Ацилирование α-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане

Соколова, Наталья Равильевна

Ацилирование α-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Соколова, Наталья Равильевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иваново МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Ацилирование α-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане»

Автореферат диссертации на тему "Ацилирование α-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане"

На правах рукописи

Соколова Наталья Равильевна

АЦИЛИРОВАНИЕ а-АМИНОКИСЛОТ, ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ И АММИАКА ПРОИЗВОДНЫМИ БЕНЗОЙНОЙ И БЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ В ВОДНОМ 1,4-ДИОКСАНЕ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

6 ДЕК 2012

Иваново - 2012

005056328

Работа выполнена на кафедре органической и физической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Кустова Татьяна Петровна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Ломова Татьяна Николаевна, заведующая лабораторией Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук, г. Иваново;

доктор химических наук, профессор Дорогов Михаил Владимирович, заведующий кафедрой органической химии и директор научно-образовательного центра «Инновационные исследования» ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского», г. Ярославль.

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Марийский государственный университет», г. Йошкар-Ола.

Защита диссертации состоится 24 декабря 2012 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 212.063.01 при ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г, Иваново, пр. Ф. Энгельса, 7. Тел. (4932)32-54-33. Факс (4932)32-54-33, e-mail

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Ивановского государственного химико-технологического университета

по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 10.

Автореферат разослан « В » ноября 2012 года

Ученый секретарь совета

Д 212.063.01

Кувшинова Е.М.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Интерес к исследованию кинетических закономерностей реакций ацильного переноса с участием аминосоединений разных классов диктуется исключительно широкими возможностями применения продуктов этих реакций. Так ациламинокислоты применяются в качестве действующих веществ многих лекарственных препаратов, являются ценным сырьем в производстве парфюмерно-косметических средств, обладают поверхностной активностью и выступают в качестве ингибиторов коррозии. Аренсульфонилирование аминокислот лежит в основе ингибирования целого ряда важных ферментов: карбоангцдразы (ЕС 4.2.1.1.), коллагеназы (ЕС 3.4.24.7), гистондеацетилазы ЕС 2.3.1.48) и др. Для выяснения механизма ингибирования безусловно важную информацию дают кинетические исследования модельных реакций в средах, близких по своим свойствам клеточному цитозолю. К таким средам, по мнению многих исследователей, относится водный 1,4-диоксан, использованный нами при изучении кинетики ацилиро-вания аминосоединений производными бензойной и бензолсульфоновой кислот.

Практически не изученными в ацилировании до недавнего времени оставались гетероциклические амины, в том числе выбранные нами в качестве объектов исследования морфолин и пиперидин. Эти соединения, обладающие свойствами вторичных аминов, являются структурными фрагментами большого числа биологически активных веществ. Препараты на их основе, в том числе сульфонамиды, используются в качестве анестезирующих, бактерицидных средств, ветеринарных препаратов, пестицидов и т.д.

Для создания концепции реакционной способности аминов в реакциях ацильного переноса требуется пополнение банка кинетических данных по процессам ацилирования а-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака (родоначальника ряда аминов) производными ароматических карбоно-вых и сульфоновых кислот. Кроме того, знание кинетических закономерностей указанных процессов позволит проводить реакции в оптимальных условиях (температура, растворитель) уже на стадии создания комбинаторных библиотек потенциальных лекарств - амидов и сульфонамидов, а также в промышленных масштабах при реализации непрерывных технологических схем синтеза этих продуктов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ, проводимых ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный университет» по теме «Кинетика и механизм реакций в растворах», и имела финансовую поддержку Программы Министерства образования и науки РФ «Развитие механизмов интеграции Ивановского государственного университета и Института проблем химической физики РАН» (проект 2.2.1.1.2820 (2009-2010)), а также в рамках государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации «Научно-исследовательские работы ФГБОУ ВПО "Ивановский государственный уни-

верситет"» (2012), вошла в число победителей Конкурса научных грантов ИвГУ «Развитие научно-исследовательской и инновационной деятельности молодых преподавателей, сотрудников, аспирантов и студентов на 20092010 гг.».

Цель работы; проведение исследования реакционной способности алифатических аминосоединений в ацилировании производными бензойной и бея-золсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане.

Для достижения поставленной цели исследования в работе решались следующие задачи:

> изучение кинетических закономерностей реакций трех алифатических a-аминокислот с moho-, ди- и тринитрозамещенными фениловыми эфира-ми бензойной кислоты в растворителе вода - 1,4-диоксан в политермических условиях;

> экспериментальное изучение влияния состава водно-диоксанового растворителя на кинетику реакций глицина, ¿-валина и I-пролина с 4-нитро- и 2,4,6-тринитрофенилбензоатами;

> изучение кинетики взаимодействия аммиака, морфолина и пиперидина с 4-нитро- и 2,6-динитрофениловыми эфирами бензойной кислоты;

> исследование кинетических закономерностей аренсульфонилирования аммиака, глицина и гетероциклических аминов в водном 1,4-диоксане;

> сравнение экспериментальных данных по кинетике ацилирования «-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот с полученными ранее кинетическими данными сходственных реакций.

Объекты исследования: алифатические a-аминокислоты: глицин, 1-валин, I-пролин; гетероциклические амины: морфолин, пиперидин; аммиак; хлорангидриды: бензолсульфокислоты, 3-нитробензолсульфокислоты, л-толуолсульфокислоты; эфиры бензойной кислоты: 4-нитрофениловый эфир бензойной кислоты (4-НФЭБК), 2,4-, 2,5-, 2,6-динитрофениловые эфиры бензойной кислоты (2,4-, 2,5-, 2,6-ДНФЭБК), 2,4,6-тринитрофениловый эфир бензойной кислоты (2,4,6-ТНФЭБК).

Метод исследования: спектрофотометрический (в видимой и УФ областях).

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности алифатических a-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака в бензоилировании и аренсульфонилировании в растворителе вода - 1,4-диоксан в политермических условиях. Выявлено влияние природы аминосоединений, структуры ацилирующих агентов и состава растворителя на константы скоростей изученных процессов. Получены значения кинетических и активационных параметров реакций, обнаружен компенсационный эффект. Близкие значения изокинетических температур позволяют высказать предположение о едином механизме ацилирования рассмотренных аминосоединений производными бензойной и бензолсульфоновой кислот.

Впервые исследована зависимость реакционной способности аминокислот в ацилировании эфирами бензойной кислоты от состава бинарного водно-диоксанового растворителя. Показано, что с ростом доли воды в растворителе активность аминокислот в ацилировании увеличивается.

Установлено, что в ряду изученных аминосоединений самым реакционно-способным является пиперидин, обладающий наибольшей основностью. Константы скорости реакций с участием аренсульфонилхлоридов выше констант скорости ацилирования эфирами бензойной кислоты.

Впервые были получены уравнения, адекватно описывающие взаимосвязь констант скорости ацилирования аминов с особенностями структуры ацили-рутощих агентов.

Показана возможность прогнозирования констант скорости ацилирования алифатических аминов на основе кинетических параметров реакций с участием глицина.

Практическая значимость. Результаты спектрофотометрического исследования взаимодействия алифатических аминосоединений с производными ароматических карбоновых и сульфоновых кислот пополнят банк кинетических данных по ацилировантпо аминов различного строения.

В связи с биологической активностью ацилпроизводных аминокислот и гетероциклических аминов, кинетические характеристики процессов с их участием будут полезны для совершенствования технологии синтеза практически важных продуктов: фармацевтических, парфюмерно-косметических препаратов и др. В ходе рассматриваемых процессов происходит образование амидных и сульфонамидных связей, которые в настоящее время являются предметом пристального внимания биохимиков в связи с созданием научных основ ингибирования ряда ферментов. Полученные кинетические данные могут быть использованы для разработки отдельных аспектов теории ферментативного катализа.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, МГУ, 2009); XIX Всероссийской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, УрГУ, 2009); IV школе-семинаре молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, ИГХТУ, 2009); IV и V Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения) (Иваново, ИХР РАН, 2009, 2010); IX и X Фестивалях студентов, аспирантов и молодых учёных ИвГУ «Молодая наука в классическом университете» (Иваново, ИвГУ, 2010, 2011, 2012); Международной научно-практической конференции «Регионы в условиях неустойчивого развития» (Кострома, КГУ им. H.A. Некрасова, 2010); Межвузовском научно-практическом семинаре «Молодая наука - пожарной безопасности XXI века» (Иваново, ГПС МЧС, 2010);

7-й Всероссийской конференции «Молекулярное моделирование» (Москва, ГЕОХИ РАН , 2011); XI Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» и VI Конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения) (Иваново, ИХР РАН, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 10 статей (5 из них в журналах из перечня ВАК) и 10 тезисов докладов научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Материалы работы изложены на 127 страницах машинописного текста и содержат 44 таблицы, 22 рисунка. Список цитируемой литературы включает 106 наименований отечественных и зарубежных источников.

Личный вклад автора заключался в проведении кинетического эксперимента лично или совместно со студентами-дипломниками ИвГУ под руководством и при участии д.х.н., проф. Т. П. Кустовой и к.х.н., доц. Н. В. Калининой; участии в обсуждении результатов теоретических и экспериментальных исследований.

Автор выражает особую благодарность к.х.н., доц. Н. В. Калининой за помощь и поддержку на всех этапах работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ включает в себя три раздела. В первом разделе проанализированы литературные источники, посвященные механизму нуклеофильного замещения у карбонильного атома углерода и на сульфо-нильном центре. Во втором разделе обсуждаются кинетические закономерности №ацилирования аминокислот в водно-органических средах. В третьем разделе рассматривается кинетика реакций ряда аминосоединений с галоге-нангидридами ароматических сульфоновых кислот в органических и водно-органических растворителях.

Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ содержит описание методов синтеза и очистки реагентов и растворителей, методики кинетических измерений и уравнения для расчета констант скорости. В случае аренсульфо-нилирования константы скорости определяли спектрофотометрическим методом в УФ-области (X = 242 нм); за скоростью реакции следили по уменьшению концентрации сульфонилхлорида. В реакциях с эфирами контроль скорости осуществляли в видимой области при X = 400 нм (индикаторный метод) по концентрации нитрофенолят-ионов, выделяющихся в ходе реакций.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ состоит из двух разделов и посвящена изучению кинетики ацилирования алифатических а-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производ-

ными бензойной и бензолсульфоновой кислот в растворителе вода -1,4-диоксан.

Раздел 3.1. Реакционная способность а-аминокислот, алифатических аминов и аммиака в N-ацилировании эфирами бензойной кислоты в вод-пом диоксине

Влияние растворителя вода-1,4-диоксан на кинетику реакций глицина, L-пролина и ¿-валина с 4-НФЭБК и 2,4,6-ТНФЭБК эфирами бензойной кислоты изучали при изменении содержания воды в системе 30 - 80 мае. %. Для исследования влияния строения ацилирующих агентов на скорость кинетику ацилирования тех же аминокислот в системе вода (40 мае. %)-1,4-диоксан были выбраны 4-НФЭБК, 2,4- 2,5-, 2,6-ДНФЭБК и 2,4,6-ТНФЭБК.

В ходе взаимодействия а-аминокислот со сложными эфирами могут протекать реакции (1-5), как показано на примере глицина:

NH2ch2COOH + C6H5COOR —Ь->С«Н5С01ЧНСН,С00Н + К0Н; (1)

ГЧН2СН2СОО- + C6H5COOR —^->С6Н5СОГЯНСН2СОО" + RO"; (2) C6H5COOR + Н20 —С6Н5СООН + ROH; (3)

C6H5COOR + ОН"—^ С6Н5СОО + ROH; (4)

ROH + ОН- быа"р0 > RO + НаО. (5)

Здесь R-радикал соответствующего ацилирующего агента.

Скорость изменения концентрации эфира (сзг/,) описывается уравнениями: "'= к°С°С* + к""С"С*"+ + к™-СанС* = к"С"1'; (6)

к„ = к„ с0 + к а,,са + кц2осню + к0н~Сан. (7)

где ко, каи - константы скорости ацилирования нейтральной и анионной форм а-аминокислоты соответственно, кнт, к„н - константы скорости гидролиза, к - наблюдаемая константа скорости реакции, cft с№ сн2а с0н ~ концентрации нейтральной, анионной форм а-аминокислоты, воды и гидроксид-ионов.

Кинетику ацилирования изучали в щелочной среде при pH - 8-9, когда единственной реакционноспособной формой аминокислот являлись их анионы Условия эксперимента подбирали таким образом, чтобы вклад реакций гидролиза эфира в наблюдаемую скорость реакции был пренебрежимо мал по сравнению со скоростью ацилирования. В этом случае константы скорости ^-ацилирования анионов а-аминокислот кт, можно рассчитать по формуле:

. *„ (8) ^ а

Значения констант скорости кац изученных реакций приведены в табл. 1.

Зависимости констант скорости от состава растворителя имеют сложный характер, зависящий как от природы а-аминокислоты, так и от строения ацилирующего агента. Нелинейный вид зависимостей может быть связан с участием компонентов водно-органического растворителя в образовании моле-

кулярных комплексов а-амитюкисло га - растворитель разного состава. Концентрация этих комплексов и их роль в образовании переходного состояния изменяются с изменением состава и природы растворителя.

Таблица 1

Значения кац. реакций а-аминокислот с эфирами бензойной кислоты в растворн-_теле вода - 1,4-диоксан_

Хн20 ко,,, л-моль"'-с"'

Gly + 4-НФЭБК £-Val+ 4-НФЭБК L-Pro+ 4-НФЭБК Gly+2,4,6-ТНФЭБК

298 К 303 К 308 К 298 К 298 К 298 К

0,677 - - - 0,686 10,2

0,765 0,095 0.110 0,188 0,0100 1,12 12,6

0,830 0,14 0.204 0,266 0,0166 1,53 16,7

0,880 0,18 0,260 0,344 0,0227 1,9 19

0,919 0,19 0,270 0,352 0,0333 2,1 22

0,951 0,198 0,274 0,364 0,0570 2,54 26

Х„,о= 0.765

Эфир Gly L-Val /.-Pro

298 К 303 К 308 К 298 К 298 К

2,4-ДНФЭБК 2,12 2,66 3,32 0,54 11,1

2,5-ДНФЭБК 0,420 0,559 0,739 0,090 7,9

2,6-ДНФЭБК 0,296 0,379 0,522 0,057 2,97

2,4,6-ТНФЭБК 11,2 13,3 14,9 5,2 36,5

ФЭБК 0,0014* - - 9,6-10"5' 5,6-10"2'

3-НФЭБК 0,015* - - 0,0018* 0.320*

* kM рассчитаны по уравнениям (10-12)

Значения энергии, энтальпии и энтропии активации реакций глицина с изученными эфирами в растворителе вода (40 - 80 мае. %) - диоксан приведены в табл. 2. Эти значения близки к значениям активационных параметров указанной реакции в водном изопропаноле.

При увеличении мольной доли воды в водном диоксане во всех изученных реакциях величины кац возрастают, а энергии, энтальпии и энтропии активации уменьшаются (табл. 3). Причиной роста кщ и снижения энергии активации может являться образование молекулярных комплексов а-аминокислот с компонентами растворителя, и в первую очередь - воды, посредством водородных связей. За счет образования комплексов реагирующих веществ с молекулами растворителя структура активированного комплекса становится более упорядоченной; в связи с этим энтропия активации становится более отрицательной при увеличении доли воды в водном диоксане. В реакции глицина с 4-НФЭБК в растворителе вода-диоксан наблюдается компенсационный эффект по отношению к составу растворителя (уравнение 9):

АН' - (92500 ± 2500) + (440 ± 25) ■ ASf; г = 0,995 (9)

Таблица 2

Активационные параметры реакций глицина со сложными эфирами в системе _вода-1,4-дноксан. Хи?о - мольная доля воды

Хн2()

Е,

кДж-моль"1

Д/Л кДж-моль"

4-НФЭБК

0,765

0,830

0,880

0,919 0,951

52 ±3

49 ±4

48±2

47 ±3 46± 1

~44~

AS\ Дж-моль"1-К"

98 ±7

105 ±8

106 ±7

109 ±7 111 ±5

Эфир

£ кДж-моль"1

Д/Г, кДж-моль"1

-AS*, Дж-моль"'-К"1

2,4-ДНФЭБК

2,5-ДПФЭБК

2,6-ДНФЭБК

2,4,6-ТНФЭБК

Хтп" 0.765

33,7 ± 0.5

43,1 ±0,4

43 ±4

22 ±2

31,2 ±0,5

40,6 ± 0.4

41 ±4

20 ±2

134 ±2

116±2

118 ± 9

160 ±7

Для всех изученных аминокислот значения кац реакций с эфирами увеличиваются в ряду: 4-НФЭБК < 2,6-ДНФЭБК < 2,5-ДНФЭБК < 2,4-ДНФЭБК < 2,4,6-ТНФЭБК. Данная последовательность обусловлена электроноакцептор-ным действием нитрогруппы, которое сильнее проявляется в положениях 2 и 4 и слабее - в положении 3 феноксидного радикала. Между логарифмами констант ацилирования и константами заместителей в феноксидном радикале эфиров с" существуют линейные зависимости (10-12):

1&к<щ'у = —(2,9 ± 0,2) + (1,5 ± 0,1)-с г = 0,994 (10)

/Я^Г=-<1.3± 0,2) + (1,07 ± 0,08)47г = 0,995 (11)

/Я^/га' = -<4'3±0'2) + (1'9±0'1>'т" г = 0,997 (12)

Определенные по уравнениям (10-12) константы скорости ацилирования глицина, ¿-пролина и 1-валина незамещенным фениловым эфиром бензойной кислоты (ФЭБК) в водном диоксане приведены в табл. 1. Эти значения существенно меньше констант скорости реакций тех же аминокислот с нитроза-мещенными эфирами. Уравнения (10-12) были использованы для предсказания значений кщ реакций глицина, 1-пролина и 1-валина с 3-нитро-фениловым эфиром бензойной кислоты (3-НФЭБК) (табл. 1), кинетика которых в водном диоксане экспериментально не изучалась.

В реакциях глицина со сложными эфирами наблюдается изокинетическая

зависимость (уравнение 13):

Д/Г = (97500 ± 2000) + (489 ±15)Д5^; г = 0,999 (13)

Изокинетическая температура данной реакционной серии составляет 489 К, что существенно выше температуры кипения растворителя, поэтому экспериментальное изучение кинетики реакции при этой температуре невозможно.

Существование зависимостей (10-13), а также близкие значения энергий и энтропий активации реакций глицина с различными эфирами свидетельству-

ют о том, что введение одной или нескольких нитрогрупп в качестве заместителей в феноксидный радикал эфира влияет на скорость ацилирования, не изменяя механизма реакции.

Кинетика реакций аммиака, морфолина (MorJ) и пиперидина (Pip) с 4-НФЭБК и 2,6-ДНФЭБК была исследована в растворителе вода — 1,4-диоксан с содержанием воды 40 мае. % при 298 К. Значения констант скорости ацилирования кт, реакций с 4-НФЭБК при 298 К составили: 0,0035 (NH3), 0,103 (MorJ) и 2,30 лмоль"1 с"'(Р*/>). Реакционная способность изученных ами-носоединений возрастает в ряду: аммиак < валин < глицин < морфолин < пролин < пиперидин. Увеличение скорости ацилирования при переходе от аммиака к пиперидину можно объяснить электронодонорным влиянием заместителей в аминах на реакционный центр - атом азота. Раздел 3.2. Кинетика аренсульфонилироваиия аммиака, глицина и гетероциклических аминов в водном 1,4-диоксане

Кинетику аренсульфонилироваиия глицина, аммиака, морфолина и пиперидина бензолсульфонилхлоридом (БСХ) и 4-толуолсульфонилхлоридом (4-ТСХ) в водном диоксане, содержащем 40 мае. % воды, изучали спектрофо-тометрическим методом (X = 242 нм). Значение рН рабочих растворов, в зависимости от природы амина, составляло 6,5-7,5. Взаимодействие аминосоеди-нений с хлорангвдридами показано на примере реакции морфолина и БСХ (14). Параллельно аренсульфонилированию амина в водном диоксане протекает гидролиз сульфонилхлорида (15).

N-

на (14)

^—502с1 +н2о _*». ^—бо2он + на (15)

Кинетическое уравнение реакции имеет вид:

= (16)

Здесь са и ссх - текущие концентрации амина и сульфонилхлорида соответственно. Поскольку в качестве исходных реагентов использовали соли аммония, морфолиния и пиперидиния, а также глицин, существующий в растворе в виде цвиттериона, концентрация реакционноспособной формы амина (са) определялась равновесием:

Наблюдаемая константа скорости, в соответствии с уравнением (18), линейно зависит от концентрации соответствующих катионов (с+), тангенс угла

наклона концентрационной зависимости обозначен кэф( 19).

( (19)

н* "

Для нахождения одной константы скорости ацилирования требовалось провести серию, включающую не менее 10 кинетических опытов. Полученные кинетические данные представлены в табл. 3,4.

Константы скорости аренсульфонилирования аммиака при 298 К кац в растворителе вода (40 мае. %) - диоксан составили: 3,7 (БСХ), 2,2 (4-ТСХ), 85 (3-НБСХ) (л-моль"1 с"1). Реакционная способность сульфонилхлоридов возрастает в ряду: 4-ТСХ < БСХ < 3-НБСХ, что согласуется с существующими представлениями об электронном влиянии заместителей на сульфонильный реакционный центр.

Для реакций сульфонилхлоридов с аммиаком и глицином наблюдается линейность между и константами Гаммета а. Значения угловых коэффициентов обеих зависимостей равны 1,85. Одинаковая чувствительность реакций аммиака и глицина к влиянию заместителя в сульфонштхлориде может быть обусловлена единством механизма указанных реакций.

Таблица 3

Кинетические параметры реакций глицина с хлорангидридами ареисульфочопых кислот в растворителе вода (40 мае. %) - 1,4-диоксан

-Г11-.-п-::--Тс* Л -Л <Г"

Т. К

Е/, кДж

Е, кДж-

-AS',, Дж-моль"1 • К'1

-AS* Дж-моль"1 •К"1

БСХ

303

308

313

298

171 ±6

213 ± 4

243 ±6

145

64 ±3

26 ±2

203 ± 9

124 ±7

4-ТСХ

298

308

313

82 ± 5

121 ±6

142 ±5

65 ±2

27 ± 2

206 ±6

127±6

3-НБСХ**

298

148

186

107

ДЯ»*. кДж-моль"1

Дкмоль"1-К"1

* Рассчитано по энергии активации.

** КустоваТ.П., Щеглова Н.Г. и др. Журнал общей химии.— 2010.— Т. 80, №5. — С. 802-805.

Таблица 4

Кинетические характеристики реакций морфолина и пиперидина с сульфоннлхлоридамн в растворителе вода (40 мае. %) - 1,4-диоксан -

Нуклеофил

Морфолин Пиперидин

л-моль"1-с"1

кДж-моль"

-I

Е,

кДж-моль"1

-AS"h Дж-моль"1-К"1

д7/\

кДж-моль"1

4-ТСХ

1424

166 2768

50 ±3 77 ±8

53 ± 1 69 ±3

БСХ

12 16

208 ±9 139 ± 12

200 ±4 168 ±9

НЕ

По температурной зависимости эффективных констант скорости арен-сульфонилирования к, = к3фСН1 = кацКа были рассчитаны эффективные значения энергий активации £; и изменений энтропии активации AS'/ изученных реакций (табл. 3,4). В соответствии с приведенным соотношением к, и кац, величины Е1 и ASfj, кроме энергии и энтропии активации изучаемой реакции Е и AS", включают изменения энтальпии Äff и энтропии AÜ' равновесия (17): Е, = Е + АИ° (20) AS", = AS* + AS0 (21)

Энергии и энтропии активации ацилирования глицинат-иона Е и AS (табл. 3) рассчитывали на основании литературных данных по Alf и AS' диссоциации глицина в водном диоксапе. Для оценки Е и ASt ацилирования морфолина и пиперидина использовали имеющиеся в литературе термодинамические параметры диссоциации их протонированных форм в воде.

Из данных табл. 3,4 видно, что основной вклад в эффективные энергии активации вносят энтальпии диссоциации протонированных аминогрупп Alf, существенно увеличивая значения Е). Отсюда следует, что повышение температуры, незначительно изменяя скорость аренсульфонилирования непрото-нированных аминов, оказывает сильное влияние на эффективную скорость реакции. Подобное явление, согласно данным литературы, наблюдалось ранее в реакциях аминокислот с бензоилхлоридом и аренсульфонилхлоридами.

Между логарифмами констант скорости аммиака и глицина существует линейная зависимость с угловым коэффициентом, близким к 1. Следует отметить, что данная корреляция соблюдается и при включении в нее констант скорости реакций указанных аминов с другими ацилирующими агентами (рис.).

Рис. Зависимость между логарифмами констант скорости реакций аммиака кшз н глицина к<;1у с ацилирующими агентами: 1 * - бензоилхлорид, 2-3-НБСХ, 3 - БСХ, 4 - 4-ТСХ, 5* -фенилсалицилат, 6 - 2.4,6-ТНФЭБК. 7 - 2,4-ДНФЭБК, 8 - 2,6-ДНФЭБК, 9 -4-НФЭБК (данные из литературных источников обозначены *)

Таким образом, полученные кинетические данные согласуются с результатами исследования кинетики других реакций ЛГ-ацилирования и свидетельствуют о существенном вкладе кислотно-основных взаимодействий в растворах аминосоединений в эффективную скорость процесса образования суль-фонамидной связи.

ИТОГИ РАБОТЫ

В результате выполненных исследований изучена реакционная способность трех алифатических a-аминокислот, аммиака, пиперидина и морфолина в ацилировании производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в растворителе вода - 1,4-диоксан.

1. По реакционной способности в ацилировании moho-, ди- и тринитрозаме-щенными фениловыми эфирами бензойной кислоты изученные аминокислоты располагаются в ряд: ¿-пролин > глицин > ¿-валин. Для всех изученных аминокислот значения констант скорости реакций с эфирами увеличиваются в ряду: 4-НФЭБК < 2,6-ДНФЭБК < 2,5-ДНФЭБК < 2,4-ДНФЭБК < 2,4,6-ТНФЭБК.

2. С ростом содержания воды в растворителе вода - 1,4-диоксан константы скорости ацилирования аминокислот сложными эфирами увеличиваются, а энергии активации и изменения энтропии активации снижаются.

3. Обнаружен компенсационный эффект по отношению к структуре ацили-рующего агента в реакции сложных эфиров с глицином, а также по отношению к составу растворителя в реакции глицина с 4-НФЭБК.

4. Выполнены кинетические исследования реакций аммиака, морфолина и пиперидина с 4-НФЭБК и 2,6-ДНФЭБК. Установлено, что реакционная способность аминосоединений возрастает с увеличением их основности.

5. Исследованы кинетические закономерности аренсульфонилирования аммиака, глицина, пиперидина и морфолина в водном 1,4-диоксане. Установлено, что реакционная способность этих соединений увеличивается в ряду аммиак < глицин < морфолин < пиперидин. Проведенные исследования показали, что все изученные сульфонилхлориды превосходят сложные эфиры по величинам констант скорости реакции.

6. Сравнительный анализ полученных кинетических характеристик изученных процессов с литературными данными позволил сделать предположение о единстве механизма реакций ацильного переноса с участием производных ароматических карбоновых и сульфоновых кислот.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях.

Публикации в рецензируемых научных журналах, рекомендованных

ВАК:

1. Ишкулова (Соколова) Н.Р., Опарина JI.E., Кочетова Л.Б., Кустова Т.П., Калинина Н. В., Курицын JI.B. Реакционная способность a-аминокислот в N-ацилировании сложными эфирами бензойной кислоты в водном диок-сане // Журнал общей химии. — 2010. — Т. 80, вып. 5. — С. 794-797.

2. Ишкулова (Соколова) Н.Р., Опарина JI.E., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Курицын JI.B., Кустова Т.П. Влияние растворителя на кинетику реакций a-аминокислот с активированными нитрогруппой фениловыми эфирами

бензойной кислоты // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. — 2011. — Т. 54, вып. 2. — С. 56-59.

3. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П., Калинина Н.В., Ишкулова (Соколова) Н.Р., Луцюк В.В. Квантовохимическое моделирование механизма взаимодействия аренсульфонилхлоридов с а-аминокислотами // Теоретическая и экспериментальная химия. — 2011. — Т. 47, № 1. — С. 56-60.

4. Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Курицын Л.В., Кустова Т.П., Ишкулова (Соколова) Н.Р. Влияние среды и структуры фениловых эфиров бензойной кислоты на скорость ацилирования аммиака // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. — 2011. — Т. 54, вып. 11. —С. 69-73.

5. Соколова Н.Р., Никитина Е.В., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Кустова Т.П. Кинетика аренсульфонилирования гетероциклических аминов в водном 1,4-диоксане // Бутлеровские сообщения.—2012. — Т. 29 №1 — С. 7-14.

Другие публикации:

1. Ишкулова (Соколова) Н.Р., Опарина Л.Е., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Квантовохимическая интерпретация реакционной способности активированных эфиров бензойной кислоты в ацилировании алифатических ами-носоединений // Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул : мат-лы IV школы-семинара молодых ученых, 20-22 мая 2009, Иваново. — Иваново : ИГ-ХТУ, 2009. — С. 84.

2. Ижова А.В, Ишкулова (Соколова) Н.Р., Гаврилова Г.А., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Кинетика ацилирования аммиака и алифатических аминов 2,6-динитрофениловым эфиром бензойной кислоты в системе 1,4-диоксан - вода // Регионы в условиях неустойчивого развития : мат-лы междунар. науч.-практич. конф. 28-30 апреля 2010, Кострома-Шарья. — Кострома : КГУ им. H.A. Некрасова, 2010. — С. 587-592.

Ишкулова (Соколова) Н.Р., Никитина Е.В., Кочетова Л.Б., Кустова Т.П. Реакционная способность морфолина и пиперидина в аренсульфонилиро-вании в водном 1,4-диоксане // Регионы в условиях неустойчивого развития : мат-лы междунар. науч.-практич. конф. 28-30 апреля 2010, Кострома-Шарья. — Кострома : КГУ им. H.A. Некрасова, 2010. — С. 592-596. Ишкулова (Соколова) Н.Р., Калинина Н.В., Ижова A.B., Гаврилова Г.А. Кинетика ацилирования аммиака, алифатических аминов и глицина 4-нитрофениловым эфиром бензойной кислоты в системе 1,4-диоксан -вода // Молодая наука - пожарной безопасности XXI века : мат-лы межвузовского науч.-практич. семинара. Иваново : ГПС МЧС, 2010. — С 2933.

Никитина Е.В., Ишкулова (Соколова) Н.Р., Калинина Н.В. Кинетика аренсульфонилирования аммиака в водном 1,4-диоксане // Молодая наука

- пожарной безопасности XXI века: мат-лы межвузовского науч.-практич. семинара. Иваново : ГПС МЧС, 2010. — С. 55-60.

6. Ишкулова (Соколова) Н.Р. Реакционная способность глицина при 14-ацилировании сложными эфирами бензойной кислоты в водно-диоксановом растворителе // Ломоносов: мат-лы докладов XVI Междунар. науч. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых, 13-18 апреля 2009,

Москва. — Москва: МГУ, 2009. — С. 20.

7. Ишкулова (Соколова) Н.Р. Влияние строения замещенных фениловых эфиров бензойной кислоты на кинетику их реакций с глицином и Ь-пролином // Молодая наука в классическом университете : тезисы докладов науч. конф. фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных, 20-24 апреля 2009, Иваново. — Иваново: ИвГУ, 2009. — С. 47-48.

8 Ишкулова (Соколова) Н.Р., Опарина Л.Е, Калинина Н.В. Реакционная способность глицина и Ь-пролина при взаимодействии со сложными эфирами бензойной кислоты в водно-диоксановом растворителе // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: мат-лы XIX Всероссийской молодежной науч. конф. 27-29 апреля 2009, Екатеринбург. — Екатеринбург :УрГУ, 2009. -С. 241-242.

9. Опарина Л.Е., Ишкулова (Соколова) Н.Р., Калинина Н.В., Кустова Т.П. Реакционная способность а-аминокислот при взаимодействии с нитроза-мещенными фениловыми эфирами бензойной кислоты в растворителе вода-диоксан разного состава // Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем : тезисы докладов IV Региональной конф. молодых ученых (Крестовские чтения), 17-20 ноября 2009, Иваново. — Иваново : ИХР РАН, 2009. — С. 108-109.

10 Ишкулова (Соколова) Н.Р. Кинетика аренсульфонилирования пиперидина и морфолина в растворителе вода - 1,4-диоксан // Молодая наука в классическом университете: тезисы докладов IX фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных ИвГУ, 20-30 апреля 2010, Иваново. —

Иваново : ИвГУ, 2010. — С. 70.

11 Ишкулова (Соколова) Н.Р., Никитина Е.В. Кинетика аренсульфонилирования аммиака в системе вода - диоксан // Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем : мат-лы V Региональной конф. молодых ученых (Крестовские чтения), 16-19 ноября 2010, Иваново. —

Иваново : ИХР РАН, 2010. - С.78-79. о

12 Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Кустова Т.П., Ишкулова (Соколова) Н.Р. Квантово-химическое моделирование пути реакции аммиака с Файловыми эфирами бензойной кислоты с учетом влияния растворителя // Молекулярное моделирование: тезисы докладов 7-й Всеросс. конф. 13-15 апреля 2011, Москва. - Москва : ГЕОХИ РАН, 2011. - С. 100.

13 Ишкулова (Соколова) Н.Р. Кинетика реакций гетероциклических аминов и аммиака с аренсульфонилхлоридами в системе вода - 1,4-диоксан // Молодая наука в классическом университете : тезисы докладов научных

конф. фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных, 25-29 апреля 2011, Иваново. — Иваново : ИвГУ, 2011. — С. 52.

14. Ишкулова {Соколова) Н.Р., Кочетова Л. Б.; Калинина Н. В., Кустова Т.П. Влияние сольватации на кинетику реакций а-аминокислот с активированными нитрогруппой фениловыми эфирами бензойной кислоты // Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах : тезисы докладов XI Междунар. конф.; Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения): тезисы докладов VI конф. молодых ученых 10-14 октября 2011, Иваново. — Иваново: ИХР РАН 2011, — С. 154.

15. Никитина Е.В., Соколова Н.Р. Реакционная способность аммиака при взаимодействии с хлорангидридами бензойной и сульфоновых кислот в водном 1,4-диоксане // Молодая наука в классическом университете : тезисы докладов науч. конф. фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных, 23-27 апреля 2012, Иваново. — Иваново : ИвГУ, 2012._С. 58-

Соколова Наталья Равнльевна

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 20.11.2012 г. Формат 60 х 84 1/16. Бумага писчая. Печать плоская. Усл. печ. л. 1,4. Уч -изд. л. 1,0. Тираж 100 экз.

Издательство «Ивановский государственный университет» 153025 Иваново. Ул. Ермака. 39. Тел. (4932) 93-43-41 E-mail: publisher@ivanovo.ac.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Соколова, Наталья Равильевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Механизм реакций ацильного переноса.

1.1.1 Механизм реакций нуклеофилъного замещения у карбонильного атома углерода.

1.1.2 Механизм реакций нуклеофилъного замещения у атома тетракоординироеанной шестивалентной серы

1.2 Кинетика Л^-ацилирования аминокислот в водно-органических растворителях.

1.2.1 Кислотно-основные взаимодействия в водно-органической среде и их роль в кинетике ацилирования аминокислот.

1.2.2 Ацилирование а-аминокислот бензоилхлоридом в растворителе вода — 1,4-диоксан.

1.2.3 Кинетические закономерности N-ацилирования а-аминокислот сложными эфирами в водно-органической среде.

1.2.4 Влияние рН на скорость реакции ацилирования а-аминокислот.

1.3 Кинетика аренсульфонилирования аминосоединений в водно-органических растворителях.

1.3.1 Кинетика реакций ароматических аминов с аренсульфонилхлоридами в органических и водно-органических растворителях.

1.3.2 Аренсулъфонилирование алифатических аминокислот в растворителях вода — 1,4-диоксан и вода - 2-пропанол

Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1 Очистка реагентов и растворителей.

2.2 Ацилирование а-аминокислот фениловыми эфирами бензойной кислоты.

2.2.1 Индикаторный метод изучения кинетики ацилирования а-аминокислот эфирами бензойной кислоты.

2.2.2 Методика измерений констант скоростей реакций.

2.2.3 Приготовление рабочих растворов.

2.2.4 Расчет констант скоростей реакций.

2.3 Аренсульфонилирование глицина, гетероциклических аминов и аммиака сульфонилхлоридами.

2.3.1 Методика измерений констант скоростей реакций.

2.3.2 Расчет констант скоростей реакций.

2.4 Расчет активационных параметров реакций.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Реакционная способность а-аминокислот, алифатических аминов и аммиака в ГчГ-ацилировании эфирами бензойной кислоты в водном диоксане.

3.1.1 Влияние состава растворителя вода - 1,4-диоксан на кинетику реакций аминокислот с замещенными фенилбензоатами.

3.1.2 Влияние строения ацилирующего агента на кинетику

N-ацилирования аминокислот замещенными фениловыми эфирами бензойной кислоты.

3.1.3 Кинетика реакций аммиака, морфолина и пиперидина с фениловыми эфирами бензойной кислоты.

3.2 Кинетика аренсульфонилирования аммиака, глицина и гетероциклических аминов в водном 1,4-диоксане.

3.2.1 Реакционная способность глицина и аммиака в аренсулъфонилировании в растворителе вода — 1,4-диоксан.

3.2.2 Кинетические закономерности аренсулъфонилирования гетероциклических аминов в водном 1,4-диоксане.

ИТОГИ РАБОТЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Ацилирование α-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане"

Актуальность работы. Интерес к исследованию кинетических закономерностей реакций ацильного переноса с участием аминосоединений разных классов диктуется исключительно широкими возможностями применения продуктов этих реакций. Так ациламинокислоты применяются в качестве действующих веществ многих лекарственных препаратов [1], являются ценным сырьем в производстве парфюмерно-косметических средств, обладают поверхностной активностью и выступают в качестве ингибиторов коррозии [2]. Аренсульфонилирование аминокислот лежит в основе ингибирования целого ряда важных ферментов: карбоангидразы (ЕС 4.2.1.1.), коллагеназы (ЕС 3.4.24.7), гистондеацетилазы ЕС 2.3.1.48) и др. [3-8]. Для выяснения механизма ингибирования безусловно важную информацию дают кинетические исследования модельных реакций в средах, близких по своим свойствам клеточному цитозолю. К таким средам, по мнению многих исследователей, относится водный 1,4-диоксан, использованный нами при изучении кинетики ацилирования аминосоединений производными бензойной и бензолсульфоновой кислот.

Для создания концепции реакционной способности аминов в реакциях ацильного переноса требуется пополнение банка кинетических данных по процессам ацилирования а-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака (родоначальника ряда аминов) производными ароматических карбоновых и сульфоновых кислот. Кроме того, знание кинетических закономерностей указанных процессов позволит проводить реакции в оптимальных условиях (температура, растворитель) уже на стадии создания комбинаторных библиотек потенциальных лекарств - амидов и сульфонамидов, а также в промышленных масштабах при реализации непрерывных технологических схем синтеза этих продуктов.

Цель работы; проведение исследования реакционной способности алифатических аминосоединений в ацилировании производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане.

Для достижения поставленной цели исследования в работе решались следующие задачи: изучение кинетических закономерностей реакций трех алифатических a-аминокислот с moho-, ди- и тринитрозамещенными фениловыми эфирами бензойной кислоты в растворителе вода - 1,4-диоксан в политермических условиях; экспериментальное изучение влияния состава водно-диоксанового растворителя на кинетику реакций глицина, ¿-валина и Ь-пролина с 4-нитро- и 2,4,6-тринитрофенилбензоатами; изучение кинетики взаимодействия аммиака, морфолина и пиперидина с 4-нитро- и 2,6-динитрофениловыми эфирами бензойной кислоты; исследование кинетических закономерностей аренсульфонили-рования аммиака, глицина и гетероциклических аминов в водном 1,4-диок-сане; сравнение экспериментальных данных по кинетике ацилирования «-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот с полученными ранее кинетическими данными сходственных реакций.

Объекты исследования: алифатические «-аминокислоты: глицин, ¿-валин, Х-пролин; гетероциклические амины: морфолин, пиперидин; аммиак; хлорангидриды: бензолсульфокислоты, 3-нитробензолсульфокислоты, гс-толуол сульфокислоты; эфиры бензойной кислоты: 4-нитрофениловый эфир бензойной кислоты (4-НФЭБК), 2,4-, 2,5-, 2,6-динитрофениловые эфиры бензойной кислоты (2,4-, 2,5-, 2,6-ДНФЭБК), 2,4,6-тринитрофениловый эфир бензойной кислоты (2,4,6-ТНФЭБК).

Метод исследования: спектрофотометрический (в видимой и УФ областях).

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности алифатических а-аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака в бензоилировании и аренсульфонилировании в растворителе вода - 1,4-диоксан в политермических условиях. Выявлено влияние природы аминосоединений, структуры ацилирующих агентов и состава растворителя на константы скоростей изученных процессов. Получены значения кинетических и активационных параметров реакций, обнаружен компенсационный эффект. Близкие значения изокинетических температур позволяют высказать предположение о едином механизме ацилирования рассмотренных аминосоединений производными бензойной и бензолсульфоновой кислот.

Установлено, что в ряду изученных аминосоединений самым реакционноспособным является пиперидин, обладающий наибольшей основностью. Константы скорости реакций с участием аренсульфонилхлоридов выше констант скорости ацилирования эфирами бензойной кислоты.

Впервые были получены уравнения, адекватно описывающие взаимосвязь констант скорости ацилирования аминов с особенностями структуры ацилирующих агентов.

Практическая значимость. Результаты спектрофотометрического исследования взаимодействия алифатических аминосоединений с производными ароматических карбоновых и сульфоновых кислот пополнят банк кинетических данных по ацилированию аминов различного строения.

Полученные кинетические данные могут быть использованы для разработки отдельных аспектов теории ферментативного катализа.

2009); IV и V Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения) (Иваново, ИХР РАН, 2009, 2010); IX и X Фестивалях студентов, аспирантов и молодых учёных ИвГУ «Молодая наука в классическом университете» (Иваново, ИвГУ, 2010, 2011, 2012); Международной научно-практической конференции «Регионы в условиях неустойчивого развития» (Кострома, КГУ им. H.A. Некрасова, 2010); Межвузовском научно-практическом семинаре «Молодая наука - пожарной безопасности XXI века» (Иваново, ГПС МЧС,

2010); 7-й Всероссийской конференции «Молекулярное моделирование» (Москва, ГЕОХИ РАН , 2011); XI Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» и VI Конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения) (Иваново, ИХР РАН, 2011).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Результаты исследования кинетики аминолиза сложных эфиров и их тиоаналогов бутиламином и анилином в бензоле показали, что при переходе от алифатического амина к ароматическому, скорость аминолиза уменьшается, понижается и чувствительность к влиянию заместителя в уходящей группе ро(ху При этом роль переноса протона от нуклеофила к ацилирующему агенту возрастает. На этом основании в работе [37] предложена схема механизма аминолиза сложных эфиров (схема 1.3), включающая стадийный (путь Б) и согласованный (путь А) механизмы, причем согласованный механизм аминолиза реализуется через образование циклического переходного состояния, в котором одновременно разрываются связи С-О и Ы-Н.

Схема 1.3 ысож к о" + I Я'^Н -с -ж I я путь А

Я" /К" / с Н

-о ф

Я' путь Б яссжн"

Здесь Ъ = О или 8.

Необходимо отметить, что данные разных исследований, включая результаты изучения кинетики реакций между замещенными фенилбензоатами и а-аминокислотами [38, 39], не противоречат этой схеме.

1.1.2. Механизм реакций нуклеофильного замещения у атома тетракоординированной шестивалентной серы

Взаимодействие аминов разных классов с производными бензолсульсоновых кислот в водно-органических растворителях, как и в случае производных ароматических кислот, с одинаковой вероятностью может осуществляться по двум бимолекулярным маршрутам - £д2 и [38].

На рис. 1.1 показаны возможные конфигурации реакционного центра в переходном состоянии, которые образуются при реализации согласованного 5^2 механизма [10].

О-----О

Аг. і S-X.Ni!

V 7 / О - ' сі а) б)

Рис. 1.1. Возможные конфигурации сульфонильного центра: а) тригональная бипирамида; б) тетрагональная пирамида [10]

С целью установления механизма реакции в работе [40] проведено квантовохимическое моделирование реакции глицина с бензолсульфонилхлоридом в газовой фазе. Были рассмотрены три вероятных направления атаки нуклеофилов (молекул а-аминокислот) на сульфонилхлоридную группу в супермолекулярном приближении -фронтальное, аксиальное и тыловое (рис. 1.2). н Р н\ ^ н Ъ-с

-» Ч нХ Н О. о н

Х-л н-? V о о н- с 11

90у К 180«

У^н Н\Л./Н ^

V: с //

X М сг /XX. н "Ч^с: X \\ с с \ н Ч,хч - С н Н С' \ ¿^

Н I н "с н

А, А2 А3

Рис. 1.2. Возможные направления атаки молекулы глицина на БСХ, где А1 - фронтальное, А2 - аксиальное и А3- тыловое [40]

Фронтальное направление атаки (А/) реализуется, если нуклеофил атакует под углом 90° к связи S-Cap0M сульфонилхлорида со стороны атома хлора, Z(NSCl) « 45°; в случае аксиальной атаки (Л2) - атом азота молекулы аминокислоты лежит на оси связи S-Cap0M\ при тыловой атаке (А3) угол Z(NSCap0M) составляет 90°, т. е. глицин подходит к молекуле БСХ со стороны, противоположной атому хлора (Z(NSCl') « 180°) [40].

Установлено [40], что только при фронтальной атаке глицина на сульфонилхлоридную группу может произойти образование продуктов реакции. При этом направлении атаки нуклеофила с уменьшением расстояния между взаимодействующими молекулами энергия системы проходит через максимум, соответствующий образованию активированного комплекса, а затем уменьшается. В случае реализации аксиальной и тыловой атаки энергия системы {AHJ) непрерывно возрастает, не приводя к образованию конечных продуктов [40].

При анализе поверхности потенциальной энергии (ППЭ) данной реакции авторы в работе [40] сделали вывод о том, что образование активированного комплекса и последующее образование продуктов реакции может происходить двумя путями. При реализации первого маршрута угол атаки нуклеофила составляет около 100°, что соответствует фронтальной атаке. В этом случае реакция протекает без образования интермедиатов с единственным переходным состоянием, находящимся в области r(N-S) ~ 2,2 А. Вторым маршрутом авторы предполагают фронтально-аксиальную атаку нуклеофила, которая начинается под углом 160° по отношению к сульфонильному центру, затем угол плавно уменьшается до 140°, и при длине связи N—S, равной 2,1 А, образуется активированный комплекс, который затем распадается на те же продукты, что и в случае фронтальной атаки. Установлено [40], что увеличение угла атаки молекулы глицина в аксиальном направлении до 180° приводит к непрерывному росту потенциальной энергии системы, при этом образования продуктов реакции не происходит.

В работе [40] был проведен расчет структурных параметров активированных комплексов (рис. 1.4), образующихся при реализации обоих возможных маршрутов реакции - фронтального и фронтально-аксиального. Установлено, что при реализации первого маршрута реакции сульфонильный центр, атакуемый нуклеофилом во фронтальном направлении, в активированном комплексе имеет конфигурацию, близкую к тетрагональной пирамиде (рис. 1.4а), что, как отмечают авторы, хорошо согласуется с литературными данными [41]. В этом случае образование связи N—5 и разрыв связи п роисходят одновременно, что подтверждает предположения о протекании указанной реакции по Зд^-механизму [40].

Н-3),А

Рис. 1.3. Контурная карта ППЭ для реакции глицина с БСХ [40]

Структура сульфонильного центра в активированном комплексе при реализации второго маршрута, авторами [40] охарактеризована как промежуточная между тетрагонально-пирамидальной и тригонально-бипирамидальной. Энтальпия образования активированного комплекса АН/ в случае первого маршрута реакции составляет-451 кДж-моль"1, а в случае второго - -478 кДж-моль"1.

ИБС арок, град и rl н н

1,793' f О ' 2,09? н н а) б)

Рис. 1.4. Структура активированных комплексов: а) - при реализации фронтального, б) - фронтально-аксиального направления атаки нуклеофила [40]

В работе [40] отмечено, что близкие значения этих величин свидетельствует о возможности реализации обоих реакционных маршрутов для реакции в газовой фазе, тогда как в жидкофазных реакциях на направление атаки нуклеофила существенным образом влияет присутствие молекул растворителя, что позволяет реализоваться другим направлениям атаки.

В работе [42] авторами было проведено компьютерное моделирование поверхности потенциальной энергии (ППЭ) реакции бензолсульфонил-хлорида (БСХ) с Ь-а-аланином (Ala) и его moho-, ди- и тригидратами.

При взаимодействии аланина с сульфонилхлоридом возможна реализация тех же направлений атаки молекулы аминокислоты (см. рис. 1.2) на сульфонилхлоридную группу, что и в случае глицина.

Установлено [40], что аренсульфонилирование аланина протекает в одну стадию, без образования интермедиатов. Найденный маршрут реакции был охарактеризован авторами как «сложный» (рис. 1.5), поскольку по мере сближения молекул взаимодействующих веществ в рамках данного маршрута угол атаки аминокислоты на сульфонилхлоридную группу меняется. Атака молекулы нуклеофильного агента начинается в направлении, близком к аксиальному (угол атаки составляет «160°). Затем, при сближении реагирующих молекул, угол атаки несколько уменьшается и в момент образования активированного комплекса (г(8-М) = 2.1 А) составляет 140°. При этом связь Б-С1 и одна из связей ТУ-//увеличиваются, а расстояние между атомами хлора и водорода сокращается, что способствует формированию молекулы НС1. Образование продуктов реакции при г(5"-А9= 1.8 А сопровождается резким уменьшением угла атаки до 100°, разрывом связей С/ и Ы-Н и формированием связи Н-С1 [40]. r(S-N'), А а) б)

Рис. 1.5. Контурная карта ППЭ (а) аренсульфонилирования аланина бензолсульфонилхлоридом и энергетический профиль реакции (б);--- маршрут реакции, х - активированный комплекс[40]

Расчет структурных характеристик активированного комплекса данной реакции показал, что его конфигурация является промежуточной между тетрагональной пирамидой и тригональной бипирамидой (табл. 1.2). В табл. 1.2 представлены также структуры и некоторые характеристики активированных комплексов реакций moho-, ди- и тригидратов аланина.

ИТОГИ РАБОТЫ

1. По реакционной способности в ацилировании moho-, ди- и три-нитрозамещенными фениловыми эфирами бензойной кислоты изученные аминокислоты располагаются в ряд: L-пролин > глицин > L-валин. Для всех изученных аминокислот значения констант скорости реакций с эфирами увеличиваются в ряду: 4-НФЭБК < 2,6-ДНФЭБК < 2,5-ДНФЭБК < 2,4-ДНФЭБК < 2,4,6-ТНФЭБК.

3. Обнаружен компенсационный эффект по отношению к структуре ацилирующего агента в реакции сложных эфиров с глицином, а также по отношению к составу растворителя в реакции глицина с 4-НФЭБК.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Соколова, Наталья Равильевна, Иваново

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2006. -1206 с.

2. Михалкин А.П. Получение, свойства и применение iV-ацил-а-аминокислот // Успехи химии. 1995. Т. 64, № 3. - С. 275-292.

3. Scozzafava A., Supuran С.Т. Protease Inhibitors. Part 8: Synthesis of Potent Clostridium histolyticum Collagenase Inhibitors Incorporating Sulfonylated L-Alanine Hydroxamate Moieties // Bioorg. Med. Chem. 2000. - V. 8, № 3. -P. 637-645.

4. Pacchiano, F., Carta, F., Vullo, D., Scozzafava, A. and Supuran, С. T. Inhibition of (3-carbonic anhydrases with ureido-substituted benzenesulfonamides. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -V. 21, № 1 (1 January 2011). P. 102-105.

5. Альфонсов В.А., Беленький Л.И., Власова H.H. и др. Под ред. Л.И. Беленького. Получение и свойства органических соединений серы. -М.: Химия, 1998.-560 с.

6. Савелова В.А., Олейник Н.М. Механизмы действия органических катализаторов. Бифункциональный и внутримолекулярный катализ. -Киев: Наукова думка, 1990. 294 с.

7. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Органические катализаторы и гомогенный катализ. Киев: Наукова думка, 1981. - 259с.

8. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Механизмы действия катализаторов. Основный и нуклеофильный катализ. Киев: Наукова думка, 1984. -264с.

9. Литвиненко Л.М., Савелова В.А., Дридж Л.П. Аминолиз активированных эфиров TV-замещенных аминокислот в апротонных растворителях при катализе первичными и третичными аминами // Укр. хим. журн. 1976. - Т.42, № 9. - С. 950-955.

10. Литвиненко Л.М., Савелова В.А., Дрижд Л.П., Еня В.И. Бифункциональный катализ в реакции пептидообразования // Журнал органической химии. 1975.-Т. 11, №9. -С. 1853-1861.

11. Литвиненко Л.М., Савелова В.А., Дрижд Л.П. Аминолиз активированных эфиров N-защищенных аминокислот в апротонных растворителях. Влияние уходящей в электрофильном реагенте группы // Журнал органической химии. 1975. - Т. 11, № 9. - С. 1841-1847.

12. Космынин В.В., Кайда Л.Н., Савелова В.А., Таран H.A. Образование пептидной связи в условиях межфазного переноса. Влияния структуры аминокислоты // Журнал органической химии. 1987. - Т.23, №12. -С. 2612-2617.

13. Ronwin E., Horn D.E. Solvent significance in the mechanism of of direct acylation. Reaction in cyclic esters // Org. Chem. 1965. - V.30. - P. 28212826.

14. Ronwin E., Warren C.B. Studies on the mechanism of of tse direct acylation of amino acid and related compounds in nonaqueous solvents // Org. Chem. -1964. V.29, № 8. - P. 2276-2279.

15. Бабаев Э.Ф., Сафаров Р.Г., Бахманов М.Ф., Нариманбеков О.А. Кинетика и механизм реакции jY-ацилирования а-аминокислот в солевой форме бензоилхлоридом. Деп. в ВИНИТИ 4.01.89. № 625-В 89.

16. Бабаев Э.Ф., Сафаров Р.Г., Бахманов М.Ф., Нариманбеков О.А. Кинетика и механизм реакции jV-ацилирования а-аминокислот в солевой форме ацетилхлоридом. Деп. в ВИНИТИ 4.01.89. № 626-В 89.

17. Hirata Н., Nakasato S. Kinetic studies on tse reactions of N-acyloxysuccinimides with various aminoacids in aqueous solution // J.Jpn. Oil Chem. Soc.- 1986.- V.35, № 6. P. 438-443.

18. Satterthwait A.C., Jenks W.P. The mechanism of partititioning of the intermediates formed in the hydrolysis of phenil imidates //J.Amer.Chem.Soc. 1974. - V.96, № 22. - P.7031-7044.

19. Сох M.M., Jenks W.P. General acid catalysis of the aminolysis of phenil acetate by a preassociation mechanism //J.Amer.Chem.Soc. 1978. - V.100, № 18.- P.5956-5957.

20. Сох M.M., Jenks W.P. Catalysis of the methoxyaminolysis of phenil acetate by a preassociation mechanism with solvent isotope effect maximum //J.Amer.Chem.Soc.- 1981. V.103, № 3. - P.572-580.

21. Lee G.-N., Schmir G.L. Concurrent general acid and general base catalysis in the hydrolysis of the imidate ester. 2. Bifimctional catalysis //J.Amer.Chem.Soc.- 1979.- V.101, №11. P.3026-3035.

22. Satterthwait A.C., Jenks W.P. The mechanism of the aminolysis of acetate esters//J.Amer.Chem.Soc. 1974. - V.96, № 22. - P.7018-7031.

23. Blackburn G.M., Jenks W.P. The mechanism of aminolysis of methyl formate //J.Amer.Chem.Soc. 1968. - V.90, № 10. - P.2638-2645.

24. Rivetti F., Tonelato U. Kinetics of ester imidazolysis in benzene. : J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt.II. 1977. - № 9. - P. 1176-1179.

25. Олейник H.M., Гаркуша-Бойко И.П., Литвиненко Л.М. Катализ имидазолом в реакции образования пептидов // Журнал органической химии. 1977. - Т. 13, №2. - С.354-361.

26. Дмитриева М.Г., ХургинЮ.И. Кинетика реакции аминолиза п-нитрофениловых эфиров ацилированных а-аминокислот в диоксане // Известия Академии наук. Серия химическая. 1965. - №7. - С. 11741180.

27. Menger F.M., Smith J.H. Rate-determining collapse of a tetrahedral intermediate in aster aminolysis in aprotic solvents //Tetrahedron Lett. 1970. №48.-P. 4163-4168.

28. Menger F.M., Smith J.H. Mechanism of ester aminolysis in aprotic solvents //J. Amer. Chem. Soc. 1972. - V.94, №11. - P.3824-3829.

29. Космынин B.B., Шаранин Ю.А., Литвиненко Л.М. Кинетика взаимодействия п-нитрофениловых эфиров карбобензоксиаминокислот с трет-бутиловым эфиром глицина в бензоле // Журнал органической химии. 1972. - Т.8, №1. - С.3-9.

30. Fuguya Y., Itoho К. The kinetics of the aminolysis of phenyl phenoxyacetates with benzylamine in dioxane //Bull. Chem. Soc. Jap. 1970. - V.43, № 5. -P.1403-1407.

31. Shawali A.S., Biechler S.S. Aminolysis of esters. I. Kinetics and mechanism in anhydrous dioxane //J. Amer. Chem. Soc. 1967. - V.89, №12. - P.3020-3026.

32. ОлейникН.М. Закономерности действия органических катализаторов в неводных средах при переносе ацильных групп: дисс. . д-ра хим. наук. -Донецк, 1984. -464с.

33. Курицын JI.B., Кустова Т.П., Садовников А.И., Калинина Н.В., Клюев М.В. Кинетика реакций ацильного переноса. Иваново: Ивановский государственный университет, 2006. - 260 с.

34. Садовников А.И. Амидообразование: влияние строения реагентов, свойств среды и температуры: дис. . докт. хим. наук. Иваново, 2007. -310 с.

35. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П. Квантомеханическое моделирование механизма газофазного аренсульфонилирования глицина бензолсульфонилхлоридом // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2009. - Т. 52, №5. - С. 12-15.

36. Литвиненко Л.М., Савелова В.А., Соломойченко Т.Н., Заславский В.Г. Структура, реакционная способность органических соединений и механизмы реакций. Киев: Наукова думка, 1980. - С. 3-68.

37. Кустова Т.П., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Реакционная способность а-аланина в аренсульфонилировании в водно-органических средах: кинетический эксперимент и моделирование маршрута реакции // Бутлеровские сообщения. 2011. - Т.87, № 13. - С. 1-12.

38. Щеглова Н. Г. Реакционная способность алифатических а-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах: дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2010.- 123 с.

39. Edsall J.T., Blanchard М.Н. The activity ratio of zwitterions and uncharged molecules ampfolitte solution. The dissotiation constants of aminoacid esters // J. Am. Chem. Soc. 1933. - V. 55, № 6. - P. 2337-2353.

40. Ebert L. Zur abschatzung der zwitterionenvenge in ampholytlosungen // Z. Plys. Chem. 1926. -Bd. 121, № 516. -P. 385-400.

41. Wada G., Tamura E., Okina M. On the ratio of zwitterions form to uncharged form of glycine at equilibrium in various aqueous media // Bull. Chem. Soc. -1982. -V. 55, № 10. P. 3064-3067.

42. Курицын JI.В., Калинина Н.В., Камлал А.К. Кинетика /V-ацилирования глицина бензоилхлоридом в растворителе вода диоксан // Журнал органической химии. - 1988. - Т. 24, № 12. - С. 2562-2567.

43. Курицын JI.B., Калинина Н.В. Кинетика //-ацилирования DL-a-аланина бензоилхлоридом в растворителе вода-диоксан. Черкассы, 1989. 10 с. Деп. в ОНИИТЭХим 12.04.89. № 381-хп 89.

44. Калинина Н.В., Курицын Л.В. Кинетика А'-ацилирования L-изолейцина и L-пролина бензоилхлоридом в растворителе вода-диоксан. Черкассы. 1989. 10 с. Деп. в ОНИИТЭХим 12.04.89. № 379-хп 89.

45. Курицын Л.В., Калинина Н.В., Мошкова М.В. Кинетика iV-ацилирования a-аминокислот бензоилхлоридом в растворителе вода диоксан // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 1989. - Т. 32, № 10. - С. 30-33.

46. Калинина Н.В. Термодинамика диссоциации и реакционная способность a-аминокислот, дипептидов и аминобензойных кислот в растворителе вода-диоксан: дис. . канд. хим. наук. Иваново. 1994. - 158с.

47. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Кинетика N-ацилирования дипептидов и DL-a-аланил-Р-аланина бензоилхлоридом в растворителе вода-диоксан. Иваново. 1993. 9 с. Деп. в ФНИИТЭХим 17.02.93. № 52-хп 93.

48. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Учет различных ионных форм аминокислот при расчете константы скорости тУ-ацилирования // Журнал физической химии. 1996. - Т. 70, № 12. - С. 2168-2170.

49. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Диссоциация a-аминокислот в растворителе вода-диоксан // Журнал физической химии. 1993. Т. 67, №9.-С. 1791-1793.

50. Калинина Н.В., Курицин JI.B. Влияние состава бинарного растворителя диоксан-вода на диссоциацию алифатических аминов и а-аминокислот // Журнал физической химии. 1998. - Т. 72, № 12. - С. 2129-2132.

51. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Кинетика ацилирования этилендиамина бензоилхлоридом в растворителе вода-диоксан // Журнал общей химии. 1997. - Т. 33, № 4. - С. 1029-1031.

52. Bruce Т.С., Willies R.G. The reaction of aliphatic diamines with phenil acetate // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 87, № 3. - P. 531-536.

53. M.N. Khan. Intramolecular general base catalysis and the rate-determining step in the nucleophilic cleavage of ionized phenyl salicylate with primary and secondary amines. J.chem.Soc. Perkin Trans. 1989. - № 19. - P. 199-208.

54. Ik-Hwan Um, Sun-Мее Chun, and Kalsoom Akhtar Aminolyses of 2,4-Dinitrophenyl 2-Furoate and Benzoate: Effect of Nonleaving Group on Reactivity and Mechanism. Bull. Korean Chem. Soc. 2007. - V.28, №2. -P. 220-224.

55. Курицын Л.В., Михеева Н.Н., Калинина Н.В., Дорофеева Ю.С. Кинетика Af-ацилирования а-аминокислот сложными эфирами в растворителе вода ДТУ-диметилформамид // Журнал Вестник ИвГУ 2007. -№3.~ С. 27-33.

56. Курицын Л.В., Михеева Н.Н., Калинина Н.В., Дорофеева Ю.С. Влияние растворителя вода N,7V-диметилацетамид на кинетику jV-ацилирования а-аминокислот сложными эфирами бензойной кислоты // Журнал Вестник ИвГУ 2007. - № 3. - С. 33-38.

57. Курицын Л. В., Калинина Н.В., Дорофеева Ю.С. Реакционная способность а-аминокислот при их взаимодействии со сложными эфирами в бинарном растворителе вода-диметилсульфоксид // Вестник ИвГУ. 2009. - Вып. 2. - С. 24-29.

58. Хрипкова Л.Н., Курицын Л.В., Калинина Н.В. Кинетика TV-ацилирования а-аминокислот 4-нитрофениловым эфиром бензойной кислоты врастворителе вода-2-пропанол // Журнал общей химии. 2004. - Т. 74, вып. 10.-С. 1665-1668.

59. Щербакова Ю.С. Кинетика реакции N ацилирования а - аминокислот сложными эфирами в водно - органических средах: дис. .канд. хим. наук. - Иваново. 2005. - 125с.

60. Курицын Л.В., Садовников А.И., Щербакова Ю.С. К-ацилирование глицина и БЬ-треонина 2,4-динитрофениловым эфиром бензойной кислоты в водно-органических растворителях // Журнал Вестник ИвГУ. 2003. - № 3. - С. 53-58.

61. Справочник химика. М.; Л.: Химия, 1964. Т. 3. - 1008 с.

62. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. Л.: Химия, 1977.-359 с.

63. Курицын Л.В., Хрипкова Л.Н., Лебедухо А.Ю., Щербакова Ю.С. К кинетике ацилирования а-аминокислот сложными эфирами карбоновых кислот в водно-органических растворителях. М., 2002. Деп. ВВИНИТИ, № 655-В2002.

64. Кустова Т.П. Аренсульфонилирование аминов, аренкарбогидразидов и аминокислот: влияние строения реагентов и эффекты среды: дис. . д-ра. хим. наук. Иваново, 2008. - 300с.

65. Курицын Л.В. Исследование влияния строения реагентов и природы растворителя на скорость ацилирования ароматических аминов: дис. . д-ра. хим. наук. Иваново, 1975. - 367 с.

66. Сапожникова С.Г., Вельская Н.П., Бакулев В.А. Реакции ацилирования и тиокарбамоилирования 3-амино-2-(4-арилазо)-3-морфолин-4-ил-акрилонитрилов // Материалы стендовых докладов XI школыконференции по органической химии. Екатеринбург. 2008. - С. 500502.

67. Калинина Н.В., Курицын JI.В. Кинетика А^-ацилирования аминокислот бензоилхлоридом в растворителе вода диоксан // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 19 88. - Т.31, №10.-С. 39-43.

68. Литвиненко Л.М., Савелова В.А. Скорость ацилирования ароматических аминов арилсульфогалогенидами в диоксане. // Журнал общей химии. 1968. Т. 38, вып. 4. - С. 747-756.

69. Литвиненко Л.М., Дадали В.А. Кинетика реакций арилсульфогалогенидов с ароматическими аминами в нитробензоле // Реакц. способность орган, соединений. 1967. - Т.4, вып.2. - С. 258-272.

70. Курицын Л.В. Кинетика ацилирования ароматических аминов бензолсульфохлоридом в метилэтилкетоне и A^TV-диметилацетамиде // Тр. ИХТИ.- 1975.-№ 18.-С. 43-45.

71. Кустова Т.П. Влияние строения реагентов и растворителя на кинетику ацилирования ариламинов хлорангидридами ароматических сульфокислот: дис. . канд. хим. наук. Иваново, 1995. - 133 с.

72. Кустова Т.П., Курицын Л. В.Совместное влияние строения реагентов и среды на кинетику ацилирования ариламинов хлорангидридами ароматических сульфокислот // Журнал общей химии. 1998. - Т.68, вып. 4. - С. 642-644.

73. Курицын Л.В., Лебедухо А.Ю. Влияние состава водно-органического растворителя на кинетику реакции N-ацилирования а-аминокислот 4-нитрофениловым эфиром 4-нитробензойной кислоты // Журнал общей химии. 2004. - Т. 74, вып. 2. - С. 249-252.

74. Беркман Я.П., Землякова Г.А., Лушина Н.П. Изучение кинетики ацилирования ароматических аминов хлорангидридами ароматических сульфокислот // Укр. хим. журн. 1968. - Т. 34, № 6. - С. 601-604.

75. Rogne О. The Kinetics and mechanism of the reactions of aromatic sulfonyl chlorides with anilines in methanol; Bronsted and Hammet correlations // J. Chem. Soc. В 1971.-№9.-P. 1855-1858.

76. Щеглова Н.Г., Кустова Т.П., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Кинетика аренсульфонилирования глицина, Д£-а-аланина и Д£-валина в водно-органических средах // Журнал общей химии. 2009. - Т. 79, вып. 4. -С. 631-633.

77. Кустова Т.П., Щеглова Н.Г., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Реакционная способность ос-аминокислот в аренсульфонилировании в системах вода-1,4-диоксан и вода-пропан-2-ол // Журнал общей химии. -2010. -Т. 80, вып. 5. -С.800-805.

78. Кустова Т.П., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Квантовохимическое моделирование специфической сольватации глицина в растворителях вода-1,4-диоксан и вода-пропан-2-ол // Журнал общей химии. 2009. - Т. 79, вып. 5.-С. 713-718.

79. Калинина Н. В., Кочетова Л. Б., Кустова Т.П. Аренсульфонилирование Д£-серина, L-пролина, Z-треонина и Д£-метио-нина в системах вода-1,4-диоксан и вода 2-пропанол // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2010. - Т. 59, № 5. - с. 900-904.

80. Справочник химика. М.; Л. : Химия, 1963. Т. 2. - 1168 с.

81. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1974.-408 с.

82. Курицын Л.В., Лебедухо А.Ю., Садовников А.И. Кинетика реакции TV-ацилирования глицина и Z-пролина 4-нитрофениловым эфиром4.нитробензойной кислоты в водно-органических средах // Журнал общей химии. 2003. - Т. 73, вып. 4. - С. 600-602.

83. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. М.: Высшая школа, 1978.-367 с.

84. Денисов Е.Т., Саркисов О.М, Лихтенштейн Г.И. Химическая кинетика: учебник для вузов. М.: Химия, 2000. - 568 с.

85. Иванов С.Н. Эффекты среды в реакциях сольволиза функциональных производных ароматических сульфокислот: дис. . докт. хим. наук. -Иваново, 2004. 328 с.

86. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. М.: Финансы и статистика, 1986. - 351 с.

87. Wu, Y.G. A local solvent structure study on 1,4-dioxane-water binary mixtures by total isotropic Rayleigh light scattering method / Y.G. Wu, M. Tabata, T. Takamuku//J. Mol. Liq. 2001. -V. 94. -P. 273-282.

88. Ahn-Ercan, G.; Krienke, H.; Schmeer, G. Structural and dielectric properties of 1,4-dioxane water mixtures, J. Molec. Liquids. - 2006. -V. 129, №1-2. - P. 75-79.

89. Лебедухо А.Ю. Кинетика реакции TV-ацилирования а-аминокислот 4-нитрофениловым эфиром 4-нитробензойной кислоты в водно-органических средах: дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2002. - 124 с.

90. Хрипкова Л.Н. Термодинамика диссоциации и кинетика А^-ацилирования а-аминокислот 4—нитрофениловым эфиром 4-нитробензойной кислоты в растворителе вода-пропанол-2: дис.канд. хим. наук. Иваново, 2003. -137 с.

91. Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Кустова Т.П. Квантово-химическая интерпретация реакционной способности алифатических аминов и а-аминокислот в ацилировании // Известия Академии наук. Серия химическая. 2009. - Т.58, № 4. - С. 725-729.

92. Власов, В. М. Энергетика бимолекулярных нуклеофильных реакций в растворе // Успехи химии. 2006. - Т. 75, № 9. - С. 851-884.

93. Курицын JI.B., Калинина Н.В. Реакционная способность аминогрупп а-аминокислот и дипептидов в реакции с бензоилхлоридом в растворителе диоксан-вода // Журнал органической химии. 1994. - № 5. - С. 723-725.

95. W.P. Jencks, М. Gilchrist. Nonlinear stricture-reactivity correlations. The reactivity of nucleophilic reagents toward esters. J. Am. Chem. Soc. 1968. -V.90, №10. - P.2622-2637.

96. D.G. Palling, W.P. Jencks. Nucleophilic reactivity toward acetyl chloride in water. J. Am. Chem. Soc. 1984. - V.106. -P.4869-4876.