Синтез, свойства и биологическая активность N-азолидов ароматических и алифатических сульфокилот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

1. Обзор литературы. Синтез, свойства и биологическая активность сульфаниламидных и сульфамидных препаратов.

1 Л.Сульфаниламидные препараты. Получение и их фармакология.

1Л.1. Методы количественного определения сульфаниламидных препаратов.

1Л .2. Получение сульфаниламидных препаратов.

1Л .3. Фармакология сульфаниламидных препаратов.

1Л .4. Отрицательные явления, наблюдаемые при применении сульфаниламидных препаратов.

1.2. Сульфамидные препараты, получение и их фармакология.

1.2.1. Фармакология сульфамидных препаратов.

1.3. Изучение связи "структура-активность" в ряду сульфамидных препаратов.

1.3.1. Противомикробная активность исследуемых соединений.

1.4. Получение, свойства и биологическая активность азолидов сульфокислот.

1.4.1. Получение имидазолидов и бензотриазолидов ароматических сульфокислот.

1.4.2. Гидролиз имидазолидов ароматических сульфокислот.

1.4.2.1. Нейтральный гидролиз.

1.4.2.2. Кислотный гидролиз.

1.4.2.3. Щелочной гидролиз.

1.4.3. Аминолиз имидазолидов сульфокислот.

1.4.4. Алкоголиз имидазолидов сульфокислот.

1.4.5. Этерификация с помощью имидазолидов сульфокислот.

1.4.6. Арилсульфонилимидазолиды и арилсульфонилтриазолиды в синтезе олигонуклеотидов.

1.4.7. Исследование биологической активности некоторых арилазолидов сульфокислот.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Получение азолидов сульфокислот.

2.2. Спектрофотометрическое исследование кинетики гидролиза. азолидов бензолсульфокислоты.

2.2.1. Гидролиз имидазолида бензолсульфокислоты

2.2.2 . Гидролиз 1,2,4-триазолида бензолсульфокислоты.

2.2.3. Гидролиз бензимидазолида бензолсульфокислоты.

2.2.4. Гидролиз 1-бензотриазолида бензолсульфокислоты.

2.3. Сравнение реакционной способности азолидов бензолсульфокислоты.

2.4. Получение азолидов 2- нафталинсульфокислоты.

2.5. Получение азолидов метансульфокислоты, бензолсульфокислоты и и-толуолсульфокислоты.

2.5.1 Получение бензимидазолида метансульфокислоты метод 2).

2.5.2 Синтез бензимидазолида метансульфокислоты (метод 1).

2.6. Получение азолидов 4-нитробензолсульфокислоты.

2.6.1. Получение имидазола 4-нитробензосульфокислоты.

2.6.2. Получение бензимидазолида 4-нитробензолсульфокислоты.

2.7. Получение модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот, содержащих фрагменты урацила и 6-хлорпу-рина и остатков ароматических и алифатических сульфокислот.

2.7.1. Получение 1-бензол сульфо) урацила.

2.7.2. Получение 9-(бензолсульфо)-6-хлорпурина.

2.8. Арилсульфоазолиды в синтезе олигонуклеотидов.

2.8.1. Синтез 3 - метансульфониламидо-2',3 -дидезокситимидина.

2.8.2. Синтез 5 - метансульфониламидо-5 -дезоксиаденозина.

I t г

2.8.3. Синтез 3 -метансульфониламидо-2,3 -дезоксиаденозина.

2.9 Биологические исследования полученных соединений.

2.9.1. Антибактериальная активность азолидов 2-нафталинсульфокислот.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Приборы и материалы.

3.2. Методики эксперимента.

3.2.1. Общая методика получения хлорангидридов сульфокислот.

3.2.2. Общая методика синтеза N-триметилсилилазолов.

3.2.3. Синтез азолидов 4-нитробензолсульфокислоты.

3.2.4. Синтез азолидов бензолсульфокислоты (по направлению 1 и2).

3.2.5. Общая методика получения (1бензолсульфо), 1-(4-нитробензол-сульфо). 1 -(Р-нафталинсульфо), (1 -метилсульфо) урацила.

3.2.6. Методика получения 6-хлорпурина.

3.2.7. Общая методика получения (9-бензолсульфо), (9-(4-нитробензолсульфо), 9-((3-нафталинсульфо), 9-(метилсульфо)-6-хлорпурина

3.2.8. Синтез азолидов 2-нафталинсульфокислоты.

3.2.9. Различные методы синтеза бензимидазола w-толуолсульфо кислоты и метансульфокислоты.

3.2.10 Различные методы синтеза бензотриазола и-толуолсульфокислоты и метансульфокислоты.

3.2.11. Метод синтеза 2-метилбензимидазола метансульфокислоты Синтез Ы-триметилсилил-2-метилбензимидазола.

3.2.12. Методика спектроскопических измерений измерений.

3.2.13. Методика кинетических измерений.

5 it >

3.2.14. Синтез 3 -метансульфониламидо-2 ,3 -дидезокситимидина, 5 -метансульфониламидо-5 - дезоксиаденозина и

3 -метансульфониламидо-3 -дезоксиденозина.

3.2.16 Экспериментальная биологическая часть.

Выводы.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза азолидов ароматических и алифатических сульфокислот, основанные на взаимодействии хлоран-гидрида алифатических и ароматических сульфокислот с азотсодержащими гетероциклами и их N-триметилсилильными производными. Показано, что реакция с исходным 1,2.4-триазолом протекает по пути нуклеофильного замещения с получением продуктов 1Н и 4Н-замещения. В случае применения N-триметилсилильного производного 1,2.4-триазола продуктами реакции являются только 1Н замещенные 1,2.4-триазолы.

2. Впервые синтезированы производные урацила и 6-хлорпурина, содержащие сульфамидную группировку с различными сульфокислотами. Показано, что в ходе реакции идет нуклеофильное замещение хлора в алкил-и арил- сульфохлоридах с образованием N-монозамещенных урацила и 6-хлор-пурина по 1 атому азота.

3. Впервые исследовано взаимодействие хлорангидрида метансульфокислоты с тимидином и аденозином. Показано, что основными продуктами реакции являюся: 3'-метансульфониламидо-2',3'-дидезокситимидина, 5'-метансульфонил-амидо-5'-дезоксиаденозина и 3'-метансульфониламидо-2',3'-дидезоксиаденозина

4. Впервые изучена кинетика гидролиза имидазолида, 1,2,4триазолида, бензимидазолида и бензотриазолида бензолсульфокислоты в области рН 211 и температурном интервале 25-60° С. Предложена схема щелочного и кислотного гидролиза.

5. Показано, что реакционная способность в ряду азолидов бензолсульфокислоты в реакциях щелочного и кислотного гидролиза изменяется следующим образом:

154

Это связано с увеличением числа атомов азота в цикле и делокализации электоронной пары амидного азота.

6. Было выявлено, что 1-бензотриазолид метансульфокислоты и бенз-имидазолид метансульфокислоты обладают выраженным иммуно-модулирующим действием in vitro и в экспериментах на животных с имму-ным механизмом повреждения сосудистой стенки, а также цитопротектив-ными свойствами по влиянию на эндотелий сосудов.

Соединения: 1-бензотриазолид метансульфокислоты (Vr), 1,2,4-триазолид (116) и имидазолид (Па) бензолсульфокислоты в концентрации 1x10"5 моль/л проявляют цитопротективное действие в отношении эндотелия сосудов, а бензимидазолид метансульфокислоты лишен цитопротектив-ных свойств.

Обнаружено, что бензотриазолид и бензимидазолид 2-нафталинсульфо-кислоты обладают выраженной антиколийной способностью, а имидазолид 2-нафталинсульфокислоты способен подавлять рост золотистого стафилококка и не влиять на жизнедеятельность кишечной палочки. В ходе исследования было выявлено, что наименьшим мутагенным действием обладает 2-бензотриазолид метансульфокислоты.

Показано, что увеличение гидрофобности в ряду азолидов метансульфокислоты, азолидов бензолсульфокислоты и азолидов 2-нафталинсульфокислоты приводит к повышению антибактериальной активности.

155

1. Groutas W.C., Brubaker M.J. Inactivation of leocyte elastese by Aryl Asolidas and sulfonate salts. Structure-activityy relaition studies.// J. Med.Chem. 1986. V.29. N7. P.1302-1305.

2. Zarutova V.F., Knorre D.G. General Scheme of the phospotriester condensation in the oligodezoxyribo nucleotide synthesis with arilsulfonil chlorides and arylsulfonyl azolides. // Nucleic Asids Research. 1984. V.12. N 4. P.2091-2110.

3. Чарушин B.H. Химия в борьбе с инфекционными заболеваниями // Соров-ский образовательный журнал. 2000. Т.6. №3. С.64-72.

4. Альберт А. Избирательная токсичность. М. .'Медицина. 1989. Т. 1-2.

5. Гудман М., Морхауз Ф. Органические молекулы в действии. М.: Мир. 1977. 335 с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 2000. Т2. С.420.

7. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. М.: Медицина. 1968. С.31-33.

8. Макаров в.А., Кудрин А.Н., Черных В.П. Фармакология сульфаниламидных и сульфамидных препаратов. Киев. Здоровье. 1982. С. 144.

9. Органический синтез: Учебное пособие для студентов пед. институтов по химической и биологической специальностей. / Под редакцией Васильевой Н.В. М.: Просвещение. 1986. С.367.

10. Ю.Терней А. Современная органическая химия. М.: Мир. 1981. Т.2. С.353-356.

11. Общая органическая химия / Под редакцией Бартона Д.М. М.: Химия. 1982. Т.8. С.118-185.

12. Пальш В.А. Основы количественной теории органических реакций. Л.: Химия. 1977. С.947-951.

13. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М. 1976. Т.З. С.126.156

14. М.Гитис С.С., Глас А.И., Иванов М.К. // Практикум по органической химии. М.: Высш. шк. 1991. С.48.

15. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум. 1993. С.397.

16. Аничков С.В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. М.Медицина. 1969. С.391-400.

17. Батрак Г.Е., Тихий А.К. Принципы фармакотерапии инфекционных заболеваний. Киев.: Здоровье. 1967. 164 с.

18. Падейская Е.Н., Полухина Л.М. Сульфаниламидные препараты длительного действия для лечения инфекционных заболеваний. М.: Медицина. 1974. 136 с.

19. Черномор дик А.Б., Озерянская Н.М. Вопросы несовместимости антибиотиков и комбинированная химиотерапия. // Клиническая медицина. 1979. №57. С.94-99.

20. Балкайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М.: Медицина. 1991. С. 145.

21. Макаров В.А., Кудрин А.Н. Зависимость терапевтической эффективности сульфаниламидов от их метаболизма. // Тер. Арх. 1978. Т.50. №1. С.99-102.

22. Макаров В.А. Фармакодинамические и фармакокинетические аспекты негативных явлений сульфаниламидотерапии и их профилактика. // Хим.-фарм. журнал. 1980. Т.29. №6. С60-63.

23. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (Введение в биофармацию). М.: Медицина. 1974. 336с.

24. Макаров В.А., Кудрин А.Н. О рациональном приеме сульфаниламидов внутрь. // Тер. Арх. 1978. Т.50. №3. С.82-87.

25. Билибин А.Ф., Михайлова Л.М, Грачева Н.М. Новые антибактериальные препараты. М.: Медицина. 1974. С.42-43.157

26. Максимович Я.Б. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. Киев.: Здоровье. 1979. 200с.

27. Генес С.Г. Основания для применения антидиабетических сульфаниламидных препаратов. // Тер. арх. 1970. Т.42. №1. С.15-21.

28. Неницеску К.Д. Органическая химия. М.: Иностранная литература. 1963. Т.2. С.460-462.

29. Свойства органических соединений / Под ред. Потехина А.А. Д.: Химия.1984.

30. Общая органическая химия / Под ред. Кочеткова Н.К. М.: Химия. 1985.1985. 497с.

31. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химоко-фармакотерапевтические препараты. М.: Медицина. 1971. С. 165-166.

32. Шрайнер Р., Фьюзон Р., Кертин Д. Идентификация органических соединений. М.: Мир. 1983. С.251-299.

33. Лебедев А.А., Кантария В.А. Механизм действия диуретиков // Фармакол. и токсикол. 1976. Т.39. №2. С.236-244.

34. Сидоренко Б.А., Берхин Е.Б. Клиническая фармакология. М.: Медици-на.1978. С.265-283.

35. Дороговоз С.М., Черных В.П. Диуретическая активность сульфонпроиз-водных амидов и гидразидов щавелевой кислоты // Фармаколог, и токсиколог. 1976. Т.39. №6. С.706-709.

36. Наточин Ю.В. Физиология почки. Д.: Наука. 1972. С.83-115.

37. Баранов В.Г., Князевская Е.Г. Применение препаратов сульфанилмочеви-ны при лечении детей, больных сахарным диабетом // Пробл. эндокринол. 1976. Т.22. №3. С.3-6.

38. Соловьёв В.Н. Стратегия современной химиотерапии бактериальных инфекций. М.: Медицина. 1973. 320с.158

39. Гольдберг Г.А., Трунченкова Е.С., Брызгалина С.М. Уровень калия в крови и электрокардиограмма у больных сахарным диабетом и их изменения при различных видах лечения // Тер. арх. 1977. Т.49. №1. С.64-67.

40. Кудлай Д.Г., Чубуков В.Ф., Оганесян М.Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий. М.: Медицина. 1972. С.255.

41. Полякова Ю.Л., Буланова А.В., Егорова К.В. Физико-химические свойства азолидов и их биологическая активность. / Тез. докл. научно-практической конференции «Современные тенденции развития фармации». Самара. 1999. С.22.

42. Полякова Ю.Л., Буланова А.В., Егорова К.В. и др. Связь энергетических характеристик и индекса Рандича имидазола и некоторых азолидов сульфокислот с хроматическим удерживанием. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2000. №8. С. 1401-1404.

43. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений. / Под ред. Н.И. Мельникова. Итоги науки и техники. Сер. «Органическая химия». ВНИТИ. Москва. 1989. Т. 18. С. 158.

44. Спиридонов В.П., Лопаткин А.А. Математическая обработка физико-химических данных. М.: МГУ. 1970. С.94-110.

45. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Ин. Лит. 1963. С.377-381.

46. Гречишкина Р.В. // Теор. и эксперим. биофизика. 1977. №7. С.74-79.

47. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования. / Под ред. М.О. Биргера. М.: Медицина. 1982. С.464.

48. Staab Н. A //Chem.Ber. 1956. V.89. S.1927.

49. Hicks D.R., Fraser-Reid B. // Synthesis. 1974. N3. S.203.

50. Katagiri N., Itakura K., Narang S. // J. Amer.chem.soc. 1975. Y.97. N25. S.7332-7337.

51. Gendeleka G.f. The use of the alpha-glucosidase inhibitor-2-diabetes mellittes in secondary sulfanilamide resistance. // Antimicrob Agents Chemother.1601. V.6.N42. S.1454-1458.

52. Groutas W.C., Abrams W.R. Amino asid derived latent isocyanates ineversible inactivation of porcine pancreatic elastase and human leukocyte elastase. //J.Med.Chem. V.28. N2. S.204-209.

53. Берлин Ю.А., Ефимов В.А., Колосов M.H. // Биорганическая химия. 1975. T.1.N8. С.1121-1129.

54. Alexadrova L.A., Smirt J. // Collect Czech.Chem. Communs. 1977. V.42. N5. S.1694-1704.

55. Дзюнъити С., Tayyo Т., Йосио К., Мабору Н., Маоко Я. // опубл. 29.09.87. МКИ с 07 Д 233/56 А 01 N43/50

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина,-1993. Т 1. С.247.

57. Селезнева Е.С., Белоусова З.П.,Пурыгин П.П. Хим.- фарм журн., 1989.- N 6.-С.712-716.

58. Пурыгин П.П., Иванов И.П., Лалетина З.П. и др. Дим .-фарм.журн., 1989.-N11.-C 1319-1321.

59. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. М.: Медицина ,1980. С. 182.

60. Петровская В.Г. Роль множественной лекарственной устойчивости в биологии патогенных и условно патогенных бактерий. //Антибиотики. 1984. N2,-С 52-67.

61. Восьмирко В.Л. Устойчивость к антибиотикам и сульфаниламидам энте-робактерийй, выделенных в Ульяновской области. // Антибиотики и медицинская биотехнология ,1986 .N 11 С. 36.

62. Кудлай Д.Г., Чубуков В.Ф., Оганесян М.Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий .М.: Медицина .1972. С. 255.

63. Селезнева Е.С., Белоусова З.П., Гусак Л.А. и др., Хим. фарм. журн. 1982 Т. 26N3.C. 59-62.161

64. Белоусов Ю.Б., Моиссеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М .: Универсум, 1993. С. 397.

65. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джокс К. Справочник биохимика .М.: Мир. 1991. С. 554.

66. Лабинская А.С. Микробиология с техникой микробиологических исследований . М.: Медицина 1978 . С.394.

67. Birkofer L.,Richer P. "Aktivirung" N-haltiger Heterocyclen durch Si-lyylierung. // Chem. Ber.1960. Bd 93. N 12. S.2804-2809.

68. Фриммель X. (ред. ). Иммунологические методы . М.: Медицина 1987. С 232.83.3арецкая Ю. А. Клиническая иммуногенетика .М.-Медицина. 1983. С.255-265.

69. Углов М.В., Подковкин В.Г\, Суздальцева Т.В. и др., Биохимические и иммунологические методы оценки регулирующих систем организма .Метод, реком. КМИ, Куйбышев. 1989. С. 23-24.

70. Клау Д. Лимфоциты : Методы. М.: Мир. 1990. С. 211.

71. Дяткина И.Б., Атражева У.Д., Александрова Л.А. и др. Синнтез новых терминаторных субстратов ДНК-полимераз- нуклеозид-5- трифосфатов смодифицированным углеводным остатком . Журнал Биорганическая химия .1988. Т.14 С. 815-819.

72. Dyatkina N., Minassian Sh., Kukhanova M., Krayevsky a. // FEBS LETT. 1987. V. 219. N 1. S 151-155.

73. Соловьев B.H., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармокинетика. Руководство. //М.: Медицина. 1980. 424с.

74. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. (Введение в биофармацию). //М.: Медицина. 1974. 336с.

75. Патент 5356922 (1993). США. МКИ 5. А61К. 31/415. 1994. N 514356.162

76. Krayevsky A., Kukhanova M., Azhayev A. // Nucl. Asids Res., Symposium Series. 1984. N 14. S.283-284.

77. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Егорова K.B. Физико-химические свойства азолидов и их биологическая активность. //Тез. Докл. Научно-практической конференции "Современные тенденции развития формации". Самара. 1999. С.92-94.

78. Пурыгин П.П., Драгунова А.В., Лимарева., Данильченко О.П. Синтез и иммунокорегирующая активность азолидов ароматических сульфокислот.94.//Хим.-фам.журн. 1998. Т.32. N 5. С. 19-20.

79. Готтих Б.П., Краевский A.A., Пурыгин П.П. Аминоацильные производные нуклеозидов, нуклеотидов и полинуклеотидов.// Изв.АН СССР, Сер.хим.1971.№ 11.С.2529-2533.

80. Sanger F., Neiclclin S., Coulson A.R. // Proc. Acad. Sci. USA. 1977. V.74. N 12. S.5463-5467.

81. Atkinson M.R., Deutcher M.p., Kornberg A., Russel A.F. //Biochemistry. 1969. V.8.N 12. S. 4897-4904.

82. Возню к Л.А., Крицын A.M., Флоорентьев В.Л. /Биорганическая химия. 1980. Т. 6. N2. С.205-20.

83. Goker Н., Сапап К. Sintasis of 1,2,5-trisubstituted benzimidazoles and eveunation of their antimicrobical activies. // РЖ Химия. 1995 N 9. С.35.

84. Проценко Л.Ф., Булкина З.П. Химия и фармокология синтетических противовирусных препаратов. //Киев. 1985. 234с.

85. Staab Н.А., Seel A. Reaktionsfahige heterocyclish Amide der Kohlensaure163

86. N,N'-Carbonyldibenzimidazol und N,N'- Cabonyldibenztriazol. // Lie-bigs Ann.Chem. 1958. Bd. 612. N 1-3. S.187-193.

87. Пат. 1136342 ФРГ, МКИ COId, Verfahren zur Acylierung von N-haltigen Heterocyclen // Birkofer L., Richer P. Заявл. 28.04.60. Опубл. 07.04.63; НКИ 12p,10.

88. Михайлов C.H., Колотушкина М.Н., Крицын A.M. и др. // Известия Академии наук СССРю Серия химическаяю 1974. N 11. С.2582-2588.

89. Пожарский А.Ф., Гарновский А.Д. Успехи химии имидазола. //Успехи химии. 1966. Т.35. Вып.2. С.280-281.

90. Общая органическая химия .// Под. ред. Кочеткова Н.К. М.:Химия 1985. Т.8. С.65-66.

91. Пурыгин П.П., Потапова И.А., Белоусова З.П. и др. Синтез и биологиче екая активность N- азолидов (З-нафталин сульфокислот // Тез.докл. Научно-практической конференции "К 70-летию Химико-технологического образования в СамГТУ".// Самара.2000.С 88-94.

92. Марч.Д. Органическая химия. //М.: Мир.1978.Т.З. С.331.

93. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа. //М.: Химия. 1972. С135.

94. Staab Н.А. Transacylierungen III. Uber die Reaktionfahigkeit der N-Acyl-Derivate in der Reihe Indol (Benzimidazol) Benzotriazol. / Chem.Ber.1957. Bd. N 7. S.1320-1325.

95. Эммануэль И.М. Курс химической кинетики. // М.:ВШ. 1974. С.459.164

96. Полякова Ю.Л., Буланова А.В., Ларионов О.Г. Исследование физико химических свойств имидазола и триазола методом обращенной хроматографии.// Тез.докл. Всероссиской конференции « Химический анализ веществ и материалов» Москва.2000.С.293.

97. Спиридонов В.П., Лопаткин А.А. Математическая обработка физико-химических данных. // М.: Из-во МГУ. 1970. С. 94-100.

98. Пурыгин П.П. .Ч,]\Г-ацилазолы. Синтез, структура и реакционная способность. Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук: 02.00.10+02.00.03; Защищена 20.05.85; Утв. 18.04.85. М, 1985. С. 49-101.

99. Пурыгин П.П. Синтез 2'(3')-0- аминоацильных производных нуклеотидов с использованием имидазолидов, 1,2,4-триазолидов и бенз-имидазолидов N-протонированных аминокислот. // ЖОрХ. 1984. Т.20. N9. С. 1879-1881.

100. Симонов A.M., Гарнновский А.Д.О некоторых превращениях системно-держащих имидазольное кольцо.III. Действие оснований на соли N-MeTmi-N'- (2,4-динитрофенил)-имидазолия. // ЖОрХ. 1963. Т.ЗЗ. N2. С.571.

101. Потапова И.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. Синтез и изучение иммуномодулирующей активности N-азолидов ароматических сульфокислот. //Тез. Докл. Азотсодержащие гетероциклы:синтез свойства, применение. Сб. Научных трудов. Астрахань. 2000. С. 112-113.

102. Birkofer L., Richter P. "Aktvirung" N-haltiger Heterocyclen durch Silyerung // Chem.Ber. 1960. Bd.93. N 12.S. 2804-2809.

103. Staab h.a. Luking M. Darstellung von Imidazoliden. Synthese von Amiden, Hydraziden und Hydroxamsauren nach der Imidazolid methode. // Chem. Ber. 1965.Bd 95. N 5. S. 1275-1283.

104. Пат. 10332210 ФРГ. Verfahren zur Herstellung von Kohlensaureamidevon Imidazolen,Triazolen und Tetrazolen. //Staab H.A.; Badische Anilin &165

105. Soda Fabric A.G.; 11.12.58.

106. Белозерова E.B., РудаковаИ.П. // Хим.-фарм.журн. 1990. Т.24. N2. С.154-156.

107. Пурыгин П.П. Синтез 2'(3')-0-аминонуклеотидов с использованием бензимидазолидов N-протонорованных аминокилот.// ЖОХ.1984. T.54.N4. С.955-957.

108. Белоусова З.П., Пурыгин П.П. Применение Ы^'-карбонилбисазолов для синтеза нуклеозиддифосфатсахоров и влияние N-метилимидазола на этот процесс.//Биорганическая химия. 1986. Т. 12. N 11. С. 1522-1529.

109. Лалетина З.П., Пурыгин П.П. Использование N,N'- карбонилбисбензот-риазола для синтеза нуклеозиддифосфатсахаров и полипренилпирофос-фатсахаров. //Биорган. Химия. 1985. Т. 11. N 4. С.565-566.

110. Ma Q.F., Bathurst Jan С. New thymidine triphosphate analogue inhibitors of human immunodeficiency virus-1 reverse trasciptase. // J.Med.Chem. 1992. V.35.N. 11. P. 1938-1941.

111. Abico Т., Seikino H. Synhtesis of hyman thyypoietin (HTP) examination of its immunological effect on the impaired blastogenic respouse of T-lym phocytes of uremic hatients. // Chem. And Pharm. Bull. 1988. V.36.1. N.7. P.2506-2516.

112. Тарусова H.B., Пурыгин П.П. Осипова Т.И., Якимова И.А. Синтез и реакционная способность Р',Р3-Бис (5-аденозил) трифосфата, Р',Р4-Бис (5-аденозил) тетрафосфата и его фосфатного аналога.//Журнал Биорганическая химия. 1986. Т. 12. № 3. С. 27-31.

113. Эктова Л.В., Преображенская М.Н. // Ж.Орг. Химии. 1988. Т.31. N 7.С.860-862.

114. Дяткина Н.Б., фон-Янта-Липинсски М., Минасян Ш.Х., Куханова М.К. и др. //Биорганическая химия. 1987. Т.13. N 10. С.1366-1374.

115. Dotvin D.G. Strong cooperative protonation of a small tris-urea cryptand. Canad.J.Chem.1988. V.66. N11. P.2914-2919.167

116. СпиридоновВ.П-.Лопаткин А.А.// Математическая обработка фихико-химических данных. М.:МГУ.1970.С.94-100.

117. Овчинников Ю.А. Биорганическая химия. М. Просвещение. 1987. С.205.

118. Курбатова С.В., Селезнёва Е.С., Краснова Т.Б. и др. Хроматографиче-ские характеристики, мутагенная активность и влияние на аминокислотный спектр крови некоторых азолов. //Хим.-фарм. журнал. 1998. Т.32. N.9. С.16-17.

119. Потапова И.А., Пурыгин П.П., Липатов И.С., Якимова Н.А. и др. Синтез и биологическая активность азолидов алифатических и ароматических сульфокислот // Хим.-фарм. журнал. 2001. Т.35. N. 11. С.8-11.

120. Зарецкая Ю.А. Клиническая иммуногенетика. М.:Медицина. 1983.

121. J. Cerilli, L. Brasile, J. Clarke and Т. Galouzis, Transplant. Proc., 17(1), Book 1 (1985) pp.567-570.

122. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически-активные вещества. Новые принципы поиска. Наука. Москва. 1986. С.356. ' ^

123. Углов М.В., Подковкин В.Г., Суздальцева Т.В. и др. Биохимические и иммунологические методы оценки регулирующих систем организма // Методические рекомендации КМИ. Куйбышев. 1989. С.23-24.