3) соединения LXXVI, 5, м.д. (/, Гц): 1.20 т (ЗН, СН3-этил, J 1 Гц), 2.11 с (ЗН, 5-СН3), 2.34 с (ЗН, 2-СН3), 4.12 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.40 с (2Н, CH2N).

Этиловый эфир 2-(изоцианометил)-3-фуранкарбоновой кислоты (LXXVII). Из 3.5 г соединения LXXI получено 3 г смеси изоцианида и формамида в соотношении 73:27 (по данным ЯМР ]Н). Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, CDC13) соединения LXXVII, 8, м.д. (/, Гц): 1.33 т (ЗН, СН3, J1 Гц), 4.28 к (2Н, ОСН2, J 7 Гц), 4.95 с (2Н, CH2N), 6.70 д (1Н, Н4, J 2.4 Гц), 7.40 д (1Н, Н5, J 2.4 Гц).

Этиловый эфир 5-(изоцианометил)-3-фуранкарбоновой кислоты (LXXVIII). Из 5.2 г соединения LXXII получено 3.4 г смеси изоцианида и формамида в соотношении 63:37 (по данным ЯМР *H). Спектр ЯМР !Н (400

МГц, СОС13) соединения ЬХХУШ, 8, м.д. (У, Гц): 1.19 т (ЗН, СН3, У 7 Гц), 4.14 к (2Н, ОСН2, У1 Гц), 4.52 с (2Н, СН2ГЧ), 6.60 с (1Н, Н4), 7.86 с (1Н, Н2).

Этиловый эфир 3-(изоцианометил)-2-фуранкарбоновой кислоты (ЬХХ1Х). Из 3.7 г соединения ЬХХШ получено 3 г смеси изоцианида и формамида в соотношении 60:40 (по данным ЯМР !Н). Спектр ЯМР !Н (400 МГц, СОС13) соединения ЬХХ1Х, 8, м.д. (У, Гц): 1.34 т (ЗН, СН3, У 7 Гц), 4.33 к (2Н, ОСН2, У 7 Гц), 4.83 с (2Н, СН^), 6.66 с (1Н, Н4) 7.52 с (1Н, Н5).

1.6. Заключение

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что имеется достаточно широкий выбор методов синтеза фуранового кольца с различным относительным расположением заместителей. Подробно разработаны способы получения разнообразных галогенметильных производных фурана. Однако основные методы получения фуранов с первичной аминометильной группой имеют ряд серьезных ограничений, обусловленных, в основном, лабильностью фуранового кольца, тогда как реакция Делепина отличается мягкостью условий проведения.

ГЛАВА 2. Синтез (аминометил)фуранкарбоновых кислот по реакции Делепина

В соответствии с поставленной задачей, первой частью нашей работы стала разработка методик синтеза производных (аминометил)фуранов по реакции Делепина.

2.1. Эфиры (галогенметил)фуранкарбоновых кислот в реакции Делепина

Ранее [10] было показано, что в эфирах фуранкарбоновых кислот галогенметильная группа может быть введена в любое положение фуранового кольца. Это дало нам возможность получить серию замещенных эфиров (галогенметил)фуранкарбоновых кислот 1-ХП с различным относительным расположением галогенметильной и алкоксикарбонильной групп в кольце, которые мы далее использовали в качестве исходных в реакции Делепина с целью изучения возможности их превращения в соответствующие производные (аминометил)фуранкарбоновых кислот.

ДА,™™. 7 еюн^ "о" соос,н

2' '5

С1СН,

СН3)3С

Н3С' "о' соос2н5

Н5С2ООС нэсоос

III сх соосн.

ВгСН. соос2н5

IV г о V

ВгСН2" 'о' VI еюн, соос2н5 О

Н3С' ^снз

VII н5с2оос

ВгСНг- "О еюн соос2н5 о

СН3)2СНСН2^ ^о "сн, VIII

ВгСН. соос2н5 ч \-Г\

XI хоос2н5

ВгН2С "о С(СН3)3 IX еюн, хоос2н5

СН3)3С

С^сн,

XII

Выбор исходных определялся стремлением получить все варианты относительного расположения галогенметильной и сложноэфирной групп в фурановом кольце и имел целью выявить влияние взаимного расположения

43 этих групп и стерических факторов на ход реакции Делепина. Кроме того, ставилась задача изучения влияния природы галогена в изучаемой реакции.

Для соединений I и IV в качестве исходных использовался фурфурол, для соединения II - сильван. Пирослизевую кислоту, полученную окислением фурфурола гипобромитом [75], переводили в соответствующий хлорангидрид [13], из которого получали этиловый и метиловый эфиры [13]. Этиловый эфир пирослизевой кислоты далее хлорметилировали [13]. Выбор именно этилового эфира для синтеза соединения I обусловлен тем, что метиловый эфир 5-хлорметил-2-фуранкарбоновой кислоты обладает сильным кожно-нарывным действием. Кроме того, при перегонке в вакууме он кристаллизуется в холодильнике. В отличие от него, этиловый эфир 5-хлорметил-2-фуранкарбоновой кислоты менее токсичен и при комнатной температуре представляет собой жидкость, что упрощает обработку реакционной массы и перегонку продукта.

Метиловый эфир пирослизевой кислоты алкилировали трет-бутилхлоридом, получая исходный для соединения IV метиловый эфир 5-/7?/?ет-бутил-2-фуранкарбоновой кислоты. В этой реакции нам было удобнее использовать именно метиловый эфир пирослизевой кислоты, поскольку в отличие от этилового он жидкий. Алкилирование по Фриделю-Крафтсу по методике [60] предполагает прибавление по каплям смеси гаре/77-бутилхлорида и эфира пирослизевой кислоты. В этих условиях этиловый эфир пирослизевой кислоты кристаллизуется и забивает капельную воронку.

Сильван формилировали по Вильсмайеру [76]. Полученный 5-метил-фурфурол окисляли гипобромитом в 5-метилпирослизевую кислоту [77]. Её превращали в хлорангидрид, из него получали этиловый эфир 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты, который хлорметилировали до соединения II [13].

PCL

JT\ JHL. ——^ л

РОС1, НзС^О^-СН0 NaOH Д

HgC^^O Нзс О

С2Н5ОН ^ C5H5N

ZnCt,CH20

COCI

НС1 Н3С^0-^-СООС2Н5

Исходный для соединения III метиловый эфир З-метил-2 фуранкарбоновой кислоты получали в две стадии. Вначале по реакции Дарзана из метилхлорацетата и диметилацеталя ацетоуксусного альдегида синтезировали метиловый эфир 3-(2,2-диметоксиэтил)-3-метилоксиран-2-карбоновой кислоты. Далее, при нагревании в присутствии п-толуолсульфокислоты происходило раскрытие оксиранового цикла и выделение двух молекул метанола, приводящее к целевому метилфурану [78]. Бромированием последнего бромсукцинимидом получали бромметильное производное III [79]. г. ^ МеО ОМе Р"ТЗА ХН3

X /0Ме + И СН3ОН, (С2Н5)20 V 150°С п—^ П| н3соос—о

Предшественник соединений V, IX и XII, этиловый эфир 2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты, синтезировали по методу Фейста-Бенари конденсацией а-хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром [29]. Его алкилированием по Фриделю-Крафтсу [60] получали этиловый эфир 5-трет-бутил-2-метил-З-фуранкарбоновой кислоты, который использовали для синтеза соединений IX [67] и XII [66].

O NaOH

О водн.

С1СН2^ +НзСА^соос2н5

НО^СООС2Н5

-NBS О

-нг0 Ч0/^СН3 A|BN

-V

СН3)3СС1 / дЮ|з

СООС-К ,

NBS гт-^ 2 5 ZnC^

IX - Л \\ -XII

AIBN (СНз)3С-^\0/^СН3 СН20, HCI

Необходимые для синтеза соединений VI-VIII, X и XI этиловые эфиры фуранкарбоновых кислот синтезированы методом Пааля-Кнорра из соответствующих 1,4-дикетонов.

Для получения исходного для соединения VI этилового эфира 5-метил-3-фуранкарбоновой кислоты кеталь этилового эфира левулиновой кислоты формилировали этилформиатом по а-углеродному атому по методике, сходной с [80]. Полученный таким образом диметилкеталь 4-кетоальдегида циклизовали в присутствии хлорной кислоты.

П ^СООСпН.

МеОч/ОМе + ^ ^ МеО ОМе С00Сгн5 Н^ н с

Н3С ^ С00С2Н5 ОС2Н5 Нзс ^ СНО Н20 чо о

-нго 1 н+

Исходные для соединений VII, VIII и X эфиры фуранкарбоновых кислот получали алкилированием ацетоуксусного эфира бромацетоном, бромметил-изобутилкетоном и бромацетофеноном, соответственно [31] и последующей циклизацией по Паалю-Кнорру в присутствии хлорной кислоты.

Вг 9 о ,СООС2Н5 соос2н5 гдвз 11 и —- /-С —- Г\ r О Н3С>^^ЧОСгН5 R-^ ^—СН3 -НгО R—^0>-СН3 AIBN

О о

ZnCI2, сн2о

VII R = СН3 HCI

VIII R = /-Bu

VII, VIII

X R = Ph

Совершенно аналогично, первой стадией синтеза соединения XI было алкилирование бензоилуксусного эфира бромацетоном.

Вг о о * .АЛ ч соос,н, о о

-н2о lf .СООС2Н

NBS

XI

AIBN О

Галогены в молекулу вводились либо хлорметилированием (для соединений I, II, IV, VII, VIII и XII) [81], либо бромированием N-бромсукцин-имидом (III, V, VI, IX-XI) [79]. Полученные галогенметильные производные эфиров фуранкарбоновых кислот использовались для получения аминов по реакции Делепина.

Как было показано в литературном обзоре, первая и вторая стадии реакции Делепина представляют собой независимые процессы, характер которых определяется разными факторами. Поэтому их протекание лучше рассматривать раздельно.

На первой стадии реакции образуется четвертичная уротропиниевая соль. Возможность проведения этой стадии и условия ее протекания целиком определяются электрофильностыо используемого галогенида. Алкилируется только один из атомов азота уротропина, так как нуклеофильность остальных атомов снижается из-за стягивания электронной плотности в сторону заряженного центра. Алкилирование уротропина эфирами (галогенметил)-фуранкарбоновых кислот проводили в хлороформе в мольном соотношении 1:1 в соответствии с литературными данными [24]. К раствору 0.1-0.2 моль уротропина в хлороформе при перемешивании прибавляли эквивалентное количество эфира (галогенметил)фуранкарбоновой кислоты и кипятилй с обратным холодильником.

Строение исходных веществ, время реакции и выходы уротропиниевых солей приведены в табл. 2.1.

1. Eugster, С. Н. Die Spaltung von D,L-Muscarin in die Optichen Antipoden / C.H. Eugster, F. Haplinger, R. Denss, E. Yirol // Helv. Chim. Acta. - 1958. - Vol. 41. - P. 886.

2. Skoog, F. Cytokinins / F. Skoog, D.G. Armstrong // Ann. Rev. Plant Physiol. -1970.-Vol. 21.-P. 359. .

3. Chakraborty, Т.К. Cyclic Trimer of 5-(Aminomethyl)-2-furancarboxylic Acid as a Novel Synthetic Receptor for Carboxylate Recognition / Т.К. Chakraborty, S. Tapadar, S.K. Kumar // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - №7. - P. 1317.

4. Tramontini, M. Further advances in the chemistry of Mannich bases/ M. Tramontini, L. Angiolini // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. - № 6. - P. 1791.

5. Winberg, H.E. Dimethylenedihydroheteroaromatic Compounds and Heterocyclophanes by 1,6-Hofmann Elimination Reaction / H.E. Winberg, F.S. Fawcett, W.E. Mochel, C.W. Theobold // J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82. -№4. - P. 1428.

6. Heaney, K. Model Studies Directed toward Forskolin / K. Heaney, J. Papageorgion // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - №19. - P. 2377.

7. Новицкий, К.Ю. Исследования в ряду фурана. VI. |3-Хлорэтиламины ряда фурана / К.Ю. Новицкий, Ю.К. Юрьев, Ю.А. Афанасьева, И.Е. Болесов, A.M. Олейник// Журн. Общ. Хим. 1960. - Т. 30. - №10. - С. 2199.

8. Певзнер, JI.M. Эфиры галогенметилфуранкарбоновых кислот в реакции Михаэлиса-Беккера / JI.M. Певзнер, В.М. Игнатьев, Б.И. Ионин // Журн. Общ. Хим. 1992. Т. 62. - №4. - С. 797.

9. П.Сарджент, М.В. Фураны / М.В. Сарджент, Т.М. Кресп // В кн. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. Т. 9. - 800 с.

10. Boyd, G.V. Synthesis and reactions of 2-dialkylaminofurans / G.V. Boyd, K. Heatherington // J. Chem. Soc. Perkin 1. 1973. - Vol. 21. - P. 2523.

11. Пономарев, А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ / А.А. Пономарев. Изд-во Саратовского университета, 1960. - 244 с.

12. Cochran, J.E. Synthesis of Polysubstituted Anilines using the Diels-Alder Reaction of Methyl 5-Aminofuroate / J.E. Cochran, T. Wu, A. Padwa // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - P. 2903.

13. Gewald, K. Uber die Reaction von oc-Hydroxyketonen mit Malonodinitril / K. Gewald // Chem. Ber. 1966. Vol. 99. - P. 1002.

14. Dean, F.M. Recent Advances in Furan Chemistry / F.M. Dean // Adv. Heterocyclic Chem. 1982. - Vol. 30. - P. 254.

15. Мнджоян, A.JI. Исследование в области производных фурана. XIX. Синтез некоторых производных фурана / A.JI. Мнджоян, А.А. Ароян // Доклады Академии Наук Арм. ССР. 1958. - Т. 27. - С. 101.

16. Stetinova, J. Synthesis and Properties of 4-Alkylaminomethyl and 4-Alkoxymethyl Derivatives of 5-Methyl-2-furoic Acid / J, Stetinova, A. Jurasek, J.

17. Kovac, M. Dandarova // Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1986. - Vol. 51. -№10. - P. 2186.

18. Юрьев, Ю.К. Синтез симметричных 2,5-бис(диалкиламинометил)фуранов / Ю.К. Юрьев, К.Ю. Новицкий, В.Н. Жингарева // Доклады АН СССР. 1959. Т. 126. - №4.-С. 806.

19. Малпасс, Д.Р. Алифатические и циклические амины / Д.Р. Малпасс // В кн. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1982. Т. 3.-736 с.

20. Gibson, M.S. The introduction of the aminogroup / M.S. Gibson // The Chemistry of the Amino Group. Ed. S. Patai. London: Interscience, 1968. 644 p.

21. Mukaiyama, T. A convenient Method for the Preparation of primary Alkylamines by the Use of Bisbenzenesulfenimide / T. Mukaiyama, T. Toguchi // Tetrahedron Lett. 1970. - Vol. 39. - P. 3411.

22. Анжиал, С.Д. Реакция Соммле / С.Д. Анжиал // В кн. Органические реакции. Под ред. Р. Адамса. М.:ИИЛ, 1956. Т. 8. - С. 270.

23. Мнджоян, А.Л. 5-Аминометифуран-2-карбоновая кислота / А.Л. Мнджоян // Синт. Гетероцикл. Соед. 1957. - Т. 2. - С. 10.

24. Мнджоян, А.Л. Хлорметилкетоны фуранового ряда и их уротропиновые соли / А.Л. Мнджоян, Г. Л. Панаян, Л. С. Галстян // Арм. Хим. Журнал. 1969. - Т. 22. - №3. - С. 234.

25. Feist; F. Ueber den Abbau des Cumalinringes / F. Feist // Chem. Berichte -1893.-Vol. 26.-P. 747.

26. Джоуль, Д. Фураны: реакции и методы синтеза / Д. Джоуль, К. Миллс // В кн. Химия гетероциклических соединений. Пер. с англ. Ф.В. Зайцевой, А.В. Карчавы. М.: Мир, 2004. - 728 с.

27. Bisagni, Е. Furannes et pyrroles disubstitues en 2.3. XI Reaction du chloroacetaldehyde sur les ^-cetoesters / E. Bisagni, J.P. Marquet, J.D. Bourzat, J.J. Pepin, J. Andre-Louisfert // Bull. Soc. Chim. Fr. 1971. - P. 4041.

28. Alexander, A. The Preparation of Ethyl 2,4-Dimethyl-3-furoate / A. Alexander, P. Baldaru / J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - P. 356.

29. Kornfeld, E.C. Synthesis of Furan, Thiophen and Pyrrole -3,4-Dicarboxylic Esters / E.C. Kornfeld, R.G. Jones // J. Org. Chem. 1954. - Vol. 19. - P. 1671.

30. Botteghi, C. Optically Active Heteroaromatic Compounds. VI. 3-Substituted Furans and Thiophenes from a,3-Unsaturated Aldehydes / C. Botteghi, L. Lardicci, R. Menicagli // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - P. 2361.

31. Nienhouse, E.J. A Convenient Synthesis of Substituted Furans / E.J. Nienhouse, R.M. Irwin, G.R. Finni // J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89. - P. 4557.

32. Yadav, J.S. Indium (III)Chloride/Water: a Versatile Catalytic System for the Synthesis of C-Furyl Glycosides and Trihydroxyalkyl Furan Derivatives / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, M. Sreenivas, G. Satheesh // Synthesis. 2007. - Vol. 11. - P. 1712.

33. Hendrick, M.E. Furan Formation in the Sensitized Photolysis of Methyl Diazomalonate in Acetylenes / M.E. Hendrick // J. Am. Chem. Soc. 1971. - Vol. 93. - P. 6337.

34. Batty, J.W. Elimination Addition. Part XXII. Addition of Enolates to Allenic Sulfonium Salts: a New General Furan Synthesis / J.W. Batty, P.D. Howes, C.J.M. Stirling // J. Chem. Soc. Perkin I. - 1973. - Vol. 1. - P. 65.

35. Miller, D. New Synthesis of Furans from Acetylenic Epoxides and Diols / D. Miller//J. Chem. Soc. (C). 1969. - Vol. 1. - P. 12.

36. Пожарский, А.Ф. Концепция л;-избыточности в химии гетероциклических соединений / А.Ф. Пожарский // Хим. Гетероцикл. Соед. 1977. - №6. - С. 723.

37. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист. Пер. с англ. А.В. Карчавы, Ф.В. Зайцевой. Под ред. М.А. Юровской. М.: Мир, 1996. - 464 с.

38. Беленький, Л.И. Субстратная и позиционная селективность в реакциях электрофильного замещения производных пиррола, фурана, тиофена и селенофена / Л.И. Беленький, И.А. Суслов, Н.Д. Чувылкин // Хим. Гетероцикл. Соед. 2003. -№1. - С. 38.

39. Марино, Д. Количественный аспект электрофильного замещения в фуране, тиофене, пирроле и других пятичленных гетероароматических системах / Д. Марино // Хим. Гетероцикл. Соед. 1973. - №5. - С. 579.

40. Bosshard, P. The Development of the Chemistry of Furans 1952-1963 / P. Bosshard, C.H. Eugster // Adv. Heterocycl. Chem. 1966. - Vol. 7. - P. 377.

41. Вентер, K.K. Научные основы синтеза и технологии новых лекарственных препаратов нитрофуранового ряда . Автореферат дисс. . докт. хим. наук : защищена 24.09.1982 / К.К. Вентер. Рига, 1982. - С. 19.

42. Grimmet, M.R. Halogenation of Heterocycles: I. Five-Membered Rings / M.R. Grimmet//Adv. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 57. -P. 291.

43. Терентьев, А.П. Бромирование диоксандибромидом / А.П. Терентьев, Л.И. Беленький, Л.А. Яновская // Журн. Общ. Хим. 1954. - Т. 24. - С. 1265.

44. Goldfarb, J.L. Anderung der Orietiring von Substituonreaktionen on Thiophen-und Furanderivaten / J.L. Goldfarb, J.B. Volkenstein, L.I. Belen'kii // Angew. Chem. 1968. - Vol. 80. - P. 547.

45. Ercoli, R. 5-Acetoacetyl-2-furoates by Friedel-Crafts Acetylation of Methyl and Ethyl 2-Furoates // R. Ercoli, E. Mantica, G.C. Santambroglio-Chiozott, E. Santambroglio // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. - №9. - P. 2917.

46. Kutney, J.P. Studies of Some Electrophilic Substitution Reactions in the Furan Series. Synthesis of 2,4-Disubstituted Furans / J.P. Kutney, H.W. Hanssen, C.V. Nair // Tetrahedron. 1971. - Vol. 27. - P. 3323.

47. Певзнер, Л.М. Оксиметилирование эфиров фурфурилового спирта / Л.М. Певзнер, В.М. Игнатьев // Журн. Орг. Хим. 1987. - Т. 23. - №6. - С. 1292.

48. Певзнер, JI.M. Оксиметилирование замещенных фуранов / Л.М. Певзнер,

49. B.М. Игнатьев, И.М. Голубков // Журн. Орг. Хим. 1989. - Т. 25. - №4. - С. 843.

50. Журавлев, С.В. Химия и технология фурановых соединений / С.В. Журавлев, В.Г. Кульневич // Межвузовский сборник научных трудов. Краснодар: КПИ, 1982. С. 163.

51. Бутин, А.В. Необычная реакция 2,4-диметоксибензальдегида и 2-метилфурана / А.В. Бутин, В. Г. Кульневич // Хим. Гетероцикл. Соед. 1992.-№4. - С. 566.

52. Willard, J.R. Studies in the Furan Series. Reaction with chloral / J.R. Willard,

53. C.S. Hamilton // J. Amer. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - P. 4805.

54. Petasis, N.A. A new Synthesis of a-Arylglycines from Aryl Boronic Acids / N.A. Petasis, A. Goodman, I.A. Zavialov // Tetrahedron. 1997. - Vol. 53. - №48. -P. 16463.

55. Kamitory, Y. Silica Gel as an Effective Catalyst for the Alkylation of Phenols and some Heterocyclic Aromatic Compounds / Y. Kamitory, M. Hojo, R. Masuda, T. Jzumi, S.J. Tsukamoto // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. - P. 4161.

56. Valenta, M. Study of the Products of Electrophilic Isopropylation of Furfural and 2-Acetylfuran / M. Valenta, I. Koubek // Coll. Czech. Chem. Comm. 1976. -Vol.41.- P. 78.

57. Anderson, H.J. Pyrrole Chemistry. X. Friedel-Crafts Alkylation of Some Pyrrole and Furan Derivatives / H.J. Anderson, C.W. Huang // Canad. J. Chem. 1970. -Vol. 48. - P. 1550.

58. Беленький, Jl.И. Направленность и некоторые особенности реакций электрофильного замещения в ряду тиофена и фурана / Л.И. Беленький // Известия АН СССР. Сер. Хим., 1975. С. 344.

59. Моррисон, Р. Органическая химия / Р. Моррисон, Р. Бойд. / Пер. с англ. В.М. Демьянович и В.А. Смита // Под ред. И.К. Коробицыной М.: Мир, 1974. - 1132 с.

60. Кери, Ф. Углубленный курс органической химии / Ф. Кери, Р. Сандберг // Под ред. В.М. Потаповаю М.: Химия, 1981. - Т. 1. - 520 с.

61. Olah, G.A. Friedel Crafts and Related Reactions / G.A. Olah, W.S. Tolguesi // Ed. G.A. Olah Interscience publ.: NY, 1964. - Vol. 2. - 386 p.

62. Певзнер, Л.М. Синтез 2,5-диалкил-3-(диэтоксифосфорилметил)-4-хлорметилфуранов и их реакции с бутандиолом и диэтиламином / Л.М. Певзнер // Журн. Общ. Хим. 2007. - Т. 77. - №9. - С. 1546.

63. Певзнер, Л.М. Синтез и фосфорилирование 2- и 3-галогенметильных производных функционализованных 5-трет.-бутилфуранов / Л.М. Певзнер // Журн. Общ. Хим. 2002. - Т. 72. - №1. - С. 36.

64. Певзнер, Л.М. Некоторые особенности реакций галогенметильных производных 5-изобутилфуран-З-карбоновой кислоты с триметилфосфитом и диэтилфосфористым натрием / Л.М. Певзнер // Журн. Общ. Хим. 2003. - Т. 73.-№2.-С. 281.

65. Cockerille, F.O. Catalytic Chloromethylation of Aromatic Compounds / F.O. Cockerille // US pat.no. 2,541,408. 1951.

66. Bremner, J.G. Preparation of Halogenated Pyran Compounds / J.G. Bremner, D.J. Jones // Brit, pat.no. 586,377. 1947.

67. Глуховцев, В.Г. Гомолитические реакции кетонов и спиртов с фурановыми соединениями / В.Г. Глуховцев, Ю.В. Ильин, В.Г. Пушкарев // В кн. Химия итехнология фурановых соединений. Межвузовский сборник научных трудов. Краснодар: КПИ, 1982. - С. 113.

68. Kolb, К.Е. Reaction of benzoyl peroxide with furan / K.E. Kolb, W.A. Black / Chem. Comm. 1969. - P. 1119.

69. Певзнер, JI.M. Некоторые особенности бромирования замещенных а-метилфуранов N-бромсукцинимидом и взаимодействие получающихся продуктов с триметилфосфитом / JI.M. Певзнер, В.М. Игнатьев, Б.И. Ионин // Журн. Общ. Хим. 1998. - Т. 68. - №4. - С. 579.

70. Певзнер, JI.M. Фосфорилирование бромметильных производных цикло- и (2-алкоксикарбонилэтенил)фуранов триметилфосфитом / JI.M. Певзнер, В.М. Игнатьев, Б.И. Ионин//Журн. Общ. Хим. 1997. - Т. 67. - №11. - С. 1818.

71. Певзнер, Л.М. Синтез и фосфорилирование 2,3,4-галогенметил -5-трет.-бутилфуранов / JI.M. Певзнер // Журн. Общ. Хим. 2004. - Т. 74. -№4. - С. 678.

72. Юрьев, Ю.К. Практические работы по органической химии / Ю.К. Юрьев // Издательство Московского Университета, 1961. С. 214.

73. Агрономов, А.Е. Лабораторные работы в органическом практикуме / А.Е. Агрономов, Ю.С. Шабаров // М.: Химия, 1974. 376 с.

74. Шапиро, Ю.М. Способ получения 5-метилпирослизевой кислоты / Ю.М. Шапиро, O.A. Пустоварова, В.Г. Кульневич, Э. Баум, И.Н. Коновалова // Авторское свидетельство СССР №592825. Опубл. 1.03.1978.

75. Nani, Y. Studies of Furan Derivatives. I. The Synthesis of 3,5-disubstituted Furans. A novel Procedure for preparation of 5-Benzyl-2-furyl-methanol / Y. Nani, T. Nakana, K. Sakai, K. Fujii, M. Vakaoni // Nippon Kagaku Kaishi. 1977. - №9. -P. 1365.

76. Певзнер, Л.М. Взаимодействие галогенметилфуранов с диметилфосфористым натрием и триметилфосфитом / Л.М. Певзнер, В.М. Игнатьев, Б.Н. Ионин // Журн. Общ. Хим. 1994.- Т. 64. - №12. - С. 1978.

77. Мнджоян, А.Л. Этиловый эфир 5-метил-З-фуранкарбоновой кислоты / А.Л. Мнджоян // Синт. Гетероцикл. Соед. 1959. - Т. 4. - С. 82.

78. Певзнер, JI.M. Синтез и фосфорилирование 4-функционализованных 2-т/?ет-бутил-5-хлорметилфуранов / Л.М. Певзнер // Журн. Общ. Хим. 2002. -Т. 72.-№7.-С. 1160.

79. Синтез пептидов. Реагенты и методы / Под ред. А.А. Гершкович, В.К. Кибирева. Киев, 1987. - С. 171.

80. Bourne, E.J. Experiments on the Synthesis of Purine Nucleosides. Part XXIV. 9-D-Galactosido-2-methylthioadenines / E.J. Bourne, M. Stacey, J.C. Tatlow, J.M. Tedder // J. Chem. Soc. 1949. - P. 2976.

81. Parish, R.C. A Method for the Esterification of Hindered Acids / R.C Parish, L.M. Stock// J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - №4. - P. 927.

82. Cohen, H. Esterification of Carboxylic Acids with Triethyl Orthoformiate / H. Cohen, D. Mier // Chem. Ind. 1965. - Vol. 2. - P. 349.

83. Садыков, A.C. Алкалоиды хинолизидинового ряда / А.С. Садыков, Х.А. Асланов, Ю.К. Кушмурадов. М.: Наука, 1975 - 292 с.

84. Гудвин, Т. Введение в биохимию растений / Т. Гудвин, Э. Мерсер. М.: Мир, 1986.-Т. 2.-С. 121.

85. Терентьев, А.П. Методы синтеза соединений пиррольного ряда / А.П. Терентьев, Л.А. Яновская // Успехи химии. 1954. - Т. 23. - №6. - С. 697.

86. Broadbent, C.H.F. Synthesis of Possible Metabolites of Chlorpromazine. II. (1)3,8- and 9-Hydroxychlorpromazine / C.H.F. Broadbent, W.S. Burham, K.R. Olsen, R.M. Sheeley // J. Heterocycl. Chem. 1968. - Vol. 5. - P. 167.

87. Politzer, P. Mechanistic Aspects of Electrophilic Interactions of some five-membered Heterocycles / P. Politzer, H. Weinstein // Tetrahedron. 1975. - Vol. 31. - P. 915.

88. Ikejiri, M. Potent Mechanism-based Inhibitors for Matrix Proteinases / M. Ikejiri, M.M. Bernardo, R.D. Bonfil, M. Toth, M. Chang, R. Fridman, S. Mobashery // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - №40. - P. 33992.

89. Hesek, D. Synthesis of an Inhibitor-tested Resins for Detection of Active Matrix Proteinases involved in Desease / D. Hesek, M. Toth, V. Krchnäk, R. Fridman, S. Mobashery // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 5848.

90. Тэннант, Д. Имины, нитроны, нитрилы и изоцианиды / Д. Тэннант // В кн. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1982.-Т. 3.-736 с.

91. Hagedorn, I. Einstufige Synthese von a-Hydroxysaure-amiden durch Abwandlung der Passerini-Reaction / I. Hagedorn, U. Ehoizer // Chem. Ber. 1965.- Bd. 98. S. 936.

92. Ugi, I. Neue Metoden der praparativen organischen Chemie. IV. Mit Secundar-Reactionen gekoppelte a-Additionen von Immonium-Ionen und Anionen an Isonitriles /1. Ugi // Angew. Chem. Internat. Edn. 1962. - №1. - P. 9.

93. Millich, F. The polymerization of isocyanides / F. Millich // Chemical Reviews.- 1972. -Vol. 72. №2. - P. 101.

94. Walborsky, H.M. Synthesis of Isonitriles / H.M. Walborsky, G. E. Niznik // J. Org. Chem. 1972 - Vol. 37. - №2. - P. 187.

95. Appel, R. Neues Verfahren zur Darsteliung von Isocianiden / R. Appel, R. Kleinstuck, K.D. Ziehn // Angew. Chem. 1971. - №4. - P. 143.

96. Титце, JI. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер // М.: Мир, 1999. -704 с.

97. Bisagni, Е. Furannes et pyrroles disubstitues en 2,3. XVII. Structure des composes formes par cyaniration des halogenmethyl-2-methoxycarbonyl 3- et 5-furannes / E. Bisagni, G. Rivalle // J. Heterocycl. Chem. 1976. - Vol. 13. - №1. - P. 89.

98. Zaluski, M.C. Synthese de composes tri- et tetrasubstitues du furannes, du thiophene et du selenophene / M.C. Zaluski, M. Robba, M. Bonhonme // Bull. Soc. Chim. Fr. 1970. - P. 1445.

99. Певзнер, Л.М. Синтез и фосфорилирование 2- и 3-галогенметильных производных функционализованных 5-т/?ет-бутилфуранов / Л.М. Певзнер // Журн. Общ. Хим. 2002. - Т. 72. - №1. - С. 34.