Взаимосвязь структуры и реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот

Склюев, Прокофий Витальевич

Взаимосвязь структуры и реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Склюев, Прокофий Витальевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимосвязь структуры и реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот»

Автореферат диссертации на тему "Взаимосвязь структуры и реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот"

На правах рукописи

Склюев Прокофий Витальевич

Взаимосвязь структуры и реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот

02.00.04 — физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

5 ДЕК 2013

Самара - 2013

005543246

Работа выполнена на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии ФГБОУ ВПО «Самарский государственный

университет»

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Пурыгин Пётр Петрович

Официальные оппоненты: Ворончихина Людмила Ивановна

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Тверской

государственный университет»,

заведующий кафедрой органической химии

Яшкин Сергей Николаевич кандидат химических наук, доцент ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический

университет», доцент кафедры аналитической и физической химии

Ведущая организация ФГБОУ ВПО «Саратовский

государственный университет» им. Н. Г. Чернышевского

Защита состоится «26» декабря 2013 г. в 17 час 00 мин. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.263.02 при ФГБОУ ВПО «Тверской государственный университет» по адресу: 170002, г. Тверь, Садовый пер., 35, ауд. 226.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Тверской государственный университет» по адресу: 170100, Тверь, ул. Володарского, 44 А.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.263.02

кандидат химических наук, доцент

У г

. _______ М.А. Феофанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время проводятся исследования по поиску новых конденсирующих агентов для синтеза амидов, пептидов, олигонуклеотидов и других соединений, обладающих биологической активностью. В качестве ацилирующих агентов нашли широкое применение ТУ-ацилазолы, обладающих высокой реакционной способностью. Среди А-ацилазолов наибольший интерес представляют производные адамантанкарбоновых кислот, поскольку производные адамантана нашли практическое применение в качестве лекарственных препаратов, обладающих противовирусной, антипаркинсонической активностью.

Однако отсутствие критериев оценки реакционной способности ТУ-ацилазолов затрудняет разработку подходов к синтезу новых биологически активных веществ. В связи с этим, актуальным в настоящее время является решение вопроса о разработке квантово-химических методов подхода к решению проблемы взаимосвязи структуры и реакционной способности А-ацилазолов, что позволит получать новые биологически активные соединения заданной структуры и активности.

Целью работы являлось установление взаимосвязи между структурой и реакционной способностью новых производных имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот с использованием квантово-химических методов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) синтез имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот;

2) кинетические исследования гидролиза имидазолидов;

3) квантово-химические расчеты структур синтезированных имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот и выбор критериев для оценки реакционной способности;

4) кинетические исследования устойчивости азолидов для установления зависимости реакционной способности азолидов от природы гетероцикла;

5) получение соединений, потенциально обладающих биологической активностью, с использованием имидазолидов адамантансодержащих кислот в качестве конденсирующих агентов.

Научная новизна. Впервые проведены квантово-химические расчеты геометрических характеристик и распределения заряда в молекулах имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот и определены критерии оценки их реакционной способности. Исследована гидролитическая устойчивость имидазолидов в нейтральной водной среде. С использованием имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот впервые получены новые производные 2-аминобензотиазола, потенциально обладающие биологической активностью.

Практическая значимость.

Изучение химических свойств и реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот представляет практический интерес в связи с возможностью их использования для синтеза ряда биологически активных веществ. Полученные результаты квантово-химических расчетов позволили оптимизировать условия синтеза А'-ацильных производных 2-аминобензотиазола.

Общая характеристика методов исследования. Экспериментальные исследования выполнены с применением ИК-, ЯМР-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа, методов очистки веществ: перекристаллизация, перегонка (в т. ч. вакуумная, фракционная). Также был использован потенциометрический метод для кинетического изучения гидролитического распада имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот.

Личный вклад автора. Экспериментальные исследования были выполнены непосредственно диссертантом, а также их обсуждение, написание литературного обзора и экспериментальной части работы.

На защиту выносятся результаты исследований но;

-разработке методов синтеза имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот и модификации 6-замещенных 2-аминобензо-тиазолов полученными соединениями;

-кинетике гидролиза имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот;

- установлению взаимосвязей между структурой синтезированных соединений и их реакционной способностью в реакциях нейтрального гидролиза методами квантовой химии.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на Всероссийской рабочей химической конференции «Бутлеровское наследие-2011», посвященной 10-летию журнала «Бутлеровские сообщения» и году химика, III международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения» (Тольятти, 2012), XXXVIII Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2012), XIX Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012» (Москва, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 5 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, и 5 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Структура н объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментально части, обсуждения результатов эксперимента, выводов и списка литературы. Работа изложена на 112 страницах, содержит 10 рисунков и 32 таблицы. Библиография содержит 136 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы задачи, дана общая характеристика работы, включая научную новизну и практическую значимость результатов.

Первая глава (литературный обзор) посвящена реакционной способности азолидов карбоновых кислот; способам получения азолидов и бисазолидов карбоновых и фосфорных кислот. Во второй главе приведены сведения о методах очистки исходных веществ, синтеза целевых соединений (имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот, карбокс- и ацетамидов ряда 2-аминобензотиазола), методе изучения гидролитического распада имидазолидов.

Третья глава представляет собой обсуждение экспериментальных данных.

1. Синтез (1#-имндазолил-1)(адамаитил-1)метаионов и -этанонов

Нами разработан общий способ синтеза имидазолидов 1-адаманкарбоновых кислот по следующей схеме:

(СН2)5-С ; бензол С1

NYN-Si(CH3)3----(CH2)-CS

70-81%

ХУ-

Rr N

73 - 90%

la-e 2 (n=0), 3 (n=l) a-e

a: R1 = R2 = H; b: R1 = CH3, R2 = H; c: R1 = i-Pr, R2 = H; d: R1 = H, R2 = CH3; e: R1 = H, R2 = Br Использование Лг-тримстилсилильных производных азолов облегчает образование имидазолидов соответствующих кислот вследствие легкости замещения триметилсилильной группы ацильным остатком хлорангидрида соответствующей кислоты. iV-Триметилсилильные производные 1а-е получены при кипячении соответствующих имидазолов в гексаметилдисилазане с последующей отгонкой образующихся продуктов в вакууме.

В спектрах Н ЯМР 2а-е, За-е присутствуют три сигнала протонов адамантанового каркаса в области 1.62-1.75 (6Н), 1.79-1.98 (6Н) и 1.95-2.10 м.д. (ЗН), сигналы протонов имидазольного фрагмента 7.10-8.68 (2Н) м.д. Для (1Я-имидазолил-1)(адамантил-1)этанонов За-е также характерен сигнал протонов метиленовой группы 2.50—2.72 (2Н) м.д.

2. Кинетика гидролиза имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот Для сравнительной оценки реакционной способности (1//-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и этанонов в реакциях нуклеофильного замещения нами было проведено исследование гидролитической устойчивости в условиях 1000-кратного избытка воды.

Исследование кинетики гидролиза имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот осуществляли потенциометрическим методом при температуре 25 °С и рН 7 с использованием потенциометра рН 211 (Наша

Instruments, Германия), откалиброванного по стандартным буферным растворам. Применяли комбинированный хлорсеребряный стеклянный электрод со встроенным электродом сравнения.

Для исследования использовали 2-103 М растворы имидазолидов в смеси ацетонитрил — вода 3 : 7 по объему при постоянном перемешивании магнитной мешалкой. Измеряли рН раствора, меняющегося во времени из-за выделения в результате гидролиза 1-адамантанкарбоновой кислоты и имидазола. рН раствора контролировали через равные промежутки времени.

Таблица 1

Константы скорости нейтрального гидролиза и времена полураспада

имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот

№ соединения Краткая формула соединения Константа скорости, с"1 Время полураспада тш, мин

2а AdCOIm 6.98-10~4 16.5

2с AdCO-2-iPrIm 3.42-10"4 33.8

2d AdCO-4-MeIm 9.27-10"4 12.5

За AdCH2COIm 9.71-10"4 11.9

ЗЬ AdCH2CO-2-MeIm 8.70-1 (Г3 13.3

3d AdCH2CO-4-MeIm 9.97-10"4 11.6

Из приведенной таблицы видно, что при данных условиях реакционная активность (1Я-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов в реакции гидролиза убывает в ряду 2(1 > 2а>2с, а (1Я-имидазолил-1)(адамантил-1)этанонов - в ряду 3(1 > За > ЗЬ.

Из всех изученных метанонов и этанонов, соединения 2с и ЗЬ проявляют наименьшую реакционную способность в реакциях гидролиза, что можно объяснить наличием алкильного заместителя в положении 2 имидазола. Изопропильная группа в 2с создает большие стерические затруднения для атаки нуклеофилом реакционного центра, чем метальная группа в ЗЬ. Это приводит к более резкому изменению реакционной способности соединений при переходе от 2а к 2с, чем при переходе от За к ЗЬ. Исследованные (1 Я-имидазолил-1 )(адамантил-1 )этаноны проявляют более высокую реакционную способность по сравнению с (1 Я-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонами, т.к. в них карбонильный атом углерода, который является реакционным центром, удален от объемного

адамантильного фрагмента на одну СН2-группу. Близкое расположение объемного адамантанового ядра в 2а, 2с и 2{1 затрудняет протекание реакции нуклеофильного замещения за счет стерических препятствий.

3. Выбор расчетного квантово-химического метода для сравнительной оценки реакционной способности

Нами были проведены квантово-химические расчеты геометрических характеристик молекулы имидазолида 1-адамантанкарбоновой кислоты 2а с различными базисными наборами в рамках теории ЮРТ. Было показано, что полученные результаты для геометрических характеристик этой молекулы обладают хорошей сходимостью с данными рентгеноструктурного анализа (1Я-имидазолил-1)(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил)кетона' 4а в базисном наборе 6-31 Ю+(с1,р). Наиболее важным структурным фрагментом для изучения реакционной способности имидазолидов является карбонильный атом углерода, связанный с имидазолом.

Сравнение геометрических характеристик (Ш-имидазолил)(адамантил-1)метанона, полученные методом ОРТ в различных базисных наборах с данными РСА (1 Я-имидазолил-1)(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил)кетона

с=о С'(0)-Ы1 N1-02 С2-Ю N3-04 С5-Ы1-С2 С2-Ю-С4 0-С(0)-№

Данные РСА 1.218 1.431 1.365 1.308 1.384 105.99 104.6 118.7

63Ш 1.217 1.425 1.394 1.301 1.387 105.16 105.2 116.9

63 Ю+ 1.217 1.426 1.395 1.303 1.388 105.16 105.2 116.9

63Ю++ 1.219 1.428 1.396 1.304 1.388 105.20 105.4 116.8

631Ю 1.210 1.428 1.394 1.299 1.386 105.13 105.4 116.0

6311С+ 1.218 1.429 1.392 1.300 1.386 105.13 105.6 117.9

631Ю++ 1.211 1.429 1.394 1.300 1.386 105.13 105.6 116.9

Из таблицы 2 видно, что выбранный нами базисный набор 6-31Ю+(<1,р) имеет наилучшую сходимость с данными РСА для соединения 6а, приведенными в литературе.

1 ОггуЬ I. А., А. .Г., Ва1еу Я. А. Ааа Со^аИс^гарЫса Бесйоп С. 2004.У.60. Р. 730-732

4. Взаимосвязь между структурой имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот и их реакционной способностью с базисным набором B3LYP/6-311+G(d,p) в рамках теории DFT

Для сравнительной оценки реакционной способности исследуемых (1#-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и -этанонов в реакции нуклеофильной атаки нами были проведены квантово-химические расчеты геометрических характеристик молекул, а также распределения заряда в них. Оптимизацию геометрии молекул проводили с базисным набором B3LYP/6-311+G(d,p) в рамках теории DFT в пакете программ GAUSSIAN 09.

В качестве возможных дескрипторов для оценки реакционной способности (1//-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и -этанонов были рассчитаны индексы локальной электрофильности.

Таблица 3

Индексы локальной электрофильности (1Я-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и -этанонов

Атом 2а 2с 2d За зь 3d

oi -0.300 -0.209 -0.273 -0.318 -0.205 -0.286

С2 -0.230 -0.545 -0.230 -0.175 -0.310 -0.146

N3 0.029 -0.008 0.034 0.071 0.006 0.073

С4 -0.149 -0.101 -0.183 -0.224 -0.096 -0.262

N5 -0.120 -0.067 -0.111 -0.106 -0.080 -0.103

С6 -0.105 -0.488 0.159 -0.099 0.037 0.162

С7 -0.161 0.244 -0.312 -0.251 -0.158 -0.364

Анализируя полученные индексы локальной электрофильности, а также стерические препятствия, создаваемые заместителями в положении 2 или 4 гетероцикла, можно предположить следующие ряды убывания реакционной способности имидазолидов при взаимодействии с нуклеофилами атома углерода карбонильной группы:

1) для (Ш-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов: 2с1=:2а>2с

2) для (1Я-имидазолил-1)(адамантил-1)этанонов: Зс1>За>ЗЬ

По данным таблицы 3 можно предположить, что имидазолиды 1-адамантилуксусной кислоты должны быть более реакционно-способными в реакциях с нуклеофилами, чем соответствующие производные 1-адамантанкарбоновой кислоты, т. к. индексы локальной электрофильности

имеют меньшее значение. Данные закономерности, полученные с использованием расчетных методов, хорошо согласуются с экспериментальными данными.

Кроме того, намн рассчитан ряд физико-химических характеристик, которые могут быть критериями для оценки реакционной способности синтезированных соединений в реакциях гидролиза, а именно: полные и относительные энергии возможных конформеров, величины их дилольных моментов и торсионных углов для амндного фрагмента. Конформации для наиболее сложной структуры - (2-нзопропнл-1//-имндазолил-1)(адамантнл-1)метанона - приведены на рисунках 1-4.

Цисонлиыс конфорчаинн на примере (З-ичопропил-Ш-нмндатолил-! Каламантнл-1 (чоанона

Кис. I Рис. 2

Трансонлмыс конформашш на примере (2-итопро11ил-1//-11мнлатолил-1)(алама1ггил-1 )мсганона

1*нс. 3

Рис. 4

Таблица 4

Физико-химические характеристики молекул имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот

Соединение (конформация молекулы) Е, а.е. Еот„, кДж/моль Торсионные углы, град 0(12)—С(11)— N(13)—С(17)* / N( 13)-С( 17)-С( 18)-Н)" H,D Заряды на атомах по Малликену, дол. эл.

AdCOIm (цисоидная) -728.79718575 (0) -0.5 4.57 0( 12) = -0.435 С(11) = 0.540 N(13) = -0.436 С(17) = 0.277

AdCOIm (трансоидная) -728.79708535 (0.02636) -179.5 2.52 0(12) =-0.435 С(11) = 0.532 N(13) = -0.418 С(17) = 0.091

AdCO-2-jPrIm (цисоидная) PlIC. 1 -846.67835129 (0) 2.3/39.5 3.83 0(12) = -0.439 С(11) = 0.534 N(13) = -0.481 С(17) = 0.443

AdCO-2-i'PrIm (¡¡исоидная; ¡Рг + 180°) Рис. 2 -846.67788596 (0.12219) 2.3 /—141.3 5.25 0(12) = -0.337 0(11) = 0.513 N(13) = -0.484 С(17) = 0.445

AdCO-2-iPrIm (трап соидная) Piic.3 -846.67698878 (0.35779) -177.9/39.5 2.48 0( 12) = -0.438 С(11) = 0.528 N(13) = -0.471 С(17) = 0.441

AdCO-2-i'PrIm (трансоидная; iPr + 180°) Рис. 4 -846.67311002 (1.37636) -177.9 / -141.3 7.72 0(12) =-0.507 С(11) = 0.470 N(13) = -0.466 С( 17) = 0.078

AdCO-4-MeIm (цисоидная) -768.09709810 (0) 0.6 4.26 0( 12) = -0.440 0(11) = 0.535 N(13) = -0.441 С(17) = 0.416

AdCCM-Melm (трансоидная) -768.09697380 (0.03264) -179.9 2.01 0( 12) = -0.435 С(11) = 0.540 N(13) = -0.436 С(17) = 0.277

Л(1С1ЬС01ш (цисоидная) -768.09409421 (0) 1.4 3.76 0(13) =-0.432 С(12) = 0.544 N(14) = -0.421 С(18) = 0.276

А(1СН,СО[т (трансоидная) -768.09407031 (0.00628) -179.8 2.02 0(13) =-0.429 С(12) = 0.539 N(14) = -0.414 С(18) = 0.271

АаСН2СО-2-Ме1т (цисоидная) -807.39400816 (0) -0.4 3.06 0(13) =-0.440 С(12) = 0.538 N(14) = -0.447 С(18) = 0.421

Ас1СНпСО-2-Ме1т (трансоидная) -807.39381534 (0.05064) -179.244 2.07 0(13) = -0.444 С(12) = 0.538 N(14) = -0.437 С(18) = 0.423

А(1СН:ССМ-Ме1т (цисоидная) -807.39395079 (0) 0.8 3.44 0(13) =-0.437 С(12) = 0.541 N(14) = -0.428 С(18) = 0.282

АаСН2СО-4-Ме1ш (трансоидная) -807.39392051 (0.00795) -179.9 1.35 0(13) =-0.434 С(12) = 0.538 N(14) = -0.420 С(18) = 0.276

В изученных соединениях полные энергии молекул и заряды на атомах реакционного центра различаются незначительно и, вследствие этого, не позволяют оценить реакционную способность. В связи с этим нами были рассмотрены дипольные моменты молекул имидазолидов, которые значительно различаются в зависимости от их структуры и конформации. Возрастание дипольного момента молекул приводит к увеличению реакционной способности соответствующего соединения при взаимодействии с полярными нуклеофильными агентами. Как видно из приведенной таблицы 4, величины дипольных моментов (1#-имидазолил-1)-(адамантил-1 )метанонов выше, чем для соответствующих этанонов. Этим может объясняться повышенная устойчивость соединений За, ЗЬ, 3(1 в реакциях гидролиза по сравнению с 2а, 2с, 2(1, что согласуется с экспериментальными данными.

5. Гидролитическая устойчивость азолидов с разными гетероциклами

Для установления влияния природы гетероцикла на реакционную способность азолидов исследовали кинетику гидролиза бензолсульфокислот общей структурной формулой:

Гидролиз этих соединений проводили спектрофотометрическим методом при 25 °С в условиях 1000-кратного избытка воды. При кислотном гидролизе их реакционная способность убывает в следующем ряду (в скобках указан обсуждаемый фрагмент):

В условиях щелочного гидролиза изменение реакционной способности 5а, иное:

В кислой среде скорость гидролиза бензотриазолида 5Ь уменьшается вследствие того, что при увеличении концентрации Н+ легче происходит протонирование молекул воды, чем молекул 511, что связано с различной гидратацией гетероциклов. Протонированная молекула воды является очень слабыми нуклеофилом, поэтому с увеличением концентрации протонов скорость гидролиза 5И уменьшается. В случае щелочного гидролиза азолидов лимитирующей стадией является атака гидроксид-ионом молекулы 5И.

Увеличение реакционной активности при переходе от имидазолидов к триазолидам является следствием замены атомов углерода в кольцах азолов более электроотрицательными атомами азота, что смещает частично отрицательный заряд на атоме азота N1 в область положительных значений. В результате атом азота N1 проявляет электроноакцепторный эффект по отношению к карбонильной группе, делая эту группу более восприимчивой к нуклеофильной атаке. Кроме того, с растущим числом атомов азота азолы становятся лучшими уходящими группами. Бензольный фрагмент в 5§ и 511 оказывает дополнительное стабилизирующее действие на молекулу азолида

5 а, Г-Ь

Не1 = 1т (а), Тг (1), Вг1т (%), ВгТг (И)

5Г (Тг) > 5а (1т) > 5^ (Вг!т) > 5Ь (ВгТг)

5Г (Тг) > 5а (1т) > 5Ь (ВгТг) > 5g (Вг!т)

и делает связь Б-Ы этих соединений более прочной, а 5§ и 5Ь более устойчивыми.

6. Синтез Л'-(1,3-бензотиазолил-2)-ада1иантан-1-ацетамидов и карбоксамидов и Л^-(адамантил-1-метил)(1,3-бензотиазол-2)аминов

Полученные квантово-химические и кинетические данные о реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот позволили оптимизировать синтез амидов на основе 2-аминобензотиазола с применением имидазолидов в качестве А^-ацилирующих агентов. 6-Замещенные А^-(1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамиды и карбоксамиды получены кипячением в течение 6 ч замещенного 2-аминобензотиазола и имидазолида соответствующей кислоты в мольном соотношении 1 : 1 в среде сухого хлороформа. Выходы целевых соединений составили 22 — 39 %.

'И

4 ¡-I 2а, За 2,31-1 (22-39 %)

ЦА1Н4 / ТГФ Аё

Ун'

51, 5к (89-92%) 2: п = 0; 3: п = 1; г. = Н; Я = СН3; к: Я = ОСН3; I: К = И02

В ИК спектрах 2-3 ¡-I имеются характерные полосы поглощения 34203408 см"1 — у(1Ч-Н) и 1698-1675 см"1 у(С=0), отвечающие валентным колебаниям связей амидного фрагмента.

В спектрах *Н ЯМР 2-3 ¡-1 присутствуют три сигнала протонов каркаса адамантана в области 1.62-1.75 (6Н), 1.79-1.98 (6Н) и 1.95-2.10 м.д.(ЗН), а также характерен сигнал протона амидной группы 11.70-12.64 (1Н).

Структура ацетамида Зк была также подтверждена данными РСА:

Соединения 31 и Зк восстанавливали алюмогндридом лития до соответствующих Л-(адамантил-1-метил)(1.3-6ензотиазол-2)амннов 6i и 6к в среде ТГФ.

В спектрах Н ЯМР 5i и 5к присутствуют три группы сигналов протонов адамантильного каркаса (м.д.): 1.62-1.75 (6Н). 1.79-1.98 (6Н) и 1.95-2.10 (ЗН), а также характерны сигналы протонов аминогруппы 3.20-3.40 (2Н) и метиленового звена 1.40-1.51(2Н).

7. flpoi nut биолог нчегкон активности upon «водных !Ч'-аиил-2-аминобсм ютна нмон

Виртуальный скрининг исследуемых соединений был выполнен с использованием программы PASS Professional 2007 (В В. Поромков и сотр.. НИИ ИБМХ РАМН им. В Н. Ореховича).

На основании проведенного скрининга можно предположить, что в спектре биологического действия полученных соединений наиболее вероягио проявление противовирусной (2i 2k, 3i 3k), антипаркмнсонической активности (2i-2k. 3i. 3k). а также возможно их применение для лечения почечной недостаточности (2i. 3j) и бокового амиотрофического склерой (21).

Для амидов 1 -адамантаикарбоновой и 1-адамаитилуксусной кислот, содержащих фрагменты 6-замешенного 2-амнно0ензотиазола. Оыли рассчитаны значения логарифма коэффициентов распределения lg Р с использованием программы Spartan* 10 (Wavefunclion Inc.. США) с целью установления характера влияния заместителя в положении 6 1,3-бензо-тиазольного фрагмента и адамантилсодержаших остатков на изменение лнпофильности у исследуемых амидов.

Таблица 5

Значения ^ Р для исходных 1,3-бензотиазоламинов и (адамантил-1)(1,3-бензотиазолил-2)карбокс- и ацетамидов

Заместитель Л Т -Ъмн, О Н О м ¿г^-П /С. .Ас) н

Н 0.09 4.51 4.46

6-СНз 0.26 5.00 4.94

6-ОСНз -0.89 4.38 4.33

6-]Ч02 -2.35 2.80 2.75

Как видно из приведенных данных таблицы 5, все полученные амиды липофильны, т. к. их 1ц Р > 0 и находится в пределах от 2.75 до 5.00. Наиболее липофильным является Лг-(6-метил-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-карбоксамид, а наименее - Аг-(6-нитро-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамид, что связано с присутствием полярной нитрогруппы. В целом производные 1-адамантанкарбоновой кислоты более липофильны. Как видно из таблицы, липофильность полученных амидов значительно выше по сравнению с исходными 6-замещенными 2-амино-1,3-бензотиазолами. Это должно способствовать их лучшему проникновению через биологические мембраны.

Выводы

1. Разработаны подходы к синтезу новых 2- и 4-замещенных имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот с выходами 73-90%.

2 .Установлено, что взаимодействие синтезированных имидазолидов и 6-замещенных 2-амино-1,3-бензотиазолов приводит к образованию соответствующих ЛЦ1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-карбоксамидов и -ацетамидов.

3. Проведены кинетические исследования гидролиза для ряда имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот в системе ацетонитрил - вода 3 :7 при рН 7 и 25 °С. Показано, что их реакционная способность уменьшается в ряду Ас1СН2СО-4-Ме1т > АсЮНгССЛт >

Ас1СН2СО-2-Ме1т > Ас1СО-4-Ме1т > АёС01т > Ас1СО-2-/Рг1т.

4. Для молекул исследуемых имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот с учетом ориентации имидазольного фрагмента (цисоидная и трансоидная конформации молекул) был рассчитан ряд физико-химических характеристик (DFT B3LYP, базисный набор 6-311G+), из которых в качестве критериев оценки реакционной способности наиболее значимыми являются индексы локальной электрофильности и величины дипольных моментов. Показано, что реакционная способность полученных соединений уменьшается в следующем ряду AdCH2CO-4-MeIm > AdCH2COIm > AdCH2CO-2-MeIm > AdCO-4-MeIm > AdCOIm > AdCO-2-;PrIm.

4. Изучена сравнительная гидролитическая устойчивость азолидов бензолсульфокислот. Показано, что их реакционная способность зависит от числа атомов азота в гетероцикле и в условиях щелочного гидролиза убывает в ряду Tr > Im > BzTr > Bzlm;

5. Компьютерный скрининг возможной биологической активности N-( 1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1 -ацетамидов и карбоксамидов, а также исходных 6-замещенных 1,3-бензотиазолил-2-аминов показал повышенную биологическую активность полученных ацетамидов и карбоксамидов по сравнению с исходными 1,3-бензотиазолил-2-аминами.

Список работ, в которых опубликованы основные положения диссертации

а) в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России:

1.Склюев, П.В. Синтез и антибактериальная активность 1-[алкил(арил)сульфонил]-1//-азолов / П.В. Склюев, З.П. Белоусова, Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин // Бутлеровские сообщения. - 2011. - Т. 25, №6. — С. 47-54.

2. Тырина, Е. В. Гидролиз имидазолилпроизводных адамантана / Е.В. Тырина, П.В. Склюев, C.B. Курбатова, П.П. Пурыгин, Е.А. Колосова // Бутлеровские сообщения. - 2012. - Т. 32, №13. - С. 37^2.

3. Константинов, A.B. Изучение корреляционных зависимостей «хроматографическое удерживание - физико-химическое свойство сорбата» имидазольных производных адамантана методом ОФ ВЭЖХ / A.B. Константинов, Р.В. Шафигулин, П.В. Склюев, A.B. Буланова, П.П. Пурыгин // Физикохимия поверхности и защита материалов. - 2012. - Т. 49, №6. -С. 597-599.

4. Склюев, П.В. Синтез и структура имидазолидов 1-адамантилуксусной кислоты / Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин, A.B. Константинов // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. - 2013. -№ 3(104). - С. 140-145.

5. Bunev A.S. 2-( 1 -Adamantyl)-jV-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)acetamide / A.S. Bunev, P.V. Sklyuev, V.E. Statsyuk, P.P. Purygin, V.N. Khrustalev // Acta Cryst. Sect. E. - 2013. - E69. - ol472.

б) в тезисах докладов Всероссийских конференций:

6. Склюев, П.В. Синтез, структура и реакционная способность имидазолидов 1-адамантанкарбоновой кислоты / П.В. Склюев, Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин // Материалы III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения», 26-28.09.2012 г., Тольятти, ТГУ. С. 67-68.

7. Склюев, П.В. Синтез и физико-химические свойства имидазолидов 1-адамантилуксусной кислоты / П.В. Склюев, Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин // Материалы III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения», 26-28.09.2012 г., Тольятти, ТГУ. С. 80-81.

8. Соколова, Ю.Л. Синтез имидазолидов адамантанкарбоновой и адамантилуксусной кислот / Ю.Л. Соколова, П.П. Пурыгин, П.В. Склюев // Тез. докл. XXXVIII Самарской областной студенческой конференции, 10-20.04.2012 г., Самара, СГУ. С. 207.

9. Константинов, A.B. Адсорбция имидазольных производных адамантана на сверхсшитом полистироле / A.B. Константинов, Р.В. Шафигулин, A.B. Буланова, П.В. Склюев, П.П. Пурыгин // Тез. докл. Всероссийского симпозиума «Кинетика и динамика обменных процессов», 25.11-2.12.2012 г., Краснодарский край. С. 85.

10. Склюев, П.В. Синтез и изучение реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот / П.В. Склюев, И.В. Барановский, Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин // Тез. докл. XIX молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012», 9-13.04.2012 г., Москва, МГУ. С. 384.

Технический редактор A.B. Жильцов Подписано в печать 25.11.2013. Формат 60x84 '/i6. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100. Заказ №464. Тверской государственный университет Редакционно-издательское управление Адрес: 170100, г. Тверь, ул. Желябова, 33. Тел. РИУ (4822) 35-60-63.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Склюев, Прокофий Витальевич, Самара

ФГБОУ ВПО «САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи —

04201453432

Склюев Прокофий Витальевич

Взаимосвязь структуры и реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот

Специальность 02.00.04 - физическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: заведующий кафедрой органической, биоорганической и медицинской химии СамГУ, Заслуженный деятель науки и техники РФ, доктор химических наук, профессор

Пурыгин П.П.

Самара -2013

Работа выполнена на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии ФГБОУ ВПО «Самарский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Пурыгин Пётр Петрович

Официальные оппоненты:

Ворончихина Людмила Ивановна доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Тверской

государственный университет»,

заведующий кафедрой органической химии

Яшкин Сергей Николаевич кандидат химических наук, доцент ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический

университет», доцент кафедры аналитической и физической химии

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Саратовский

государственный университет» им. Н. Г. Чернышевского

Защита состоится «26» декабря 2013 г. в \1_ час 00 мин. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.263.02 при ФГБОУ ВПО «Тверской государственный университет» по адресу: 170002, г. Тверь, Садовый пер., 35, ауд. 226.

Автореферат разослан «25» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ТТ •"> 1 л Т/ГО П'"»

д ILZ.ZOJ.kjz, к.х.н., доц.

М.А.Феофанова

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ 7

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1 Фармакологическая активность производных адамантана 11

1.2 Структура азолидов карбоновых кислот 14

1.2.1 Структура исходных азолов 14

1.2.2 Структура и реакционная способность азолидов 16

Реакционная способность имидазолидов в реакциях

1.3 18 нуклеофильного присоединения

Реакционная способность имидазолидов в реакциях

1.3.1 18 гидролиза

Реакционная способность Ы-бензоилимидазолов в реакции с

1.3.2 30 трифторуксусной кислотой

1.3.3 Реакционная способность 1Ч,М'-ацилбисазолов 33

1.3.4 Некоторые реакции с участием 1Ч,ТЧ'-карбонилбисазолов 38

1.4 Методы синтеза азолидов 41

1.4.1 Имидазолиды карбоновых кислот 41

1.4.2 Синтез имидазолидов ацилированием имидазола 42

Синтез имидазолидов из карбоновых кислот с

1.4.3 43 использованием Ы,1чР-карбонилдиимидазола

Синтез азолидов из карбоновых кислот с использованием

1.4.4 47 аналогов СЭ1

Синтез бензотоиазолидов и некотооые оеакции с их

1.4.5 . ■■ х х 52

участием

Азолиды фосфорной и фосфористой кислот 56

1.5.1 Азолиды фосфорной кислоты 56

1.5.2 Азолиды фосфористой кислоты 58

1.6 Примеры синтеза имидазолидов карбоновых кислот 59

Глава 2. Экспериментальная часть 62

2-1 Реагенты и оборудование 62

2-2 Очистка и синтез исходных соединений 63

2.2.1 Синтез 1-адамантанкарбоновой кислоты 63

2.2.2 Синтез хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты 63

2.2.3 Синтез хлорангидрида 1-адамантилуксусной кислоты 64

2.2.4 Синтез А^-триметилсилильных имидазолов 64

2.3 Синтез целевых соединений 64

2.3.1 Синтез (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и - 64 этанонов

2.3.2 К-(1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамид 65

2.3.3 ]Ч-(6-метил-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамид 65

2.3.4 М-(6-метокси-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамид 65

2.3.5 К-(6-нитро-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамид 66

2.3.6 М-(1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-карбоксамид 66

2.3.7 К-(6-метил-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-карбоксамид 66

2.3.8 Ы-(6-метокси-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1- 66 карбоксамид

2.3.9 ]Ч[-(6-нитро-1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1 -карбоксамид 67

2.4 Гидролитическая устойчивость (1#-имидазолил- 67 1)(адамантил-1) метанонов и -этанонов

2.4.1 Кинетические исследования (1Я-имидазолил-1) 68 (адамантил-1 )метанона

2.4.2 Кинетические исследования (2-изопропил-1Н-имидазолил-1) 69 (адамантил-1 )метанона

2.4.3 Кинетические исследования (4-метил-1Н-имидазолил-1) 69 (адамантил-1 )метанона

2.4.4 Кинетические исследования (1Н-имидазолил-1)(адамантил- 70 1)этанона

2.4.5 Кинетические исследования (2-метил-1Н-имидазолил- 71 1 )(адамантил-1 )этанона

2.4.6 Кинетические исследования (4-метил-1Н-имидазолил- 71 1 )(адамантил-1 )этанона

2.5 Расчет логарифма коэффициента распределения полученных 72 амидов

Глава 3. Обсуждение результатов 73

3.1 Синтез (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и - 73 этанонов

3.2 Кинетика гидролиза имидазолидов 1-адамантанкарбоновых 76 кислот

3.3 Взаимосвязь между структурой имидазолидов 78 1-адамантанкарбоновых кислот и их реакционной способностью

3.3.1 Выбор расчетного квантово-химического метода для 78 сравнительной оценки реакционной способности

3.3.2 Установление взаимосвязи между структурой имидазолидов 79 1-адамантанкарбоновых кислот и их реакционной способностью

3.4 Влияние природы гетероцикла на кинетику гидролиза 85 азолидов

3.5 Применение имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот 87 для модификации бензотиазолсодержащих аминов

3.6 Спектр биологической активности, рассчитанный с 93 применением программного пакета PASS Professional 2007

Выводы 100

Список литературы 102

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Условные обозначения Bzlm - бензимидазолил-1 BzTr - бензо-1,2,3-триазолил-1 Bu - бутил

СЬо - карбобензокси (C6H5CH2OCO-)

CDI - каронилдиимидазол

Im - имидазолил-1

In - индолил-1

Pyraz - пиразолил-1

Ругг -пирролил-1

Tetr - тетразолил-1

THF - тетрагидрофуран

1.2.3-Тг- 1,2,3-тРиазолил-1

1.2.4-Тг - 1,2,4-триазолил-1

Введение

Актуальность работы. В настоящее время проводятся исследования по поиску новых конденсирующих агентов для синтеза амидов, пептидов, олигонуклеотидов и других соединений, обладающих биологической активностью. В качестве ацилирующих агентов нашли широкое применение А^-ацилазолы, обладающих высокой реакционной способностью. Среди А^-ацилазолов наибольший интерес представляют производные адамантанкарбоновых кислот, поскольку производные адамантана нашли практическое применение в качестве лекарственных препаратов, обладающих противовирусной, антипаркинсонической активностью.

Однако отсутствие критериев оценки реакционной способности А^-ацилазолов затрудняет разработку подходов к синтезу новых биологически активных веществ. В связи с этим, актуальным в настоящее время является решение вопроса о разработке квантово-химических методов подхода к решению проблемы взаимосвязи структуры и реакционной способности //-ацилазолов, что позволит получать новые биологически активные соединения заданной структуры и активности.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) синтез имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот;

2) кинетические исследования гидролиза имидазолидов;

3) квантово-химические расчеты структур синтезированных имидазолидов 1 -адамантанкарбоновых кислот и выбор критериев для оценки реакционной способности;

Практическая значимость.

Общая характеристика методов исследования. Экспериментальные исследования выполнены с применением ИК-, ЯМР-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа, методов очистки веществ: перекристаллизация, перегонка (в т. ч. вакуумная, фракционная). Также был использован потенциометрический метод для кинетического изучения гидролитического распада имидазолидов 1 -адамантанкарбоновых кислот.

На защиту выносятся результаты исследований по;

1-адамантилуксусной кислот;

Благодарности. Автор выражает благодарность научному руководи-

телю, заслуженному деятелю науки и техники Российской Федерации, доктору химических наук, профессору, заведующему кафедрой органической, биоорганической и медицинской химии СамГУ Пурыгину Петру Петровичу; кандидату химических наук, старшему преподавателю кафедры органической, биоорганической и медицинской химии СамГУ, Зарубину Юрию Павловичу; кандидату биологических наук, доктору

VIII *т*ттог»т/*ттл^ ттп; т.- ттпл/^а^ллпл/ ТЛттлтитл 7ТО ЛЛТ^ПТПТТТрЛТУ'АТ! Л/1И 11IГ) 1Ш

Ч лнгат^мл па^п, 1а ир1 ап/пС^лчи лптгии пт.

Н.Д.Зелинского РАН Пивиной Татьяне Степановне; доктору биологических наук, профессору Института биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН Поройкову Владимиру Васильевичу за помощь в исследованиях.

ч - -

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментально части, обсуждения результатов эксперимента, выводов и списка литературы. Работа изложена на 112 страницах, содержит 10 рисунков и 32 таблицы. Библиография содержит 136 наименований.

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Фармакологическая активность производных адамантана

Применение производных адамантана в области фармакологии послужило дополнительным стимулом для исследований химии адамантана и получения новых производных данного ряда, обладающих биологической активностью [1].

Было показано, что многочисленные производные адамантана обладают антивирусной активностью [2].

. Первым производным адамантана, которое нашло применение в качестве лекарственного средства, стал амантадин (мидантан). В 1967 году он использовался как противовирусный препарат, эффективный в борьбе с вирусом гриппа А2. Позднее была обнаружена его эффективность в лечении болезни Паркинсона. Высокая липофильность молекулы адамантана обеспечивает лёгкое проникновение лекарственного препарата. Кроме того, благодаря этому амантадин действует как спазмолитик [3]. 3,5-Диметилированным аналогом мидантана близким к нему по действию, является мемантин.

МН,

сн,

н3с

Амантадин ' Мемантин

Ремантадин по сравнению с амантадином обладает более выраженной противовирусной активностью. Он эффективен в отношении различных вирусов гриппа А, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе, вызванном гриппом В. Подобно амантадину, он неэффективен при других острых респираторных заболеваниях. Применяют с целью раннего лечения и профилактики гриппа в период эпидемий.

н3с >ш2

агх

(СН2)2СН

ЫН2

Ремантадин

Адапромин

Аналогом ремантадина является адапромин. По противовирусной активности близок к ремантадину, эффективен в отношении вирусов гриппа

Введение адамантильного радикала в молекулу уже известных лекарственных препаратов также может значительно улучшить их терапевтический эффект, придать им дополнительные полезные свойства, позволяет уменьшать дозу препарата, не снижая фармакологического действия, пролонгирует лечебное воздействие, улучшает переносимость и препятствует инактивации препарата [4].

Так, например, введение в структуру амантадина глюкуроновой кислоты приводит к понижению токсичности, т. к. воспроизводит естественный процесс обезвреживания ксенобиотиков [3]. В то же время глюкуронирование мидантана привело к получению соединения с достаточно выраженной биологической активностью [5]. Глюкуронид мидантана (глудантан) проявил эффективность при паркинсонизме разной этиологии, в частности при нейролептическом и посттравматическом паркинсонизме.

Введение в структуру тиурониевых соединений адамантильного фрагмента приводит к образованию соединений, проявляющих

А и В.

он

он н

Глудантан

гипотензивное действие. Изотиурониевые производные 1 -адамантана, например 8-[(1-адамантилкарбоксамид)этил]изотиурония бромид, приведенный ниже, обладают также противоаритмическим действием [5].

ХСН—сн—Б—• НВг

о мн2

Примером увеличения эффективности известных лекарственных средств в результате введения адамантильного фрагмента может служить замена бутильной группы М-н-бутил-Г\[-я-толуолсульфонилмочевины 1-адамантильным радикалом, что приводит к 15-ти кратному увеличению гипогликемической активности препарата.

СН3(СН2)3ЫН" КШО^ 7-СН3

С другой стороны, замена бутильной группы на 3-метил-, 3,5-диметил-или 3,5,7-триметйл-1-адамантил уменьшает полезность препарата [6].

Фармакологическая эффективность производных адамантана может быть приписана во-первых, липофильным свойствам, связанным с высоким молекулярным весом углеводородов, в сочетании с весьма точными и конкретными донорно-рецепторными взаимодействиями между фрагментом адамантана и рецепторных белков[1].

Введение метальной группы в адамантильный радикал, по-видимому, разрушает точность, с которой адамантил вписывается в рецепторном сайте.

Для того чтобы препарат обладал седативными свойствами, необходимо, чтобы он был жирорастворим и легко проникал через гематоэнцефалический барьер, то есть транспортировался непосредственно в нервную систему. Таким образом, уменьшение гидрофобного связывания должно привести к увеличению седативной активности. Последовательное введение метальных групп в 1 -адамантилкарбоксамид действительно

приводит к прогрессивному увеличению седативного действия препарата на мышах [7].

Вторым фактором, способствующим проявлению фармакологического эффекта производными адамантана, является высокая устойчивость к метаболическому расщеплению. Например, 90% амантадина выводится из организма человека в неизменном виде.

Подобная устойчивость соединений ряда адамантана к метаболической деградации, по-видимому, связана с тремя факторами. Во-первых, адамантан является соединением неприродного происхождения, в связи с чем в организме млекопитающих отсутствуют специфические ферменты. Во-вторых, такие пути метаболических превращений как, например, элиминирование, блокируются адамантильным ядром. Например, образование адамантена или енола адамантанона значительно затруднено. В-третьих, фрагмент адамантана обеспечивает высокую степень стерических затруднений [1].

1.2. Структура азолидов карбоновых кислот 1.2.1. Структура исходных азолов

Имидазол, триазол и их производные (аминокислоты гистидин и гистамин, алкалоиды, пуриновые соединения) широко распространены в животном и растительном мире и играют важную биологическую роль [8], благодаря редкой универсальности своих химических и физических свойств.

Группы имидазола найдены не только в пептидах и белках, но также и в различных измененных биомолекулах, таких как пептидомиметики, нуклеопептиды [9] или олигонуклеотиды [Ю]. Имидазол со держащие соединения играют большу