Синтез производных 4,5-диокибензофурана и 4,5-диоксииндола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СИНТЕЗ ПР03В0ДНЫХ О-ДИОКСИБЕНЗСШРАНА И О-ДИОКСИИНДОЛА

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1. Синтез производных о-диоксибензофурана. . . II а) Синтез производных 4,5-диоксибензофурана II б) Синтез производных 5,6-диоксибензофурана в) Синтез производных 6,7-диоксибензофурана

2. Синтез производных о-диоксииндола. а) Синтез производных 4,5-диоксииндола. б) Синтез производных 5,6-диоксииндола. в) Синтез производных 6,7-диоксииндола.

ГЛАВА П. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5-ДИОКСИБЕНЗОФУРАНА И

4,5-ДИОКСИИНДОЛА

ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЗДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

1. Синтез галогенпроизводных 4,5-диоксибензофу-рана и 4,5-диоксииндола восстановлением 4,5-бензофуранхинонов и 4,5-индолхинонов.

2. Метилирование, бензилирование и адетилирова-ние производных 4,5-диокси-б-галогенбензофу-рана и 4,5-диокси-6-галогениндола.

3. Синтез производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола дегалогенированием галоген-производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диок-сииндола.

4. Бромирование производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-дио1ссииндола, синтез 2-бромметильных производных . .65"

5", Синтез производных Г-фенил-2-метил-4,5-диокси-индола из эфиров соответствующих индолил-3-карбоновых кислот.

6". Синтез 2-, 3-, 6- и 7-аминометильных производных 4",5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола. ,7Г а) Синтез 2-аминометильных производных 4»5-диоксибензофурана и 4', 5-диоксииндола. б) Синтез 3-, 6- и 7-аминометильных производных 4,5-диоксибензофурана и 4~, 5-диоксииндола.

7. Хлорметилирование 2-метил-З-этоксикарбонил-4,5-диметоксибензофурана.

8. Синтез 3- и 7-цианметильных производных 4-окси-5-метоксибензофурана и 4,5-диметоксииндола.

9. Синтез 2-й 3-формильных производных 4,5-диоксибензофурана и 4", 5-диоксииндола.

ГО. Синтез аналога препарата вискен.

ГЛАВА Ш. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. . .85"

ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ.

1. Синтез галогенпроизводных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола восстановлением 4,5-бен-зофуранхинонов и 4",5-индолхинонов.

2. Метилирование, бензилирование и ацетилирование производных 4',5-диокси-6-галогенбензофурана и 4*,5-диокси-6-галогениндола. ' :. -.*.''. Стр.

3» Синтез производных 4",^-диоксибензофурана и 4", 5-диоксииндола дегалогенированием га-логе нпроизводных 4,5-диоксибензофурана и

4:,5^дщоксииндола.

4". Бромирование производных 4', 5-диоксибензофу-рана и 4",5-диоксииндола, синтез 2-бромметиль-ных производных.

5. Синтез производных Г-фенил-2-метил-4",5-диоксииндола из эфиров соответствующих индолил-3карбоновых кислот.

6". Синтез 2-, 3-, 6- и 7-аминометильных производных 4,5-диоксибензофзграна и 4,5-диоксииндола. а) Синтез 2-аминометильных производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола. . . Г б)-Синтез 3—, в- и 7-аминометильных производных 4,5"-диоксибензофурана и 4,5-диокси-индола.

7. Хлорметилирование 2-метил-З-этоксикарбонил-4',5-диметоксибензофурана.*

8. Синтез 3- и 7-цианметильных производных 4-ок-си-5-метоксибензофурана и 4',5-диметоксииндола П

9. Синтез 2- и 3-формильных производных 4,5-диок-сибензофурана и 4',5:-диоксииндола. . . Д2Г

ГО. Синтез аналога препарата вискен.

ПРШГОЖЕНЖ: Результаты исследования биологической активности синтезированных соединений. . . . 125"

-5.Отр»

ЫВОДЫ. . . . . »

Актуальность темы. О-Диоксипроизводные бензофурана и индола все больше привлекают внимание исследователей, что выразилось в последние годы в росте числа публикаций и патентов, посвященных изучению биологической активности. Среди них обнаружены вещества, обладающие высокой биологической активностью. Так, например, 5,6-диокситриптамин проявляет антисеро-тониновую активность, снижает уровень норэпинефрина. Гипотензивная активность выявлена также у производных 5,6-диоксибен-зофурана и 5,6-диоксииндола. Некоторые из них являются антидепрессантами, анальгетиками, обладают противовоспалительной активностью. Кроме того, среди производных 5,6-диоксибензофу-рана и 5,6-диоксииндола найдены вещества с противогрибковой и антибактериальной активностью. Следует отметить, что исследования цроводились, в основном, в рядах 5,6-диоксибензофура-на и 5,6-диоксииндола. В то же время, известно, что некоторые производные 4,5-диоксибензофурана проявляют антипаразитарную, антистафилококковую и радиосенсибилизаторную активность. Однако сведения о методах синтеза производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола, в отличие от методов синтеза производных 5,6-диоксибензофурана и 5,6-диоксииндола, весьма ограничены, а их химические свойства практически не изучены. На основании вышеизложенного исследования в рядах 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола можно считать актуальными.

Цель работы. Настоящая диссертация посвящена разработке препаративных методов синтеза производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола, изучению их химических свойств и синтезу на их основе разнообразных производных с целью поиска биологически активных соединений и новых лекарственных препаратов. Целью работы являлось также сопоставление химических и биологических свойств близких по структуре производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола, отличающихся природой гетероатома.

Научная новизна. Разработан препаративный метод синтеза 6-галогенпроизводных в рядах 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола восстановлением широко доступных и стабильных 6-галогенпроизводных 4,5-бензофуран- и 4,5-индолхинонов.

В связи с тем, что 4,5-диоксибензофураны и 4,5-диокси-индолы без галогенных заместителей в положении 6 практически недоступны, а исходные соединения для их синтеза - 4,5-бензофуран- и 4,5-индолхиноны без галогенных заместителей в положении 6 неустойчивы и не могут быть получены обычными методами, нами предложен оригинальный препаративный метод синтеза производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола дегалогенированием их 6-галогенпроизводных при действии никеля Ренея в водном спирте.

Нами впервые проведены систематические исследования реакций электрофильного замещения производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола: алкилирование, ацетилирование, бро-мирование, аминометилирование, хлорметилирование, формилиро-вание. В результате реакций алкилирования и ацетилирования получены устойчивые алкильные и ацетильные производные 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола. Показано, что бромиро-вание ацетильных производных приводит к 2-бромметильным производным 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола. На основе бромметильных производных получены 2-аминометильные производные 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола. С помощью реакции аминометилирования синтезированы также 3-, 6-, 7-амино-метильные производные. 3- и 7-Аминометильные производные использовались для синтеза соответствующих цианметильных производных. Различными способами получены 2- и 3-формильные производные 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола. В ходе изучения химических свойств показано, что производные 4,5-диокси-бензофурана и 4,5-диоксииндола в большинстве случаев мало отличаются друг от друга, что можно объяснить преобладающим влиянием функциональных групп как в фурановом и пиррольном, так и в бензольном циклах. Однако аминометилирование в положение 7 производных 4,5-диоксииндола в аналогичных условиях протекает значительно медленнее по сравнению с соответствующими производными 4,5-диоксибензофурана.

В результате проведенных исследований на основе производных 4,5-диоксииндола предложен, метод синтеза аналога лекарственногопрепарата .вискен.

Практическая ценность. В результате проделанной работы предложены препаративные методы синтеза производных 4,5-ди-оксибензофурана и 4,5-диоксииндола. Некоторые из них, например, производные 4,5-диокси-6-галогенбензофурана и 4,5-диок-си-6-броминдола и полученные из них соответствующие дегалоге-нированные производные являются ключевыми соединениями в синтезе разнообразных 4-окси(метокси)-5-окси(метокси)-, 4,5-диацетокси-, 2-бромметильных-, 2-, 3-, 6-, 7-аминометильных-, 2-, 3-формильных, 3-,7-цианметильных производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола. С помощью разработанных в диссертации методов осуществлен синтез аналога лекарственного препарата. вискен.

При сравнительном изучении вирулицидной активности 2- и 7-аминометильных производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-ди-оксииндола установлено, что активностью обладают только производные бензофурана, а среди аналогичных производных индола, отличающихся природой гетероатома, активных соединений не обнаружено.

В результате биологических исследований полученных соединений выявлены вещества с выраженной противовирусной и противогрибковой активностью, что создает перспективы поиска новых лекарственных препаратов в указанных направлениях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения-, обзора литературы по методам синтеза производных о-ди-оксибензофурана и о-диоксииндола, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и приложения, включающего результаты биологических исследований, выводов и списка литературы. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, б рисунков и список литературы^ включающий 128 наименований.

вывода

1. Разработан препаративный метод синтеза 6-галогенпро-изводных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола восстановлением 6-галогенпроизводных 4,5-бензофуранхинонов и 4,5-ин-долхинонов.

2. Изучено алкилирование и ацетилирование производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола по оксигруппам.Показано, что при моноалкилировании заместитель вступает в положение 5.

3. Разработан оригинальный метод синтеза производных 4-метокси-5-оксибензофурана и 4-метокси-5-оксииндола, недоступных прямым метилированием соответствующих 4,5-диоксипроизвод-ннх, каталитическим дебензилированием и дегалогенированием с о о твет ствующих 4-метокси-5-б ензилокси-6-галогенпроизводных при действии никеля Ренея в водном спирте.

4. Предложен оригинальный препаративный метод синтеза недоступных ранее производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола, не содержащих галоген в бензольном цикле каталитическим дегалогенированием соответствующих галогенцро-изводных.

5. Бромированием 4,5-диацетокси-, 4-ацетокси-5-метокси, и 4-метокси-5-ацетоксицроизводных бензофурана и индола Ы-бромсукцинимидом в присутствии перекиси бензоила получены 2-бромметильные производные.

6. При действии на 2-бромметильные производные 4,5-ди-оксибензофурана и 4,5-диоксииндола первичных и вторичных аминов получен ряд 2-ашнометильных производных.

7. Аминометилированием производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола синтезированы 3-, 6- и 7-аминометильные производные. Установлено, что аминометилирование в положение 7 производных 4,5-диоксииндола в аналогичных условиях протекает значительно медленнее по сравнению с соответствующими производными 4,5-диоксибензофурана.

8. Осуществлен синтез 3- и 7-цианметильных производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксииндола двумя способами: из хлор- и аминометильных производных 4,5-диоксибензофурана 4,5-диоксииндола.

9. С помощью разработанных и предложенных в диссертации методов проведен синтез гидрохлорида 1-(1-фенил-2-метил-5-метокси-6-броминдол-4-илокси)-З-изопропиламино-2-пропанола -аналога р -адреноблокатора вискен.

Ю, В результате биологических исследований среди синтезированных соединений обнаружены вещества с выраженной противовирусной и противомикробной активностью, что создает перспективы поиска новых лекарственных препаратов в указанных направлениях.

При сравнении вирулицидной активности 2- и 7-аминометильных производных 4,5-диоксибензофурана и 4,5-диоксиин-дола установлено, что активностью обладают только производные бензофурана, а среди аналогичных производных индола активных соединений не обнаружено.

1.Bordin F.,Basulini L.,Baccichetti F.,Bevilacqua R. Radi'osensitizing properties of certain compounds related to 5,8-dihydroxypsoralen - C.A., 1970,v.73,#-9,42263a.Ric.Sci.,1969.v,39,U 7-9.P.626-631.

2. Riffaund J-P.,Dupont C. Sur les proprietes analgesiqutet antiinflainmatoires des benzofuryl-2-amidoximes.j- Eur.С

3. Med.Chem. Chim.Ther. ,19S2,v.17,J§.6,p.577-581.

4. Cavier R.,Cherotob C.,Rene L.,Royer R. Activites trichomononacides et amoebicides in vivo de Bz-polymethoxy nitro2 benzofuranes. Ann.Pharm.France,1979,v.37,N 7-3,p.309-312

5. Shirata Akira,Takahashi Kokichi,Takasugi .iitsuo,Nagao

6. Shige:nitsu,Masamure Tadashi. Antifungal and' antibacterialactivities of phytoalexins,moracin A and В isolated frommulberry. C.A. ,1979,v.91,N 19,151923 h.Sanski Shikenjo Hokoku,'1978,v,27 ,.И5,P1645-659.

7. Takasugi Mitsuo,Nagao Shigemitsu,hasamune Tadashi,Shirata Akira,Takahaski Kokichi. Structure of moracin A and B,new phytoalexins from diseased-mulberry. Tetrah.Lett1978,N 9. p.797-798.

8. Mitsuo Takasugi,Shigerrdtsu Nagao,Tadashi Masamune. Structures of moracins E,F,G and H,new phytoalexin from diseased mulberry. Tetrah.Lett1979,N 48,p .4-675-4678

9. Sarkar F.H.,Singh R.H.,Udupa K.N.,Altered 5-HT metabolism under the influence of 5,6-dihydroxytryptamine in rats.-C.A.,1980.,v.93,N 25,231981 g.Indian J.Exp.Biol»,1980,v.18, п9,Р» 1033-Ю35.

10. Kulkarni S.K.,Rejit K.R. Studies on starvation and dehydration induced analgesia in rats. - C.A.,1983,v.93,К 19. 15954-3 z.lndian J.Physiol.Pharm,, 1982,y.26,n4,p.321-324.

11. Opertil) in chorea. C.A.,1980,v.93,N 13,125823 x. Bull. Coordinat»Biochem., 1980, v. 13,H1,p, 11-13.

12. Grover C-^Helsley, J.Strupczewski. Piperidyl-alkilindoles

13. Hypotensive Activity of 3-/2- (Phenoxypiperidil) ethyl /indoles J.Med.Chem.,1978,v.21,N 3,p.309-312.15»Пат. 72 38,98S( ЯПОНИЯ ) ~ Indole derivatives/Kaneko Shinichi,Nagata Shoji,Inaba SHigeho,Jamamoto Hisao C.A.,1973 v.78,N 9,58465 g.

14. Aiba Cacilda J.,De Alvarenda Harden A.,Castro C.Oscar, Giesbrecht Astrea K.,Gottlieb 0tto,Paghiosa P.M. Benzofuranoid neolignans from Aniba simulans. Phytochemistry,1977,v.16,N 6 741-743.

15. Chang Xingruo,Xu Quinghe,Zhu Dayuan,Song Guojang,Xu

16. Kensheng. Studies on the chemical constituents of Glycyrhiza.

17. Isolation and structural elucidation of the antibacterialconstituents,licobenzofuran. C.A. ,1982,v.97,N 3,20701 k. ZhoDgcaoyao , 1981, v« 12,H 12, pt 530.

18. К.X.Donnolу,Thurlоch 0'Criodain,M.O'Sullivan. New Necflavanoid Structural types from Dalbergia. - J. Chem.Soc.t

19. Chem.Commun.,1981,N 24,p.1254-1255 •

20. SaI:ai Shinishiro,Saito Naoki,Hirose Naohiro,Yamanaka

21. Etsuji.The partial synthesis of reserpiline and usoreserpi-■fSBZ,line. C.A.~yv.96,K 23,199969 h.Heterocycles, 1982,v, 17,p«99.

22. K.Celia do Nascimento,V/.B.Mors. Flavonoids of Eerris araripensis. Phytochemistry,1981,v.20,К 1,p.147-152.

23. Гетероциклические соединения. Под редакцией Элъ-дерфильда Р. - М.'.Иностранная литература,1954,т.2,с.I-I6.

24. Гринев А.Н.,Любчанская В.М.,Урецкая Г.Я.,Власова Т.Ф. Синтез производных 2-фенил-4-оксибензофурана. ХГС,1977,$ 8, с.1036-1039.

25. Гринев А.Н.,Лгабчанская В.М.,Урецкая Г.Я.,Власова Т.Ф. Синтез производных 2-карбэтокси-3-метил-4-оксй^енилбензофура-на. ХГС,19767с.879-882.

26. Гринев А.Н.,Архангельская Н.В.,Урецкая Г.Я.,Власова Т.Ф Синтез и некоторые превращения галоидзамещенных о-хинонов в ряду бензофурана. ХГС,1975,Я 6,с.738-741.

27. Гринев А.Н.,Сорокина И.К. О взаимодействии о-хинонов ряда бензофурана и индола с ацетоуксусным эфиром и ацетилаце-тоном. ХГС,1982,№ 10,с.1356-1357.

28. Гринев А.Н.,Сорокина И.К. Синтез производных 4,5диокси-7-(2-фенил-2аминоэтил)бензофурана. ХГСД983, № 9, с.1185-1188.

29. Sheehan J.С.,Marshall R.W.,Oxford A.W. The photolysis of methoxy-substituted benzoin esters.A photosensitive pro-tectong group for carboxylic acids. J.Am. Chem Soc.,1971, v.96,N26,p.7222-7223.

30. O.Holton G.W.,Parker G.,Robertson A.,Experiment on the synthesis of rotenone and its derivatives.Part XVI.The synthesis of abutic acid and its analogues. J-Chem. Soc.,1949, p. 204-9-2054.

31. King F.E.,Housley J.R.,King T.J. The chemistry of extractives from Hardwoods .Part XVI.Coumarin constituents, of Fagara macrophylla,Zanthoxyluro flavum and Chlorxylon Swiete-nia. J.Chem Soc1954,p.1392-1399

32. Ahluwalia V.K.,Mehta A.C.,Seshadri Т.К. Constitution of dalbergia.IV.Novel transformation of o-methyldalbergin -Tetrah.,1958,v.4.,N3/4,p.271-274.

33. Зыков Д.A.,Маркова Г.A.,Кирсанова З.Д.Шестаева М.М., Каверина Н.В.,Загоревский В.А. Водорастворимые амиды и сложные эфиры замещенных бензофуран-2-карбоновых кислот. ХФЖД971, т.59,с.23-27.

34. Zawadovski Т.,Kossokovsl:i J. Synthesis of 3-methyl-5-methoxy-6-hydroxy-7-acetylcoumaronic and 3>7-dimethyl-5-me-thoxy-9H-furo/2,3-f//1/benzofuran-9-on-2-carboxylic acids and their derivatives. Pol. J-РЬятчп. ючп ™ г

35. Gripenberg J. Fungus Pigments.XXII.Peniosanguim and its methyl ether. Acta Chem.Scsnd.,Ser.B.,1971,v.25,N 8, p.2999-3000.

36. Sarog'a T.,Seshadri T.R. Synthesis of iso-obtusafuran and isornelanixix methyl ethers from 4-phenylcoumarins. -Indian J.Chem.,1971,v.9,N 12,p .1316-1313.39«Jefereys J.A.D. Michael additions to methoxy-p-benzo-quinone. J.Chem.Soc.,1959,Р.2153-2157•

37. Jurd Leonard.Quinones and quinone methides.III.A novel side chain amination reaction of 2-(1-phenylethyl)-1,4-benzoquinones. - Austr.J.Chem. ,1978,v.31 ,N 2,34-7-352.

38. Miiller A.,Richter P,0ber den Abbau der Carbeniumsalze des Oxy-oxo-diisohomogenols- Ber.,1944,Bd.77,S.12-16.

39. Muller A.,Heszaros i-i. ,Kormendy K. Dimeric propenylphe-nol ethers .XV-Iil.Hydrogen peroxide cleavage of isochromena -um derivatives of the primary oxidation product of diiso-homogenol. J.Org.Chem.,1954,v.19,H 3,P .472-484.

40. Miiller A.,Hauer K.,Toldy L.,Racz Z. Zum Abbau des Di-isohomogenols (Bis-/propenylphenolather/,XI,i-iitteilung) . -Ber. ,19i-4,Bd.77,S.766-777

41. Grover P.K.,Chawla H.P.S.,Anand N.,Kambog V.P.,Kar А.В. New antiferility agents.2,3-Diphenylbenzofurans. J.Med-Chem, 1965,v.8,N 5,P.720-721.

42. Brown B.R.,Somfield G.A.,Weitzman P.D.J. The synthesis of benzofurans. J.Chem. Soc.,1958,p.4305 - 4308.

43. Schreiber F .G., Stevenson R. 5,6-Dirnethoxy-2-isoprope-nylbenzofuran and 2-isopropenyl-5,6-methylenedioxybenzofu-ran. Org .Prep .Proc.Int. ,1-978, v.10,N 3,p.137-142.

44. Sanae Tanaka. Coumaranones from o-hydroxyaldehydes and. bromomalonic ester. J.Am.Chem.Soc.,1951,v.73,N 2.,p.872873.

45. Jha 0.P.Synthesis of abutic acid (5,6-dimethoxycoumaro-ne-2,3-dicarboxylic acid). Indian J.Chem.,1973,v.11,N 10,p.9 .9-» 990.

46. Donnelly В.J.,Donnelly D.M.X.,0'Sullivan A.M.,Prender-gast J.P. Dalbergia VII.The isolation and structure of me-lanoxin.A new dihydrobenzofuran from Dalbergia melanoxvlon quill, and perr.(Lequminoseae). - Tetrah.,1969,v.25,N 18, P.W09-WU.

47. Буров Ю.В.,Загоревский В.А.,Зыков Д.А.,Кирсанова З.Д., Шестаева М.М.,Худякова Т.С. Производные бензофуранкарбоновых- --Z кислот и их действие на центральную нервную систему.-ХФЖ, 1972,т.Ю4с.17-21.

48. Chatterоеa J.N.,Jha О.P. Synthesis of furano compounds: part XI1XII.Synthesis of some -brazaauinones derived from natural sources. J.Indian Chem.Soc.,1970,v.47,N 6,p.567-575»

49. Rene L ,Rene R. II 731 Recherches sur le benzofuranne. XLVT. - Sur un nouveau mode de preparation des amides et des nitriles coumariliques. - Bull-Soc .Chem.France, 1971,1112,43294331.

50. Chatterjea J.U.,Banerji K.D.,Sahay N.i4. Synthesis of furano compounds:part XXX.A sythesis of °^-anhydro-o-tetra-methylhaematoxylone. J.Indian Chem.Soc.,1968,v.45,H2,p.171-177.

51. Chatteja J.N.,Roy S.K.Experiments on the synthesis of furano compounds.Part XI.Cyclohydration of 2-acyl-3-benzyl-coumarones. J.Indian Chem.Soc.,1957?v.34,N 3,P.155-162.

52. Brian A.,McKittrick,Stevenson R.A simple synthesis of the natural benzofuran quinone,acamelin. J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.,1983,* Ю,p.2423-2424.

53. Chatterjea J.N.,Synthesis of 3,8,9-trimethoxy and 3,4,8,9-tetramethoxy-p -brazaquinone. §xperientia,1953,v.9, .£9,p.256.

54. Chatterjea J.N.,Sinha A.K.,Lal S.Synthesis of furano compounds .Part XLIII.Synthesis of <76-anhydro-o-trimethyl-brazolone and <£-anhydro-o-tetramethylhaematoxalone. J.Indian Chem.Soc. ,1979,v.56,# 5,p.508 - 5Ю.

55. Dall'aker F.,Korb V/. Reaction des 8-methoxy-3,5-dioxo-2,3,5?6-tetrahydrobenzo/1,2-b:5,4-b'/difurans. -Ann.Chem., 1966,Bd.694,S.123-127.

56. Nore P.,Honkanen E. A new synthesis of methoxalen.-J.Heterocycl.Chem.,1980,v.17,N 5,p.985-987.

57. Bickel H.,Schmid H. (Jber die Konstitution des Pachyr-rhizons. Helv.Chim.Acta,1953,v.36,N 3,p.664-686.

58. Ju-Jing Liu,Edna Thorn,Liebman A.A. Coumarins via the14

59. Wittig reaction.Synthesis of methoxalen-15-С . -J.Heterocycl.Chem.,1979,v.16,N %p.799-801.

60. Dann 0.,Zeller H.-G. Synthese von 2-Methyl-5,8-dihydroxy-furano- /3,2 ;б,7/ -chromone. Chem.Ber.,1960,Bd.93,1. N 12,S.2829-2833.

61. Naboru Sugiyama. 2-Phenylcoumarone derivatives III.

62. Synthesis of a new dye,dicoumarone red 1 and 2,3-diarylcoumaronequinone. C.A.,1947,v.41,N 17,5506 i. Bull.Inst.Phya Chem.Research(Tokyo),1942,v.21,p.744-751.

63. Houlihan W.J. The chemistry of heterocyclic compounds .Indoles. N.-Y:J.Wiley and sons, 1979, part III, p. 1-569.

64. ПаТ. 2,203,542 ( ФРГ offen).Hypoglycemic indole-2-carboxylic acids/Hrstka V.,Huebner M.,Kuhr M.,Schmidt F., Aumueller W. C.A.,1973,v.79,N 19,115436 v.

65. Allen G.R. Organic Reaction.The Nenitzescu synthesis of 5-hydroxyindoles. N.-Y:J.Wiley and sons,1973,v.20,p. 337-455.

66. KucklWilder. Beobachtungen zum Mechanismus der Nenitzescu Reaction-Ill.Acylwanderungen-I. - Tetrah.,1975,v.31,N13/14,p.1631-1639.

67. Kucklander U. Versuch der Synthese eines 4-Acetoxy-5-hydroxyindole-3-carbonsaure-Derivates. Arch.Pharm., 1977,Bd.ЗЮ,N 5,S. 335-389.

68. U.Kuclcl "nder .Zur Umsetzung eines cyclischen Halbaminals mit CH-aciden Verbindungen. Arch.Pharm.,1983,Bd.316,N 5,1. S.449-453.

69. Grotjahn D.B.Synthesis and Characterization of 5-H-1,3-Dioxo/4,5-f/indoleethylamines. J.Heterocycl.Chem.,1983,v.20,N 4,p.1031.

70. Borhardt R.T.,Bhatia P. Chatechol o-methyltransferase.

71. Affinity labeling the active site with the oxidation1982,products of 5,6-dihydroxyindole. J.Med.ChemT}(v.25,N 3, p.263-271.

72. Chavdarian С.G.,Karashima D.,Castagnoli N. Oxidative and cardiovascular studies on natural and synthetic catecholamines. J.Med.Chem. ,'1978,v.21 6,p.548-554.

73. Stamos J.K. A convenient preparation of ethyl 5,6-di-methoxyindole-3-acetate. Synthesis,1980,N 8,p.663-664.

74. Stamos J.K. The preparation of 1-benzoyl-6,7-dimetho-xy-5-keto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz/cd/indole. Tetrah., 1981,v.37,N 9,p.1813 - 1817.

75. Пат. 3,976,639 ( США ).Intermediate for indoles/Bat-cho A.D.,Leimgruber W. C.A.,1977,v.86,N 5,29624 t.

76. Zimmer H,Nene D.M. Synthesis v;ith 06 -het его substituted phosphonate carbanians VI.Desoxybenzoins and indoles. -Chimia,Bd.31,N 8,S.330t332.

77. Hedegus L.S.,Allen G.F.,Bozell J.J.,Waterman E.L. Palladium Assisted intramolecular amination of olefins. Synthesis of nitrogen heterocycles. - J.Am.Chem.Soc.,1978, v.100 ,N 18,p.5800-5807.

78. Пат. 78,79,861( Япония ).Indoles from 2-(chlorace-tyl)anilines/Sugasawa Tsutomi,Adachi Makoto,Kitagawa Akiko. -C.A.,1979,v.90,N 13,103820 e.

79. ПаТ4,302,589 (США ).Cis-Mono and disubstituted-2-methyl 3-/(piperanyl)and piperidino)ethyl/indolines and intermediates for their preparation/Fanshave W.J.,McKenzie T.С.,Grawley L.S. C.A.,1982,v.96,N 15,122638 s.

80. Пат. 021,431 ( США ) .3-(Piperidino-lower-alkyl)indoles Zenit Z,Bernard L. C.A.,1977,v.87,N 15,102164 v.

81. Kametani Tetsui,0hsawa Tatsushi,Ihara Masataka. Studies on the synthesis of heterocyclic compounds.Part 865.A novel synthesis of indole derivatives by intramolecular nucleophilic aromatic substituion. J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,1981,N1,p.290-294.

82. Пат^1,128,756 (Япония )Indole derivatives.-С.A.,1982, v.96,N 7,52177 q.

83. Sainsbury Malcolm,Wyatt J.Electrochemical oxidation of aromatic ethers.Part 5«Further studies of the coupling reactions of alkoxylated aralkyl and aryl amides. J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1.,197^N 1,p.108-114.

84. Odle R.,Blevins B.,Ratchiff M.,Hedegus L. Conversion of 2-halo-N-allylanilines to indoles via palladium(o) oxidative addition-insertion reactions. J.Org.Chem.,1980,v.45,N 13,р. 2709-27Ю.

85. Blunt J.W.,Erasmuson A.F.,Ferrier R.J.,Munro M.H.G. Synthesis of haptens related to the benzenoid and indole portions of sporidesmin A;carbon 13 NMR spectra and indole derivatives. - Austr.J.Chem.,1979,v.32,К 2,p.1045-1054.

86. ХОЗ.Гринев A.H.,Саркисова Л.С.,Любчанская В.М.,Шейнквр Ю.Н.,Алексеева Ji.M. Синтез и аминометилирование производных 4,5-диоксибензофурана. ХГС,1983,№ 9,c.II8I-II84.

87. Гринев А.Н.,Саркисова Л.С.,Любчанская В.М. Синтез4,5-диоксибензофуранов и 4,5-диоксииндолов дегалогенированием галогенпроизводных. ХГС,1984,.№ 10,с,1323-1324.

88. Гринев А.Н.,Урецкая Г.Я.,Либерман С.Ф# Исследования в области хинонов. L .Конденсация 2,3-дихлор-п-бензохинона с Ы-алкил(арил)-^ -аминокротоновыми эфирами. ХГС,1971, № 3,с.335-338.

89. Гринев А.Н.,Урецкая Г.Я.,Архангельская Н.В.,Рябова С.Ю.,Власова Т.Ф. Получение 1-арил-2-метил-3-карбэтокси-4, 5-диоксо-б-броминдола. ХГС,1974,$ I0,c.I379-I38I.

90. Ю7.Машковский М.Д. Лекарственные средства. 9 изд. перераб. и доп. - М.;Медицина,1984,т.I,с.270-304.

91. Ю8.Эмсли Дж.,Финей Дж.,Сатклифор Л. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения.- М.,Мир,1965, т.I,c.5I4.

92. Ю9.Леви Г.,Нельсон Г.руководство по ядерному магнитному резонансу углерода. 13.,М.:Мир,1975,с.147.

93. ПО.Гринев А.Н.,Саркисова Л.С.,Любчанская В.М.,Алексеева Л.М. Синтез и превращения 2-бромметильных производных 4,5-диоксибензофурана. ХГС,1983,Лз II,c.I460-I463.

94. Гринев А.Н.,Саркисова Л.С.,Любчанская В.М.,Николаева И.С.,Голованова Е.А. Синтез и изучение противовирусной активности аминометильных производных А-окси-5-метоксииндола. ХФЖ,1984,т.18,№9,с.1080-1082.

95. Reginal H.Mitchell,Yee-Hing Lai. The neutral deoxy-genation(reduction) of aryl carbonyl compounds with Ra-ney-nickel.An alternative to the Clemmenson,Wolf-Kishner or Mozingo(thioketal) reductions.- Tetrah.Lett1980,v.21, p.2637-2638.

96. ИЗ.Гринев А.Н.,Урецкая Г.Я.,Архангельская Н.В.,Рябова С.Ю.,Власова Т.Ф. Получение 1-арил-2-метил-З-карбэтоконец 5- диоксо-6-бромин долов. ХГС,1974,№ I0,c.I379-I38I.

97. Ш.Гринев А.Н,,Архангельская Н.В.,Урецкая Г.Я. Исследования в области хинонов.ХИП.Синтез диметиламинохинонов ряда индола и взаимодействие их с солями арилдиазония.-ХФ1,1969,т.З,В 12,0.8-12.

98. Kucklander U. Bildung von Acetoxy-hydroxy-indolderivaten bei der Nenitzescu-Reaction. Arch.Pharm.,1971,Bd.,304,N 8,S.602-614.

99. Пб.Гринев А.Н.,Любчанская В.М.,Урецкая Г.Я. Синтезпроизводных 2-карбэтокси-3-метил-4~оксибензофурана. 1. ХГС, 1980, Щ, с. 27-29.

100. Гринев А.Н.,Любчанская В.М.Дрецкая Г.Я.,Власова Т.Ф., Синтез производных 2-фенил-4-оксибензофурана. -ХГС, 1977,15 8,с.Ю36-Ю39.

101. Гринев А.Н.,Зотова С.А.,Власова Т.Ф. Реакция бронирования и нитрования 2(3)-фенил-5(6)-оксибензофуранов.-ХГС,1976,№ 3,c.3II-3I5.

102. Гринев А.Н.,Панишева Е.К.,Богданова Н.С.,Николаева

103. Й.С.,Першин Г.Н.Синтез и исследования противовирусных среденв ряду производных 2-метил-5-оксииндола.-ХФЖ,1969,т.З,№9,с.9-13,

104. Гринев А.Н.,Панишева Е.К.Черкасова А.А.,Столярчук А,А.,Иванова Н.И.,Лысая Т.И.,Сторожук Б.Г. Синтез и биологическая активность аминоалкильных производных. ХФЖ,1983, т. 17-,№8,с. 940-946.

105. Гринев А.Н.,Панишева Е.К.,Столярчук А.А.,Иванова Н.И. Пискун Р.П. Новый лекарственный препарат феникаберан. ХФЖ,1979,т.13,Ш,с.II8-I20.

106. Clark P.D. NMR of sulphaheterocyclic compounds.Ill.

107. The spectrums of benzofurans and methylbenzofurans. OMR,1976,N 8,p.252.

108. Леви Г.,Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода 13.М. ;Мир,19?5,с.Ю7.

109. Hansen Р.Е. Carbon-Hydrogen spin-spin coupling constants. Prog.NMR Spectr.,1981,v.14,part 4,p.178-295.

110. Giovanninetti G.,Garuti L.,Cavrini V.,Gatti R., Man-nini Paienzona a.,Baserga ы. Исследования соединений спротивовирусной активностью.Сообщение 20.Тиосемикарбазоны I-замещенных 3-формил-2-этоксикарбонил(карбокси)индолов.

111. РЖХим., 1982, 1ж, 192. Fairaaco Ed. sci., 1981, v, 36 ,И, 5, Pt 386-396.

112. Гринев A.H.,Урецкая Г.Я.,Рябова С.Ю.,Першин Г.Н., Богданова Н.С.,Николаева Й.С.,Сахащик З.М.,Волжина О.Н. Новый противовирусный препарат флореналь. ХФЖ, 1976,Ш), с.115-118.

113. Южаков С.Д. ^-Адреноблокаторы(обзор).-ХФЖ,1980,т.14, №3,с.18-23.

114. Кост А.Н.,Юдин Л.Г.,Зинченко Е.Я. Химия индола.ХХХ1У. Бромирование 5-замещенных индола.-ХГС,1973,й31с.332-336.