Азолиды кислот и трехвалентного фосфора. Синтез фосфолирующие свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГЬ "О

2 1 МАР 199'»

МОСКОВСКИ!! ОГДЕПА ЛЕНИНА II ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫ!'! УНИВЕРСИТЕТ имена В. И. ЛЕНИНА

Специализированный Со:;ст К 053.01.15

На г.пааах рукопгся

МИШИНА Вера Ю.несня

АЗОЛПДЫ КИСЛОТ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА. СИНТЕЗ И ФССФСРШШРУЮЩПЕ СВОЙСТВА

Специальность 02.00.03 — органическая химия

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1994

Работа выполнена в Московском педагогическом государственном университете им. В. И. Ленина.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор НИФАНТЬЕВ Э. Е.,

кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник ГРАЧЕВ М. К.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ГРАПОВ А. Ф.,

кандидат химических наук, старший научный сотрудник АРТЮШИН О. И.

Ведущее учре;кденне: МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва.

Защита состоится <(../^.»^^^.1994 г. в^.^часов на заседании специализированного совета К 053.01.15 по присуждению ученой степени кандидата наук в Московском педагогическом государственном университете им. В. И. Ленина (г. Москва, 119021, Несвижский пер., 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МПГУ им. В. И. Ленина (Малая Пироговская ул., 1).

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук ^Т^~~~ПУГАШОВА Н. М.

г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Современный втап развития фосфороргашпеской химии связан с широким применением соединений трехвалентного фосфора в решения практических задач. Среди этих производных ярко выделяются амиды кислот трехвалентного фосфора (АКТФ). Интерес к таким соединениям вызван тем, что они, в первую очередь благодаря бифильностн фосфора, обладают исключительно разнообразной реакционной способностью. Важное значение имеет фосфоршшрованне АКТФ прото-подонорных нуклеофплоп - спиртов и аминов, приводящее к замещению ампдпои функцип.Тккоп подход сегодня распространяется на синтез нуклеиновых кислот и других сложных систем, в связи с чем возникли задачи создания новых, особенно активных АКТФ.

Ранее была обнаружена исключительно высокая фосфоргмнрутащэл способность пмпдазолидов фосфористой кислоты п отношении га?рок-сплсодержащнх соединений. В дальнейшем было показано, что п некоторые другие Р(Ш)-азолпды также обладают исключительно высокой реакционной способностью. Сделанное открытие легло в основу создания особенно оффектшзных париантов твердофазного синтеза олигодезоксприбо- и рибонуклеотпдов, что позволило в ряде случаев в автоматических синтезаторах производить сборку нуклеотндов, содержащих до 100 и более нухлеозпдов.

К сожалению, в большинстве случаев столь высокая фосфорилиру-ющая активность азолпдов кислот трехвалентного фосфора (КТФ) создает и известные трудности в их практическом применении. По отоп причине синтез пх описан фрагментарно, и в большинстве случаев они использовались в виде технических композиций; не проводилось п направленного изучения их фосфоршшрующей способности в зависимости от природы аэола, заместителей при атоме фосфора и растворителя. Вместе с тем с учетом последних данных по изучению фосфо-рпллрующей активности Р(Ш)-бпсазотистых гетероциклов и влиянию растворителей на активность АКТФ можпо ожидать и направленного регулирования активности АКТФ.

Цель работы.

Изучение синтеза и строения азолпдов кислот трехвалентного фосфора, а также пх фосфорилирующих свойств в зависимости от природы азола,заместителя при атоме фосфора и растворителя.

Научная новизна.

Впервые проведено систематическое изучение особенностей синтеза и строения азолидов КТФ и пх производных. Строение полученных соединений исследовано методом спектроскопии ЯМР 1Н, 13С п 31Р п показано, что песпмметрпчные азолпды 1,3-бутилепфо"сфорпстой кислоты находятся в транс-конфпгураппи с аксиальным расположением экпоциклпчпского заместителя.

Впервые изучена сраппительнач рракппопнап способность азолпдов

КТФ в ¡зависимости от природы азола, заместителя при атоме фосфора и растворителя в метинолпзе и диэтиламинолпое.

Обнаружен факт катализа переэтерпфикацип средних фосфитов триаэолом.

Практическая ценность.

Полученные результаты позволяют проводить синтез Р(Ш)-азолидов различными методами с учетом вида аоола и исходного фос-форилирующего реагента. Показано, что фосфорилирующая способность азолидов КТФ существенно зависит от природы растворителя, добавок катализаторов и природы самого азола. Эти особенности ааолидов КТФ могут быть применены прп решении задач тонкого органического синтеза, особенно в синтезе сложных природных соединений, таких как фосфолшшды, олигонуклеотпды, фосфорилированные сахара (полисахариды) и др. Осуществлено фосфорилирование незащищенной Д-маннозы с образованием бяцпклофосфнтов в пиранозной и фуранозиой форме. С использованием аоолидов КТФ получены Р(Ш)-производные целлюлозы, на основе которых созданы новые субкатализаторы гидрирования ненасыщенных соединений, показавшие высокую каталитическую активность и стабильность.

Исследована биологическая активность полученных соединений. Среди них обнаружены вещества, обладающие высокой инсектоакари-цидной активностью и рекомендованные к дальнейшим биологическим испытаниям.

Апробация работы.

Основные результаты работы докладывались на Молодежных коллоквиумах им. А.Е.Арбузова по химии фосфорорганлческих соединений (Ленинград 1988, 1990) и на Всесоюзном совещашш-семннаре "Сте-реоэлектронпые эффекты в соединениях непереходных элементов IV-VI групп" (Анапа, 1989).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем в структура работы.

Диссертационная работа изложена па страницах машинописного текста, содержит таблиц и рисунков. Список цитируемой

литературы включает наименовании. Работа состоит из вве-

дения; литературного обзора, где рассмотрены строение и основные свойства ди- и триазолов и их фосфоршшрованных производных, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Методы синтеза азоггадоа кислот трехвалентного фосфора.

Известно, что одной пз принципиальных особенностей амйдов жц-слот трехвалентного фосфора, в отличие, например, от соответствующих производных пятивалентного фосфора, является возможность

их получения по методу переампдпрования в условиях отгонки более летучего амина. Поэтому свое исследование мы начали с поучения спн-теоа Р(Ш)-азолидов по методу переамидирования (метод а). Этот способ, обычно характеризующийся экспериментальной простотой и высокими выходами, в ряде случаев имеет и некоторые ограничения, свя-оаяпые, например, с пассивирующим влиянием выделяющегося амина, особенно при проведении реакции в равновесных условиях. В качестве фосфорилпрующих средств были выбраны гексаэтилтриамид фосфористой кислоты (1) п 2-диэтпламино-5,5-дпметпл-1,3,2-дпоксафосфоринан (2) - соединения, резко отличающиеся по своей активности. При взаимодействии указанных амидов с пиразолом, 3,5-диметилпиразолом, 1,2,4-триазолом и бензимпдаэолом при 60°С в условиях отгонки образующегося диэтиламина в течение 2-3 часов легко образуются азоллды тетраотплдпампдофосфорпстоц кислоты (3-6) с выходами 82-88%, а также аоолпды пеопентплепфосфорнстои кислоты (7-10) с выходами 50-65%.

Метод а

• АгН + ^>Р-НБе2_Е-ш /£>Р-А*

3-10

1,3-6 = 2,7-10 ^ХЗ"

3,7 Аг = Рг = Ы^

4,8 Аг = (3,5-Ме3)Рг = ^\

5,9 Аг = Тг = 6,10 Аг = Вг1т = N

Однако этот метод не всегда дает хорошие результаты. Так, нам не удалось получить имидаоолиды тетраэтилдиамндо- (11) и нсопентилен-фосфористой кислоты (12) даже при нагревании 120°С 6 ч. Таким образом, нами обнаружено существенное отличие фосфорялпровашхя имидазола от других аоолов.

Результативным методом получения азолпдов кислот трехвалентного фосфора является п хлорапгидри'тттьш метод. Обработкой пиразола, 3,5-диметплпнраоола, 1,2,4-триазола п бензимидазола

хлорангпдридами кислот трехвалентного фосфора различной природы - 2-хлор-5,5-дпметнл-1,3,2-диоксафосфоринашш (13), 2-хлор-4-метил-1,3,2-дпоксафосфорппапом (14), 2-хлор-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксафосфоланом (15), хлорапгидрпдамп тетраэтилдиамодофосфорн-стоп (16) и дипзопропнлфосфпппстоп кнслот (17) было получены соответствующие аоолпды КТФ (3-10, 18-27) (метод б). Реакции проводили в бензоле ппп дпохсане в присутствии трпэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода прп комнатной температуре. Выходы аоолпдов тетраэтплдпампдофосфорпстоп кислоты (3-6) составляют 67-71%, аоолпдов пеопептплепфосфорнстой кислоты (7—10) -67-80%, аоолпдов 1,3-бутплепфосфорпстоп кпслоты (18-20) - 68-70%, аоолпдов 4,4,5,5-тетраметплэтпленфосфористон кислоты (21-23) - 6275%. Наиболее результативным оказалось получение производных дн-пзопропилфосфшшстоп кпслоты: выходы фосфшштов (24-27) составляют 79-92%.

Метод б

АгВ +

1Ь

EtзN

•Р-С1

Р-Аг

Вт -Е1зИ • НС1 II-

13-17 3-10,18-27

13

К«. К-

Ме.

О-

24 кг = Рг

18,21,25 Аг = (3,5-Ме2)Рг

Ме

14,18-20

19.22.26 Аг = Тг

20.23.27 Аг = Вг1т

Ме

Ме

17.24 - 27 11 = ¡-Рг

16 И =

Следует отметить, что и этот метод также оказался неэффективным для получения пмидаоолидов КТФ, вследствие образования побочных пирофосфитов (28-30), избавиться от которых перегонкой не удается.

Н

>Р-0-Р

IV

-и

28-30 Ме

Ме

28 Гкр _ М<у- (Хр 29 ГЦ, _ Оч ГК ~ Ме^—Сг' ПГ ~ 4—(У

30 а, Ме ИГ Ме

-О ■ О

Ме

В свяоп с этим, синтез некоторых азолпдов КТФ, особенно пмпда-оолпдов, целесообразно проводить по другому, разработанному нами методу, который заключается во взаимодействии хлорангидридов КТФ (13, 14, 16, 17, 31) с 10%-ньш избытком пмпдазолпда (32), ппразояпда (33), 3,5-дпметилшгразолида (34) плп 1,2,4-триазолпда (35) натрш? в дпоксане при 20° С (метод в).

АгИа 32 - 35

Метод в

+ - С1

13,14,16,17,31

И-

;р- къ

я^1

3,4,7-12,18-20,

12 йчр _ Меч/-(Х К" М<Л-СГ

Ме

36>- <>

31,37,38 ^Р =

36-39 11 И = Ег2И

37 Аг -(3,5- Ме2)Рг 36,38,39

Ъ=7

39 И;

Рг

Согласно методу в получены азоллды неопентпленфосфористой кислоты (7-10, 12) с выходами 66-80%, азоляды тетраэтплдпамп-дофосфорпстой кислоты (3,4,11) с выходами 62-91%, азолиды 1,3-бутиленфосфорпстой кислоты (18-20,36) с выходами 41-69%, 3,5-диметплплразолид (37) и имидазолпд (38) этплепфосфорпстой кислоты

с выходами 74 и 17% соответственно, а также пмидазолид диизопро-пилфосфшшстой кислоты (39) с выходом 62%.

Отметим, что азолиды этиленфосфористой кислоты (37,38) также склонны к образованию пирофосфита (40).

Ф-О-Ф

40

Ткким образом, выявлено существенное отличие шхразолидов, 1,2,4-триазолидов и бензпмидазолидов кислот трехвалентного фосфора от соответствующих им имидазолпдов, для получения которых метод пе-реамидироваппя (а) и метод фосфорилпрования свободных азолов хло-рангсдридами КТФ (б) оказались практически непригодными.

Особое внимание мы уделили синтезу трисазолпдов фосфористой кислоты, поскольку "обычные" гексаалкплтрпамлды фосфористой кислоты зарекомендовали себя как удобные исходные соединения в синтезе различнозамещенпых по фосфору сложных соединений путем последовательного замещения омпдпых групп. Взаимодействием трех-хлористого фосфора с пиразолом, 3,5-диметплпиразолоы п бепзтдзда-оолом в присутствии трпэтпламина в качестве акцептора хлористого водорода в бензоле пли диоксане при 20° С былп получены триспыразо-лид (41), трпс(3,5-диметшшпразолпд) (42) п трисбензпмпдаоолпд (43) фосфористой кислоты с выходами 82, 85 п 93% соответственно.

. ЗЕЦИ рДг_

ЗАгК + РС1з_3(Е^ НС1^

41 Аг = Рг; 42 Аг = (3,5 - Ме3)Рг; 43Аг = Вг1т

Важно, что трисазолпды фосфористой кпслоты (41-43) устойчивы при хранении в инертной атмосфере, в отличие от трпашпдазолода фосфористой кпслоты (44), выделение п хранение которого представляет трудности. Однако нам не удалось таким способом выделить трпс(1,2,4-трпаоолид) фосфорпстои кислоты в индивидуальном виде, что, вероятно, связано с большей кислотностью триаоола по сравнению с другими рассматриваемыми аоодами.

Азолиды (3-12, 18, 19, 21-27, 36-38, 41-43) очищались вакуумной перегонкой, причем соединения (6,10,21,23,27,37,41-43) кристаллизуются при стоянии. Все укачанные азолиды очень гигроскопичны н при кон-. такте с влагой воздуха образуют ппрофосфпты. Аоолпды тетраэтпл-диамндофосфорпстой кислоты (3-6,11) п ф.осфиниты (24-27,39) менее склонны к образованию ппрофосфитов, чем дпэфяроамиды (7-10,12,1823,36-38) п поэтому более удобны в практическом использовании.

Особый интерес представляет изучение пространственной организации циклоне симметричных азолидов КТФ. Ориентация экзоцикли-ческого заместителя у трехвалентного атома фосфора у циклонеспм-метричных 1,3,2-диоксафосфоринапов в значительной степени определяется стереоэлектронными взаимодействиями неподеленных электронных пар гетероатомов и атома фосфора, в частности, сопряжением неподеленпоп электронной пары атомов азота с о*Р_х разрыхляющими орбпталямп атома фосфора. Баланс этих взаимодействий обычно приводит к существованию смеси изомеров или фиксированию индивидуальных форм. К настоящему времени установлено, что обычно диалкиламндньш заместитель занимает экваториальное положение в цпс-копфнгурацли, в отличпе от алкокси-, феноксигрупп и галогенов, которые, как правило, занимают аксиальное положение в транс-конфигуращш в преимущественной информации кресла.

В случае азолидов 1,3 -бутплепфосфорпстоп кислоты (18-20,36) a priori было трудно предположить ориентацию экзоциклпческого заместителя, так как неподеленная электронная пара ппррольного атома азота вовлечена в ароматический секстет электронов азольного цикла. Мы исследовали строение цихлопесимметричных азолидов (18-20,36) методом спектроскопии ЯМР 'Н, 13С п 31Р. По данным спектров ЯМР, э'ти соединения существуют лишь в виде одного геометрического изомера. О конфигурации указанных соединений мы судили на основе величин ■ тах называемого 7-эффекта от аяольных остатков на атомах углерода С4 и С3, а также на основе анализа констант спин-спинового взаимодействия ('Jjjp и 3Jcp).

7-Эффект - это разница в химических сдвигах С4 и С9 цис- и транс-2Н-4-метш1-1,3,2-дпоксафосфоринадов п соответствующих им 2-замещенным. В случае аксиального расположения заместителя в транс-конфпгуращщ величина 7-эффекта обычно на 1,7-7 м.д; больше, чем в случае экваториального расположения заместителя в цис-конфигурации. Оказало«), что значения 7-эффекта для четырех исследуемых азолндов (18-20,36) соответствуют значениям, определенным для заместителей в аксиальном положении в тралс-конфпгурацпп и составляют - 9,3-11,5 м.д.

Другим критерием, с помощью которого можно определить конфигурацию 2-з?шещеппых-4-метш1-1,3,2-дйоксафосфорпнапов, является сте-

цпс-

транс-

роз специфичная константа спин-сшшового взаимодействия 3.1с5р, которая обычно имеет значения для транс-изомеров 4,3-4,7 Гц, а для цпс-пзомеров - 10,2-13,6 ГЦ. Для азолпдов (18-20) величина константы составляет 4,9 Гц, а для аоолпда (36^ - 3,0 Гц, что характерно для аксиально расположенных заместителей в трале-конфигурации.

Тккже весьма стереоспецифичны константы еппн-еппнового взаимодействия 3Лп<«р и 3Л[1<>«р. Для аксиальных протонов характерно она-чеппе константы 2-4 Ьц, а для экваторпльных - 10-25 Гц. В случае азолпдов (18-20,36) величина константы 3.1н<р составляю^ 2.2, 2.9, 2.0 и 2.2 Гц, соответственно, что позволяет сделать вывод об аксиальном положении протопа в положении 4 ц, соответственно, экваториальном расположении метильной группы в транс-конфигурации.

Величина константы 3Дцер для аксиальной ориентации заместителя у трехвалентного* атома фосфора, составляет 10-11 Гц, а для экваториальной - 19.5-21 Гц. В случае азолпдов (18-20) обнаружено, что гелатана этой константы составляет 10.3-11.0 Гц, а для азолпда (36) -■5.0 Гц, что является еще одним доказательством в пользу аксиальной ориентации заместителя у атом фосфора.

Аксиальный протон у С6 обычно резонирует в более слабом поле, чем экваториальный, что, наряду со значением констант 3ДпеР, также свидетельствует об аксиальной ориентации заместителя у атома фосфора.

Итак, можно предположить, что циклонесимметричяые саолпды 1,3-бутиленфосфористоп кислоты (18-20,36) существуют в виде одного геометрического изомера с аксиальным расположением экзоцшсянчсского заместителя в транс-конфигурации.

2. Химические свойства азолпдов кнелот трехвалентного

фосфора.

Азолиды КТФ, обладая многими типичными свойствами Р(Ш)-дпалкияампдов, пмеют п существенные отличия", связанные с наличием гетероароматпческоп системы азола и двух или более дополнительных атомоп азота, находящихся в сопряжении. Эги дополнительные атомы азота, по-впдпмому, и определяют исключительно высокие фосфорв-

аг

18-20,36

лирующие свойства азолидов КТФ, в отличие от ппрролидов КТФ, которые не имеют "пиридиновых" атомов азота и весьма пассивны в алкоголизе и диэтиламинолизе. Поэтому с целью поиска новых фос-форилнрующнх средств и определения факторов, влияющих па эффективность фосфорплпрованпя Р(Ш)-аоолидами, мы исследовали влияние природы азола и заместителей при атоме фосфора па их фосфорили-рующпе свойства.

2.1. Аоолпды КТФ и метанолшэе п дпэтяламнполпос'.

Для сравнительного анализа фосфорилпрующей способности азолидов КТФ в метанолпзе были выбраны Р(Ш)-пропзводные имп-дазола, 3,5-Дпмётплппразола, 1,2,4-трназола и бензимпдазола, содержащие эфирные (8,9,12,18-23,36), диамидные (4-6,11) и- дипзо-проипльпые (25-27,39) заместители у атома фосфора, . что сим-батно усилению ялгзтрсгаодонорпости в указанном ряду. В процессе фосфорплпрозаагл образуются соответствующие метиловые эфиры неодептпленфосфорпстой (45), 1,3-бутиленфосфорпстой (46) 4,4,5,5-' тетраметплэтпленфосфорпстой (47), тетраэтилдпамлдофосфорнстой (48) и дшгаопропплфосфпнистой (49) кпслот, которые пдентпфициро-валн в реакцпонпой смеси методом спектроскопии ЯМР 31Р.

п МеОН п

Р - Аг ^Р - ОМе

— АгН П^ иМ

4-6,8,9,11,12,

18-23,25-27,36,39 45-49 ' -

Ме Ме Ме

Ме-

аР -СУ

ЪГ р—О ВТ О' К---Ме-

Ме Ме

48 11=Е12К 49 11=поо-Рг

На фосфорпяирующую способность азолидоп КТФ существенное влияние оказывают примеси гпдрохлорпдов аминов, всегда присутствующие в них, п, возможно, примеси самих азолов. Поэтому перед началом количественных исследований метанолпза Р(Ш)-азолидов мы осуществили очистку соедтшешхй обработкой раствором бутпллптпя в гек-са:те с последующей перегонкой. Остаточное содержание хлорид-ашшов коптролпровалл методом потепцпомстрпческого титрования.

Оказалось, что з двадцатпхратпом избытке метанола аоолпды (8,12) подвергаются алкоголлзу оа время мепе-з 3 мин при 37°С, а при мет а но л из е трпазолпда (9) Происходит по только разрыв фосфашгдноп

связи, но п разрушение фосфориланового цикла с образованием полного метилового эфира фосфористой кислоты Р(ОМе)з. Вероятно, выделяющийся в процессе этой реакции триаоол является катализатором заключительной стадии процесса:

мХо^"Тг Мс0Н-^бЫТ0К Р(ОМе)з + ТгН

Для дальнейшего сравнения фосфорилирующеи активности был выбрал растворитель - диоксан, как относительно инертный, и в то же время обладающий повышенной растворяющей способностью в отношении свободных азолов, выделяющихся при фосформировании. Реакции проводили непосредственно в ампуле спектрометра ЯМР, начальные концентрации реагентов 1 моль-л-1. Состав реакционных смесей контролировали интегрированием сигналов ядер 3'Р реагентов п про-' дуктов реакции.

Установлено, что во всех группах поученных азолпдов реакционная способность резко падает при переходе от циклических дпэфнров к трп-амидам фосфористой и амидам фосфшшстой кислот. 1&к, например, при метанолиэе имлдазоллдоз в дпоксане наблюдаются следующие закономерности: дпэфиропмддааолпды (12,36) подвергаются метаполизу на 100% за время менее 3 мил при..37°С, тогда как метаиолиз дпами-доимидазолида (11) и имидазолпдфосфшшта (39) проходит полностью за 10 и 15 мил соответственно при той же температуре. Аналогичная зависимость реакционной способности установлена и в ряду производных 3,5-диметнлпираэола, трпазола п бензимпдазола.

Дпэфиропиразоллды (8,18) подвергаются метаполизу. на 100% за время менее 3 мин л за 10 мин, а диампдопиразоллдфосфит (4) и ппра-оолпдфосфшшт (25) на 50% за 10 мин и 2 ч, соответственно.

Диэфиротриазолиды (9,19) реагируют на 100% за время менее 3 мнн и 2 мин, тогда как диэфиротриазолид (22) и диамлдотрпаоолид (5) - па 50% за 90 и 8 мин соответственно. Важно, что трпазолпдфосфпнпт (26) вообще не подвергается метанолизу даже при нагревании до 60°С в течение ,10 ч.

Диэфпробензимпдазолиды (10,20) реагируют на 100% оа время менее 3 и 2 мин, тогда как дпэфиробеноимидазолид (23) проявил в этом ряду также пониженную реакционную способность: только па 75% оа 6 мин. Диамлдобенопмпдазоллд (6) и беноимпдазодцдфосфшшт (27) -на 50% оа 2,5 и 24 ч, соответственно.

Таким образом, реакционная способность Р(1И)-аэолпдов в метано-'лпзе убывала в ряду диэфироаооппдфосфиты - дпамидоазолпдфосфиты - азояидфосфинит, и, в зависимости от природы аоола, в ряду имида-оолид - пиразолид - триаоолид - бензимидазояид.

Неожиданные результаты были полупены при изучении фосфорп-лпрующей способности дпэфпроимидазолпда (12), -пиразолида (8) и -трпазолпда (9) в растворителях, существенно отличающихся йо своей полярности и способности образовывать водородные связи - ацетонп-трпл, хлороформ, дноксап и бензол в тех же экспериментальных условиях. Оказалось, что в таких полярных растворителях, как ацетопп-трпл, хлороформ, метанолиз проходит менее, чем за 3 мин, при этом диэфироимпдазолпд (12) обладает ¿эстолько высокой фосфорилирую-щеп активностью, что подвергается полному металолиэу в хлороформе уже прп -40°С.

В менее полярном растворителе - диоксане - также отмечена более высокая фосфоршшрующая активность импдазолпда (12) (менее 3 мип), чем трпаоолнда (9), который подвергся поллоыу метанолпзу только за 10 млн, а наименее реакционноспособпый в этой серии пн-разолид (8) - только на 40% оа 10 мин.

В пеполярпом же бензоле фосфори.тпрующал способность этих трех Р(Ш)-азолидов значительно уменьшается: у имидазолида (12) и пи-' разолида (8) 5 и 10% превращения оа 1 ч соответственно, тогда как метанолиз трпазоллда (9) не начинался з этих же условиях в течение 3 ч.

Мы попытались повысить фосфоршшрующуго способность пираоо-лпда (8) п трпазолпда (9) в бензоле введением в реакционные смеси добавок самих азолоз как возможных катализатор оз. Ткк, добавление 50 молыгых процентов- 3,5-диметплппргоола в ппразолпду (3) прпвело к заметному ускорению процесса, метанолиз прошел па 95% за 2 ч, а добавление 1,2,4-триазола к трпазолиду (9) повлияло на фосфорилнру-хпцуга способность в еще большой степени - метзполиз завершился за 5 МЕН.

Известно, что фосфорплировашхе является кислотно-каталпзп-русмым процессом. В качестве кислотного катализатора могут выступать примеси гидрохлоридов азопоз. Мы провели метанолиз пиразолида (8) с добавтсой 1-Ю-3 моль 'Л-1 гидрохлорида 3,5-диметплипразола и бензоле и диогсале. Это также прпвело к резкому возрастанию эффективности фосфорилирозпнпя: и первом случае метаполиэ проходит полностью оа 14, а зо втором - на 85% оа 3 мин. .

ТНкям образом, мы показали, что фосфорплирующая способность поолидоз КТФ также существенно зависит от природы растворителя и наличия кислотных катализаторов. Известно, что азолы в неполярных растворителях существуют в внде линейных ояпгомероз илп цшглпче-ских тримероз, которые с увеличением полярности растворителя могут разрушаться иод действием Сольватации. В этом случае па первый плач выходят каталитическая функция аоолов, приводящая к усилению фосфорплирующей способ.чостп АКТФ. Обнаруженные явления могут способствовать пониманию механизма фосфорплпропапня п на-

га

правленному регулированию этой активности.

Следует отметить, что в отличие от "обычных" амидов фосфористой кислоты, пиразолнд (8) и триазолнд (9) оказались высокоактивными фосфорилпрующпм средствами и в отношении даже такого пассивного спирта, как трет-бутиловый: алкоголиз оавершплся полностью за 5 и 4 мин соответственно (СНС1з).

Благодаря высокой реакционной способности Р(Ш)-азолвдов при пониженных температурах вышеупомянутые ци к по не с имме тр ичныс азблпды (18-20,36) послужили удобными моделями для изучения стереохимии нуклеофпльного замещения у трехвалентного атома фосфора в алкоголизе п дпэтплампнолпзе. Методом спектроскопии ЯМР Р показано, что метаполиз азолпдов 1,3-бутиленфосфористой кислоты (18-20,36) проходит быстро уже прп комнатной температуре с обращением конфигурации связей прп фосфоре, при этом образуется лабильный цпс-пзомер метилового эфира 1,3-бутиленфосфорпстой кислоты (46) (133 м.д.), с экваториальным расположением метоксигруппы, который при комнатной температуре начинает медленно изомерпзоваться в стабильный транс-изомер (46) с аксиальным расположением метоксигруппы (129 м.д.). Пр этом наблюдается соотношение изомеров цис

- ^ранс: для ими дао о ли да (36) - 1:3 через 3 мин после начала реакции, для пиразолида (18) - 1:1 через 10 мин, для триазолпда (19) -'2:1 через 2 мин, а для бензимпдазолида (20) - 1:1 через 2 мин после начала реакции. Конечным результатом является образование стабильного изомера (129 м.д.) и сохранение конфигурации атома фосфора: для имидазолвда (36) через 30 мин после начала реакции, для пиразолида (18) - через 40 мин (1:7), для триазолнда (19) и бензимпдазолида (20)

- через 6 и 30 мин соответственно.

Ме

О

ОМе

18-20, 36 цпс-46 тралс-46

В аналогичных условиях (диоксан, с=1 моль-л-1) проведен и сравнительный анализ Р(Ш)-аоолидов в диэтиламинолизе, приводящий к образованию дпатшхамидов неопентилеафосфористой (2), 1,3-бутиленфосфористой (50), 4,4,5,5-тетраметилэтилепфосфористой (51) кислот, а также гексаэтилтриамнда фосфористой кислоты (1).

-А*

4-6, 8, 9, 11, 1, 2, 50,51

12, 18-20, 22, 23, 36

Ме Ме

Кчр _ ^-Очр 51 _ Ме

ЯГ 4—ОТ ~ Ме-

>

Ме

Оказалось, что при дцэтплампнолпзе пмпдаоолпдов в диоксане наблюдаются следующие закономерности: диэфироимндаэолнды (12,36) подвергаются дпэтплампнолпзу на 100% менее, нем за 3 мин при 0°С п' -40°С соответственно, дпэтплампнолиз дпампдопмпдазолпда (11) проходит па 50% за 72 ч.

Аналогичная зависимость реакционной способности установлена п для производных 3,5-днметплппразола, трпазола п бензпмпдазола, Так, дпэфпроппразолпды (8,18) подвергаются дпэтплампнолпзу на 100% за 48 ч (37°С) п за 1 ч (60°С) соответственно, дпамидоппразо-лндфосфпт (4) - на 50% за 2 ч прп 60°С.

Т^шазолпд (9) реагирует с дпэтпламином на 80% за 24 ч, а дпэфпро-трпазолиды (19,22) - па 100% оа 8 мпн. Дпампдотрпазолпд (5) реагирует па 50% за 48 ч.

Дпэфпробепоимндаоолид (20) реагирует на 100% оа 2 мпн, а дпэфи-р о б ено ими дао оли д (23) - на 50% оа 1,5 ч. Дпампдобепзпмпдазолпд (6) подвергается дпэтплампполнзу па 50% оа 48 ч. Отметим, что азолпд-фосфпппты (25-27,39) не реагируют с ДЕэтпламином даже прп нагре-ваннп до 60°С з течение нескольких часов.

Т&ким образом, реякцпопная способность аоолпдов КТФ в дшэтпла-мннолпзе, так же как и э алзсоголпое, убывает п ряду дпэфпроазояпд-фосфиты - днампдоаэолпдфосфпт - азолпдфосфпнпт.

Мы исследовали также дпэтплампнолнз некоторых цшслопеспмме-трнчных аз о ли доз 1,3-бутилепфосфорпстон кпслоты (18-20,36). Прп этом сначала образуется прпмерпо равная смесь стабильного Пйс-пзомера аинда 1,3-бутплепфосфорпстой кпслоты (50) (145 м.д,) с эггга-торпальпым п лабильного трапс-пзомера (50) (138 м.д.) с гасйгаяьяш* расположением диэтплампногруппы. Соотношение цис-тракс йзоме-ров: для пмидаоопла (36) - 1:1 через 3 мин, для ппраооляда (18) - 1:6 через 1 ч, д.чя триазоллда (19) - 1:2 через 8 »дин, для бенагшягдоето-лпда (20) - 1:1-через 2 мпн после начала реакции. Далее соот/готггеште

1'4

продуктов изменяется в пользу стабильного изомера.

Аг ..

: . ур», о ^ ■

Ме

18-20,36 цис-50 транс-50

Ткким образом, азопиды 1,3-бутиленфосфористой кислоты оказались ценными реагентами для выяснения некоторых вопросов стереохимии нуклеофильпого замещения у атома трехвалентного фосфора.

2.2* Окисление азолидов кислот трехвалентного фосфора.

Азолиды КТФ легко окисляются оксидами азота (И) и присоединяют серу с образованием соответствующих фосфатов (52-56) и тионфосфа-тов (57-81).

*Ч> д, та

1К А2 ГГ^Аг

3-12,18-27, ■

36,39-44 52-81

52-56 X = 0

52-55, 69-73 Я = Е^И 57-81 X = 5

56, 74-77 И = изо-Рг 52, 57, 70, 78 Аг=Рг

57-61 = ¡^Х^" 58, 63, 66' 71' 75, 79 Аг ~ (3,5 ~ Мез)Рг

62-65 ^Р = 54, 60, 64, 67, 72, 76, Аг = Тг

Ме

66-68 ^Р = 55, 61, 65,68, 73, 77, 81 Аг = Вг1т

мГ

2.3. Взаимодействие ааолцдои КТФ с природными гпдрок-сплсодержащнмп соединениями. Сооданпе новых каталпоато-,ров гидрирования.

Азолиды КТФ являются аффективными фосфоршшруклцимп средствами в отношении сложных природных гпдроксилсодержащих со-

единений. Особенно трудную задачу представляет направленное би-циклофосфорилпрованпе незащищенных моносахаридов, приводящее, как правило, к образованию бициклофосфитов не фураноз, а пира-ноз. Мы показали, что при взаимодействии Д-малнозы с триспи-раоолидом (41), трис- (3,5-диметплпиразолидом) (42) и трисимидазо-лидом (41) фосфористой кпслоты преимущественно получается 2,3,6-биитгг.чофщ '¡шт Д- машюфуралозы (82) наряду с 1,2,6-бицнклофосфитом /1-1! ммщ| .иг!?,>ы (?-3) и некоторым количеством олпгофосфитов. П|Г. это;: н '¡лугипй результат достигнут при использовании трпси-•шл.шол!; !а 14). Для сразпеппя показано, что обработка Д-маннозы тргх-.—орнстмм фосфором пли гексаэтплтрнамидом фосфористой кпслоты (1) приводит лишь к образованию олигофосфитов. Полученные бпцлклофосфпты превращены в соответствующие апетаты -2,3,6-фосфчт 1,5-дп-О-ацетпл-Д-маннофуранозып 1,2,6-фосфит 3,4-ди-,0-ацетал-/3-Д-малпош1раЕозы, которые выделены в индивидуальном виде колоночной хроматографией. Их строение подтверждено методами ЯМР 'Н, 13С, 31Р п элементным анализом.

|0Н ^

+

82

олиго-фосфиты

Мы провели такгхе направленное фосфоршшровадпе природного полисахарида - целлюлозы, что тате является трудной экспериментальной задачей. Интерес к такого рода фосфорилировашшм системам определяется тем, что спп могут быть использованы как лигапды для металлокомплексных твердофазных катализаторов, закрепленных на хиралышх поверхностях в целях внаптпоселектнвпсго катализа.

Фосфорплиропанпе суспензия целлюлозы в диоксане проводили пми-даоолидом дпфепияфосфпяпстоп кпслоты (84), а также трпсазоли-дамп фосфористой кислоты (41-44). ' Применение Р(Ш)-аоолпдов позволило существенно повысить содержание фосфора в фосфорплиро-занных производных делгаолозы п сократить время фосфорилпроваппя по сравкешпо с говестйымп данными.

г-он

-°РХ2

85-89

41.85 X ~ У = Рг ' 44,88 X = У = 1т

42.86 X = У = (3,5 - Ме2)Рг 84,89 X = РЬ, У = 1т

43.87 X в V = Ш1ш

На основе соединений (88,89) взаимодействием с бензольно-сццртооьш раствором Рс1СЬ и бензольным раствором [(СзН5)Рс1С1]2 получены гетерогенные катализаторы гидрирования 88-Рс1С12, 89-Рс1С12, 88-[(СзН5)Р(1С1]. Такие системы в мягких условиях показали высокую каталитическую активность в гидрировании стирола и ацетонптрила. Следует отметить также высокую стабильность полученных катализаторов, активность которых сохранялась в течение пяти каталитических циклов.

Предлагаемый нами метод глубокого фосфорилпрованпя целлюлозы позволяет получать катализаторы на ее основе, превосходящие по активности известные ранее аналогичные системы, что может быть связано с образованием нового типа палладий-фосфорного каталитического центра. •

ВЫВОДЫ

1. Исследован синтез новых фосфорилирующих средств - пмидазолп-

доп, пираоолидов, триааолпдов и бензимпдазолпдов КТФ. Определено

строение полученных соединении с использованием методов ЯМР 'Н, пс

и 'Р. Показано, что цшслонесимметричные Р(Ш)-азолиды существуют в виде одного геометрического изомера в транс-конфигурацип.

2. Проведено систематическое исследование фосфорилирующих свойств полученных азолидов КТФ в метанолнзе и диэтиламиполизе. Выявлена зависимость фосфоршшрущеп активности этих соединений от природы азола и заместителей при атоме фосфора.

3. Обнаружено существенное влияние сольватацпонных эффектов при метанолнзе и диэтплампнолнзе азолидов КТФ.

4. Установлено, что трназол является катализатором переэтерпфн-кации средних фосфитов.

5. Показано, что трнсазолнды КТФ можно использовать для направленного бициклофосфорилирования незащищенных Сахаров (Д-маннозы).

6. Обнаружена возможность применения Р (Ш)-азолпдоз для эффективного фосфорилпровашш целлюлозы и создания па ее основе металлоколнлекепьгс катал"«аторои, активных в гидрировании ненасыщенных соодппопкй.

7. Проведен скрптшпг па нсспщндпую активность Р(У)-азолидов и показана перспективность дальнейшего исследования биологической активности некоторых соединений.

Основное содержание диссертации отражено и следующих работах:

1. Грачев М. К., Порпш В. 10., Беккер А. Р., Пифпнтт,-ез Г). Е. Импдазолпды кислот трехвалентного фосфора. // ЖОХ. 1Ь90. Т. 60. Вып. 1. С. 00—71.

2. Порпш В. ГО., Гранен М. К., Ееккср А. Р., Ипфлнть-ез Э. Е. Ппразолпды кислот трехвалентного фосфора. // ЖОХ. ■1901. Т. 01. Выи. 1. С. 100-114. ^

3. Грачев II. К., Порпш В. 10., Беккер Л. Р., Пуфкнть-рч Э. Е. 1,2,4-Трназэлпды кислот трэхвалептчэго Босфора. // ЖОХ. 1902. Т. 62. Вып. 5. С. 1032—1038.

4. Порпш В. 10., Грачев М. К., Ес:;;.\?р А. Р., Пифанть-ез Э. Е. Бепзнлндагшлпды кислот трехвалентного фосфора. // ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 4. С. 783-791.

Г). Грачев М. К., Мгшшпп В. ГО., Васяггатт Л. К., Птфлптъ-сл Э. Е. Сравнение фосфорнлпрутощен способности азодпдоз по-опентплепфос'Ьорнстой кислоты. // ЖОХ. 1993. Т. 03. Вып. 7. С. 1520—1529."

В работах Л°№ 1 — 4 Мишина В. 10. печаталась под фамилией Иорнш.

¡1»

Подп. к поч. 23.02.04.

Объем 1 п. л.

Зап. 100. Тир. 100

Типография МПГУ им. 13. И. Ленина