Реакционная способность алифатических α-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах

Щеглова, Наталья Геннадьевна

Реакционная способность алифатических α-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Щеглова, Наталья Геннадьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иваново МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Реакционная способность алифатических α-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах»

Автореферат диссертации на тему "Реакционная способность алифатических α-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах"

004614140

Щеглова Наталья Геннадьевна

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ АЛИФАТИЧЕСКИХ «-АМИНОКИСЛОТ В АРЕНСУЛЬФОНИЛИРОВАНИИ В ВОДНО-ОРГАНИЧЕСКИХ СРЕДАХ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 НОЯ 2010

Иваново - 2010

004614140

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент

Кустова Татьяна Петровна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Макаров Сергей Васильевич

доктор химических наук, профессор

Кофанов Евгений Романович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук «Институт физиологически активных веществ»

Защита состоится 6 декабря 2010 года в_часов на заседании совета по

защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 при ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153 ООО, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в информационном центре ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 10.

Автореферат разослан « ¿7» 40 2010 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Е.М. Кувшинова

ВВЕДЕНИЕ

Производные ароматических сульфоновых кислот (ангидриды и галоге-нангидриды) в последнее время все шире используются в качестве ацили-рующих агентов природных а-аминокислот, во многом благодаря биологической активности получаемых соединений. Сульфонилзамещенные азотсодержащие системы относятся к числу привилегированных в ряду фармакофоров, поэтому за последние несколько лет получены десятки тысяч сульфонильных производных аминов и аминокислот. Биологический скрининг ряда синтезированных соединений показал их высокую эффективность в качестве ингибиторов ферментов. Несколько десятков соединений, содержащих в своем составе группу -N4-802-, широко используются как активные медицинские агенты в лечении различных бактериальных инфекций, гипертензии, диабета. В связи с этим, безусловно актуальными являются исследования кинетических закономерностей аренсульфонилирования а-аминокислот, знание которых позволит проводить реакции в оптимальных условиях (температура, растворитель) уже на стадии создания комбинаторных библиотек сульфонами-дов, а также при реализации непрерывных технологических схем синтеза ациламинокислот в промышленных масштабах.

К настоящему времени выполнены исследования реакционной способности а-аминокислот и аминобензойных кислот в ацилировании бензоилхлори-дом в водном диоксане, имеются кинетические данные о реакции Л'-ацилирования а-аминокислот сложными эфирами карбоновых кислот в ряде водно-органических растворителей, вместе с тем остается мало изученной реакционная способность а-аминокислот в аренсульфонилировании.

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ, проводимых ГОУ ВПО «Ивановский государственный университет» по теме «Кинетика и механизм реакций в растворах», и имела финансовую поддержку в рамках Программы Министерства образования и науки РФ «Развитие механизмов интеграции Ивановского государственного университета и Института проблем химической физики РАН» (проект 2.2.1.1.7181 (2006-2008 гг.); проект 2.2.1.1.2820 (2009-2010)).

Цель работы: проведение исследования реакционной способности алифатических «-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах в политермических условиях.

Для достижения поставленной цели исследования в работе решались следующие задачи:

> изучение кинетических закономерностей реакций пяти алифатических а-аминокислот с З-нитробензолсульфонилхлоридом (3-НБСХ) в среде двух водно-органических растворителей: вода - 2-пропанол и вода -1,4-диоксан в политермических условиях; расчет активационных параметров данных реакций;

> экспериментальное изучение влияния состава водно-органического растворителя на кинетику реакции аминокислот с 3-НБСХ;

> сравнение экспериментальных данных по кинетике аренсульфонилирова-ния алифатических а-аминокислот с полученными ранее кинетическими данными сходственных реакций;

> теоретическое изучение механизма аренсульфонилирования аминокислот на примере модельной реакции ¿-а-аланина с бензолсульфонилхлоридом (БСХ) на основе расчета поверхности потенциальной энергии реакции в газовой фазе;

> теоретическое изучение влияния растворителя на механизм ацилирования ¿-а-апанина БСХ в рамках супермолекулярной модели.

Объекты исследования: алифатические а-аминокислоты: глицин, ¿»-¿-а-аланин, ДА-валин, Д¿-лейцин и ¿-изолейцин; хлорангидриды бензол-сульфокислоты и 3-нитробензолсульфокислоты.

Методы исследования: спектрофотометрический, квантовохимические расчеты.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности алифатических «-аминокислот в аренсульфонилировании в водном диоксане и водном изопропаноле в политермических условиях. Получены значения кинетических и активационных параметров данных реакций, для всех изученных процессов обнаружен компенсационный эффект. Близкие значения изокинетических температур позволяют высказать предположение о едином механизме протекания реакции. Установлено, что наибольшую реакционную способность в аренсульфонилировании среди изученных аминокислот проявляет глицин, наименьшую -^¿-лейцин.

Впервые исследована зависимость реакционной способности аминокислот от состава бинарного водно-органического растворителя. Показано, что с ростом доли воды в растворителе активность аминокислот в ацилировании увеличивается в водном изопропаноле и уменьшается в водном диоксане.

Установлено, что алифатические а-аминокислоты по сравнению с амино-бензойными кислотами существенно более реакционноспособны в аренсульфонилировании (в 100-1000 раз).

Впервые проведено квантовохимическое моделирование реакции ¿-а-аланина с бензолсульфонилхлоридом в газовой фазе и в присутствии от 1

до 3 молекул воды. Результаты расчетов позволяют предположить, что данные процессы протекают по «сложному» (фронтально-аксиальному) маршруту в соответствии с классическим .^¿-механизмом без образования интерме-диатов с единственным переходным состоянием. Показано, что при сольватации аланина молекулами воды реакционная способность аминокислоты увеличивается.

Практическая значимость. Результаты спектрофотометрического исследования взаимодействия алифатических a-аминокислот с функциональными производными ароматических сульфоновых кислот пополнят банк кинетических данных по ацилированию аминов различного строения, будут полезны для совершенствования технологии синтеза практически важных ациламино-кислот: полимеров, ПАВ, ингибиторов ферментов, фармацевтических препаратов и др. Результаты квантовохимического моделирования реакции ¿-я-аланина в газовой фазе и в присутствии 1 - 3 молекул воды позволят развить теоретические представления о реакционной способности аминокислот и аренсульфонилгалогенидов, а также о механизме замещения у сульфонильно-го центра в ходе аминолиза аренсульфонилхлоридов.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на VI и VII Региональных студенческих конференциях «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (Иваново, 2006, 2008); на IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); на I и IV Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2006, 2009); на IV школе-семинаре молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2009); на ежегодных научных конференциях фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных ИвГУ "Молодая наука в классическом университете" (Иваново, 2006-2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 статьи (3 из них в журналах из перечня ВАК) и 9 тезисов докладов научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Материалы работы изложены на 123 страницах машинописного текста и содержат 49 таблиц, 34 рисунка. Список цитируемой литературы включает 91 наименование отечественных и зарубежных источников.

Личный вклад автора заключался в проведении кинетического эксперимента лично или совместно со студентами-дипломниками ИвГУ под руководством и при участии научного руководителя д.х.н., доц. Т.П. Кустовой; проведении квантовохимических расчетов; участии в обсуждении результатов теоретических и экспериментальных исследований.

Автор выражает особую благодарность научному руководителю д.х.н. Т.П. Кустовой за помощь и поддержку на всех этапах работы,

к.х.н. Л.Б. Кочетовой за помощь в проведении квантовохимических расчетов и обсуждении их результатов, к.х.н. Н.В. Калининой за полезные консультации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ включает в себя четыре раздела. Первый раздел посвящен анализу литературных источников по структуре реакционных центров и механизму аминолиза производных ароматических суль-фоновых кислот. Во втором разделе обсуждается термодинамика диссоциации аминокислот в воде и водно-органических растворителях. Третий раздел посвящен кинетике сходственных реакций: ацилирования неполярных алифатических аминокислот бензоилхлоридом и сложными эфирами, а также взаимодействия аминобензойных кислот с хлорангидридами ароматических кар-боновых и сульфокислот в водно-органических растворителях. В разделе 1.4 проводится обзор литературных источников по влиянию бинарного водно-органического растворителя на кинетику сульфонилирования алифатических аминокислот хлорангидридами ароматических сульфоновых кислот.

Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ содержит описание методов синтеза и очистки реагентов и растворителей, методики измерений констант скоростей аренсульфонилирования а-аминокислот 3-нитробензол-сульфонилхлоридом спектрофотометрическим методом, методики расчета констант скоростей и активационных параметров исследуемых реакций, а также квантовохимических расчетов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ состоит из трех разделов и посвящена изучению кинетики реакции 3-нитробензолсульфонилхлорида (3-НБСХ) с пятью алифатическими а-аминокислотами: глицином, О, ¿-а-аланином, ДЬ-валином, 0,1-лейцином и ¿-изолейцином в двух водно-органических системах: вода-1,4-диоксан и вода - 2-пропанол и квантовохимическому моделированию поверхности потенциальной энергии реакции ¿-а-аланина с бензолсульфонилхлоридом с учетом влияния от одной до трёх молекул воды.

В ацилировании участвуют две непротонированные по аминогруппе формы а-аминокислот: анионная и молекулярная, поэтому реакция с 3-НБСХ протекает по двум параллельным маршрутам (1) и (2), кроме того в системе существуют побочные процессы: гидролиз ацилирующего агента (3) и его алкоголиз в водном изопропаиоле.

Н2М-СН-С(

N02

Скорость изменения концентрации ацилирующего агента при избыточной концентрации аминокислоты са по сравнению с концентрацией 3-НБСХ с рассчитывали по уравнению (4)

где ао и а_ - доли анионной и молекулярной форм аминокислоты в растворе; са - общая концентрация всех форм аминокислоты в растворе, к„ - наблюдаемая константа скорости реакции первого порядка, определяемая в кинетическом эксперименте. В условиях опыта (рН= 6,0-7,5) доля анионной формы аминокислоты в изученных водно-органических системах с содержанием воды более 30 мае. % превышает долю молекулярной формы в 10-100 раз, поэтому кг + (¿_а_)са » (коао)са..

В первом разделе представлены значения кинетических и активационных параметров аренсульфонилирования рассмотренных алифатических а-аминокислот 3-НБСХ в растворителе вода - 2-пропанол в интервале температур 298-^-313 К (см. табл. 1). Наибольшую реакционную способность среди рассмотренных аминокислот в водном изопропаноле проявляет аланин, наименьшую - лейцин при всех значениях температуры, что согласуется с данными по основности для этих аминокислот. При сравнении значений активационных параметров для рассмотренных аминокислот в водном изопропаноле наблюдается общая тенденция к повышению абсолютной величины энтропии активации в реакциях с участием аминокислот, радикал которых имеет изо-строение (валин, лейцин, изолейцин) и экранирует реакционный центр молекулы (№/ггруппу), что создает стерические препятствия атаке электрофила (3-НБСХ) на нуклеофильный центр. Для всех изученных процессов обнаружен компенсационный эффект, т.е. повышение энтальпии активации реакции компенсируется снижением энтропии активации. Изокинети-ческая температура для реакционной серии, включающей глицин, Д¿-«-аланин, Д£-валин, £>,¿-треонин, Д ¿-лейцин и ¿-изолейцин, в растворителе вода - 2-пропанол находится в диапазоне (274 ± 11) К.

Установлено, что между константой скорости реакции глицина и лейцина 3-НБСХ и содержанием воды в растворителе вода - 2-пропанол (табл. 1) существует прямая зависимость: при увеличении содержания воды от 40 до 80 мае. % в случае глицина и - от 40 до 70 мае. % в случае лейцина константа скорости аренсульфонилирования этих аминокислот возрастает более чем в 40 раз.

Таблица 1

Кинетические и активациокные параметры реакции а-аминокислот

т, к мас. % ¿■10"3, лмоль"'-с"' рКаЧ Е '-'акт-! кДж-моль"1 кДжмоль'1 Джмоль'-К"1

Глицин

298 39,80 0,80 10,01 - - -

50,10 2,78 9,98

60,17 4,87 9,91

70,12 12,37 9,92

80,15 32,37 9,91

Алании

298 40,0 1,01 10,70 47 ±3 45 ±3 27 ± 11

303 1,05 10,60

308 1,56 10,50

313 1,89 10,40

/),£-Валин

298 40,0 0,166 9,99 37 ±3 34 ±3 87± 11

303 0,236 9,89

313 0,345 9,69

Б, ¿-Лейцин

298 40,01 0,081 10,03 31 ±3 28 ±3 114± 11

49,95 0,69 10,25

60,05 2,37 9,93

70,00 3,62 9,85

303 40,0 0,101 9,93

308 0,126 9,83

313 0,145 9,73

¿-Изолейцин

298 40,0 0,163 10,00 51 ±5 48 + 5 40 ±20

303 0,234 9,90

308 0,335 9,80

313 0,446 9,70

а-Аминокислоты проявляют более высокую реакционную способность в ацилировании по сравнению с аминобензойными кислотами (в 104 -НО5 раз), что связано с различием в строении рассмотренных веществ, а именно влиянием окружения на нуклеофильные свойства аминогруппы. При переходе от 40 к 70 %-ному водному изопропанолу к_ реакции аминобензойных кислот с 3-НБСХ возрастает в 3-7 раз, тогда как в случае глицина наблюдается рост в 15 раз, что указывает на более сильные сольватационные эффекты среды в аренсульфонилировании глицина.

В разделе 2 приведены результаты изучения реакционной способности алифатических а-аминокислот в аренсульфонилировании 3-НБСХ в бинарном растворителе вода - 1,4-диоксан (см. табл.2). Константы скоростей ис-

следованных реакций в изученном диапазоне температур в водном диоксане в 1,5-15 раз превышают константы скоростей в водном изопропаноле. По уменьшению реакционной способности аминокислоты располагаются в ряд: Ыу > Б.Ь-УЫ > Ь-Пе > О.Ь-Ьеи > 0,Ь-а-А1а.

Изокинетическая температура для рассмотренных реакций в водном диоксане находится в интервале (273 ± 16) К. Близкие значения изокинетических температур для двух водно-органических растворителей позволяют предположить, что рассмотренные реакции алифатических аминокислот с 3-НБСХ в водном диоксане и водном изопропаноле протекают по единому механизму.

При сравнении значений активационных параметров для рассмотренных аминокислот в водном изопропаноле и водном диоксане, установлено, что величина энергии активации всех изученных реакций в случае водного изо-пропанола существенно выше, чем для водного диоксана. Взаимная ориентация реагентов перед образованием активированного комплекса играет меньшую роль при замене в системе циклического эфира на спирт, так как абсолютная величина при переходе от системы вода - 1,4-диоксан к системе вода - 2-пропанол снижается почти в 2 раза. Это, в свою очередь, обусловлено разным характером специфической сольватации аминокислоты и сульфо-нилхлорида компонентами бинарных растворителей.

Установлено, что с ростом доли воды в системе вода - 1,4-диоксан величина константы скорости всех рассмотренных реакции монотонно снижаются (табл. 2). Полученная закономерность может быть объяснена особенностями сольватации реагентов компонентами растворителя.

Сравнение результатов кинетических параметров аренсульфонилирования аминокислот 3-НБСХ с данными для сходственной реакции ацилирования неполярных алифатических аминокислот бензоилхлоридом в растворителе вода - 1,4-диоксан показывает, что 3-НБСХ уступает по реакционной способности хлорангидриду бензойной кислоты.

Полученная закономерность хорошо согласуется с результатами изучения кинетики реакций хлорангидридов бензойной (БХ) и бензолсульфокислот с ароматическими аминами, для которых соотношение констант скоростей ацилирования изменяется в интервале 102 + 104 в зависимости от природы и состава растворителя. Использованный нами ацилирующий агент - 3-НБСХ -в .м-положении ароматического кольца содержит электроноакцепторный заместитель (-Н02), усиливающий электрофильные свойства сульфонильной серы. В связи с этим соотношение констант скоростей А:бх/^з-нбсх = 10-20.

В целом, как и в случае ацилирования «-аминокислот бензоилхлоридом, определяющими факторами, влияющими на реакционную способность аминокислот в аренсульфонилировании являются размер алкильного радикала при а-углеродном атоме и основность аминокислоты.

Между логарифмами констант аренсульфонилирования а-аминокислот 3-НБСХ и значениями рКап тех же аминокислот в растворителе вода

(40мас. %) - 1,4-диоксан существует линейная зависимость с коэффициентом корреляции 0,993, показанная на рис. 1.

Таблица 2

Кинетические и активационные параметры реакции «-аминокислот _с 3-НБСХ в водном диоксане_

т, к мае. % /Ы0"\ лмоль'-с"1 рКаП р ^акт ' кДж'моль'1 АН1298, кДж-моль"' •АЗ* 298* Дж-моль"'-К"'

Глицин

298 30,0 4,98 11,28 23 ±4 21 ± 4 107 ± 16

40,0 3,35 10,81

55,0 2,03 10,32

303 40,0 4,33 10,71

308 5,01 10,61

313 5,25 10,51

ДЬ-й-Аланин

298 30,0 2,52 11,48 40 + 3 38 + 3 54 ± 11

40,0 1,16 11,13

55,0 0,60 10,72

303 40,0 3,86 11,03

308 6,72 10,93

313 7,37 10,83

Д£-Валин

298 30,0 3,52 11,28 23 ±3 20 ±3 112± 11

40,0 2,98 10,83

55,0 1,46 10,31

303 40,0 3,78 10,73

308 4,88 10,63

313 5,01 10,53

1),¿-Лейцин

298 30,0 - 11,12 18 ± 2 16 ± 2 131+8

40,0 1,43 10,71

55,0 0,61 10,25

303 40,0 1,60 10,61

308 1,71 10,51

313 2,05 10,41

¿-Изолейцин

298 30.0 3,11 11,25 8+1 6± 1 162 ±4

40,0 1,89 10,80

55,0 1,32 10,43

303 40,0 2,00 10,70

308 2,11 10,60

313 2,22 10,50

Косвенным аргументом в пользу определяющего влияния основности аминогруппы на реакционную способность аминокислот в А'-ацилировании

является обнаруженная симбатная зависимость между логарифмами констант аренсульфонилирования аминокислот в водных растворах диоксана и логарифмами констант ацилирования тех же аминокислот хлористым бензоилом.

Таким образом, как и следовало ожидать, реакционная способность а-амино-

4,5

4 -

3,5

2,5 -

¡о8Ю

Рго

рКаП

10,5

11,5

Рис 1. Зависимость логарифмов констант скоростей аренсульфонилирования а-аминокислот от значений рК„ их протонированной аминогруппы в растворителе вода (40мас. %) - 1,4-диоксан, 298 К

кислот в реакциях нуклео-фильного замещения определяется способностью атома азота аминогруппы к нуклеофильной атаке элек-трофильного центра, в нашем случае сульфониль-ного атома серы.

В разделе 3 представ-

лены результаты квантово-химического исследования реакции ¿-а-аланина в газовой фазе и в присутствии от

1 до 3 молекул воды с бен-золсульфонилхлоридом. При взаимодействии ала-нина с сульфонилхлоридом возможна реализация трех направлений атаки молекулы аминокислоты, являющейся нуклеофилом, на сульфонилхлорид-ную группу. В случае фронтального направления атаки нуклеофил подходит со стороны атома хлора, под углом «90° к связи Б-СЛг сульфонилхлорида, при реализации аксиальной атаки - атом азота аминокислоты лежит на оси связи Б-С^г, при тыловой атаке угол составляет 90°,,т. е. нуклео-

фильные агенты атакуют сульфонилхлоридную группу со стороны, противоположной хлору. При построении стартовой конфигурации для расчета фрагмента трехмерной ППЭ системы, содержащей кроме молекул реагентов одну молекулу воды, молекулу растворителя ориентировали таким образом, чтобы ее атом кислорода образовывал водородную связь с атомом водорода аминогруппы аланина. При добавлении к системе взаимодействующих молекул второй молекулы воды, ее располагали так, чтобы атом кислорода второй молекулы воды образовывал водородную связь с атомом водорода карбоксильной группы аминокислоты. Третью молекулу воды размещали вблизи аминогруппы так, чтобы водородную связь образовывали атом водорода молекулы воды и атомом азота. При проведении расчета водородные связи молекулы аминокислоты с молекулами воды не фиксировали. Установлено, что к образованию продуктов реакции приводит только реализация фронтального направления, в случае реализации других направлений атаки энергия системы непрерывно возрастает. В связи с этим при расчете фрагмента

поверхности потенциальной энергии рассматривалось фронтальное и аксиальное направление атаки нуклеофила на сульфонилхлоридную группу. При этом в качестве координаты реакции использовали длину связи S-N, которую изменяли от 4,5 А до 1,5 А с шагом 0,1 А, и угол атаки молекулы нуклеофила Z(Ca£N), изменявшийся от 90° (фронтальная атака) до 180° (аксиальная атака) с шагом 10°. Угол атаки и длину связи S-N жестко фиксировали. В каждой точке фрагмента поверхности потенциальной энергии проводилась полная оптимизация геометрии системы, за исключением зафиксированных параметров. Анализ полученных фрагментов ППЭ реакции БСХ с аланином в газовой фазе (рис. 2) и в присутствии 1-3 молекул воды позволил установить маршрут реакции и локализовать на нем седдовые точки, соответствующие переходным состояниям реакции.

Установлено, что арен-сульфонилирование аланина протекает в одну стадию, без образования интермедиатов, на что указывает наличие на потенциальной поверхности единственной седловой точки, соответствующей переходному состоянию реакции. Найденный маршрут реакции можно охарактеризовать как «сложный», так как по мере сближения молекул взаимодействующих веществ в рамках данного маршрута угол атаки амирис. 2. Контурная карта ППЭ реакции аланина с нокислоты на сульфонил-БСХ; — маршрут реакции, х - активированный хлоридную группу меняет-

комплекс ся. Атака молекулы нук-

леофильного агента начинается в направлении, близком к аксиальному. Затем, при сближении реагирующих молекул, угол атаки несколько уменьшается. При этом связь S-CI и одна из связей N-H увеличиваются, а расстояние между атомами хлора и водорода сокращается, что способствует формированию молекулы HCl. Образование продуктов реакции сопровождается резким уменьшением угла атаки, разрывом связей S-CI и N-H и формированием связи Н-С1.

Расчет переходных состояний показал, что конфигурация активированного комплекса реакции во всех случаях средняя между тетрагональной пирамидой и тригональной бипирамидой. Из данных табл. 3 видно также, что образование связи S-N и разрыв связи S-CI происходят одновременно в переходном состоянии. Это обстоятельство вместе с наличием единственной сед-

ловой точки на ППЭ реакции свидетельствует о том, что изучаемая реакция в протекает по бимолекулярному согласованному механизму .^2.

Таблица 3

Характеристики активированного комплекса реакции бензолсульфонилхлорида с аланином в газовой фазе _и сольватированного 1-3 молекулами воды_

Параметр Ь-а-А1а + БСХ Ь-а-АЬ • Н20 + БСХ Ь-а-А1а • 2Н:0 + БСХ Ь-а-А1а • ЗН20 + БСХ

г(Б-Ы), А 2,00 2,00 2,00 2,00

г(8-С1), А 2,31 2,33 2,33 2,35

¿(Са£Ы), 0 140,36 140,18 140,18 150,09

¿(сиз-ы-н,), ° 142,32 -150,08 -98,84 -51,07

¿(а-З-Ы-Н?), ° -107,72 74,80 15,47 -165,45

АН/, кДж-моль"1 -485,76 -749,40 -987,68 -1258,51

£„, кДж-моль"1 139 106 109 84

В переходном состоянии реакции аланина, сольватированного 1 молекулой воды, водородная связь, как и в стартовой конфигурации, связана с аминогруппой, что способствует отрыву участвующего в ней атома водорода от аминогруппы, так как она должна разрыхлять ковалентную связь Ы-Н (г(Ы-Н1) = 1,05 А, тогда как г(№Н}) =1,01 А). Установлено, что при увеличении количества молекул воды в сольватной оболочке аланина от 1 до 3 энергия активации снижается от 139 кДж-моль"1 до 84 кДж-моль'1 соответственно. Экспериментальные данные, полученные для реакции аланина с 3-НБСХ в растворителе вода (40 мае. %) - 1,4-диоксан значение энергии активации составляет 40 ± 3 кДж-моль"1, в растворителе вода (40 мае. %) - 2-пропанол -47 ± 3 кДж-моль"1, энергия активации аренсульфонилирования глицина бен-золсульфонилхлоридом, протекающего в газовой фазе была найдена равной 153 кДж-моль'1. Найденные факты подтверждают выдвинутое ранее предположение о том, что присутствие растворителя сильно облегчает протекание реакции.

ИТОГИ РАБОТЫ

В результате выполненных нами экспериментальных и теоретических исследований изучена реакционная способность пяти алифатических а- аминокислот: глицина, Д/.-а-аланина, Д£-валина, Д ¿-лейцина, ¿-изолейцина в аренсульфонилировании хлорангидридами бензолсульфокис-лоты и 3-нитробензолсульфокислоты в растворителях: вода - 2-пропанол и вода - 1,4-диоксан.

1. По реакционной способности в аренсульфонилировании изученные аминокислоты располагаются в ряд: глицин > Д1-валин > ¿-изолейцин > Д ¿-лейцин.

2. При увеличении содержания воды в растворителе вода - 2-пропанол константа скорости аренсульфонилирования аминокислот возрастает, в вод-

ном диоксане наблюдается обратная тенденция - константа скорости реакции увеличивается с ростом доли неводного компонента в смеси.

3. Величина энергии активации всех изученных реакций в случае водного изопропанола существенно выше, чем для водного диоксана. Для всех изученных процессов обнаружен компенсационный эффект; близкие значения изокинетических температур позволяют высказать предположение о едином механизме протекания реакции.

4. Определяющими факторами, влияющими на реакционную способность аминокислот в аренсульфонилировании, являются размер алкильного радикала при а-углеродном атоме и основность аминокислоты.

5. Проведенные исследования показали, что 3-НБСХ уступает бензоилхло-риду по реакционной способности в ацилировании аминокислот в 20 раз. Алифатические а-аминокислоты по сравнению с аминобензойными кислотами существенно более реакционноспособны в аренсульфонилировании (в 100-1000 раз).

6. Квантовохимическое моделирование реакции ¿-а-апанина с бензолсуль-фонилхлоридом в газовой фазе показало, что реакция протекает по «сложному» (фронтально-аксиальному) маршруту по классическому ¿"л^-механизму без образования интермедиатов с единственным переходным состоянием. Структура переходного состояния усредненная между тригональной бипирамидой и тетрагональной пирамидой.

7. Сравнение значений энергии активации реакции аланина с бензолсульфо-нилхлоридом показало, что при сольватации аланина молекулами воды реакционная способность аминокислоты увеличивается.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях.

Публикации в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК:

1. КустоваТ.П., Щеглова Н.Г., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Влияние природы и состава водно-органических растворителей на скорость арилсуль-фонилирования глицина // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 2008. - Т. 51, вып. 6. - С. 26-30.

2. Щеглова Н.Г., Кустова Т.П., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Кинетика арен-сульфонилирования глицина, ИЬ-а-аланина и £>£-валина в водно-органических средах // Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79, вып. 4. -С. 631-633.

3. КустоваТ.П., Щеглова Н.Г., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Реакционная способность а-аминокислот в аренсульфонилировании в системах вода -1,4-диоксан и вода - 2-пропанол // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, № 5. - С. 802-805.

Другие публикации:

1. Щеглова Н.Г., Гапоненко О,В., Кочетова Л.Б. Влияние растворителя вода-пропан-2-ол на кинетику арилсульфонилирования глицина 3-нитробензолсульфохлоридом // Тезисы VI Региональной студенческой конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века», 25-26 апреля 2006 г. - Иваново, ИГХТУ, 2006. - С. 94.

2. Щеглова Н.Г., Кочетова Л.Б., Кустова Т.П. Реакционная способность «-аминокислот в ацилировании в водно-органических растворителях: квантово-химический подход // Тезисы докладов I региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем», 14-16 ноября 2006 г. - Иваново, 2006 - С. 65.

3. Гапоненко О.В., Щеглова Н.Г., Кочетова Л.Б. Реакционная способность глицина в арилсульфонилировании 3-нитробензолсульфохлоридом в растворителе вода - пропан-2-ол // Тезисы докладов научной конференции фестиваля студентов, аспирантов и молодых ученых ИвГУ «Молодая наука в классическом университете», 17-28 апреля 2006 г. - Иваново, 2006. -С. 7.

4. Щеглова Н.Г., Кочетова Л.Б., Кустова Т.П. Реакционная способность «-аминокислот в арилсульфонилировании в водно-органических средах // Тезисы IX Научной школе конференции по органической химии, 11-15 декабря 2006 г. - Москва, 2006. - С. 413.

5. Щеглова Н.Г. Кинетика арилсульфонилирования глицина 3-нитро-бензолсульфонилхлоридом в системах вода-диоксан, вода - пропан-2-ол: сравнительный анализ // Тезисы докладов научной конференции фестиваля студентов, аспирантов и молодых ученых ИвГУ «Молодая наука в классическом университете», 16-27 апреля 2007 г. - Иваново, 2007. -

C. 50.

6. Щеглова Н.Г., Кустова Т.П. Кинетика арилсульфонилирования глицина 3-нитробензолсульфонилхлоридом в системах вода-1,4-диоксан и вода-пропан-2-ол: сравнительный анализ // Вестник молодых ученых ИвГУ. -Иваново, 2007, вып. 7, стр. 102-103.

7. Паршина О.В., Таратанова А.В, Щеглова Н.Г. Влияние растворителя вода - 1,4-диоксан на скорость аренсульфонилирования N-метиланилина и

D.L-bалина // Тезисы VII Региональной студенческой конференции "Фундаментальные науки - специалисту нового века". - Иваново, ИГХТУ, 2008,-С. 127.

8. Паршина О.В., Щеглова Н.Г. Кинетика аренсульфонилирования 0,Ь-валина 3-нитробензолсульфонилхлоридом в системе вода-

1,4-диоксан I! Тезисы докладов научной конференции фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных ИвГУ "Молодая наука в классическом университете". - Иваново, 2008.-вып. 1, С. 71.

9. Фоменко А.Ю., Щеглова Н.Г., Малушкова С.Г., Носова C.B. Аренсульфо-нилирование аминов хлорангидридами ароматических сульфоновых ки-

слот: кинетический эксперимент и квантово-химическое моделирование // Тезисы III Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем». - Иваново, 2009. -С. 140-141.

10. Носова C.B., Малушкова С.Г., Фоменко А.Ю., Кочетова JI. Б., Кусто-ваТ.П., Щеглова Н.Г. Аминолиз ароматических сульфонилхлоридов: кинетический эксперимент и квантово-химическое моделирование // Сборник материалов IV школы-семинара молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул». - Иваново, 2009. - С. 86-89.

Щеглова Наталья Геннадьевна

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ АЛИФАТИЧЕСКИХ «-АМИНОКИСЛОТ В АРЕНСУЛЬФОНИЛИРОВАНИИ В ВОДНО-ОРГАНИЧЕСКИХ СРЕДАХ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать .10.2010. Формат 60 х 84 '/16. Бумага писчая. Печать плоская. Усл. печ. л. 2.09. Уч.-изд. л. 2.03. Тираж 100 экз.

Издательство «Ивановский государственный университет» И 153025 Иваново, ул. Ермака, 39 Ш (4932)35-63-81 E-mail: publisher@ivanovo.ac.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Щеглова, Наталья Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Особенности геометрического строения реакционных центров и механизм аминолиза производных ароматических сульфоновых кислот.

1.1.1 Особенности структуры а-аминокислот.

1.1.2 Структурные особенности ароматических сулъфонилга-логенидов.

1.1.3 О механизме реакций нуклеофилъного замещения у атома тетракоординированной шестивалентной серы.

1.2 Термодинамика диссоциации а-аминокислот в водно-органических растворителях.

1.2.1 Диссоциация протонированной аминогруппы а-аминокислот в водно-органических растворителях.

1.2.2 Диссоциация карбоксильной группы а-аминокислот.

1.2.3 Расчет концентраций ионных форм а-аминокислот в воде и водно-органических растворителях.

1.3 Кинетика А^-ацил ирования аминокислот в водно-органических растворителях.

1.3.1 Кинетика ацилирования аминокислот бензоилхлоридом в растворителе вода — 1,4-диоксан.

1.3.2 Кинетические закономерности ацилирования аминокислот сложными эфирами в растворителе вода — 2-пропанол.

1.3.3 Кинетика ацилирования аминобензойных кислот хлоран-гидридами ароматических карбоновых и сулъфокислот в водно-органических растворителях.

1.4 Влияние водно-органических растворителей на кинетику аренсульфонилирования алифатических аминокислот.

Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1 Очистка реагентов и растворителей.

2.2 Методика измерений констант скоростей аренсульфонилирования а-аминокислот.

2.3 Расчет констант скоростей реакции по данным спектрофотомет-рических измерений.

2.4 Расчет активационных параметров реакции.

2.5 Методика проведения квантовохимических расчетов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Кинетические закономерности ацилирования аминокислот в растворителе вода - 2-пропанол.

3.2 Кинетика аренсульфонилирования алифатических аминокислот в растворителе вода - 1,4-диоксан.

3.3 Квантовохимическое моделирование механизма взаимодействия Ь-а-аланина с бензолсульфонилхлоридом.

ИТОГИ РАБОТЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Реакционная способность алифатических α-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах"

Актуальность работы. Исследование реакционной способности аминокислот исключительно важно для понимания процессов жизнедеятельности любых организмов, поскольку аминокислоты являются мономерами природных полипептидов [1,2]. Целый ряд биохимических процессов с участием аминокислот связан с их тУ-ацилированием, в ходе этого взаимодействия образуются ациламинокислоты, которые обладают широким спектром действия [3]. Они проявляют физиологическую и поверхностную активность, используются при различных исследованиях в биологии и биохимии. Обладая низкой токсичностью, они способны усваиваться организмом, так как являются исходным материалом для синтеза собственных белков и гормонов, являются продуктами метаболизма. Ациламинокислоты выступают в качестве действующих веществ многих лекарств, являются ценным сырьем для производства парфюмерно-косметических средств, применяются в технике в качестве ПАВ, входят в состав ингибиторов коррозии, флотагентов.

Производные ароматических сульфоновых кислот (ангидриды и гало-генангидриды) в последнее время все шире используются в качестве ацили-рующих агентов природных «-аминокислот, во многом благодаря физиологической активности получаемых соединений. Сульфонилзамещенные азотсодержащие системы относятся к числу привилегированных в ряду фарма-кофоров, поэтому за последние несколько лет получены десятки тысяч суль-фонильных производных аминов и аминокислот [4-7]. Биологический скрининг ряда синтезированных соединений показал их высокую-эффективность в качестве ингибиторов ферментов [8-15]. Несколько десятков соединений, содержащих в своем составе группу —АЩ—БОт-, широко используются как активные медицинские агенты в лечении различных бактериальных инфекций, гипертензии, диабета. В связи с этим, безусловно актуальными являются исследования кинетических закономерностей аренсульфонилирования а-аминокислот, знание которых позволит проводить реакции в оптимальных условиях (температура, растворитель) уже на стадии создания комбинаторных библиотек сульфонамидов, а также при реализации непрерывных технологических схем синтеза ациламинокислот в промышленных масштабах.

Использование в качестве среды водно-органических систем представляет интерес как с практической точки зрения, так и для исследования общих закономерностей аминолиза сульфонильных соединений. Известно, что по ряду физико-химических свойств (полярности, диэлектрической проницаемости и др.) использованные в настоящей работе растворители вода-1,4-диоксан и вода - 2-пропанол ближе к биологическим жидкостям, чем вода, поэтому процессы образования связи А^-б1 в них могут рассматриваться как модельные применительно к биологическим объектам.

К настоящему времени выполнены исследования реакционной способности а-аминокислот и аминобензойных кислот в ацилировании бензоилхло-ридом в водном диоксане, имеются кинетические данные о реакции ТУ-ацилирования «-аминокислот сложными эфирами карбоновых кислот в ряде водно-органических растворителей, вместе с тем остается мало изученной реакционная способность ^-аминокислот в аренсульфонилировании.

Цель работы: проведение исследования реакционной способности алифатических а-аминокислот в аренсульфонилировании в водно-органических средах в политермических условиях.

Для достижения поставленной цели исследования в работе решались следующие задачи: изучение кинетических закономерностей реакций пяти алифатических а-аминокислот с 3-нитробензолсульфонилхлоридом (3-НБСХ) в среде двух водно-органических растворителей: вода - 2-пропанол и вода -1,4-диоксан в политермических условиях; расчет активационных параметров данных реакций; экспериментальное изучение влияния состава водно-органического растворителя на кинетику реакции аминокислот с 3-НБСХ; сравнение экспериментальных данных по кинетике аренсульфо-нилирования алифатических «-аминокислот с полученными ранее кинетическими данными сходственных реакций; теоретическое изучение механизма аренсульфонилирования аминокислот на примере модельной реакции ¿-а-аланина с бензолсульфонил-хлоридом на основе расчета поверхности потенциальной энергии реакции в газовой фазе; теоретическое изучение влияния растворителя на механизм аци-лирования £-а-аланина бензолсульфонилхлоридом в рамках супермолекулярной модели.

Объекты исследования: алифатические а-аминокислоты: глицин, />£-«-аланин, Д1-валин, ДХ-лейцин и Х-изолейцин; хлорангидриды бензол-сульфокислоты и 3-нитробензолсульфокислоты.

Методы исследования: спектрофотометрический, квантово-химические расчеты.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности алифатических «-аминокислот в аренсульфонили-ровании в водном диоксане и водном изопропаноле в политермических условиях. Получены значения кинетических и активационных параметров данных реакций, для всех изученных процессов обнаружен компенсационный эффект. Близкие значения изокинетических температур позволяют высказать предположение о едином механизме протекания реакции. Установлено, что наибольшую реакционную способность в аренсульфонилировании среди изученных аминокислот проявляет глицин, наименьшую - Д/,-лейцин.

Впервые исследована зависимость реакционной способности аминокислот от состава бинарного водно-органического растворителя. Показано, что с ростом доли воды в растворителе активность аминокислот в ацилиро-вании увеличивается в водном изопропаноле и уменьшается в водном диок-сане.

Установлено, что алифатические «-аминокислоты по сравнению с ами-нобензойными кислотами существенно более реакционноспособны в аренсульфонилировании (в 100-1000 раз).

Впервые проведено квантовохимическое моделирование реакции ¿-а-аланина с бензолсульфонилхлоридом в газовой фазе и в присутствии от 1 до 3 молекул воды. Результаты расчетов позволяют предположить, что данные процессы протекают по «сложному» (фронтально-аксиальному) маршруту в соответствии с классическим ¿^-механизмом без образования интермедиатов с единственным переходным состоянием. Показано, что при сольватации аланина молекулами воды реакционная способность аминокислоты увеличивается.

Практическая значимость. Результаты спектрофотометрического исследования взаимодействия алифатических «-аминокислот с функциональными производными ароматических сульфоновых кислот пополнят банк кинетических данных по ацилированию аминов различного строения, будут полезны для совершенствования технологии синтеза практически важных, аци-ламинокислот: полимеров,,ПАВ, ингибиторов.ферментов; фармацевтических препаратов и др. Результаты квантово-химического моделирования реакции Ь-а-аланина в газовой фазе и в присутствии 1—3 молекул воды позволят развить теоретические представления о реакционной способности аминокислот и аренсульфонилгалогенидов, а также о механизме замещения у сульфониль-ного центра в ходе аминолиза аренсульфонилхлоридов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Результаты исследования кинетики аренсульфонилирования аминобен-зойных кислот 3-й 4-нитробензолсульфонилхлоридами в водном изопропа-ноле представлены в работе [71]. В данной системе реакция протекает по нескольким потокам: ацилирование молекулярной и анионной форм АБК, а также гидролиз ацилирующего агента (1.37-1.39):

НООСЧ( 4)+СЮ28-Ч(П -^НООСда, -4-' №Ю28

-оос-Х + сю28-<(0> -ООС

М12 N02 4-' КН°28"

N02

1.37)

N02

1.38)

1.39)

Скорость изменения концентрации сульфонилхлорида сс в ходе рассмотренных реакций определяется по уравнению (1.40): сс/с!т = [к0с1 + к с1 + кг)ос, С1-40) где к0, и кг — константы скорости рассмотренных процессов, с0 и — текущие концентрации незаряженной и анионной форм аминокислот.

Суммарную константу скорости реакции аминокислот с сульфонил-хлоридами к можно записать в виде уравнения (1.41): к = к0ао + ка. (1-41)

Здесь ао и а — доли молекулярной и анионной форм аминокислот в растворе. Если аминокислота взята в значительном избытке по сравнению с ацилирующим агентом, то уравнение (1.40) с учетом выражения (1.41) принимает следующий вид: dcjdx = (kc° + кг)сс = кнсс, (1.42) где с° - начальная концентрация участвующих в реакции форм АБК, к„ - наблюдаемая константа скорости реакции.

Полученные значения констант скорости реакции аренсульфонилиро-вания АБК [71] представлены в табл. 1.23.

ИТОГИ РАБОТЫ

В результате выполненных нами экспериментальных и теоретических исследований изучена реакционная способность пяти алифатических а-аминокислот: глицина, ДХ-а-аланина, ДХ-валина, ДХ-лейцина, Х-изолейцина в аренсульфонилировании хлорангидридами бензолсульфокис-лоты и 3-нитробензолсульфокислоты в растворителях: вода — 2-пропанол и вода - 1,4-диоксан.

1. По реакционной способности в аренсульфонилировании изученные аминокислоты располагаются в ряд: глицин >ДХ-валин >Х-изо-олейцин > ДХ-лейцин.

2. При увеличении содержания воды в растворителе вода - 2-пропанол константа скорости аренсульфонилирования аминокислот возрастает, в водном диоксане наблюдается обратная тенденция — константа скорости реакции увеличивается с ростом доли неводного компонента в смеси.

4. Определяющими факторами, влияющими на реакционную способность аминокислот в аренсульфонилировании, являются, размер алкильного радикала при а-углеродном атоме и основность аминокислоты.

5. Проведенные исследования показали, что хлорангидрид 3-нитробензолсульфоновой кислоты уступает бензоилхлориду по реакционной способности в ацилировании аминокислот в 20 раз. Алифатические а-аминокислоты по сравнению с аминобензойными кислотами существенно более реакционноспособны в аренсульфонилировании (в 100-1000 раз).

6. Квантовохимическое моделирование реакции ¿-а-аланина с бензол-сульфонилхлоридом в газовой фазе показало, что реакция протекает по «сложному» (фронтально-аксиальному) маршруту по классическому ^¿-механизму без образования интермедиатов с единственным переходным состоянием. Структура переходного состояния усредненная между тригональной бипирамидой и тетрагональной пирамидой.

7. Сравнение значений энергии активации реакции аланина с бензол-сульфонилхлоридом показало, что при сольватации аланина молекулами воды реакционная способность аминокислоты увеличивается.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Щеглова, Наталья Геннадьевна, Иваново

1. Степанов В.М. Молекулярная биология. Структура и функции белков / под ред. А.С. Спирина. М.: Высш. шк., 1996. — 335 с.

2. Гершкович А.А., Кибирев А.А. Химический синтез пептидов. Киев: Наукова думка, 1992. - 488 с.

3. МихалкинА.П. Получение, свойства и применение N-ацил-а-аминокислот Текст. // Успехи химии. 1995. - Т. 64, вып. 3. -С. 275-292.

4. Convenient synthesis of novel 5-substituted 3-methylisoxazole-4-sulfonamides Текст. / S.I. Filimonov, M. V. Dorogov, M. K. Korsakov et al. // J. Heterocycl. Chem. 2006. - V. 43, № 43. - P. 663-671.

5. Балакин K.B. Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами Текст.: дис. . докт. хим. наук. Иваново, 2005. - 406 с.

6. Кравченко Д.В. Синтез, превращения и биологическая активность суль-фонилзамещенных азотсодержащих гетероциклических систем Электронный ресурс.: дис. . докт. хим. наук. М., РГБ, 2006. - 347 с.

7. Supuran C.T. Carbonic anhydrase inhibitors Электронный ресурс. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. - V. 20, № 12. - P. 3467-3474.

8. IijimaK., BeagleyB. An electron diffraction study of gaseous a-alanine, NH2CHCH3C02H Текст. // Journal of Molecular Structure (Theochem).1991.-V. 248.-P. 133-142.

9. IijimaK., TanakaK., Onuma S. Main conformer of gaseous glycine: molecular structure and rotational barrier from electron diffraction data and rotational constants Текст. // Journal of Molecular Structure (Theochem). 1991. -V. 246.-P. 257-266.

10. Molecular structure of a conformer of glycine by microwave spectroscopy Текст. / S.J. McGlone, P.S. Elmes, R.D. Brown, et al. // Journal of Molecular Structure (Theochem). 1999. - V. 485-486. - P. 225-238.

11. Csâszâr A.G. Conformers of gaseous glycine Текст. // J. Am. Chem. Soc.1992.- V. 114.-P. 9568-9575.

12. Miller T.F., Claiy D. C. Quantum free energies of the conformers of glycine on an ab initio potential energy surface Электронный ресурс. // Physical Chemistry Chemical Physics. 2004. -V. 6, № 10. - P. 2563-2571.

13. Falzon C.T.; Wang F. Understanding glycine conformation through molecular orbitals Электронный ресурс. // Journal of chemical physics. 2005. -V. 123, №.21. -P. 1-12.

14. Gas phase infrared spectra of nonaromatic amino acids / R. binder, K. Seefeld, A. Vavra, et al. Электронный ресурс. // Chemical Physics Letters. 2008. -V. 453, № l.-P. 1-6.

15. Structures and energetics of Gly-(H20)5: Thermodynamic and kinetic stabilities J.Y. Kim, S. Im, B. Kim, et al. Электронный ресурс. H Chemical Physics Letters. -2008. -V. 451, № 4. P. 198-203.

16. Abouaf R. Low energy electron impact in gas phase glycine, alanine and propanoic acid: Electronic, vibrational excitations and negative ions Электронный ресурс. // Chemical Physics Letters. 2008. - V. 451, № 1. p. 25-30.

17. Molecular structures of the two most stable conformers of free glycine / V. Kasalovâ, W.D. Allen, H.F. Schaefer, et al. Электронный ресурс. // Journal of computational chemistry. 2007. - V. 28, № 8. - P. 1373-1383.

18. Millimeter-wave spectroscopy of a-alanine / Y. Hirata, S. Kubota, S. Watanabe, et al. Электронный ресурс. // Journal of Molecular Spectroscopy.-2008.-V. 251, № l.-P. 314-318.

19. The gas-phase structure of alanine / S. Blanco, A. Lesarri, J.S. Lopez, et al. Электронный ресурс. // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126, № 37. -P. 11675-11683.

20. Shirazian S., Gronert S.The gas-phase conformations of valine: an ab initio study Электронный ресурс. // Journal of Molecular Structure (Theochem). -1997.-V. 397, № l.-P. 107-112.

21. The shape of leucine in the gas phase / EJ. Cocinero, A. Lesarri, J.U. Grabow, et al. Электронный ресурс. // European Journal of Chemical Physics. — 2007. -V. 8, №4.-P. 599-604.

22. Brunvoll J., Hargittai I. The molecular structure of benzene sulphonyl choride // Journal of Molecular Structure (Theochem). 1976. - V. 30. - P. 361-378.

23. Hargittai I. Sulphone Molecular Structures. Conformation and Geometry from Electron Diffraction and Microwave Spectroscopy; Structural Variations // Lecture Notes in Chemistry. Springer-Vergal. Berlin. 1978. - V. 6.

24. Бардина A.B. Конформационные свойства молекул замещенных бензол-сульфонамидов и бензолсульфонилгалогенидов по данным методов газовой электронографии и квантовой химии Текст.: дис. . канд. хим. наук. -Иваново, 2009. 163 с.

25. Boggia L.M., Filgueira R.R., Maranon J., et al. Электронный ресурс. // Spectrosc. Lett. 1978. -V. 11. - P. 143.

26. VembuN., NalluiMi, Spencer E.C., et aH Электронный ресурс. // Acta Crys-tallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. -2003. -V. 59. P. 1036.

27. Gogoi B.N., Hargreaves A. Электронный ресурс. // Acta Crystallogr., Sect. В: Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1970. V. 26. - P. 2132.

28. Parkanyi L., Besenyei G. Электронный ресурс. // J.Mol.Struct. 2004. -V. 691.-P. 97-106.

29. Чижова З.М. Строение молекул некоторых замещенных бензолсульфога-логенидов по данным метода газовой электронографии Текст.: дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2003. — 147 с.

30. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Механизмы действия органических катализаторов. Основной и нуклеофильный катализ. Киев: Наук, думка, 1984.-264 с.

31. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Органические катализаторы и гомогенный катализ. Киев: Наук, думка, 1981. — 259 с.

32. Кинетика реакций ацильного переноса / Л.В. Курицын, Т.П. Кустова, А.И. Садовников и др / под. ред. Л.В. Курицына. Иваново: Ивановский государственный университет, 2006. - 260 с.

33. Савелова В.А., Олейник Н.М. Механизмы действия органических катализаторов. Бифункциональный и внутримолекулярный катализ. Киев: Наук. думка, 1990. - 294 с.

34. Кислов В.В., Иванов С.Н. Квантово химический расчет механизма газофазного гидролиза бензолсульфохлорида Текст. // ЖОХ. 2001.- Т. 71, вып. 5.- С. 791.

35. Литвиненко Л. М. и др. Структура, реакционная способность органических соединений и механизмы реакций. Киев: Наук, думка, 1980. - С. 3.

36. Кочетова Л.Б., Кустова Т.П. Квантомеханическое моделирование механизма газофазного аренсульфонилирования глицина бензолсульфонил-хлоридом Текст. // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2009.1 - Т. 52, №5. - С. 12-15.

37. КурицынуЛ.В., Калинина Н.В. Учет различных ионных форм- аминокислот при расчете константы скорости 7У-ацилирования Текст. // Журн. физ. химии. 1996. - Т. 70, № 12. - С. 2168-2170.

38. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Диссоциация ЛХ-а-аланина, Х-валина и Х)Х-лейцина в растворителе вода — диоксан Текст. // Журнал физической химии. 1990. - Т. 64, № 1. - С. 119-123.

39. Курицын Л.В:, Калинина Н.В.Диссоциация а-аминокислот в растворителе вода диоксан Текст. // Журнал физической химии. - 1993. - Т. 67, № 9. -С. 1791-1793.

40. Курицын Л.В., Калинина Н.В., Хрипкова Л.Н. Диссоциация глицина, Ь-серина и БЬ-лейцина в системе изопропанол вода Текст. // Журнал физической химии. - 2000. - Т. 74, № 9. - С. 1721-1723.

41. Курицын Л.В., Калинина Н.В., Хрипкова Л.Н. Диссоциация а-аминокислот и дипептидов в системе вода — изопропанол Текст. // Журнал физической химии. 1998. - Т. 72, № 12. - С. 2264-2265.

42. Калинина Н.В. Термодинамика диссоциации и реакционная способность а-аминокислот, дипептидов и аминобензойных кислот в растворителе вода-диоксан Текст.: дис. . канд. хим. наук. Иваново, 1996. - 158 с.

43. Курицын Л.В., Калинина Н.В.Термодинамические характеристики диссоциации а-аминокислот в растворителе вода диоксан Текст. // Журнал физической химии. - 1998. - Т. 72, № 12. - С. 2129-2132.

44. Калинина Н.В., Курицын Л.В., Хрипкова Л.Н. Влияние ионных равновесий в растворах глицина и серина на кинетику ацилирования Текст., ИвГУ.: М., 2002. Деп. в ВИНИТИ 09.04.02, № 656-В2002.

45. Хрипкова Л.Н. Термодинамика диссоциации и кинетика ^-ацилирования а-аминокислот 4-нитрофениловым эфиром бензойной кислоты в растворителе вода пропанол-2 Текст.: дис. .канд. хим. наук. - Иваново, 2003.- 139 с.

46. Кустова Т.П. Аренсульфонилирование аминов^ аренкарбогидразидов1 и аминокислот: влияние строения реагентов и- эффекты среды Текст.: дис. . докт. хим. наук. Иваново, 2008. - 300 с.

47. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Кинетика ТУ-ацилирования глицина в растворителе вода диоксан Текст. // Журнал органической химии. - 1988. -Т. 24, № 10.-С. 2065-2070.

48. Курицын Л.В., Калинина Н.В:, КампалА.К. Кинетика TV-ацилирования глицина бензоилхлоридом в растворителе вода диоксан Текст. // Журнал органической химии. - 1988. - Т. 24, № 12. - С. 2562-2567.

49. Курицын Л.В., Калинина Н.В., МошковаМ.В. Кинетика TV-ацилирования а-аминокислот бензоилхлоридом в растворителе вода диоксан Текст. // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технолология. - 1989. - Т. 32, № 10. - С. 30-33.

50. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Реакционная способность аминогрупп а-аминокислот и дипептидов в реакции с бензоилхлоридом в растворителе диоксан вода Текст. //Журнал физической химии. - 1994. - Т. 30, № 5. - С. 723-725.

51. Курицын Л.В., Калинина Н.В. Кинетика ацилирования этилендиамина бензоилхлоридом в растворителе вода диоксан Текст. // Журнал органической химии. - 1997. - Т. 33, № 7. - С. 1029-1031.

52. HirataH., Nakasato S. Kinetic studies on the reactions of N-acyloxysuccinimides with various aminoacids in aqueous solution Текст. // J. Jpn. Oil Chem. Soc. 1986. - V. 35, № 6. - P. 438-443.

53. Садовников А.И. Амидообразование: влияние строения реагентов, свойств среды и температуры Текст.: дис. . докт. хим. наук. Иваново, 2007.-310 с.

54. Курицын Л.В., Лебедухо А.Ю., Садовников А.И. Кинетика реакции iV-ацшшрования глицина и Z-пролина 4-нитрофениловым эфиром 4-нитробензойной кислоты в водно-органических средах Текст. // Журнал общей химии: 2003. - Т. 73, вып. 4. - С. 600-602.

55. Кинетика 7V-ацилирования а-аминокислот 4-нитрофениловым эфиромбензойной кислоты в растворителе вода—2-пропанол Текст. /120

56. Л.Н. Хрипкова, Л.В. Курицын, Н.В. Калинина и др. // Журнал общей химии. 2004. - Т. 74, вып. 10. - С. 1665-1668.

57. Влияние рН водно-органического растворителя на кинетику ТУ-ацилирования а-аминокислот сложными эфирами бензойной кислоты Текст. / Л.В. Курицын, А.И. Садовников, Л.Н. Хрипкова и др. // Журнал общей химии. 2006. -Т. 75, № 1. - С. 49-53.

58. Лебедухо А.Ю. Кинетика реакции Аг-ацилирования а-аминокислот 4-нитрофениловым эфиром 4-нитробензойной кислоты в водно-органических средах Текст.: дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2002. -124 с.

59. Щербакова Ю.С. Кинетика реакции ТУ-ацилирования а-аминокислот сложными эфирами в водно-органических средах Текст.: дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2005. - 125 с.

60. К кинетике ацилирования а-аминокислот сложными эфирами карбоно-вых кислот в водно-органических растворителях Текст. / Л.В. Курицын, Л.Н. Хрипкова, А.Ю. Лебедухо и др. М., 2002. Деп. В ВИНИТИ. № 655-В2002.

61. Калинина Н.В., Курицын Л.В. Кинетика 7У-ацилирования аминобензой-ных кислот бензоилхлоридом в растворителе вода-диокан Текст. // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. -1988. Т. 31, № 10. - С. 39-43.

62. Кустова Т.П., Курицын Л.В., Хрипкова Л.Н. Кинетика арилсульфонили-рования аминобензойных кислот м— и и-нитробензолсульфохлоридами в системе вода-пропан-2-ол Текст. // Журнал общей химии. — 200Г. -Т. 71, вып. 4.-С. 668-671.

63. Курицын Л.В., Калинина Н.В., Хрипкова Л.Н. Диссоциация гидрохлоридов этиловых эфиров а-аминокислот в растворителе вода-изопропанол Текст. // Журнал физической химии. 2000. - Т. 74, № 12. - С. 22602262.

64. Bellamy L.J., HallamH.E., Williams R.L. // Trans. Faraday Soc.- 1958. -V. 54, № 8.-P. 1120.

65. Spoerel U., Stahl W. //Mol. Spectrosc. 1998. - V. 190, № 2. - P. 278.

66. Piani G., PasquiniM., Lopes-Tocon I., et al. Электронный ресурс. // Chem. Phyz. 2006. - V. 330. - P. 138.

67. Кустова Т.П., Кочетова Л.Б., Калинина Н.В. Квантовохимическое моделирование специфической сольватации глицина в растворителях вода -1,4-диоксан и вода пропан-2-ол Текст. // Журнал общей химии. - 2009. -Т. 79, вып. 5.-С. 713-718.

68. HyperChem™ Release 7.52 for Windows. Molecular Modeling System. Seri-ennr. 12-750-1503700446. Gainesville: Hypercube Inc., 2005.

69. Теоретическое изучение комплексов 1,4-диоксана в конформации "кресло" с водой полуэмпирическим методом MNDO/PM3 / В.Ю. Бузько, И.В. Сухно, В.Т. Панюшкин и др. Электронный ресурс. // Журнал структурной химии. 2005. - Т. 46, № 4. - С. 618-624.

70. Травень В.Ф. Электронная структура и свойства органических молекул. -М.: Химия, 1989. 384 с.

71. Потехин A.A. Свойства органических соединений / под ред. A.A. Поте-хина Л.: Химия, 1984. - 520 с:

72. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций Текст. -М.: Высшая школа, 1978. 367 с.

73. Денисов Е.Т., Саркисов О.М, Лихтенштей Г.И.Химическая кинетика: учебник для вузов Текст. М.: Химия, 2000. - 568 с.

74. Иванов С.Н. Эффекты среды в реакциях сольволиза функциональных производных ароматических сульфокислот Текст.: дис. . докт. хим. наук. Иваново, 2004. - 328 с.

75. ДрейперН., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ Текст. -М.: Финансы и статистика, 1986. 351 с.

76. Курицын Л.В. Исследование влияния природы растворителя и строения реагентов на скорость ацилирования ароматических аминов Текст.: дис. . докт. хим. наук. Иваново, 1975. - 375 с.

77. Смирнов В.И., Баделин В.Г. Энтальпия растворения глицина в смесях н-пропанол-вода и изопропанол-вода при 298,15 К Текст. // Журнал физической химии. 2003. - Т. 77, № 5. - С. 803-806.

78. Смирнов В.И., Баделин В.Г., Межевой И.Н.Термохимия растворения глицина в смесях вода-ацетон и вода 1,4-диоксан при 298,15 К Текст. // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. -2003. - Т. 46, вып. 1. - С. 90-93.

79. Кочетова Л.Б., Калинина Н.В., Кустова Т.П. Квантово-химическая интерпретация реакционной способности алифатических аминов и а-аминокислот в ацилировании Текст. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2009. - №4. - С. 1-5.

80. Кинетика аренсульфонилирования глицина, ОЬ-а-аланина и БЬ-валина в водно-органических средах Текст. / Н.Г. Щеглова, Т.П. Кустова, Л.Б. Кочетова и др. // Журнал общей химии. 2009. - Т. 79, вып. 4. -С.631-633.

81. Реакционная способность а-аминокислот в аренсульфонилировании в системах вода 1,4-диоксан и вода — 2-пропанол Текст. / Т.П. Кустова, Н.Г. Щеглова, Л.Б. Кочетова // Журнал общей химии: — 2010. — Т. 80, № 5. - С. 802-805.