О связи "структура - физико-химическое свойство" некоторых азолов и азолидов сульфокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ
|
Полякова, Юлия Львовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Самара
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.04
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
РГб од
- а ?:•'..! • ')
Полякова Юлия Львовна
О СВЯЗИ "СТРУКТУРА - ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО" НЕКОТОРЫХ АЗОЛОВ И АЗОЛИДОВ СУЛЬФОКИСЛОТ
02. 00.04 - Физическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Самара - 2000
Работа выполнена на кафедре общей химии и хроматографии Самарского государственного университета
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Буланова A.B. Научный консультант: доктор химических наук, профессор Ларионов О.Г.
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Волощук A.M., кандидат химических наук Дегтерев Е.В.
Ведущая организация: Самарский государственный технический университет
Защита диссертации состоится "5" октября 2000 г. в 10.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.95.03 при Институте физической химии РАН по адресу: 117915, Москва, Ленинский проспект, 31.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химической литературы (ИОНХ РАН, Москва, Ленинский проспект, 31).
Автореферат разослан "5" сентября 2000 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат химических наук
Платонова Н.П.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. В настоящее время химия азотсодержащих гетероциклических соединений привлекает в себе внимание исследователей. Интерес к этим соединениям обусловлен широкими возможностями их практического применения в промышленности, медицине, органическом синтезе. Создание новых производных азотсодержащих гетероциклов, обладающих заданными свойствами, в том числе и биологической активностью, требует разработки простых и надежных методик идентификации соединений, а также подходов, позволяющих прогнозировать их физико-химические характеристики.
В ряду методов физико-химического исследования хроматография занимает ведущее место. Кроме того, использование хроматографии для моделирования процессов, протекающих в реальных биологических объектах, позволяет получить информацию о механизмах биологической активности веществ и особенностях их поведения в живых организмах. Математическое моделирование таких процессов с выявлением корреляционных зависимостей между молекулярными параметрами, физико-химическими характеристиками веществ и величинами их хроматографического удерживания - один из наиболее перспективных подходов, позволяющих изучать межмолекулярные взаимодействия, а также устанавливать связь между строением и свойствами веществ. Существенным моментом при создании новых лекарственных препаратов является изучение возможности вывода их и их метаболитов из организма. С этой точки зрения, исследование адсорбции веществ из водных растворов активными углями, особенно в области малых концентраций, представляет не только теоретический, но и практический интерес. Активные угли широко используются как для поглощения паров органических веществ из воздуха и газов, так и для удаления нежелательных компонентов из водных сред, в том числе и из биологических жидкостей. Знание кинетики сорбции биологически активных веществ позволяет выявить особенности их поведения в реальных биологических объектах, а также оценить возможность использования активных углей в качестве энтеро- и гемосорбентов.
Возможности метода ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля (ЯМР ИГМП) позволяют измерить величины коэффициентов самодиффузии (КСД) молекул как в свободном, так и в адсорбированном состоянии, выявить доступность пор сорбента для молекул сорбатов. С этой точки зрения, информация, полученная в ходе ЯМР измерений, безусловно, является ценной и может использоваться для целей направленного синтеза и установления связи между структурой и свойством соединений.
Целью работы являлось установление взаимосвязи между строением, физико-химическими и биологическими свойствами молекул и исследование особенностей поведения впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов в системах, позволяющих моделировать процессы,
з
протекающие в реальных биологических объектах. В связи с поставленной целью в задачи исследования входило:
1. Изучение общих закономерностей удерживания производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов в прямофазной и обращенно-фазовой жидкостной хроматографии.
2. Поиск корреляционных зависимостей, связывающих параметры хроматографического удерживания со структурными и физико-химическими свойствами сорбатов.
3. Изучение устойчивости в водных растворах производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов методами обращенно-фазовой жидкостной хроматографии и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.
4. Изучение адсорбции 1,2-диазола (имидазола) и 1,2,4-триазола (триазола) из водных растворов активными углями типа ФАС-1 и ФАС-2 интерферометрическим методом.
5. Изучение самодиффузии имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.
6. Определение термодинамических характеристик сорбции веществ имидазолом и триазолом методом обращенной хроматографии.
Научная новизна.
1. В результате систематического исследования получены данные о влиянии природы и состава компонентов хроматографической системы на закономерности удерживания впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов с использованием метода колоночной и планарной хроматографии.
2. Проведен анализ зависимостей физико-химических свойств впервые синтезированных азолидов от их хроматографического удерживания, структуры и величин, характеризующих вероятность их биологической активности.
3. Впервые изучен гидролиз имидазолида и-толуолсульфокислоты, имидазолида метансульфокислоты, бензимидазолида и-толуолсульфокислоты, бензотриазолида метансульфокислоты в нейтральной, щелочной и кислой средах. Показана эффективность использования метода жидкостной колоночной хроматографии и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля для исследования кинетики реакции гидролиза.
4. Впервые изучена адсорбция имидазола и триазола из водных растворов активными углями типа ФАС-1 и ФАС-2.
5. Впервые изучена самодиффузия имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.
6. Впервые методом обращенной хроматографии исследована термодинамика взаимодействия имидазола и триазола с некоторыми н-алканами, н- и изо-спиртами, альдегидами, кетонами, ароматическими углеводородами.
Практическая значимость работы. Данные о хроматографических параметрах удерживания и полученные зависимости хроматографического удерживания от строения, физико-химических свойств исследованных производных гетероциклов позволят прогнозировать хроматографическое поведение веществ и оптимизировать условия их разделения. Показано, что методом ВЭЖХ и ЯМР-диффузомегрии с импульсным градиентом магнитного поля возможно исследование кинетики гидролиза веществ. Установлена возможность концентрирования азолов из водных растворов активными углями типа ФАС. Полученные в диссертации данные могут быть использованы как справочные данные; при установлении связи «строение - физико-химическое свойство» азолидов сульфокислот. Результаты работы применяются в научных исследованиях ИФХ РАН и в учебном процессе Самарского государственного университета.
На защиту выносятся следующие положения.
1. Данные о влиянии природы и состава подвижной фазы на закономерности удерживания впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов с использованием метода колоночной и планарной жидкостной хроматографии.
2. Результаты исследований зависимостей физико-химических свойств азолидов от хроматографического удерживания, структуры и биологической активности.
3. Результаты изучения гидролиза имидазолида л-толуолсульфокислоты, имидазолида метансульфокислоты, бензимидазолида и-толуолсульфокислоты, бензотриазолида метансульфокислоты в нейтральной, щелочной и кислой средах методами ВЭЖХ и ЯМР-диффузометрии.
4. Изотермы адсорбции имидазола и триазола на активных углях ФАС-1 и ФАС-2, измеренные методом нефелометрии.
5. Термодинамические характеристики взаимодействия н-алканов, н- и изо-спиртов, кетонов, ароматических углеводородов с основными фрагментарными структурами исследованных азолидов.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на следующих симпозиумах и конференциях: на международном симпозиуме по хроматографии (Рим, Италия, 1998 г.), на Всероссийском симпозиуме по теории и практике хроматографии и электрофореза (Москва, 1998 г.), на Всероссийской научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 1998 г.), на Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999 г.), на XVI Менделеевском съезде (Санкт-Петербург, 1998 г.), на международном семинаре "Нелинейное моделирование и управление" (Самара, 1998 г.), на VI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Казань - Москва -
Йошкар-Ола, 1999 г.), на Всероссийской конференции "Современные и теоретические модели адсорбции в пористых средах" (Москва, 1999 г.), на Всероссийской конференции "Химический анализ веществ и материалов" (Москва, 2000 г.).
Публикации. По материалам исследований опубликовано 13 работ в виде статей и тезисов докладов.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 29 рисунков, 35 таблиц и список литературы из 190 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность темы и практическая значимость работы, сформулирована цель работы, приведены основные научные результаты и положения, выносимые на защиту.
Первая глава диссертационной работы состоит из двух частей.
Первая часть представляет собой обзор литературы. В нем представлен обзор существующих методов прогнозирования и расчета физико-химических свойств соединений и подходов, позволяющих' связывать структуру веществ с их физико-химическими свойствами, в т.ч. с биологической активностью. Отмечены широкие перспективы и возможности использования имидазола и триазола в качестве ингибиторов коррозии, а также в качестве базовых структур при создании новых лекарственных препаратов, инсектицидов, удобрений. Выполненный анализ литературных данных позволил определить цели и задачи настоящего исследования, обосновать выбор объектов и методы их изучения.
Во второй части обоснованы и описаны методики эксперимента и кратко охарактеризованы объекты исследования.
В таблице 1 приведены формулы и сокращенные названия имидазола, триазола, а также впервые синтезированные азолов и азолидов алифатических и ароматических сульфокислот. Эти соединения были синтезированы на кафедре органической химии Самарского государственного университета под руководством проф. Пурыгина П.П.
В качестве хроматографического метода исследования была выбрана колоночная и планарная жидкостная хроматография и газовая хроматография.
Величины коэффициентов самодиффузии определяли методом ядерного магнитного резонанса с импульсным градиентом магнитного поля.
Адсорбцию имидазола и триазола из водных растворов изучали на активных углях типа ФАС-1 и ФАС-2. Измерение равновесных концентраций имидазола и триазола в водных растворах проводили с помощью жидкостного интерферометра "ИТР-2".
Квантово-химические расчеты осуществляли с использованием программы «HyperChem Professional 5.1.», в рамках полуэмпирического метода АМ1 с полной оптимизацией геометрии для индивидуальных молекул, находящихся в основном
состоянии и для их переходных комплексов, образующихся при гидролизе в кислой и щелочной средах.
Таблица 1
Структурные формулы исследованных азолов и азолидов алифатических и _ ароматических сульфокислот_
Название Структурная формула Принятое сокращение
Имидазол г=\ нн^ы 1шН
Бензимидазол ш Н Вг1тН
1,2,4-Триазол ,м=\ ТпН
Имидазолид метансульфокислоты I ^ Н3С—8—М^Ы О СН3Б021т
Имидазолид бензолсульфокислоты О РЬБСЫт
Имидазолид п-толуолсульфокислоты о р-СНзРЬБОгГт
Бензимидазолид метансульфокислоты И,с—Ц — О СНзБОгВгГт
Бензимидазолид бензолсульфокислоты о+8 о РЬБ02Вг1т
Бензимидазолид и-толуолсульфокислоты О р-СН3РЬ802Вйт
1,2,4-Триазолид метансульфокислоты ! м О СН3802ТГ1
1,2,4-Триазолид бензолсульфокислоты /—\ I м=\ О РЬБОгТп
1,2,4-Триазолид и-толуолсульфокислоты О —, II .ч-т /' \ II ' ■ О р-СНзРЬБОгТп
Бензотриазолид метансульфокислоты Г\ Р к ►ьс—5 — N. ,, Чг 0 СН3Б02ВгТп
Бензотриазолид бензолсульфокислоты п. 1 ^ |: N О РЬБОгВгТп
Бензотриазолид и-толуолсульфокислоты н,с—V / р— 0 р-СНзРЬБОзВгТп
Во второй главе изучены закономерности удерживания имидазола, триазола, азолов и азолидов алифатических и ароматических сульфокислот в условиях прямофазной и обращенно-фазовой жидкостной хроматографии.
Полярная природа силикагеля, используемого в качестве неподвижной фазы в прямофазной хроматографии, способствует хорошей сорбируемости исследуемых веществ, образованию водородных связей, а также обусловливает диполь-дипольное взаимодействие сорбатов с поверхностью адсорбента. Эти силы изначально определяют хроматографический процесс и усиливаются или ограничиваются дисперсионными силами. Исследуемые вещества хорошо сорбируются, так как содержат кислород и азот, т. е. в молекулах сорбатов имеются неподеленные электронные пары. С возрастанием полярности элюента возрастает конкуренция за активные центры на поверхности адсорбента между молекулами сорбатов и молекулами подвижной фазы. Значения факторов удерживания, полученные при использовании элюентов различной полярности, представленные в таблице 2, подтверждают это.
Нетрудно видеть, что используемые подвижные фазы позволяют удовлетворительно разделять имидазольные производные. В то же время производные триазола практически не элюируются в тех же условиях на силикагелевых пластинах. В целом, значения факторов удерживания у производных имидазола выше, чем у производных триазола.
На рисунке 1 представлены зависимости факторов удерживания Яг имидазола и его производных от молекулярной массы М при использовании в качестве элюентов смеси бензола, петролейного эфира и метанола в соотношении 5:5:1 Ы и смеси бензола и метанола в соотношении 25:1 /б/. Как видно из рисунка 1, наблюдается тенденция к возрастанию численных значений Яг с увеличением молекулярной массы сорбатов. В системе бензол-метанол, для всех веществ отмечаются более высокие значения факторов удерживания, что свидетельствует о том, что эта подвижная фаза обладает большей элюирующей силой по отношению к исследуемым веществам, чем смесь бензола, петролейного эфира и метанола.
На примере имидазола и бензимидазола при использовании /б/ в качестве подвижной фазы видно, что вклад бензольного кольца в удерживание невелик и составляет 0.07 И-г, при том, что молекулярная масса бензимидазола на 50 единиц превышает молекулярную массу имидазола. Появление метального радикала, соединенного с бензольным кольцом, (у имидазолида и-толуолсульфокислоты) приводит к увеличению Кг на 0.4 единицы, однако прирост молекулярной массы, по сравнению с имидазолидом бензолсульфокислоты составляет всего 14 единиц относительной молекулярной массы. Это можно объяснить смещением электронной плотности в сторону ароматического кольца и возрастанием способности сорбата к специфическому взаимодействию с полярной неподвижной фазой.
Таблица 2
!начения факторов удерживания имидазола, бензимидазола, азолов и азолидов лифатических и ароматических сульфокислот, полученные при использовании »азличных элюентов
\ Иг
Элюент Бензол- Бензол- Бензол Петролей Бензол- Бензол-
N. петроле- петролей- ный ацетон метанол
иныи ный эфир- эфир- (20:1) (25:1)/б/
эфир- метанол ацетон
Сорбат метанол (18:18:1) (5:5:1) /а/ (1:1)
[шН 0.01 0.02 0.01 0.01 0.01 0.05
Вг1шН 0.05 0.06 0.08 0.05 0.01 0.12
2Н,8021Ш 0.09 0.14 0.09 0.55 0.10 0.22
9-СН,РЬ8021ГП 0.12 0.26 0.09 0.58 0.45 0.45
РЬ502 1Ш 0.10 0.20 0.08 0.56 0.80 0.40
РЬБОз Вг1ш 0.09 0.32 0.07 0.55 0.07 0.38
>СН3РЬ802Вг1т 0.15 0.39 0.08 0.55 0.60 0.60
:Н3Б02ТП 0.01 0.05 0.03 0.50 0.28 0.10
РЬБ02 ВгТп 0.02 0.06 0.34 0.50 0.23 0.15
:н3 802 ВгТп 0.02 0.07 0.01 0.55 0.24 0.15
>СН3РЬ802ВгТп 0.01 0.05 0.01 0.50 0.50 0.13
Примечание. Погрешность определения величин Яг не превышала 2 %.
Рис.1. Зависимости факторов удерживания (Лс) имидазола и его производных от молекулярной массы (М) при использовании в качестве элюентов смеси бензола, петролейного эфира и метанола в соотношении 5:5:1 /а/ и смеси бензола и метанола в соотношении 25:1161.
м
Эксперименты показали, что вклад неполярной части молекулы в держивание также невелик. Так, у имидазолида метансульфокислоты олекулярная масса более чем в два раза превосходит массу имидазола, в то ремя, как прирост численных значений И! не превышает 0.17. Существенный ост удерживания наблюдается у имидазолида и-толуолсульфокислоты. Это
9
Чв
к
• ивзазт
1т £ снэдт
—^-1--т-1-г
можно объяснить тем, что появление в молекуле имидазолида и-толуолсульфокислоты бензольного кольца вызывает перераспределение электронной плотности и конформационную перестройку молекулы, что приводит к росту вклада специфического взаимодействия имидазолида п-толуолсульфокислоты с молекулами элюента.
На основании величин удерживания, полученных в ходе хроматографического эксперимента, реализованного в обращенно-фазовом варианте, рассчитывали значения факторов удерживания, представленные в таблице 3. Удерживание молекул в обращенно-фазовой хроматографии зависит от баланса сил межмолекулярного взаимодействия молекул с адсорбентом и подвижной фазой. Поэтому увеличение удерживания происходит, когда в молекулах сорбатов появляются неполярные и слабополярные группы; появление полярных групп ведет к уменьшению удерживания, вследствие того, что усиливаются взаимодействия сорбат-сорбат и сорбат-элюент. Из таблицы 3 видно, что значения факторов удерживания азолов и азолидов в случае использования в качестве элюента воды больше, чем при использования спирта, что можно объяснить более слабыми специфическими взаимодействиями сорбатов с элюентом. Специфическое взаимодействие обусловлено электроно-донорными свойствами атомов азота в гетероцикле. В зависимости от наличия тех или иных заместителей в молекуле преобладающий вклад в хроматографическое удерживание, будет вносить либо донорно-акцепторное взаимодействие, либо ориентационное.
Таблица 3
Молекулярные массы (М) и значения факторов удерживания (к) имидазола, бензимидазола и некоторых азолидов сульфокислот при использовании в качестве элюентов воды и этанола_____
Название М к (вода) к (этанол)
Имидазол 68 2.55 0.59
Бензимидазол 118 1.87 0.20
Имидазолид метансульфокислоты 146 1.67 0.61
Бензимидазолид метансульфокислоты 196 1.60 0.62
Имидазолид бензолсульфокислоты 208 1.37 0.64
Имидазолид и-толуолсульфокислоты 222 1.44 -
Бензимидазолид бензолсульфокислоты 258 1.68 0.63
Бензимидазолид и-толуолсульфокислоты 272 1.81 0.65
1,2,4-Триазолид метансульфокислоты 147 1.49 0.33
Бензотриазолид метансульфокислоты 197 1.41 0.47
1,2,4-Триазолид бензолсульфокислоты 209 1.18 0.48
1,2,4-Триазолид и-толуолсульфокислоты 223 1.08 -
Бензотриазолид бензолсульфокислоты 259 1.52 0.56
Бензотриазолид и-толуолсульфокислоты 273 1.53 0.53
ю
Сравнивая данные, представленные в таблице 3, видно, что значения факторов удерживания имидазольных производных выше, чем у триазольных соединений аналогичного строения. Появление дополнительного атома азота у функциональных производных триазола приводит к дестабилизации электронной структуры молекул сорбатов вследствие делокализации я-электронов пятичленного гетероцикла, что, в свою очередь, изменяет электроно-донорные свойства атомов азота. Так, удерживание имидазолида метансульфокислоты в два раза превосходит удерживание триазолида метансульфокислоты при использовании этанола в качестве элюента, в то время как молекулярная масса сорбатов практически одинакова. Аналогичная, только менее выраженная, тенденция сохраняется и при использовании в качестве подвижной фазы воды. Очевидно, что вклад молекулярной массы и размеров сорбатов, а, следовательно, и дисперсионных сил, в удерживание невелик; и с изменением электронной структуры гетероциклического производного, приводящего к изменению полярности молекул, изменяется удерживание. Следовательно, в рассматриваемом случае удерживание будет определяться специфическими взаимодействиями сорбатов с полярной подвижной фазой.
Сравнение типов межмолекулярных взаимодействий исследуемых соединений, имеющих место в условиях обращенно-фазовой высокоэффективной хроматографии и прямофазной тонкослойной хроматографии, показывает, что в первом случае сильнее адсорбируются молекулы, электронная структура которых более стабилизирована. Основное влияние на удерживание таких соединений оказызает неспецифическое межмолекулярное взаимодействие с адсорбентом. Появление полярных групп в молекулах сорбатов приводит к уменьшению удерживания. Это обусловлено тем, что взаимодействие сорбат-элюент увеличивается, а сорбат-сорбент уменьшается. При этом облегчается десорбция молекул сорбатов в объем подвижной фазы. В условиях прямофазной хроматографии удерживание полярных молекул, которыми и являются исследуемые азолы и азолиды, определяется преимущественно их специфическим взаимодействием с сорбентом. Причем на величину удерживания оказывает влияние не только полярность молекул сорбатов, но и их пространственное строение. Влияние пространственного строения подтверждается экспериментальными данными. Так, величина 11г у бензимидазолида п-толуолсульфокислоты при использовании в качестве подвижной фазы смеси бензола, петролейного эфира и метанола (5:5:1) равна 0.39, а у бензимидазолида бензолсульфокислоты - 0.32; при этом полярность первого сорбата, согласно данным квантово-химических расчетов, больше. Удерживание имидазола, полярность которого меньше полярности его производных, в тех же условиях характеризуется величиной 11(, равной 0.02. Поэтому можно сделать вывод о том, что на поведение исследуемых сорбатов в прямофазной хроматографической системе сильное влияние оказывает доступность для их молекул полярных групп
силикагеля, при этом ориентация молекул сорбатов к поверхности силикагеля способствует проявлению специфических взаимодействий.
Обращенно-фазовую хроматографию использовали также для определения чистоты целевого компонента после выделения его из реакционной смеси. Нетрудно видеть, что, например, выделенный из реакционной смеси 1,2,4-триазолид метансульфокислоты (рис.2) содержит примеси и должен быть подвергнут дополнительной очистке. На рисунке 3 представлена его хроматограмма после двухкратной перекристаллизации.
15
—Г-10
20 t WH
Рис.2. Хроматограмма 1,2,4-триазолида метансульфокислоты до очистки. Объем пробы 1 мкл, скорость диаграммной ленты 0.5 мм/с, элюент -этанол. Длина волны 190 нм. Скорость подвижной фазы 45 мкл/мин.
—г-
20
—т— 10
t МИ
Рис.3. Хроматограмма 1,2,4-триазолида метансульфокислоты после очистки. Объем пробы 1 мкл, скорость диаграммной ленты 0.5 мм/с, элюент - этанол. Длина волны 190 нм. Скорость подвижной фазы 45 мкл/мин.
D
Для выявления связи между структурой соединения и его хроматографическим поведением находили зависимости между величинами хроматографического удерживания и топологическими индексами (Рандича и Винера), характеризующими структуру молекул. Такие корреляции могут служить основанием для прогнозирования свойств соединений.
На рисунке 4 представлена зависимость фактора удерживания к для исследуемых сорбатов при использовании в качестве подвижной фазы этанола (вариант обращенно-фазовой хроматографии) от индекса Рандича 'х- Нетрудно видеть, что с возрастанием индекса Рандича ('%), увеличивается и удерживание (к). Очевидно также, что наблюдается удовлетворительная корреляция этих двух параметров (коэффициент корреляции г для имидазола и его производных - 0.8306, для производных триазола - 0.9921). Аналогичные корреляции наблюдаются между фактором удерживания к и индексом Винера \Уэ-
Рис.4. Зависимость фактора удерживания (к) от индекса Рандича ('х) исследуемых сорбатов при использовании в качестве подвижной фазы этанола. 1.- СНзБОгНе^ 2.- СНзБОгВ/Не!; 3.- РЬБОзНе!; 4,-РЬБОгВаМ; 5,- ^-СНзРЬБОгВгШ, (где Не! - имидазол (1шН), триазол (ТпН)).
Были получены линейные зависимости, связывающие общую полную энергию основного состояния молекул (Е) исследуемых веществ с факторами удерживания и топологическими индексами. Эти зависимости представлены в таблице 4.
Таблица 4
Результаты статистической обработки линейных зависимостей (у=а+Ьх) типа Е = К'х, к) для производных имидазола и триазола (г- коэффициент корреляции, б- стандартное отклонение от регрессии, п-число соединений)
Ряд Коэффициенты
V X уравнения г s п
производных а b
V 8.83 104 3.41104 0.9972 0.0201 6
Имидазола Е W» 7.77104 2.31104 0.9958 0.0205 6
к(элюент-этанол) -1.48 Ю6 2.75106 0.8244 0.1564 5
'у 9.45104 3.41Т04 0.9972 0.0168 6
Триазола Е Ws 8.41 104 2.31104 0.9295 0.1141 6
к(элюент-этанол) -0.81104 5.60 105 0.9394 0.5681 5
Биологическое действие впервые синтезированных азолов и азолидов исследовали in vivo; было показано, что имидазолид и-толуолсульфокислоты влияет на рост и жизнеспособность энтеробактерий Eschericha coli M-17, увеличивает чувствительность бактериальных клеток к антибиотикам. Исследования этих веществ in vitro, проведенные с помощью компьютерной программы предсказания спектра биологической активности PASS С&Т (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training), показали, что они проявляют различные виды биологической активности и фармакологических эффектов.
Как видно из рисунка 5, топологические индексы удовлетворительно коррелируют как с величиной Ра, характеризующей вероятность проявления
■tlntt
данного вида активности, так и с величиной характеризующей вероятность проявления неактивности (рис.6.).
0.8 0.6 0.4
CHSQTB~~
^tSQTH
4 , 5 X
Рис. 5. Зависимость вероятности дерматологической (dermatologiej активности (Ра) от индекса Рандича ('х) в ряду производных триазола.
Рис.6. Зависимость вероятности дерматологической (dermatologie) неактивности (Р;) от индекса Рандича ('х) в ряду производных триазола.
Анализ полученных зависимостей позволяет сделать вывод о возможности применения индексов Рандича первого порядка и Винера для оценки потенциальной биологической активности исследуемых соединений. Такие методы ■ оценки биологической активности перспективны, поскольку их использование позволяет обойтись без предварительных биологических испытаний и оценивать свойства веществ на этапе синтеза. Поскольку коррелируемые величины являются расчетными, а оценка вероятности наличия или отсутствия биологической активности in vitro осуществляется с достаточно высокой точностью (около 84%), полученные корреляционные уравнения можно признать надежными и пригодными для установления связи «строение-свойство» для веществ с аналогичным качественным и количественным составом.
В третьей главе изучено поведение в водных растворах имидазолида метансульфокислоты, имидазолида и-толуолсульфокислоты, бензимидазолида п-толуолсульфокислоты и бензотриазолида метансульфокислоты методами обращенной хроматографии и ЯМР-диффузометрии. Исследование способности этих веществ гидролизоваться в водных растворах с рН, близкими к рН биологических жидкостей, помогут прогнозировать поведение соединений в биологических объектах.
Хроматограммы реакционной смеси при гидролизе имидазолида метансульфокислоты (рН=7) приведены на рисунке 7; аналогичные хроматограммы были получены при изучении гидролиза имидазолида п-толуолсульфокислоты, бензимидазолида и-толуолсульфокислоты и
бензотриазолида метансульфокислоты. Из рисунка 7 нетрудно видеть, что через 24 часа гидролиз азолида прошел полностью и количество пиков на хроматограмме соответствует числу конечных продуктов.
14
1.0-
tww
Рис.7. Хроматограммы реакционной смеси гидролиза имидазолида
метансульфокислоты (рН = 7). Длина волны УФ-спектрометрического
детектирования 190 нм, объем пробы 1мкл.
а) через 7 мин от момента начала реакции;
б) через 150 мин от момента начала реакции; в) через 350 мин от момента начала реакции.
Результаты квантово-химических расчетов, проведенные с помощью программы «HyperChem Professional 5.1.», позволили предложить следующий механизм кислотного (схема 1) и щелочного (схема 2) гидролиза исследованных азолидов:
Схема 1
S—N-N
HCl
=/ К)
О XN
(' V-s— N-N
¡1
О NH
. нон
CI
€
он,
fX^X-S
О.
NHCI
_\
-ТгИ
-cf
о
II ©
s—01^ -
о
о
II
s-он о
н
Схема 2
Или в общем виде:
СНзБОгЯеГ* + Н20 -» СН38020Н + Не!*, где Не1* - имидазол или бензотриазол; СН3Вг 802Не1Н + Н20 -> СН3В28020Н+ НеШ, где НеШ - имидазол.
Значения констант скоростей (к) и времен полупревращения (т,^) реакции гидролиза исследуемых азолидов, протекающего при 293 К приведены в таблице 5. Из таблицы 5 нетрудно видеть, что константы скоростей реакции гидролиза исследуемых азолидов близки между собой, гидролиз полностью проходит в течение 5 часов. Уменьшение рН, приводит к увеличению констант скоростей реакций. Таким образом, можно предположить, что реакции гидролиза этих соединений будут подвержены кислотному катализу.
Таблица 5
Значения констант гидролиза и времен полупревращения исследуемых сорбатов
Сорбат рН к, мин'1 (п=5, Р=0.95) Х\а, мин
Имидазолид и-толуолсульфокислоты 4 7 9 4.94 10"'¿2.17 10"4 4.66 10"3+ 4.21 10"4 3.59 10"3+ 6.08 10"4 123.0 ±8.4 150.2+12.7 218.7+ 15.2
Имидазолид метансульфокислоты 7 4.54 10"3 + 5.12 10"4 151.0+20.2
Бензимидазолид п-толуолсульфокислоты 4 7 8 5.38 Ю'-'+З^З 10"4 4.59 10"3 +3.04 10"4 3.15 10"3 +6.55 10"4 128.8+15.5 151.0+10.1 220.1+35.7
Бензотриазолид метансульфокислоты 7 9 4.78 10"3 +. 1.2.8 10"4 4.01 10"3 + 1.78 10"4 144.9+4.5 172.9+10.9
На рисунке 8 представлены кривые зависимости средних КСД в растворах в Б20 при рН =7 имидазолида и-толуолсульфокислоты (1%) и имидазолида метансульфокислоты (3%) от времени при температуре 309 К. Для сравнения здесь же дана величина КСД чистой воды при этой же температуре.
Рис.8. Зависимости от.времени КСД растворов 1% имидазолида п-толуолсульфокислоты (кривая 1) и 3% имидазолида
метансульфокислоты (2) в 020, а также 1% раствора имидазолида п-толуолсульфокислоты в Н2<Э (3) при температуре 309 К.
Видно, что зависимость КСД для имидазолида и-толуолсульфокислоты имеет характерный вид: в течение первых 1,5 часов они ниже КСД чистой воды почти на 30%, затем растут до КСД чистой воды, и остаются постоянными в течение 1 часа, далее несколько уменьшаются и в дальнейшем остаются постоянными - на 10-15% ниже КСД чистой воды. Такая же тенденция изменения КСД наблюдается для имидазолида метансульфокислоты. Для сравнения здесь, же представлена аналогичная зависимость для раствора и-толуолсульфокислоты в Н20 (кривая 3). Нетрудно видеть, что характер зависимости принципиально такой же, что и в случае с Б20, однако выражен несколько слабее.
Сравнивая данные, приведенные на рисунке 8 и таблице 5, можно сделать вывод, что время полупревращения имидазолида метансульфокислоты и бензимидазолида и-толуолсульфокислоты при рН=7, согласно хроматографическим данным, составляет около 2,5 ч, и это время соответствует примерно половинному росту величины КСД. Через 5 часов процесс изменения КСД заканчивается.
Таким образом, ход изменения КСД хорошо согласуется с кинетическими характеристиками реакции гидролиза, полученными в ходе хроматографического эксперимента.
В четвертой главе изучена кинетика и равновесная адсорбция имидазола и триазола из водных растворов активными углями ФАС-1 и ФАС-2. Обсуждено влияние химического строения молекул адсорбтива и размеров пор активного угля на величину и характер адсорбции. Методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля измерены коэффициенты самодиффузии молекул имидазола и триазола в растворах Б20 и Н20 различной концентрации. Изучена самодиффузия растворов имидазола и триазола в растворах Б20 при адсорбции на ФАСг2.
17
28
20
КСДЦО
\
1 V
• 2
3
ДА
■
6
На рисунке 9 представлены изотермы адсорбции имидазола при 293 К и 309 К и триазола при 293 К, снятые на угле ФАС-2.
а 10 , мкмоль/г 70-
■ иммдмол, 293 К »триаэол, 283 К димидаэол. 309
605040302010 0
60 80
С 1С2, ммоль/ся!
1
100
Рис.9. Изотермы адсорбции имидазола при 293 К, 309К и триазола при 293 К на угле ФАС-2.
Как видно из рисунка 9, изотермы имеют крутые участки, т.е. наблюдается положительная адсорбция исследуемых веществ из водных растворов. Это свидетельствует о преимущественном взаимодействии молекул гетероциклов с поверхностью активного угля. Нетрудно видеть, что при 293 К имидазол сорбируется лучше, чем триазол.
Влияние пористости адсорбента на характер и величину адсорбции иллюстрирует рисунок 10, на котором в относительных координатах приведены изотермы адсорбции имидазола при температуре 293 К на углях ФАС-1 и ФАС-2. Нетрудно видеть, что изотерма адсорбции на угле ФАС-1 более крутая. Это, очевидно, связано с возрастанием энергии адсорбционного потенциала микропор угля ФАС-1 по сравнению с потенциалом более широких пор угля ФАС-2. Заполнение тонких пор молекулами происходит уже при относительно низких концентрациях адсорбата в растворах. Предельные значения адсорбции имидазола на углях ФАС-1 и ФАС-2 составляют соответственно 1.9 и 5.0 ммоль'г"1, что согласуется с величинами адсорбционного объема микропор, определенными по адсорбции паров азота.
80 ТОО С103. млспЛз^
Рис.10. Адсорбция имидазола на углях ФАС-1 и ФАС-2 при 293 К.
Следует отметить, что аналогичный характер имеют изотермы адсорбции триазола на этих же активных углях, при этом предельная адсорбция достигает 1.4 и 3.0 ммольт'1 соответственно для углейФАС-1и ФАС-2.
По кинетическим кривым адсорбции определяли времена достижения половины предельной величины адсорбции т0.5- На угле ФАС-2 при температуре 293 К адсорбция протекает достаточно быстро, и величина т0.5 не превышает 10 минут; на угле ФАС-1 этот параметр значительно больше (30 минут), что связано с меньшими размерами микропор этого угля. Для сопоставления размеров микропор активных углей и адсорбированных веществ с помощью програмы «HyperChem Professional 5.1.» рассчитывали размеры молекул имидазола и триазола. Эти размеры составляют 0.21 и 0.19 им2 соответственно. В таком случае радиусы молекул этих веществ составляют примерно 0.25 нм. Эти величины близки к полуширине микропор угля ФАС-1 и заметно меньше размеров микропор угля ФАС-2.
Рассчитывали эффективные коэффициенты диффузии Dc имидазола и триазола (диаметр сферических гранул угля d=0.7 мм) по формуле:
De = 0.308 R2/712T0 5 , " (1)
где R - радиус сферической гранулы, т0 5 г время достижения половины величины адсорбции. Данные расчетов приведены в таблице 6.
Коэффициенты самодиффузии (КСД) для растворов концентрацией 600 г/л также представлены в таблице 6. Нетрудно видеть, что с увеличением температуры наблюдается рост эффективного коэффициента диффузии, аналогичная тенденция наблюдается и для КСД. На угле ФАС-1 значения эффективных коэффициентов диффузии и КСД меньше, чем на угле ФАС-2. На угле ФАС-2 эффективные коэффициенты диффузии у имидазола и триазола одинаковы, а численные значения КСД близки.
Таблица 6
Кинетические параметры изученных систем адсорбат-адсорбент
Тип угля Вещество То.5, мин Т,К 10'°De, м2с 101UDC, м'с (КСД, Т= 298К)
ФАС-2 Имидазол 10 293 25.5 4.0
ФАС-2 Имидазол 6 309 42.5 4.5
ФАС-2 Триазол 6 309 42.5 5.0
ФАС-1 Имидазол 30 293 8.5 2.5
ФАС-1 Триазол 30 293 8.5 2.1
На рисунках 11 и 12 представлены концентрационные зависимости, полученные по данным ЯМР измерений растворов имидазола и триазола в 020 при адсорбции на угле ФАС-2.
10 2
• В
• С
О'
О 100 200 300 400 500 600 700
Рис.11. Концентрационные зависимости КСД растворов имидазола в Б20 при адсорбции в ФАС-2 при температурах 298К (В) и ЗОЗК (С). Объем раствора 0.1 мл, масса угля 0.126 г. Б- КСД свободного раствора при ЗОЗК.
В исследованном диапазоне концентраций диффузионные затухания спинового эха, полученные для объемных растворов, имеют экспоненциальный характер, свидетельствующий о гомогенности растворов и одинаковой скорости молекул. При адсорбции в активных углях диффузионные затухания описывались несколькими экспоненциальными кривыми, что свидетельствовало о наличии молекул, движущихся с различными скоростями. Следует отметить, что во всем исследованном диапазоне концентраций молекулы триазола более подвижны, чем молекулы имидазола, как в свободном, так и в адсорбированном состояниях.
В пятой главе методом обращенной хроматографии определены термодинамические характеристики взаимодействия имидазола и триазола с органическими веществами, принадлежащими к различным классам соединений. На основании полученных хроматографических величин удерживания рассчитывали коэффициент распределения сорбата между подвижной и неподвижной фазами (Кн), коэффициент активности сорбата в растворе неподвижной фазы У;00(ТС,Р), дифференциальную стандартную молярную энтропию сорбции (А5р8°|), дифференциальную стандартную молярную энергию Гиббса (А5рО°|). В гомологических рядах исследуемых органических соединений с увеличением числа углеродных атомов коэффициент распределения, рассчитываемый как-отношение парциального давления сорбата к его мольной доле в растворе неподвижной жидкости, уменьшается; дифференциальная стандартная молярная энергия Гиббса, энтропия, увеличиваются (рис.12-13). Эти закономерности сохраняются во всем диапазоне исследованных температур, как на колонке с имидазолом, так и с триазолом.
Рис.12. Зависимость удельного удерживаемого объема от температуры (неподвижная фаза -триазол, расход газа-носителя -50 см3 мин'1, длина колонки -1м).
2(6 2Л> 275 2Ю 2К 2Ш 295 3<Я
Рис.13.
Зависимость
дифференциальной
в
стандартоной молярной энергии Гиббса (Д5рО°) процесса сорбции от числа углеродных атомов (п) в ряду нормальных парафинов (неподвижная фаза - триазол, расход газа-носителя - 50 см3'мин"1, длина колонки -1м).
п
Построены зависимости термодинамических параметров, характеризующих межфазное распределение от молекулярной массы, числа углеродных атомов сорбатов. Эти зависимости могут использоваться для предсказания термодинамических характеристик процесса сорбции различных веществ. Полученные данные могут использоваться для оценки взаимодействия гетероциклов подобного строения и их производных с парафинами, спиртами и кетонами.
ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ
1. Показано, что удерживание исследуемых впервые синтезированных азолов и азолидов ароматических и алифатических сульфокислот в случае прямофазной хроматографии определяется преимущественно их специфическим взаимодействием с сорбентом. Показано также, что на их поведение оказывает сильное влияние доступность полярных групп силикагеля. Установлено, что фактор удерживания удовлетворительно коррелирует с величинами, характеризующими структуру молекул исследуемых веществ, их молекулярной массой и дипольным моментом. '
2. Получены данные по удерживанию впервые синтезированных азолов и азолидов сульфокислот методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии. Показано, что удерживание исследуемых соединений определяется, в основном, специфическим взаимодействием сорбатов с подвижной фазой. Установлена связь между величинами удерживания исследуемых азолов и азолидов, полученными с использованием обращенно-фазовой хроматографии, с общей полной энергией основного состояния молекул и их топологическими характеристиками.
3. Предложены уравнения, связывающие хроматографическое удерживание веществ с их молекулярной массой, полной энергией основного состояния и параметрами, характеризующими строение молекул.
4. Величины, характеризующие вероятность биологической активности коррелируют с параметрами, описывающими строение молекул и их физико-
химическими характеристиками: полной энергией основного состояния молекул i дипольным моментом.
5. Впервые исследована кинетика реакции гидролиза имидазолид; метансульфокислоты, имидазолида и-толуолсульфокислоты, бензимидазолида п толуолсульфокислоты и бензотриазолида метансульфокислоты. Установлено, чтс гидролиз необратим и полностью проходит в течение 5 часов. Рассчитань константы скоростей и времена полупревращения. Установлено, что уменьшение pH среды приводит к увеличению констант скоростей реакций. Выявлено согласование результатов, полученных при изучении гидролиза методами обращенно-фазовой хроматографии и ЯМР-диффузометрии.
6. Наблюдается положительная адсорбция имидазола и триазола из водных растворов этих соединений на активных углях ФАС-1 и ФАС-2. Показано, что имидазол сорбируется лучше триазола. Измерены коэффициенты самодиффузии (КСД) имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля. Показано, что с ростом концентрации растворов различие КСД имидазола и триазола в угле ФАС-2 уменьшаются и уменьшается их различие с КСД в свободном растворе.
7. Термодинамические характеристики взаимодействия (энтальпия, энтропия, свободная энергия Гиббса) имидазола и триазола с некоторыми н-алканами, н- и шо-спиртами, кетонами, ароматическими углеводородами увеличиваются с увеличением числа углеродных атомов в молекулах сорбатов. Показано, что полученные зависимости могут быть использованы для прогнозирования процесса сорбции веществ, принадлежащих к различным классам органических веществ на имидазоле и триазоле, являющимися с основными фрагментарными структурами исследованных азолидов.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ
1. Y.Poljakova, A.Bulanova, O.Larionov, P.Purygin. The analysis of certain azolids ol aromatic and aliphatic sulfo acids by LC and TLC./Abs. Of 22nd International Symposium on Chromatography, Roma, September 13-18,1998, P.36.
2. Полякова Ю.Л., Высоцкая JI.B., Егорова K.B., Буланова A.B., Пурыгин П.П Хроматографическое и спектроскопическое исследование некоторых азолидог ароматических и алифатических сульфокислот./Тез. докл. Всеросс. Симпозиума по теории и практике хроматографии и электрофореза, посвящ. 95-летик открытия хроматографии М.С.Цветом. Москва, 1998, С.40.
3. Полякова Ю.Л., Высоцкая Л.В., Бадаева И.В., Лукичева Е.А Хроматографический и спектральный анализ имидазолидов и триазолидо! сульфокислот. /Тез. докл. Всеросс. научн. Конференции "Молодежь и химия" Красноярск, 1998, С.23.
4. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Пурыгин, Егорова К.В. Хроматографии биологически активных гетероциклических производных сульфокислот. /Тез
докл. XVI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, посвящ. 25-летию отечественной химической науки. Санкт-Петербург, 1998, С.251.
5. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Егорова К.В. Исследование биологической активности и хроматографического поведения азолидов ароматических и алифатических сульфокислот. /Тез. Докл. Международного семинара "Нелинейное моделирование и управление". Самара, 1998. С.116.
6. Полякова Ю.Л., Эльтекова H.A., Ларионов О.Г. Изучение адсорбции некоторых азолов на активном угле ФАС. /Тез. докл. Всеросс. симпозиума по химии поверхности, адсорбции и хроматографии. Москва, 1999, С. 103.
7. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Вартапетян Р.Ш. Трансляционная подвижность молекул имидазола и триазола в водных растворах и при адсорбции на микропористом угле. /Тез. докл. Всеросс. симпозиума по химии поверхности, адсорбции и хроматографии. Москва, 1999, С.75.
8. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Егорова К.В. Физико-химические свойства азолидов и их биологическая активность. /Тез. Докл. научно-практической конференции «Современные тенденции развития фармации». Самара, 1999, С.
9. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Эльтекова H.A., Вартапетян Р.Ш. Адсорбция и самодиффузия растворов имидазола и триазола в активных углях. /Тез. докл. V Всероссийского симпозиума с участием иностранных ученых «Современные теоретические модели адсорбции в пористых средах». Москва, 1999, С.73.
Ю.Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Вартапетян Р.Ш. Гидролиз в водных растворах имидазолида и-толуолсульфокислоты по данным жидкостной хроматографии и трансляционной подвижности молекул. /Тез. докл. V Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». Казань-Москва-Йошкар-Ола, 1999, С.69.
П.Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Ларионов О.Г. Исследование физико-химических свойств имидазола и триазола методом обращенной хроматографии. /Тез. докл. Всероссийской конференции «Химический анализ веществ и материалов». Москва, 2000, С.293.
12. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Вартапетян Р.Ш., Ларионов О.Г. Исследование гидролиза некоторых производных имидазола и триазола методом ВЭЖХ. /Тез. докл. Всероссийской конференции «Химический анализ веществ и материалов». Москва, 2000, С.294.
13.Ю.Л.Полякова, А.В.Буланова, К.В.Егорова, О.Г.Ларионов, П.П.Пурыгин. Связь энергетических характеристик и индекса Рандича имидазола и некоторых азолидов сульфокислот.//Изв. Акад. наук. Сер. химическая. 2000, №8. С.1401.
ЛП № 020316 от 04.12.96. Подписано в печать 29 августа 2000. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 463. Издательство «Самарский университет». УОП СамГУ ПЛД № 67-43 от 19.02.98.
ВВЕДЕНИЕ.
1.СВОЙСТВА ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ИХ СВЯЗЬ СО СТРУКТУРОЙ МОЛЕКУЛ.
1.1. СВЯЗЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СО СТРУКТУРОЙ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.
1.2. МЕТОДЫ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ ПРОГНОЗИРОВАТЬ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.
1.3. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ДЕСКРИПТОРЫ И СПОСОБЫ ИХ РАСЧЕТА.
1.4.АВТОМАТИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ
БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.
1.4.1. КОМПЬЮТЕРНАЯ СИСТЕМА PASS & СТ.
1.5. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕ^ШАКШ.;.;.
1.5.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1.5.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1.5.2.1. МЕТОД ХРОМАТОГРАФИИ.
1.5.2.2. МЕТОД ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА С ИМПУЛЬСНЫМ ГРАДИЕНТОМ МАГНИТНОГО ПОЛЯ.
1.5.2.3. КВАНТОВО - ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.
1.5.2.4. РАСЧЕТ ТОПОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК.
1.5.3. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ.
II. ИССЛЕДОВАНИЕ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТОДОМ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.
11.1.МЕХАНИЗМ УДЕРЖИВАНИЯ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ В ПРЯМОФАЗНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ. СВЯЗЬ Rf С ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ МОЛЕКУЛ.
11.2. ИССЛЕДОВАНИЕ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТОДОМ КОЛОНОЧНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.
П.2Л. МЕТОД ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ В
ИССЛЕДОВАНИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ.
Н.2.2. АНАЛИЗ УДЕРЖИВАНИЯ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ В
ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.
П.2.3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ УДЕРЖИВАНИЯ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ В ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ И ПРЯМОФАЗНОЙ
ХРОМАТОГРАФИИ.
П.2.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧИСТОТЫ ЦЕЛЕВОГО КОМПОНЕНТА МЕТОДОМ
ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.
П.З. СВЯЗЬ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО УДЕРЖИВАНИЯ С
ТОПОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ МОЛЕКУЛ.
П.3.1. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ В ХИМИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЯХ.
Н.3.2. СВЯЗЬ МЕЖДУ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИМ УДЕРЖИВАНИЕМ И
ИНДЕКСАМИ РАНДИЧА И ВИНЕРА.
П.4. СВЯЗЬ "СТРУКТУРА - ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО".
П.4.1. СВЯЗЬ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК МОЛЕКУЛ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ТРИАЗОЛА
С ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИМ УДЕРЖИВАНИЕМ.
П.4.2. ВЗАИМОСВЯЗЬ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО УДЕРЖИВАНИЯ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ИССЛЕДУЕМЫХ МОЛЕКУЛ.78 11.4.3. СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ ИССЛЕДУЕМЫХ АЗОЛИДОВ С ПАРАМЕТРАМИ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИМИ ИХ БИОЛОГИЧЕСКУЮ
АКТИВНОСТЬ.
И.4.4. СВЯЗЬ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ИССЛЕДУЕМЫХ АЗОЛИДОВ С ПАРАМЕТРАМИ,
ХАРАКТЕРИЗУЮЩИМИ ИХ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.
III. ИССЛЕДОВАНИЕ ГИДРОЛИЗА ПОРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПО ДАННЫМ ВЭЖХ И ТРАНСЛЯЦИОННОЙ ПОДВИЖНОСТИМОЛЕКУЛ.
111.1.ИЗУЧЕНИЕ ГИДРОЛИЗА АЗОЛИДОВ МЕТОДОМ ВЭЖХ.
111.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОЭФФИЦИЕНТОВ САМОДИФФУЗИИ МЕТОДОМ ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА С ИМПУЛЬСНЫМ
ГРАДИЕНТОМ МАГНИТНОГО ПОЛЯ.
Ш.З. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ И ЯМР
ДАННЫХ.
IV. АДСОРБЦИЯ ИМИДАЗОЛА И ТРИАЗОЛА ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ НА АКТИВНЫХ УГЛЯХ И САМОДИФФУЗИЯ
ИХ МОЛЕКУЛ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ
И ПОРАХ АКТИВНЫХ УГЛЕЙ.
IV .1. САМОДИФФУЗИЯ МОЛЕКУЛ ВЕЩЕСТВ В РАСТВОРАХ И В
ПОРИСТЫХ СТРУКТУРАХ.
IV.2. АДСОРБЦИЯ ВЕЩЕСТВ НА АКТИВНЫХ УГЛЯХ.
IV.3. АНАЛИЗ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ ПО АДСОРБЦИИ И КОЭФФИЦИЕНТАМ САМОДИФФУЗИИ МОЛЕКУЛ ИМИДАЗОЛА И ТИРИАЗОЛА.
V. ОБРАЩЕННАЯ ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИМИДАЗОЛА И ТРИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ
НЕПОДВИЖНЫХ ФАЗ.
V.l. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
АЗОЛОВ С ПАРАФИНАМИ, СПИРТАМИ, КЕТОНАМИ.
У.2.ТЕМПЕРАТУРНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ ВЕЛИЧИН ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО УДЕРЖИВАНИЯ В ОБРАЩЕННОЙ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ИМИДАЗОЛА И
ТРИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ НЕПОДВИЖНЫХ ФАЗ.
V.3. СВЯЗЬ ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С
ИМИДАЗОЛОМ И ТРИАЗОЛОМ.
Актуальность работы. В настоящее время химия азотсодержащих гетероциклических соединений привлекает в себе внимание исследователей. Интерес к этим соединениям обусловлен широкими возможностями их практического применения в промышленности, медицине, органическом синтезе. Создание новых производных азотсодержащих гетероциклов, обладающих заданными свойствами, в том числе и биологической активностью, требует разработки простых и надежных методик идентификации соединений, а также подходов, позволяющих прогнозировать их физико-химические характеристики. В последнее время в литературе появилось значительное количество публикаций, касающихся взаимосвязи структура-свойство. Этой актуальной проблеме посвящены обзоры [1-3], статьи [4-6], конференции и симпозиумы разных уровней [7-9].
В ряду методов физико-химического исследования хроматография занимает ведущее место. Кроме того, использование хроматографии для моделирования процессов, протекающих в реальных биологических объектах, позволяет получить информацию о механизмах биологической активности веществ и особенностях их поведения в живых организмах. Математическое моделирование таких процессов с выявлением корреляционных зависимостей между молекулярными параметрами, физико-химическими характеристиками веществ и величинами их хроматографического удерживания - один из наиболее перспективных подходов, позволяющих изучать межмолекулярные взаимодействия, а также устанавливать связь между строением и свойствами веществ. Существенным моментом при создании новых лекарственных препаратов является изучение возможности вывода их и их метаболитов из организма. С этой точки зрения, исследование адсорбции веществ из водных растворов активными углями, особенно в области малых концентраций, представляет не только теоретический, но и практический интерес. Активные угли широко используются как для поглощения паров органических веществ из воздуха и газов, так и для удаления нежелательных компонентов из водных сред, в том числе и из биологических жидкостей. Знание кинетики сорбции биологически активных веществ позволяет выявить особенности их поведения в реальных биологических объектах, а также оценить возможность использования активных углей в качестве энтеро- и гемосорбентов.
Возможности метода ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля (ЯМР ИГМП) позволяют измерить величины коэффициентов самодиффузии (КСД) молекул, как в свободном, так и в адсорбированном состоянии, выявить доступность пор сорбента для молекул сорбатов. С этой точки зрения, информация, полученная в ходе ЯМР измерений, безусловно, является ценной и может использоваться для целей направленного синтеза и установления связи между структурой и свойством соединений.
Целью работы являлось установление взаимосвязи между строением, физико-химическими и биологическими свойствами молекул и исследование особенностей поведения впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов в системах, позволяющих моделировать процессы, протекающие в реальных биологических объектах. В связи с поставленной целью в задачи исследования входило:
1. Изучение общих закономерностей удерживания производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов в прямофазной и обращенно-фазовой жидкостной хроматографии.
2. Поиск корреляционных зависимостей, связывающих параметры хроматографического удерживания со структурными и физико-химическими свойствами сорбатов.
3. Изучение устойчивости в водных растворах производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов методами обращенно-фазовой жидкостной хроматографии и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.
4. Изучение адсорбции 1,2-диазола (имидазола) и 1,2,4-триазола (триазола) из водных растворов активными углями типа ФАС-1 и ФАС-2 интерферометрическим методом.
5. Изучение само диффузии имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.
6. Определение термодинамических характеристик сорбции веществ имидазолом и триазолом методом обращенной хроматографии.
Научная новизна работы.
1. В результате систематического исследования получены данные о влиянии природы и состава компонентов хроматографической системы на закономерности удерживания впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов с использованием метода колоночной и планарной хроматографии.
2. Проведен анализ зависимостей физико-химических свойств впервые синтезированных азолидов от их хроматографического удерживания, структуры и величин, характеризующих вероятность их биологической активности.
3. Впервые изучен гидролиз имидазолида и-толуолсульфокислоты, имидазолида метансульфокислоты, бензимидазолида п-толуолсульфокислоты, бензотриазолида метансульфокислоты в нейтральной, щелочной и кислой средах. Показана эффективность использования метода жидкостной колоночной хроматографии и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля для исследования кинетики реакции гидролиза.
4. Впервые изучена адсорбция имидазола и триазола из водных растворов активными углями типа ФАС-1 и ФАС-2.
5. Впервые изучена самодиффузия имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.
6. Впервые методом обращенной хроматографии исследована термодинамика взаимодействия имидазола и триазола с некоторыми н-алканами, н- и шо-спиртами, альдегидами, кетонами, ароматическими углеводородами.
Практическая значимость работы. Данные о хроматографических параметрах удерживания и полученные зависимости хроматографического удерживания от строения, физико-химических свойств исследованных производных гетероциклов позволят прогнозировать хроматографическое поведение веществ и оптимизировать условия их разделения. Показано, что методом ВЭЖХ и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля возможно исследование кинетики гидролиза веществ. Установлена возможность концентрирования азолов из водных растворов активными углями типа ФАС. Полученные в диссертации данные могут быть использованы как справочные данные; при установлении связи «строение - физико-химическое свойство» азолидов сульфокислот. Результаты работы применяются в научных исследованиях ИФХ РАН и в учебном процессе Самарского государственного университета. На защиту выносятся следующие положения.
1. Данные о влиянии природы и состава подвижной фазы на закономерности удерживания впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов с использованием метода колоночной и планарной жидкостной хроматографии.
2. Результаты исследований зависимостей физико-химических свойств азолидов от хроматографического удерживания, структуры и биологической активности.
3. Результаты изучения гидролиза имидазолида и-толуолсульфокислоты, имидазолида метансульфокислоты, бензимидазолида птолуолсульфокислоты, бензотриазолида метансульфокислоты в нейтральной, щелочной и кислой средах методами ВЭЖХ и ЯМР-диффузометрии.
4. Изотермы адсорбции имидазола и триазола на активных углях ФАС-1 и ФАС-2, измеренные методом нефелометрии.
5. Термодинамические характеристики взаимодействия н-алканов, н- и изо-спиртов, кетонов, ароматических углеводородов с основными фрагментарными структурами исследованных азолидов.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на следующих симпозиумах и конференциях: на международном симпозиуме по хроматографии (Рим, Италия, 1998 г.), на Всероссийском симпозиуме по теории и практике хроматографии и электрофореза (Москва, 1998 г.), на Всероссийской научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 1998 г.), на Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999 г.), на XVI Менделеевском съезде (Санкт-Петербург, 1998 г.), на международном семинаре "Нелинейное моделирование и управление" (Самара, 1998 г.), на VI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Казань -Москва - Йошкар-Ола, 1999 г.), на Всероссийской конференции "Современные и теоретические модели адсорбции в пористых средах" (Москва, 1999 г.), на Всероссийской конференции "Химический анализ веществ и материалов" (Москва, 2000 г.).
Публикации. По материалам исследований опубликовано 14 работ в виде статей и тезисов докладов.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 29 рисунков, 35 таблиц и список литературы из 190 наименований.
I. СВОЙСТВА ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ИХ СВЯЗЬ СО СТРУКТУРОЙ МОЛЕКУЛ
В последние годы исследователями большое внимание уделяется выявлению связи свойств химических веществ со структурой их молекул. Нахождение подобных зависимостей позволит прогнозировать свойства веществ и осуществлять их направленный синтез.
В основном, объектами подобных исследований являются биологически активные вещества, являющиеся составными частями лекарственных препаратов.
Объектами настоящего исследования являются вещества, обладающие потенциальной биологической активностью. Поэтому целесообразно рассмотреть все известные в литературе подходы и результаты исследований, касающихся нахождения связи «структура - свойство» на примере биологически активных веществ.
ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ
1. Показано, что удерживание исследуемых впервые синтезированных азолов и азолидов ароматических и алифатических сульфокислот в случае прямофазной хроматографии определяется преимущественно их специфическим взаимодействием с сорбентом. Показано также, что на их поведение оказывает сильное влияние доступность полярных групп силикагеля. Установлено, что фактор удерживания удовлетворительно коррелирует с величинами, характеризующими структуру молекул исследуемых веществ, их молекулярной массой и дипольным моментом.
2. Получены данные по удерживанию впервые синтезированных азолов и азолидов сульфокислот методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии. Показано, что удерживание исследуемых соединений определяется, в основном, специфическим взаимодействием сорбатов с подвижной фазой. Установлена связь между величинами удерживания исследуемых азолов и азолидов, полученными с использованием обращенно-фазовой хроматографии, с общей полной энергией основного состояния молекул и их топологическими характеристиками.
3. Предложены уравнения, связывающие хроматографическое удерживание веществ с их молекулярной массой, полной энергией основного состояния и параметрами, характеризующими строение молекул.
4. Величины, характеризующие вероятность биологической активности коррелируют с параметрами, описывающими строение молекул и их физико-химическими характеристиками: полной энергией основного состояния молекул и дипольным моментом.
5. Впервые исследована кинетика реакции гидролиза имидазолида метансульфокислоты, имидазолида и-толуолсульфокислоты, бензимидазолида п-толуолсульфокислоты и бензотриазолида метансульфокислоты. Установлено, что гидролиз необратим и полностью проходит в течение 5 часов. Рассчитаны константы скоростей и времена полупревращения. Установлено, что уменьшение рН среды приводит к увеличению констант скоростей реакций. Выявлено
135 согласование результатов, полученных при изучении гидролиза методами обращенно-фазовой хроматографии и ЯМР-диффузометрии.
6. Наблюдается положительная адсорбция имидазола и триазола из водных растворов этих соединений на активных углях ФАС-1 и ФАС-2. Показано, что имидазол сорбируется лучше триазола. Измерены коэффициенты самодиффузии (КСД) имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля. Показано, что с ростом концентрации растворов различие КСД имидазола и триазола в угле ФАС-2 уменьшаются, и уменьшается их различие с КСД в свободном растворе.
7. Термодинамические характеристики взаимодействия (энтальпия, энтропия, свободная энергия Гиббса) имидазола и триазола с некоторыми н-алканами, н- и изо-спиртами, кетонами, ароматическими углеводородами увеличиваются с увеличением числа углеродных атомов в молекулах сорбатов. Показано, что полученные зависимости могут быть использованы для прогнозирования процесса сорбции веществ, принадлежащих к различным классам органических веществ на имидазоле и триазоле, являющимися с основными фрагментарными структурами исследованных азолидов.
1. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. Москва, Наука. 356с.
2. Тарасов A.A. // Провизор. 1999. т. 18. № 1. С.З.
3. Раевский O.A., Григорьев Ю., Киреев Д., Зефиров Н.С. // Журн. хим. физики. 1992. т. 89. С. 1747.
4. Raevsky O.A., Sapegin A.M., Zefirov N.S. // Quant. Struct.-Act. Relat. 1994. V.13.P.412.
5. Раевский O.A. // Русский химический журн. 1995. т. 39. С.109
6. Тюрина Л.А., Соломинова Т.С., Вилитов Р.Б., Шаймухаметова Р.Х., Кошелева О.М, Тюрин А.А, Пилюгин B.C. / Тез. докл. XVI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 1998. С.311.
7. Raevsky O.A., Dolmatova L., Grigor'ev V., Bondarev S. / in "QSAR and Molecular Recognotion Modelling: Concepts, Computional Tools and Biological Applications". 1995. Barcelone. P. 241.
8. Poroikov V.V., Filimonov D.A. / in "QSAR and Molecular Recognotion Modelling: Concepts, Computional Tools and Biological Applications". Barcelone. 1996. P. 49.
9. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Вартапетян Р.Ш., Ларионов О.Г. / Тез. Докл. Всеросс. конф. «Химический анализ веществ и материалов». Москва. 2000. С.293.
10. Нижний C.B., Дмитриева Н.В. Скрининг физиологически активных соединений. М.: Медицина. 1985. 160с.
11. Ariens E.I. // Arch.Int.Pharmacodyn. 1960. V.127. P. 459.
12. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. В 5 томах. М.: Мир. 1986. 1987.
13. Cram J., Cram D. The Essence of Organic Chemistry. Addison-Wesley Publishing Co. Reading. Mass. 1978. 420p.
14. Каплун А.П., Jle Банг Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. // Вопросы медицинской химии. 1999. т.45. выпуск.1. С.25.
15. Narahashi Т. // Fed. Proc. 1972. V. 31. P. 1124.
16. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М.: Высшая школа. 1998. 479с.
17. Lewi P.J. Computer Technolody in Drug Desing. New York. 1976. 246p.
18. Зацепин B.M., Осипов А.Л., Семенов Р.Д. // Автометрия. 1995. № 5. С.34.
19. Осипов А.Л., Семенов Р.Д. // Автометрия. 1995. № 6. С.17.
20. Hansch С., Fujita Т. А. // J.Amer.Chem.Soc. 1964.V.86. Р.1616.
21. Хенч К. // Хим.-фарм. журн. 1980. №.10. С. 15.
22. Комский А.С. // Хим. фарм. журн. 1976. № 5. С.69.
23. Мс Farland J.W. // J.Med.Chem.1970. V.13. № 6. P.l 192.
24. Мухоморов В.К. // Хим. фарм. журн. 1982. № 9. С. 1086.
25. Кадыров Ч.Ш., Аюпова А.Т., Нежинская Г.А. // Узбекский химический журнал. 1974. № 2. С.65.
26. Аюпова А.Т. // Агрохимия. 1976. №11. С. 116.
27. Гунар М.И., Швецова-Шиловская К.Д., Мельников Н.Н., Новикова К.П. Амосов Г.Я. // Химические средства защиты растений. Вып.2. М.:ВНИИХСЗР. 1972. С. 159.
28. Fatmy М.А., Fukuto T.R. Metcalf R.L., Holmstead R.L. // J. Agr. Food. Chem. 1973. V.21.№4. P.585.
29. Ордуханян A.A., Кабанкин A.C., Ландау M.A., Гарибджанян Б.Т. // Хим. -фарм. журн. 1980. №2. С.65.
30. Ордуханян А.А., Ландау М.А., Рудзит Э.А., Мнджонян Ш.А., Терзаханян Ю.З. // Хим. фарм. журн. 1983. №3. С.57.
31. Keshar М., Grimova J., Nemecek О. // Pharmazie. 1979. V.34. № 5-6. Р.371.
32. Silipo С. QSAR on substituted anilides inhibiting photosynthesis. The fift Int.Congr.Pestic.Chem,Kyoto. 29 aug.-4 sept. 1982. P.l.
33. Collander R. // Acta Chem Scand. 1951. V.5. P.774.
34. Hammett L.P. Physical Organic Chemistry. New York. 1970. 207p.
35. Hansch C., Leo A. Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. New York. 1979. 176p.
36. Sydel J.K. // Molec. Pharmaciol. 1966. V.2. P.259.
37. Bell P.H., Roblin R.O. // J. Am. Chtm. Soc. 1942. V.64. P.2904.
38. Unger S.H., Hansch C. // Progr. Phis. org. Chem. 1976. V.12. P.91.
39. Fujita T., Iwasa J., Hansch C. // J. Am. chem. Soc. 1964. V.86. P.5175.
40. Fujita T. Biological Correlations-the Hansch Approash. Washigton. 1972. P.7.
41. Pauling Z., Pressman D. // J.Am. chem.Soc. 1945. V.67. P.1003.
42. Kutter E., Hansch С. // Arch. Biochem. 1969. V.135. P.126.
43. Verloop A., Hoogenstraaten W., Tipker J.-In.: Drug Design. Ed. Ariens E.J. New York. 1976. V7. P. 165.
44. Hansch C., Clayton J.M. // J. Pharm. Sei. 1973. V.62. P.l.
45. Kubinyi H. // Arzneimittel-Forsch. 1977. Bd 27. P.750.
46. Rekker R F. The hydrophobic Frsgmentsl Constsnt. New York. 1977. 135p.
47. Daniel C., Wood F.S. Fittin Equations to Data. New York. 1971. P.55.
48. Kubinyi H. // Arzneimittel-Forsch. 1979. Bd.29. P. 1067.
49. HydeR., LordE. // Europ. J. Med. Chem. 1979. V.14. P. 199.
50. Biagi G.Z., Barbara A.M., Gandolfi O., Cantelli-Forty G. // J. Med. Chem. 1975. V.18. P.873.
51. Brown D., Wordcock D. // J. Chromatogr. 1975. V.105. P.33.
52. Carlson R.M., Carlson R.E., Kopperman H.L. // J. Chromatogr. 1975. №. 107. P.219.
53. McCall J.M. // J. Med. Chem. 1975. №.18. P.549.
54. Голенндер B.E., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига. Зинатне. 1978. 238с.
55. Cammarata A. // J. Med. Chem. 1972. V.15. №6. P.573.
56. Cross В., Hoffman P.P., Santora G.T., Spatz D.M., Templeton A.K. // J. Agric. Food. Chem. 1983. V.31. №2. P.260.
57. Topliss J.G., Costello RJ. // J. Med. Chem. 1972. V.15. №6. P. 1066.
58. Weiner P., Weiner M. // J. Med. Chem. 1973. №.6. P.625.
59. Weiner P., Weiner M. // J. Med. Chem. 1974. № 16. P.655.
60. Chiriac A., Chiriac V., Hoblan S., Motok I., Simon Z. // Rev. Roum. chem. 1982. V.27.№4.P.561.
61. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент. "ФАН" УзССР. 1989. 163с.
62. Fernandes Brana Miguel. // Quim. e ind. 1981. V.27. №4. S.271.
63. Free S.M., Wilson J.W. // J. Med. Chem. 1964. P. 395.
64. Purcell W.P., Bass G.E., Clayton L.M. Strategy of drug design. A duide to biologicalactivity. New York: Wiley Interscience. 1973. 194p.
65. Purcell W.P., Bass G.E., Clayton L.M.// J. Med. Chem. 1968. V.ll. №2. P.199.
66. Ежов B.B., Поташников П.Ф., Сокольский Г.А. // Хим.-фарм. журн. 1980. № 10. С. 52.
67. Витюк Н.В., Кузьмин В.Е. // Журн. физ. хим. 1993. Т.67. №6. С.1164.
68. Кузьмин В.Е., Витюк Н.В. / Тез. Всесоюзной конф. "Математические методы и ЭВМ в аналитической химии". Москва. 1991. С.ЗО.
69. Кузьмин В.Е., Дяденок А.И., Витюк Н.В. // Журн. аналит. хим. 1994. Т.49. №2. С.65.
70. Витюк Н.В., Кузьмин В.Е. // Хим.-фарм. журн. 1995. Т.29. №8. С.31.
71. Chiriac A., Chiriac V., Holban S., Motok I., Simon Z. // Rev. Roum. chem. 1982. V 30. №. 2. P.287.
72. Simon Z., Dragomir N., Plauchitiu M.G. // Rev. Roum biochim. 1981. V.18. №.2. P.139.
73. Collander R. //Acta Chem Scand. 1951. V.7. P.420.
74. Pursell W.P. // J. Med. Chem. 1966. №.9. P.297.
75. McFarland J.W., Conover L.H., Howes A.L., Lynch O.J., Courtney O.R., Mordan D.H. 155-th Nat. Meet. Amer. Chem. Soc. 1968. P.23.
76. Cammarata A., Yau S.J. // J. Med. Chem. 1970. V.13. №.93. P.20.
77. Cammarata A. // J. Med. Chem. 1973. V.15. №.573.
78. Cammarata A. // J.Med. Chem. 1968. V. 11. №. 1111. P.67.
79. Hansch C., Deutsch R.N. // Amer. Chem. Soc. 1965. V.87. P.2738.
80. Chiriac A., Ciubotar D., Szabadai Z., Vilceaanu R., Simon Z. // Rev. roum. Biochim., 1975. V.12. №.3. P. 145.
81. Schultz O.E., Kollmann H., Weber E. // Arzneimittel-Forsch. 1970. V.20. P.1529.
82. Cammarata A., Stein R.L. // J. Med. Chem. 1968. V.l 1. №1112. P.829.
83. Pursell W.P. // J. Med. Chem. 1966. №.8. P.294.
84. Wolh A.J. // Mol. Pharmacol. 1970. V.6. P.195.
85. Simiti I., Schwartz I., Farkas M., Chingrid E. // Rev. roum. Biochim. 1974. V.l 1. №.5. P. 145.
86. Розенблит A.B., Голендер B.E. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига. Зинатне. 1983. 352 с.
87. Sussenguth E.H. // J.Chem. Doc. 1965. V5. Р. 36.
88. Ming Т.К., Tauber S.T. // J.Chem.Doc. 1971. VI 1. P. 47.
89. Figeras J // J. Chem. Doc. 1972. V12. P. 237.
90. Осипов А.Л., Нигматуллин P.C., Пузаткин А.П. Коптюг B.A. // Хим.-фарм. журн. 1985. №2. С.65.
91. Чмиль В.Д. //Журн. аналит. химии. 1985. Т. 40. №6. С.1076.
92. Набивач В.М., Дмитриков В.П. // Журнал физ. химии. 1991. Т.65. №8. С.2261.
93. Набивач В.М., Дмитриков В.П. // Успехи химии. 1993. Т.62. №1. С.27.
94. Герасименко В.А, Набивач В.М. // Журнал физ. химии. 1991. Т.68 №10. С. 1740.
95. Макаров Л.И. //Журн. структ. химии. 1998. №1. С.113.
96. Bonchev D. Information Indices for Clusterization of Chemical Structures. Research Studies. Press. Chichester. 1983. 243p.
97. Magnuson V., Hurris D., and Basak S. in: King R. (Ed.). Chemical Appliications of Topology and Graph Theory. Elsevier. Amsterdam. 1983. 178p.
98. Raevsky O., Sapegin A., and Zefirov N., in: Silipo C., Vittoria A., (Eds.). QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds, Flsevier, Amsterdam. 1991. P. 189.
99. Chemical application of topology and graf theory. Stidues in physical and theoretical chemistry / Ed. King R.B. Amsterdam. 1983. 494p.
100. Цветкович Д., Дуб M., Захс X. Спектры графов. Теория и применение. Киев. Наук. Думка. 1984. 280с.
101. Применение теории графов в химии. / Под ред. Зефиров Н.С. Новосибирск. Наука. 1988. 305с.
102. Смоленский Е. А., Пономарева Л. А., Зефиров Н. С. Новый подход к расчету липофильности органических соединений // ДАН СССР 1992 . Т. 5. №8. С.741.
103. Narumi Н., Katayama М. // Med. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1984 V. 16. №3. P.209.
104. Жданов Ю.А. Энтропия информации в органической химии. Ростов. Изд-во Рост. Ун-та. 1979. 178с.
105. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Ботов А.Б., Смоляков В.М. // ЖСХ. 1998. Т39. №3. С. 493.
106. Макарова Ю.А//ЖСХ. 1998. Т39. №1. С. 113.
107. Wiener Н. // J. Chem. Phys. 1948. V.72. Р.47.
108. Randic М. // J. Chem. Phys. 1974. V. 60. P.3920.
109. Randic M. //J . Amer. Chem. Soc. 1977. V.66. P.928.
110. Kier L.B., Hall L.H. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research. N. Y.: Acad. Press, 1976. 256p.
111. Химические приложения топологии и теории графов. / Под.ред. Р. Кинга. М.: Мир. 1988.560с.
112. Randic M. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. V.97. №2. P.6609.
113. Zander G.S., Jurs P.C. // Anal. Chem. 1975. V.47. P.1562.
114. Набивач B.M. // Журн. физ. хим. 1992. T.66. №3. C.824.
115. Станкевич И.В., Скворцова М.И., Зефиров Н.С. // Докл. РАН. 1992. Т.324. №1. С.133.
116. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-изд. Л.: Медгиз. 1963. 129с.
117. Каметани Т., Касаи К. Лекарства и органический синтез. Гипотезы, прогноз, будущее науки. М.: Знание. 1988. С.123.
118. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений / Под ред. Мельникова Н.И. Итоги науки и техники. Сер. "Органическая химия" / ВИНИТИ. Москва. 1989. Т.18. 158с.
119. Стьюпер Э., Брюгге У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир. 1982. 235с.
120. Молчанова М.С., Пивина Т.С., Арнаутова Е.А., Зефиров Н.С. // Тез. докл. XVI Менд. съезда по общей и прикладной химии. Москва. 1988. С.215.
121. Макаров Л.И. // Журн. структ. химии. 1998. т.39. № 1. С. 113.
122. Авидон A.A., БлиноваВ.Г., Михайловский Е.М. // Хим. фарм. журн. 1974. №8. С.22.
123. Авидон A.A., БлиноваВ.Г., Михайловский Е.М., Казарян Р.К., Аролович B.C. // Хим. фарм. журн. 1983. №1. С.59.
124. Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С., Волкова К.С. // Хим. фарм. журн.1996. №8. С.35.
125. Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С., Волкова К.С. // Башкирский хим. журн.1997. т.4. вып.4. С.49.
126. Трапков В.А., Будунова А.П., Бурова O.A., Филимонов Д.А., Поройков В.В. // Проблемы медицинской химии. 1977. т.43. №1. С.41.
127. Осипов А.Л., Семенов Р.Д., Нигматуллин P.C. / Тез. докл. Междунар. конф. «Автоматизированные библиотечно-информационные системы». Новосибирск. 1993. С. 40.
128. Осипов А.Л., Нигматуллин P.C., Семенов Р.Д. / Тез. докл. II Всерос. конф. по матем. проблемам экологии. Новосибирск. 1994. С.37.
129. Осипов А.Л., Нигматуллин P.C., Семенов Р.Д. / Тез. докл. II Всерос. конф. по матем. проблемам экологии. Новосибирск. 1994. С. 17.
130. Осипов А.Л. // Труды национального научно-технического семинара с международным участием "Экспертные и обучающие системы". Саратов.1995. С.55.
131. Зацепин В.М., Осипов А.Л., Семенов Р.Д. // Автометрия. 1995. №5. С.21.
132. Бородина Ю.В., Филимонов Д.А., Поройков В.В. // Хим.-фарм. журн.1996. т. 30. №1.С. 39.
133. Filimonov D.A., Poroikov V.V. PASS: Computerised Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Substances. In: Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use. BOIS Scientific Publishers. Oxford (UK). 1996. P.47.
134. Глориозова T.A., Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Поройков B.B. // Хим.-фарм. журн. 1998. т. 32. №12. С. 32.
135. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир. 1991. 543с.
136. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1998. т. 1,2.
137. Преображенский Н.А., Генкин Э. Химия органических лекарственных веществ. Гетероциклические соединения и их аналоги. М.: Госхимиздат. 1983. 380с.
138. Справочник фармацевта. / Под ред. Пинцовой А.И. М.: Медицина. 1987. 220с.
139. Справочник. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР. / Под ред. Клюевой М.А. М.: Медицина. 1990. 320с.
140. Лукевиц Э.Я., Игнатович Л.Н. Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств. Рига. 1992. 39с.
141. Пожарский А.Ф., Солдатенков А.Т. Молекулы-перстни. М.: Химия. 1993. 254с.
142. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис. 1998.
143. Фрумин Г.Т., Мухоморов В.К. // Хим.-фарм. журн. 1985. №4. С. 180.
144. Котиков Г.М., Лернер В.Е. // Журнал невропатологии и психиатрии. 1990. №3. С.132.
145. Харин Н.А., Комиссаров И.В., Комиссарова И.В. // Фармакология и токсикология. 1991. №3. С.70.
146. Насибуллин Р.С. Структурные аспекты биологической активности молекулы пиразола и его некоторых производных: Дис. д-ра физ. мат. наук / Башк. гос. мед. ин-т. Уфа. 1991. 241с.
147. Маркосян А.И., Куроян Р.А., Оганесян М.О., Джагацланян И.А., Асрян А.Б., Зигильян С.Г. //Хим.-фарм. журн. 1996. т.ЗО. № 8. С.57.
148. Ермиков А.Э., Турчанинов В.К., Закжевский В.Г. // Изв. РАН. Сер. химич. 1992. С.880.
149. Geronikaki A., Poroikov V., Hadjipavlu-Litina D., Filimonov D., Lagunin A., Mgonzo R. // Quant. Struct.-Activ. Relationships. 1999. V.18. P. 16.
150. Драгунова А. В., Зарубин Ю. П., Трещанина Н. А., Юркина Е. А., Пурыгин П. П. // Вестник СамГУ , 1997. №4. СЛ.
151. Драгунова А. В., Зарубин Ю. П., Трещанина Н. А., Юркина Е. А., Пурыгин П. П. // Вестник СамГУ. 1997. № 4. С. 137.
152. Пурыгин П.П., Драгунова A.B., Лимарева Л.В., Данильченко О.П. // Хим. фарм. журн. 1998. т.32. №5. С.19.
153. Рукововдство по современной тонкослойной хроматографии. / Под ред. Ларионова О.Г. Москва. 1994. 311с.
154. Вигдергауз М. С., Платонов И. А., Лобачев А. Л., Сушко О. В. // Журн. физ. химии. 1993. Т. 67. № 4. С. 857.
155. Супина В. Насадочные колонки в газовой хроматографии. М.: Мир. 1977. 256с.
156. Гольберт К.А, Вигдергауз М.С. Введение в газовую хроматографию. М.: Химия. 1990. 352с.
157. Stejscal Е.О., Tanner J.E. // J. Chem. Phys. 1965. V.42. №1. P.288.
158. Маклаков А.И., Скирда И.Д., Фаткуллин Н.Ф. Самодиффузия в растворах и расплавах полимеров. Казань.: Изд-во Казанского ун-та. 1987. 224с.
159. Stejcal Е.О., Tanner J.E. // J. Chem. Phys. 1965. V.42. № 1. P. 288.
160. Dewar M.J.S., Helay E., // J. Comput. Chem. 1983. №4. P.158.
161. Dewar M.J.S., Helay E. J., Stewart J. // J. Comput. Chem. 1988. №5. P.358.
162. Чарыков A.K. Математическая обработка результатов химического анализа. М.: Химия.1984. 168 с.
163. Харин В.Т. Введение в математическую статистику и математические методы планирования эксперимента. Москва. 1990. 114с.
164. Martin A.J.P. Synge R.L.M. // Biochem. J. 1941. V.35. P. 1358.
165. Martin A.J.P. // Biochem. Soc. Symp. 1949. V.3. P.4.147
166. Bader H. Vjrphologische und Grundlagen der Zellmembran. In: Gauer O.H., Kramer K., Jung R. (Eds.). Physiolofie des Menschen. V.l. MünchenBerlin-Wien. Urban und Schwarzenberg. 1972. P.78.
167. Christensen H.N. Biological Transport (2 nd. ed.) London. Benjamin. 1975. 320p.
168. Хозина C.B., Вартапетян Р.Ш., Волощук A.M. // Коллоидный журнал. 1997. №59. т.2. С.252.
169. Киселев A.B., Никитин Ю.С., Эльтеков Ю.А. // Журн. физ. хим. 1956. т.ЗО. С.334.
170. Эльтекова H.A., Эльтеков Ю.А. // Журн. физ. хим. 1994. т.68. С.2052.
171. Киселев A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии. М.: Высш. шк. 1986. 360с.
172. Тимофеев Д.П. Кинетика адсорбции. М.: Изд-во АН СССР. 1962. С. 95.
173. Vigdergauz M.S., Martynov A.A. // Chromatographia 1971. V.4. № 10. P.463.
174. Сахаров В.М., Богословский Ю.Н., Шевчук И.М. // Журн. физ. химии. 1972. Т.46. №7. С.1878.
175. Головня Р.В., Григорьева Д.Н., Журавлева И.Л. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. №8. С.1825.
176. Фестер Э., Ренц Б. Методы корреляционного и регрессионного анализа. Москва. 1983. 360с.
177. Леснокович А.И., Левчик C.B. Корреляции в современной химии. Минск. Изд. Универс. 1989. 118с.
178. Карапетьянц М.Х. Методы сравнительного расчета физико-химических свойств. Москва. 1965. 403с.
179. В.А. Киреев. Методы практических расчетов в термодинамике химических реакций. Москва. 1975. 595с.
180. Волков П.Н. Математические методы в экспериментальных исследованиях. Москва. 1991. 139с.
181. Нейланд О.Я. Органическая химия. М.: Мир. 1990. 570с.
182. Fujita Т. // J. Med. Chem. 1966. №9. Р.797.
183. Fujita T., Hansch С. // J. Med. Chem. 1967. №10. P.991.
184. Leo A., Hansch C., Church С. // J. Med. Chem. 1969. №12. P.766.
185. Kutter E., Machleidt H., Reuter W., Sauter R., Wildfeuer A. // Adv. Chem. Ser. 1972. №114. P.98.
186. McFarland J.W. // Progr. Drug Res. 1971. № 15. P. 124.
187. Макеев Г.М., Кумсков М.И., Подосенин A.B. // Хим.-фарм. журн. 1998. №9. С.41.
188. Физиология человека. / Под ред. акад. Костюка П.К. т.4. М.: Мир. 1986.312с.
189. Физическая химия. / Под ред. Краснова. К.С. 1995. М.: Высш. школа. Т.2. С.144.
190. Краткий справочник химика. / Под ред. Перельмана В.И. М.: Химия. 1964. 620с.
