Фосфорилирование спиртов и аминов амидами кислот трехвалентного фосфора. Достижения и проблемы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ



На правах рукописи

ГРАЧЕВ Михаил Константинович

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ СПИРТОВ И АМИНОВ АМИДАМИ КИСЛОТ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА. ДОСТИЖЕНИЯ И ПРОБЛЕМЫ.

02.00.08 - Химия элементооргаиических соединений.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук.

МОСКВА - 1996г.

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета им. В.ИЛенина

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор НИФАНТЬЕВ Э.Е.

доктор химических наук, профессор ГОЛОЛОБОВ Ю.Г,

доктор химических наук, профессор ГРАПОВ А.Ф.

доктор химических наук, профессор ПОТАПОВ В.К.

Ведущая организация: Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова.

. {$ «

мая

1996г.в 10 часов на

Защита диссертации состоится заседании Диссертационного Совета Д 002.99.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук в Институте элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН (117813 г.Москва, В-334, ул.Вавилова, 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан" " апреля 1996г.

Ученый секретарь Диссертационного Ä/——-

Совета, доктор химических наук ПЕРЕГУДОВ A.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Фосфорилирование является одной из важнейших задач фосфороргани-ческой химии. В лабораторных исследованиях и промышленности для этого традиционно используются реагенты пяти- и трехвалентного фосфора. Первоначально большее внимание уделялось первым, а в последующий период -вторым. Такая инверсия интересов объясняется серьезными мотивами. Так, было установлено, что применение реагентов трехвалентного фосфора обеспечивает максимальные скорости фосфорилироваиия и позволяет избегать таких побочных процессов как дезалкилирование образующихся эфиров и элиминирование. Целесообразность, обращения к реагентам трехвалентного фосфора определяется и созданием современной стратегии синтеза фосфор-органических соединений. Согласно этой стратегии на первой стадии синтетической схемы реагенты трехвалентного фосфора при взаимодействии с нуклеофилами образуют лишь ключевые вещества для последующих превращений. По мере необходимости ключевые вещества на второй стадии схемы могут окисляться, иминироваться, алкилироваться, присоединять серу, селен, хлор и т.д. Все это приводит к получению широкого набора целевых соединений, в том числе недоступных в рамках классических препаративных методов, базирующихся на применении реагентов пятивалентного фосфора.

Среди фосфорилирующих реагентов, которые активно использовались в последние 20-25 лет, в первую очередь следует назвать амиды кислот трехвалентного фосфора (АКТФ). Их достоинствами являются доступность, высокая реакционная способность и мягкость условий препаративного применения. Очень важно, что эти реагенты могут существенно повышать свою фосфорилирующую активность при добавлении кислотных катализаторов, например, гидрохлоридов аминов (ГХА) и некоторых других слабых кислот. Благодаря перечисленным качествам АКТФ стали широко использоваться в тонком органическом синтезе, что в конечном .счете определило прогресс в ряде важных научных направлений. Отметим достижение принципиальных результатов в синтезе олигонуклеотидов, фосфорилированных Сахаров, фосфолипидов и других фосфорсодержащих природных соединений, а также их аналогов.

Число работ, описывающих конкретные случаи фосфорилироваиия фосфамидами, исчисляется тысячами. Между тем многие важные теоретические вопросы, связанные с их реакционной способностью, еще не являются решенными. Так, только в общих чертах выяснен механизм фосфорилироваиия, не вскрыты закономерности связи структуры с активностью реагентов, плохо исследованы возможности сольватации. Практически не изучено региоселективное фосфорилирование сложных олиго- и полигидроксил-содержащих природных соединений. К настоящему времени сложилось явное противоречие между широтой и глубиной изучения вопроса, что явилось следствием отсутствия общей концепции фосфорилироваиия амидами КТФ. В связи со сказанным проведено специальное исследование, представленное в

виде диссертации, посвященное проблеме фосфорилирования спиртов и аминов и призванное устранить сложившиеся пробелы. Его конкретными целями являются:

- Установление химизма кислотного катализа и выяснение основных кинетических и стереохимических закономерностей реакций амидов кислот трехвалентного фосфора со спиртами и аминами.

- Синтез, изучение строения и особенностей химического поведения прото- и фосфоротропных фосф(Ш)амидов.

- Изучение синтеза азолидов кислот трехвалентного фосфора.

- Поиск на основе этих соединений эффективных фосфорилирующих средств нового поколения. Исследование зависимости фосфорилирующих свойств от природы азотистой части АКТФ, заместителя при атоме фосфора и растворителя.

- Оценка фосфорилирующих свойств нестандартных типов соединений, молекулы которых содержат связи >Р-Ы<.

- Синтез хиральных фосфитов (фосфинитов) на основе природных соединений со специфично ориентированными в пространстве гидроксильными группами и выяснение основных закономерностей фосфорилирования.

- Проверка препаративных достоинств разработанных методов фосфорилирования в сфере синтеза низко- и высокомолекулярных полифункциональных гидроксилсодержащих систем.

Научная новизна работы заключается в том,что:

- Впервые проведено изучение механизма алкоголиза фосфамидов в присутствии гидрохлоридов аминов со строгим привлечением кинетических данных и данных о поведении предполагаемых интермедиатов, и установлен факт общего кислотного катализа процесса. Показано, что по аналогичному механизму проходит и "активация" кислотными азолами фосф(Ш)амидов, которые широко используются в различных вариантах олигонукдеотидного синтеза.

- Получены индивидуальные соли техрафтороборной кислоты с триа-мидами фосфористой и амидами фосфинисгой кислот и изучены их свойства. Методом ЯМР 'Н, 31Р и рентгеносхруктурного анализа показано, что протонирование АКТФ проходит по атому фосфора и приводит к укорочению Р-Ы связи. Полученные квазифосфонивые соли отличаются аномально короткой Р-Н связью и пассивностью в реакциях со спиртами в отсутствие оснований.

- Изучено влияние каталитических добавок гидрохлорида диэтиламина на скорость переамидирования и отмечено значительное отличие этой реакции от алкоголиза.

- Исследован синтез и кислотнокатализируемые вырожденные фосфо-ротропные миграции ряда Р(Ш)-фосфорилированных производных бенза-мидина. Сделаны заключения о механизме внутри- и межмолекулярных миграций группировок трехвалентного фосфора применительно к исследованным условиям.

- Впервые изучены особенности синтеза, строения и превращений Р(Ш)-фосфорилированных 2-аминоазотистых гетероциклов прото- и фосфо-ротропного типа, а также их производных.

- Оценена сравнительная фосфорилирующая способность некоторых модельных Р(Ш)-фосфорилированных 2-аминоазотистых гетероциклов, находящихся в амино- и иминоформах. Подтверждено, что наличие подвижного протона в фосфамидном фрагменте приводит к значительному усилению фосфорилирующей способности.

- Проведено систематическое изучение особенностей синтеза и строения суперфосфорилиругощих средств - азолидов КТФ и их производных.

- Изучено влияние природы азола в азолидах КТФ, заместителей при атоме фосфора и растворителя на легкость метанолиза и диэтиламинолиза.

- Показана принципиальная возможность внутримолекулярного катализа алкоголиза фосф(Ш)амидов, приводящая к резкому увеличению скоростей фосфорилирования и к существенной стереоселективности этого процесса при использовании хиральных систем.

- Впервые на примере диолов изучено влияние взаимной ориентации гидроксильных групп и других факторов на регионаправяенность фосфорилирования.

- Исследовано фосфорилирование реагентами трехвалентного фосфора важных олиго(поли)гидроксилсодержащих природных соединений. Показана перспективность применения АКТФ.

Научная и практическая значимость.

- Установлена возможность целенаправленного подбора фосфорили-рующей системы (АКТФ, растворитель, катализатор), что является определяющим фактором в гонком органическом синтезе, например для получения полупродуктов синтеза олигонуклеотидов, фосфолзшидов, фосфорилирован-ных Сахаров и других сложных природных гидроксилсодержащих соедиие-яий, лигандов для мегаллокомплексных катализаторов.

- Найден новый эффективный способ очистки АКТФ от примесей гид-рогалогенидов аминов в условиях межфазного переноса и разработаны точные методики по количественному контролю чистоты АКТФ.

- Полученные результаты позволяют проводить направленное Р(Ш)-{юсфорилирование 2-аминоазогистых гетероциклов разной природы, осо-5енно циклических амидинов прототропного типа. Предложенные спек-[ральные критерии определения амино- и иминоформ могут быть рекомендованы для анализа и других подобных прото- и фосфоротропных яруктур.

- Найдены практические пути синтеза высокоэффективных фосфори-шрующих средств на основе Р(Н1)-азолидов с учетом вида азола, природы фосфорсодержащего о станка и систематизированы факторы, управляющие к активностью по отношению к протонодонорным нуклеофилам.

- Установлены факторы, определяющие эффективность и направление фосфоршшрования систем со сближенными в пространстве гидроксильными группами.

- Разработаны подходы к синтезу фосфорилированных производных ряда олигоциклических гидроксилсодержащих соединений, представляющих интерес как соединения включения ("гость - хозяин") и как объемные хираль-ные лиганды для металлокомплексов. С использованием азолидов КТФ получены Р(Ш)-производные целлюлозы, на основе которых получены перспективные субкатализаторы гидрирования ненасыщенных соединений, показавшие высокую каталитическую активность и стабильность.

- Исследована биологическая активность ряда синтезированных соединений. Среди них обнаружены вещества, обладающие высокой инсекгоака-ридидной активностью и рекомендованные к дальнейшим биологическим испытаниям.

Диссертационная работа состоит из 6 основных глав: вводной, обсуждения собственных результатов автора, включающего 5 разделов (2.1 - 2.5), экспериментальной части, где приведены описания конкретных методик, выводов, списка цитируемой литературы и приложения, где даны результаты биологических испытаний некоторых из полученных соединений, вспомогательные таблицы и рисунки. Основной текст включает 253 страницы и содержит 17 таблиц и 19 рисунков. Общий объем работы - 300 страниц, 34 таблицы и 41 рисунок.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на: XI Международной конференции по химии фосфора (СССР, Таллинн, 1989г.), Всесоюзном совещании-семинаре по сгереозлсктронным эффектам в соединениях непереходных элементов IV-VI групп (СССР, Анапа, 1989г.), III Всесоюзной школе-семинаре по применению ЯМР в химии и нефтехимии (СССР, Волгоград, 1990г.), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (СССР, Черноголовка, 1991г.), IX Международном симпозиуме по химии фосфора (Россия, С.Петербург, 1993г.), Научных коллоквиумах химических факультетов Государственного университета штата Техас (США, г.Остин, 1993г.) и Государственного университета штата Айова (США, г.Эймс, 1993г.), Симпозиуме по органической химии (Россия, С.-Петербург, 1995г.), XIII Международной конференции по химии фосфора (Израиль, Иерусалим, 1995г.), а также на Общемосковских фосфорорганическнх коллоквиумах (ИНЭОС им. А.Н.Несмеянова, 1985, 1991 и 1992гг.).

Диссертация выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета им. В. И.Ленина. Работа была непосредственно связана с некоторыми научными направлениями проблемной лаборатории физиологически активных фосфорорганическнх соединений: проблема 2.12.7. "Химия фосфорорганическнх соединений", включенная в Координационный план АН СССР

(1986-1990 тт) N° 0187.0056695; "Разработка методов фосфорилирования и их использование в направленном синтезе сложных фосфорорганических соединений", постановление ГКНТ СССР № МС-107 от 14.12.89 по приоритетным направлениям № 10 "Оргсинтез" (1989-1992 хт); "Тонкий органический синтез в химии фосфора" - тематический план, финансируемый из средств республиканского бюджета по единому заказ-наряду (1993-1995 гг); "Разработка методов фосфорилирования и их использование в направленном синтезе сложных фосфорорганических соединений" - приоритетное направление N° 10.5.6. Государственных научно-технических программ ГКНТ (19891991 гг); "Амиды кислот трехвалентного фосфора в тонком органическом синтезе" - приоритетная научная макротема ГНТП России № 34 (1992, 1993 гг) и N° 02.05(08) (1994, 1995 гг).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. КИСЛОТНЫЙ КАТАЛИЗ В РЕАКЦИЯХ ЛКТФ СО СПИРТАМИ

Изучение возможности образования промежуточных галоидфосфитов как маршрутных интермедиатов апкоголиза амидофосфитов в присутствии гидрогалогенидов аминов.

К моменту начала нашего исследования в литературе сложилась доминирующая точка зрения на образование промежуточных Р(Ш)-галогашдов, как интермедиатов определяющих каталитический эффект гидрогалогенидов аминов. Поэтому мы начали исследование химизма катализа АКТФ с опенки возможной роли Р(Ш)-галогенидов. Для этого были привлечены кинетические методы. Один из путей решения проблемы может заключаться в сопоставлении скоростей реакций с вуклеофилами фосфамидов и предполагаемых интермедиатов, в частности галоидфосфитов. Известно, что хлорфос-фиты и бромфосфиты реагируют с нуклеофилами, например, со спиртами в присутствии аминов, быстрее, чем фосфамиды. По этой причине мы начали работать с фторфосфитами. Были сопоставлены скорости алхоголиза фтор-фосфита 1 и амидофосфитов 2-4 в присутствии гидрофторидов аминов. Фторфосфит 1 оказался удобным объектом для изучения скоростей дейтеро-метанолиза в присутствии различных оснований.

1

Нами обнаружен такой факт, что если с относительно сильными основаниями - триэтиламином, дютиламином, диизопропилэтиламином (рКа~11) реакция идет сравнительно быстро то алкоголиз фторфосфита 1 в присутствии относительно слабых оснований - имидазола (рКа~7), К-этиланилина (рКд~5) и 2,6-дитрет-бутил-4-метиллиридина (рКа~4) - идет много медленнее (при том же самом мольном отношении Р-Р:В). Эти данные были сравнены со скоростями алкоголиза амидов 2-4, в присутствии различных катализаторов.

2-4

Оказалось, что при использовании амидоэфиров, содержащих остатки таких слабоосновных аминов, как имидазол и 14-этаианилин, дейтеромегтанолиз в присутствии катализатора проходит очень быстро уже при комнатной температуре. При этом нами экспериментально установлена близкая каталитическая активность всех исследованных гидрогалогенидов аминов. Такое положение было бы невозможным, если бы скорость реакции определялась образованием галоидфосфитов. Дополнительно мы исследовали в аналогичных условиях каталитическое действие тетрафтороборатной соли диэтилами-на, поскольку известно, что тетрафтороборат анион (ВР4") практически не обладает нуклеофильностью и не способен к образованию соответствующего Р(Ш)-ангидрида. В этом случае также обнаружено эффективное ускорение дейтерометанолиза амидоэфира 2, пропорциональное количеству вводимого катализатора и близкое к активности гидрогалогенидов диэтиламина.

Эти данные свидетельствовали в пользу того, что истинным катализатором является сопряженная кислота - катион аммония, и что природа аниона не оказывает существенного каталитического влияния. Таким образом, упомянутая выше гипотеза течения катализируемых реакций алкоголиза через образование промежуточных галоидфосфитов не может носить общего характера, а в случае фтористоводородных и тетрафтороборатных солей аминов не получила экспериментального подтверждения. Делая такое утверждение, мы, в то же время, не отрицаем возможности для некоторых частных ситуаций превращения фосфамидов в галоидангидриды.

Принимая это во внимание, главный упор в дальнейшем исследовании мы сделали на выяснении закономерностей взаимодействия кислотных катализаторов с фосфамидами. Для реализации такого подхода и получения надежных результатов первоначально необходимо было решить несколько важных методических вопросов:

1) найти наиболее удобный метод анализа фосфамидов на содержание остаточных количеств ГХА;

2) сопоставить различные методы очистки и найти оптимальные;

3) выяснить характер зависимости скорости алкоголиза выбранных нами фосфамидов от концентрации ГХА, т.е. убедиться, что эта зависимость описывается общим кинетическим уравнением.

Очистка АКТФ различными способами и контроль остаточных количеств

хлорид-аниона.

Перед началом количественных исследований в первую очередь необходимо было строго оценить остаточное содержание ГХА в АКТФ, очищенных различными методами и сопоставить эффективность очисток.

Для работы первоначально мы выбрали три доступных фосфамида, которые планировалось в дальнейшем использовать в кинетических измерениях:

2-диэтиламино-5,5-диметия-1,3,2-диоксафосфоринан 2, 2-диэтиламино-1,3,2-диоксафосфолан 5 и гексаэтилтриамид фосфористой кислоты 6. Для количественной оценки содерхания хлорид-ионов в фосфамидах мы использовали метод потенциометрического титрования. Он позволяет определить остаточное содержание хлорид-ионов до 5 мкг-л"1. Каждый из указанных амидов очищался последовательно четырьмя способами: двукратной перегонкой (метод а), промывкой водой бензольного раствора амида , сушкой над гидридом кальция и перегонкой над натрием (метод б), дополнительным добавлением бутиллития и перегонкой над натрием (метод в), а также обработкой концентрированным раствором щелочи в присутствии солей аммония с алкильными радикалами, по принципу межфазного переноса (метод г).

Полученные результаты свидетельствовали, что простая двукратная перегонка амидов (метод а) не приводит к достаточной очистке, тогда как дополнительная очистка по методам б и в резко уменьшает содержание ГХА. Особенно простым и эффективным способом очистки оказалась очистка по методу г, который позволяет получить остаточное содержание ГХА около 1.2-Ю-4 моль л"1. Именно этим методом (г) мы очищали 2-Ы^-отилфенилами-но-5,5-диметил-1,3.2-диоксафосфоринан 4, в дальнейшем часто используемый нами для кинетических исследований.

Предварительное изучение количественных закономерностей влияния гидрохлорида дштипамша на метанолиз амидофосфитов.

Полученные данные по остаточному содержанию гидрохлорида диэтиламина в амидах 2,4-6 в дальнейшем учитывались нами в кинетических исследованиях алкоголиза АКТФ. Для установления порядка реакции по катализатору в выбранных нами условиях мы провели ряд экспериментов с варьированием концентраций катализаторов в мегганолизе разных по строению амидофосфитов 2,5,6. Так, мы определили константы скоростей первой стадии метанолиза в зависимости от содержания гидрохлорида диэтиламина, взятого в интервале концентраций, соответствующих очисткам по методам а-г.

И. о я >РЫЕ12 + МеОН-к>РОМе + НЫЕ^

2,5,6

где: СН О V, т> СН-О^

2 5 2 6

Реакции проводили в избытке метанола непосредственно в ампуле

спектрометра ЯМР, количественный состав реакционных смесей определяли интегрированием сигналов ядер 3,Р. Константы скорости псевдопервого порядка (кц4') определяли по убыли концентрации исходного амида гшнеаризацией в координатах -1п([>Р-К<]/[>Р-К<]0)=Г(т), соответствующих

реакции первого порядка, где [>Р-1Ч<]0 - исходная концентрация амида. Из полученных значений к^ находили величину константы второго порядка по уравнению кн = кЛрЮН]. Данные кинетических измерений представлены уравнениями (1-11):

где ко - константа скорости некатализируемой реакции;

кс - каталитический коэффициент, отражающий силу активирующего действия ГХА;

[КАТ] и [ROH] - концентрации соли и метанола, постоянные в ходе реакции.

Вычисленные по уравнению (II) каталитические коэффициенты (кс) для амидов 2,5,6 оказались равными 0.34 (603С), 0.33 (33°С),0.1 (3°С) л^моль-2-мин1, соответственно. Обнаруженный линейный характер зависимости константы скорости второго порядка от концентрации соли для исследованных амидов свидетельствовал о первом порядке реакции по концентрации катализатора.

Таким образом, на первом этапе исследования были выявлены общие кинетические закономерности кислотного катализа алкоголиза амидофосфи-тов, а именно:

1) алкоголю различных по структуре амидофосфитов имеет, по-видимому, сходные механизмы реакций и, как следствие этого, описывается общим кинетическим уравнением;

2) строго оценено влияние ГХА на скорость алкоголиза АКТФ и показан линейный характер зависимости кн от концентрации аммониевой соли, что свидетельствует о первом порядке по концентрации катализатора;

3) предложен надежный способ контроля остаточного содержания

Все это создало предпосылки для более детального рассмотрения центрального вопроса кислотного катализа реакций АКТФ - характера взаимодействия ГХА с АКТФ.

Изучение влияния природы гидрохлоридов аминов на их каталитическую активность при алкогояизе АКТФ.

Следующий этап работы заключался в исследовании влияния природы ГХА на их каталитическую активность в алкоголизе АКТФ. В качестве модельного фосфамида нами был взят К-этиланшшд 4, фосфорилирующие свойства которого оказались существенно выше диэтиламидного аналога 2.

Эксперимент проводили в модельной системе ]Я-этиланилид 4 (очищенный по методу г) - третичный бутиловый спирт:

U'l

kjj = ko + ЩКАТ]

О)

(П)

ГХА.

Ме. ,-(Л В-НС1,60°С -о _ л

+ трег-ВиОН м<ХИРР"-°-тР&т Вц

В качестве катализаторов использовались гидрохлориды диэтиламина 7, димегиламина 8, триэтиламина 9, три метиламина 10, диэтилбешиламина 11, меггилбензиламина 12, N -диэтиланилш«а 13, имидазола 14, а также бромид N,И'-диметилимвдазолия 15 и гидрохлорид морфолина 16.

Реакции проводили в избытке трет-буганола, непосредственно в ампуле спектрометра ЯМР при 60°С, количественный состав смесей определяли интегрированием сигналов в спектрах ЯМР 31Р. Кинетические данные обрабатывали по вышеописанной методике, согласно уравнениям (I, II). Начальная концентрация анилида 4 - 0.8Ю.05 моль-л-1; концентрации катализаторов и трет-бутанола составляли (2-14)Ю-3 и 8 моль-л-1 соответственно. Графическая обработка данных показала, что имеются линейные зависимости между логарифмом каталитического коэффициента (^кс) и кислотностью взятых солей (рКа) 7-14. Причем для случая солей вторичных и третичных аминов эта зависимость выражается двумя независимыми прямыми, а при введении статистического фактора (8), учитывающего количество кислотных протонов в молекуле катализатора, эти две прямые объединяются в одну (см. рнс.1.).

Для анализа полученных данных мы применили уравнение Бренстеда, которое для исследованного процесса может быть представлено в виде:

\gikJS) = ДОа - арКа где Са и а - постоянные, характеризующие данную реакционную серию.

Рис. 1. Зависимость ^(ксУЭ) от кислотности катализаторов 7-14,16 в третбутанолизе амида 4.

Найденное нами значение а для данной реакционной серии невелико и составляет 0.13 ± 0.015 ( п 8, г 0.95), что указывает на общий кислотный

катализ фосфоридирования, т.е. на катализ недиссоциированным аммониевым катионом.

Нам удалось подобрать условия и для проведения метанолиза, делающие возможным получение воспроизводимых кинетических данных. Эксперимент проводился аналогично.

»г ~ В-на,40°С мр. .—п

мХ!^11-^ +мюн-^ мХ1^р-ОМе +

В качестве катализаторов использовали гадрохлориды: диэтиламииа 7, диметиламина 8, триэтиламина 9, триметиламина 10, диэтилбензиламина 11, метилбензиламина 12.

Графическая обработка данных показала, что также имеется линейная зависимость между логарифмом каталитического коэффициента и кислотностью взятых солей 7-12 с учетом статического фактора (Б). Найденное нами значение а для данной реакционной серии составляет 0.65±0.09 (п 6, г 0.96), что также указывает на общий кислотный катализ.

Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать нам вывод об общем кислотном катализе алкоголиза амидофосфитов. При этом наиболее высокую точку на энергетической диаграмме маршрута реакции, которая лимитирует скорость каталитического фосфоридирования, определяет не полное протонирование субстрата (образование соли аминофосфония или фосфаммония, как это часто постулировалось ранее, а образование каталитического Н-комплекса, включающего реагенты и катализатор в целом.

Принимая во внимание известные точки зрения на интерпретацию а, нами предлагается следующий взгляд на химизм алкоголиза амидофосфитов в присутствии хлористоводородных солей аминов. Поскольку атом фосфора Р(Ш)-амидов является относительно слабым электрофилом, то для того, чтобы кислород спирта проявил нуклеофильные свойства и осуществилась реакция со спиртом, необходимо активировать атом Р(Ш), что и делает кислотный катализатор, создавая на атоме фосфора частичный положительный заряд, по приобретении которого спирт результативно атакует субстрат и реакция завершается. Причем для реакции конкретного амида и спирта этот минимально необходимый для протекания реакции заряд (+8) приблизительно одинаков, независимо от кислотности аммониевого катализатора. Такая трактовка объясняет кажущийся на первый взгляд противоречивым вывод о том, что значение а для любого типа катализатора исследуемой серии должно быть приблизительно одинаково, независимо от его кислотности.

В соответствии с вышеизложенным, общая схема кислотнокатализи-руемого алкоголиза Р(Ш)-амидов может быть представлена в следующем виде:

в+

I

н +

>р—

в

1 «

I

н

I I

>р-

яон

в

^— н-Кя л

ВН + >Р(Ж + 1Ш<

Кроме того, более высокое значение а свидетельствует о том, что в более полярном метаноле катализ более чувствителен к изменению кислотности взятых катализаторов.

Итак, проведенные исследования показали, что при катализе гидрохлоридами аминов алкоголиза АКТФ в алифатических спиртах различной природы проявляются общие закономерности.

Стереоизбирательнасть и внутримолекулярный катализ фосфорилирования АКТФ гидроксилсодержащих нуклеофтов.

Из того факта, что реакция протекает через образование каталитического Н-комплекса, могут вытекать важные стереохимические следствия. Так, при взаимодействии рацемического фосфамида с ГХ оптически активного амина [например, (-)] в протоинертном растворителе будут образовываться два комплекса, представляющих два диастереомера (-+) и (--):

В(-)-Н-Р

N А

V**«!

во -н-р

N А

Эти комплексы, возможно, будут реагировать с оптически активным спиртом 111*ОН(-) с разными скоростями (к| и к?). Таким образом, при подборе подходящих оптически активных реагентов и катализатора, взаимодействие одного моля оптически активного спирта с двумя молями рацемического фосфамида может приводить к преобладанию какого-либо диастереомера образующегося эфира, т.е. к асимметрической индукции.

С учетом сказанного, было осуществлено взаимодействие рацемического >1-этиланилида 1,3-бутиленфосфористой кислоты 17 (очищен по методу г), существующего в виде лабильного цис(Ьр 129.3)- и стабильного

транс(Ър 139.9)-изомеров, с 1,2;5!6-дишопропилидсн-а-В-глюкофурааозой 18 (молярное отношение реагентов 2:1) в присутствии гидрохлоридов рацемического и оптически активных а-фенилэтиламинов в хлористом метилене.

Методом спектроскопии ЯМР 31Р было найдено, что в случае использования рацемического катализатора образуется примерно равное количество двух диастереомеров. При использовании ГХ левовращающего амина получается одной пары диастереомеров на 10% больше. ГХ правовращающего амина обеспечивает примерно такое преимущество в образовании другой пары диастереомеров. К сожалению, обнаруженная стереоизбирательность оказалась незначительной, что, видимо, объясняется слабым "контактированием" фосф(Ш)-амида и катализатора в упомянутом каталитическом комплексе. Все же таким образом была показана принципиальная возможность использования оптически активных катализаторов для стереоизбирательности при фосфорилировании нуклеофилов АКТФ.

Принимая во внимание сказанное, мы поставили своей целью создать фосфорилирующие реагенты нового поколения среди аминофосфамидных систем типа (А). Предпринятый молекулярный дизайн основывался на идее, что соединения этого класса с определенным взаимным расположением фосфамидного и аминного центров возможно будут протонироваться обычными солями аммония с образованием хелатов обладающих прочными внутримолекулярными связями (Б), создавая тем самым высокую эффективную концентрацию катализатора.

Н

где АМ = СН3 СШШ2; Сах РИ

.сй-н

0-+-Н

+ В

А

Б

Существенно, что такие водородные связи конформационно стабилизируют систему за счет уменьшения числа степеней свободы и подготавливают ее к акту фосфорилирования. В случае включения в эту систему хиральных фрагментов могут создаваться благоприятные условия для проявления стереоиз-бирательности при фосфорилировании рацемических объектов.

В качестве первого объекта исследования мы избрали 'Ы-этиланили-дофенилфосфонит 2-диметиламиноэтанола 20, который при протониро-вании должен образовывать особенно устойчивый шестичленный цикл. Параллельно с синтезом фосфамида 20 мы получили и его аналог 21, в молекуле которого диметиламиногруппа заменена на подобную по объему изопропильную. Амид 21 обладает аналогичным структурным каркасом, но не имеет дополнительного центра протонирования.

РЬР 20 рьр 21

"ЧЗСНгСНгКМег ^ОСНгСНгСНМег

Н N Е1Р Ь,

РЬРСИ --— РЬР(С1)КЕгРЬ—-20,21

22 -ЕШЧ*Н С1 -ЕШЧ-НС1

Здесь и далее К = -СЩСЬШМ« 20,23, -СН2СН2СНМе2 21,24.

Центральным моментом работы явилось сопоставление скоростей меганолиза фосфамидов 20 и 21 в присутствии гидрохлоридов различных по основности аминов (В): триэтиламина 9 (рКа 10.54), диэтилбензиламина 11 (рКа 9.55) и N,N-диэтилaнилинalЗ (рКа 6.65).

20(21) + МеОН -- РЬР(ОЯрМе + ГМЕ*Р11

23(24)

В случае метанолиза фосфонита 20 оказалось, что каталитические константы практически не зависели от кислотности катализаторов 9,11,13-: 4.2 (г 0.997, п 5), 3.8 (г 0.995, п 5), 3.8 (г 0.998, п 5) л^моль^мин1, тогда как скорость метанолиза фосфонита 21 возрастала пропорционально кислотности введенного катализатора: 0.015 (г 0.998, л 6), 0.023 (г 0.990, п 5), 0.030 (г 0.992, п 5) л2-моль-2-мшг' соответственно. То обстоятельство, что скорость алкоголиза фосфонита 20, в отличие от фосфонита 21, оказалась малозависящей от

кислотности катализатора, свидетельствовало в пользу того, что в этом случае истинным катализатором процесса, особенно в присутствии гидрохлоридов таких заведомо более слабых оснований как 11 и 13, является аммониевая соль 25 фосфонита 20:

РШИ О—

х +

р/ Н-ИМег

25

Отметим далее тот важный факт, что алкоголю фосфонита 20 проходит в 150-300 раз быстрее, чем алкоголиз фосфонита 21. Сравнение этих данных позволяет сделать вывод об эффективном внутримолекулярном катализе* при метанолизе фосфонита 20.

Этот факт можно использовать для усиления вышеупомянутой незначительной стереоизбирательности фосфорилирования. С этой целью, аналогично синтезу фосфонитов 20,21, нами был получен фосфонит 26, содержащий второй хиральный центр непосредственно в "каталитической" части молекулы, т.е. в этаноламинном остатке:

* НЕАРЪ

ОС(Мс)НСН2ЫМе2 26

Фосфонит 26 представляет собой две пары сгереоизомеров, которые в спектре ЯМР 31Р проявляются двумя синглетными сигналами в областях 124.6 (26А) и 126.6 (26Б) м.д. примерно равной интенсивности.

Диастереомерный фосфонит 26 был исследован на предмет стереоизби-рательного фосфорилирования оптически активных спиртов 18,27-29, которые представляют собой производные Сахаров 18,27,28 и алкалоид 29: 1,2;5,6-диизопропилиден-а-0-глюкофураноза 18, 1,2;3,4-диизопропилиден -а-О-галактопираноза 27, 2,3;5,6- диизопропилиден-а-О-манноза 28 и безводный хинин солянокислый 29.

* Эффективный внутримолекулярный кислотный катализ обнаружен нами и при метанолизе циклофосф(Ш)орилированного пролина.

При фосфорилироваиии указанных спиртов 18,27-29 были достигнуты следующие максимальные стереоизбирательности (отношения интегральных интенсивностей диастереомера 26Ак 26Б) 2:1, 3:1, 1.5:1 и 1:3 соответственно, что существенно выше, чем когда использовали отдельно взятый оптически активный катализатор фосфорилирования.

Таким образом, нами показана принципиальная возможность внутримолекулярного катализа алкоголиза фосф(Ш)амидов, приводящего к резкому увеличению скоростей фосфорилирования и к существенному диасте-реомерному обогащению (стереоизбирательности этого процесса) при использовании хиральных систем.

Квазифосфониевые соли как возможные интермедиаты кислотнокатализируемых превращений амидов кислот трехвалентного

фосфора.

Итак, при взаимодействии фосфамидов с каталитическими количествами ГХА в растворе получаются не продукты протонирования, а каталитические комплексы. Между тем, в случае применения катализаторов -суперкислот, возможно образование и продуктов полного протонирования. Поэтому представляло интерес получить такие соли в индивидуальном виде и исследовать их строение и химические свойства.

Мы нашли простой и удобный способ протоширования АКТФ с использованием безводной тетрафтороборной кислоты, анион которой обладает исключительно низкой нуклсофильностью:

к \

Р-ИЯ'г + НВР4

КГ

6,30-33

Где: 6,34 К. = КИ'2=ЫЕ12; 31,36 =

30,35 Я = N^ = N(3; 32,37 Б!. = 1-Ви,11'=Е1

33,38 И = 1-Ви, N1^2 = N(2

Протежирование осуществлялось в эфире, выход тетрафтороборатных солей 34-38 67-93%. В реакцию вступают триамиды фосфористой 6,30 и амиды фосфинистых кислот 31-33. Выделенные соли охарактеризованы спектрами ЯМР 'Ни31 Р.

В работе исследованы некоторые реакции соли 34 и ее смесей с основаниями. Оказалось, что соль не реагирует со спиртами и карбонильными соединениями. При добавлении же в реакционную смесь оснований (В) [Е1зК, СэШК, Р(КЕгг)з и т.п.] происходят энергичные экзотермические реакции: ^-МеОН Н + ЗМеОН „р(ОМе>

1 +'- 40

<ЕиМ)зРНВР4

«)< РЬС(0)Н|341-Б+РЩО)Н^ (Е[2М)2Р(ОИШ(МЕ12)Р1г + (Е12М)2Р(0)Н

41 42

То есть наличие оснований в системе оказывает решающее влияние на реакционную способность протонированных АКТФ, что указывает на связь между динамическими протообменными процессами и реакционной способностью фосфор(Ш)-азотных систем, и является принципиальным фактом в химии АКТФ. По-видимому, рассматриваемые процессы начинаются с частичного депротонирования солей фосфония под действием оснований (В). Депротонирование приводит к возникновению вышеупомянутых Н-комплексов, которые и подвергаются нуклеофильному замещению, например:

+ - г +МеОН (Ег2К)зРН ВР4 + В —[ (Е12Ы)зР • • • Н • • ■• В ]-г*- Р(ОМе)з

№4

Таким образом, нами были смоделированы реакции со спиртами и карбонильными соединениями, протекающие через полное протонирование фосфамида. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что в Н-комплексе протон выполняет две функции: во-первых, он активирует атом фосфора к электрофильной реакции, например, со спиртом, во-вторых, во время реакции аддукта со спиртом он переходит от фосфора к азоту и тем самым содействует разрыву Р-Й связи.

V/" -

ЛЙ ВР4 5р35-75мл-

34-38 ^РН 500-650 Гц

То, что способность фосфорилирующей системы к прототропным процессам на завершающей стадии фосфорилирования является определяющим фактором, хорошо иллюстрируется тем, что алкилированные аналога гексаэтилтриамидофосфониевой соли 43 или 44 не подвергаются алкоголизу как в обычных условиях, так и в присутствии триэтиламина*:

(Et2N>PEf BF4-(43) МеОН

—X-*

(Et2N)jPEt+ C1 (44) Et3N

Кроме того, особенностью соли 38 является то, что, в отличие от солей 35 и 36, введение в систему дополнительно одного или двух эквивалентов исходного амида не приводило к заметному уширеншо сигнала 31Р (Avi/г « 9Гц). Наблюдается лишь исчезновение КССВ Н-Р, а также смещение сигнала в сторону значения резонанса ядра3|Р пирролида 33 пропорциональное его концентрации в смеси. Результатом отсутствия прототрошшх процессов является то, что соль 38 не подвергается алкоголизу даже при введении оснований.

Строение в кристалле молекул исходных соединений 32,33, а также их протонированных квазифосфониевых катионов 37,38, определено методом РСА. Установлено, что при протонировании амидов 32,33 по атому фосфора происходит существенное сокращение связей P-N [на 0.06 (1)А в 32 и 37, и на 0.078(4)А в 33 и 38], что соответствует теоретически рассчитанным данным D.Gobeau et al., а также А.Л.Коркина и E.H. Цветкова, и, кроме этого, наблюдается укорочение связей Р-С в среднем на 0.04 А. В соответствующих протонированных производных 37,38 атом фосфора приобретает характерную для солей фосфония искаженную тетраэдрическую координацию, причем расстояния Р-Н в обоих случаях оказываются довольно короткими - 1.2(1) и 1.29(1) А соответственно. Вероятно по этой причине протон также не подготовлен к выполнению при алкоголизе солей 37 и 38 второй из указанных выше функций.

Отдельными экспериментами показано, что пирролид 33, как и его вышеупомянутая теграфтороборатная соль 38, не подвергаются алкоголизу. Эти исследования обнаружили, что длина P(III)-N связи (и факторы, влияющие на нее) не являются определяющими критериями фосфорилирующей способности Р(И1)-амидов в реакциях с протонодонорными нуклеофилами, как это иногда подразумевалось. Решающим фактором, влияющим на фосфорилирующую способность фосф(Ш)-амидной системы, является ее способность или неспособность к прототропным процессам в условиях эксперимента. Сделанное наблюдение позволяет прогнозировать фосфорили-рующие свойства АКТФ.

* В связи с этим отметим другой важный факт, что алкилированные по азоту фосфаммониевые соли подвергаются алкоголизу по Р-И связи.

2. ОСОБЕННОСТИ ОБРАТИМОГО КИСЛОШОКАТАЛГОИРУЕМОГО ПЕРЕАМИДИРОВАНИЯ.

К настоящему времени сложились самые разнообразные мнения о возможных путях переамидирования АКТФ. При этом переамидирование и алкоголю обычно рассматриваются как однотипные реакции, имеющие аналогичные механизмы. Попытки связать направление реакции с основностью используемых аминов привели к противоречивым данным. Кроме того, в большинстве работ не приводятся данные о методике очистки АКТФ от кислотных компонент и аналитические данные по их содержанию в исследуемых образцах.

Учитывая это, мы поставили своей целью провести строгое количественное исследование кислотного катализа обратимого переамидирования в равновесных условиях.

50°С, НИЕЙ-На + ГШШ +

° 5:95

4 2

Для изучения кинетических закономерностей в гомогенной среде в качестве растворителя использовали хлороформ и ацетонитрил. При этом оказалось, что в условиях эксперимента при взаимодействии тщательно очищенного анилида 4 в течение 18ч в отсутствие катализатора не наблюдалось методом ЯМР 31Р сигнала, соответствующего диэтиламиду 2, т.е. нами показано, что сильное основание не вытесняет слабое, как это часто подразумевалось.

Реакция протекает лишь при добавлении в реакционную смесь ГХ диэтиламина. Однако в отличие от алкоголиза, который проходит до конца, реакция переамидирования в условиях обратимости, т.е. без. выведения продуктов из сферы реакции, протекает до состояния равновесия при соотношении анилида 4 и амида 2 5:95 (мол.%) соответственно. Наличие равновесия доказано нами тем, что равновесное состояние было достигнуто при проведении реакции как в прямом, так и в обратном направлении.

При изучении кинетических закономерностей вышеуказанной реакции наблюдался неожиданный вид кинетической кривой (соотношение реагентов 1:1)- концентрация исходного анилида 4 убывает равномерно, т.е. скорость реакции постоянна во времени вплоть до степени превращения близкой к равновесной и, таким образом, наблюдается кажущийся нулевой порядок реакции по концентрациям реагентов (см. рис.2).

Рис.2. Изменение мольной доли (X) исходного Ы-этиланилида неопентиленфосфористой кислоты 4 от времени при переамидировании диэтиламином (соотношение реагентов 1:1, са 1 моль-л-1, 50°С, СНСЬ) при различных концентрациях диэтиламмошш хлорида [моль-л*1: 0.036 (1), 0.092 (2), 0.107 (3), 0.140 (4)].

В то же время в интервале концентраций катализатора ски = (0-5-14)'Ю-2 моль-л-' наблюдается линейная зависимость кажущейся константы скорости (ко'О от концентрации катализатора (кс = 0.22ч1).

Так как используемый интервал концентрации катализатора определялся его растворимостью, то для ацетонитрила он оказался много меньше, всего (0+5) Ю-3 моль-л-'. Однако значительно более высокое значение каталитического коэффициента (к0 = 3.94ч1) сделало скорости реакций в СНСЬ (е = 4.70) и СБзСМ (е =36.2) сопоставимыми по величине. Отсюда видно, что катализ ГХА переамидировання, как и алкоголиза, в более полярном растворителе происходит эффективнее. Таким образом, кинетическое уравнение может быть представлено в следующем виде:

_ арР-ншРЬ] = кс[КАТ] =

Такой вид зависимости можно объяснить пассивирующей ассоциацией реагентов. Это предположение подтверждает тот факт, что в избытке диэтил-

амина реакция не протекает даже в присутствии ГХ диэтиламина, т.е. диэ-тиламин пассивирует реакцию [срспц = 0.77 моль-л-1; ошнгг = 15.54 моль-л-1; с*.т = 1.46-10-* моль-л1; I = 50°С; т= 20ч]. Кроме того, экспериментально показано, что при уменьшении начальных концентраций реагентов от 1 до 0.5 моль-л-1 скорость реакции увеличивается: ко41 = 2.82-10 2 и 7.83 10"2 моль-л-'-ч"1 соответственно. Таким образом, разбавление реакционной смеси хлороформом приводит к разрушению пассивных ассоциатов и ускорению реакции.

Проведенное изучение переамидирования АКТФ обнаружило значительное отличие от процессов алкоголиза. Оказалось, что переамидированис имеет более сложную природу, существенно осложняющуюся равновесием и влиянием процессов ассоциации, природа которых требует специального исследования.

3. АЗОЛЫ КАК ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ.

Принимая во внимание факт активации свободными азолами алкоголиза АКТФ и её практическую важность, мы предприняли исследование природы этого вида катализа с учетом выявленных особенностей кислотнокатализируемого фосфорилирования спиртов и аминов. Было предположено, что при фосфорилировании спиртов АКТФ в присутствии тетразола также может реализоваться общий кислотный катализ превращения диалкиламидов в искомые эфиры либо в тетразолиды. Главным моментом катализа во всех этих случаях может быть образование и превращение соответствующих тетразольных комплексов. К сожалению, кинетические работы с введением в реакционную смесь каталитических количеств тетразола еще не проводились. Обратим внимание еще раз, что в опубликованных работах азолы брались либо в эквивалентных количествах, либо в двукратном и более избытке по отношению к исходному фосфамиду. При таких соотношениях применяемых "катализаторов" и реагентов механизм реакции, очевидно, должен отличаться от механизма в условиях присутствия следовых количеств ГХА в первую очередь существенным вкладом стадии переамидирования. Поэтому мы обратили свое внимание на изучение как каталитического действия азола, так и вклада предполагаемой стадии переамидирования.

Для этой цели опять был выбран метанолиз анилида 4 в присутствии каталитических количеств 1,2,4-триазола:

. --О. \=гК,60ОС „у-Оч

х о>НЕ(РЬ + МеОН -!-х о>ОМе + НЫЕИ'Ь

4

Установлено, что реакция имеет первый порядок по концентрации катализатора, о чем свидетельствует линейный характер зависимости константы скорости второго порядка (кн) от концентрации триазола (рис.3).

Скат103,МОЛЬЛ_|

Рис.3. Зависимость наблюдаемой константы скорости второго порядка мета-нодиза анилида 4 от концентрации 1,2,4-триазола [каталитический коэффициент (кс) (8.9±0.4)- 10 г лгмодь-2 • мшг1, п 1, г 0.994].

Принимая во внимание вышеуказанные отличия данной активации от активации ГХА, алкоголиз амидофосфитов в присутствии некоторых азолов, обладающих повышенной кислотностью (например, 1,2,4-триазол), может быть представлен схемой, в которой триазол выступает и как реагент, переамидируя исходный фосф(Ш)амид (Схема А), и как кислотный катализатор (КН-кислота) (общий кислотный каталю) (Схема . В); возможно также сочетание указанных процессов (Схема С). Наряду с этим, вероятно, можно предположить и некаталитическую реакцию (Схема Б). Подробный анализ кинетических уравнений, соответствующих схемам А-О, и моделирование переамидирования 1,2,4-триазолом, позволили сделать вывод о том, что алкоголиз анилида 4 в присутствии 1,2,4-триазола (в условиях эксперимента) также определяет стадия общего кислотного катализа.

Дополнительно, аналогичным образом, мы исследовали метанолиз пирролида неопентиленфосфористой кислоты 46 в присутствии каталитических количеств 1,2,4-триазола и 1[Н]-тетразола. Выбор пирролида 46 обусловлен тем, что неподеленная электронная пара атома азота находится в ароматическом сопряжении и, таким образом, этот атом азота не может выступать в качестве донора электронов при взаимодействии с кислотными катализаторами и участвовать в протообменных процессах.

2.2.

кг , ЛгЫ ч

ю^Ч (нк I )

| + МеОН --- л ^уР-ОМе + НК_|

Установлено, что реакция также имеет первый порядок по концентрации катализатора: каталитический коэффициент (кс) при катализе 1,2,4-триазолом - (2.5±0.1)10-2 л^моль-^мин-1, п 6, г 0.998; 1[Н]-тегразолом -(3.4±0.2)10'2 лгмоль"2-мин-1, п 5, г 0.997. Найдено, что в отсутствие катализаторов (с = 0) пирролид 46 значительно более пассивен в метанолизе, чем анилид 4, при этом более кислый тетразол катализирует более эффективно (кислотный катализ).

Отдельными экспериментами мы показали, что пирролид 46, в отличие от анилида 4, не подвергается заметному переамидарованию 1,2,4-триазолом и 1[Н]-тетразолом. Как мы определили выше, переамидирование является равновесным процессом, но только в присутствии кислотных катализаторов, или необратимым, при связывании выделяющегося амина кислым азолом. В случае пирролида 46 такое связывание, из-за чрезвычайно низкой основности пиррола (рКа -0.27), невозможно, что и определяет его пассивность в реакциях с триазолом и тетразолом. Отсюда следует, что стадия общего кислотного катализа при алкоголизе АКТФ в присутствии азолов также является определяющей, при этом в отдельных случаях химизм катализа имеет более сложную природу, чем катализ ГХА, требующую учитывать дополнительно и стадию переамидирования.

4. ОСОБЕННОСТИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ КВАЗИАРОМАТИЧЕСКИХ И ДРУГИХ СОПРЯЖЕННЫХ АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ.

Итак, представленные экспериментальные исследования позволили создать общую концепцию кислотнокатализируемых превращений и внесли определенную ясность в химизм реакций АКТФ. При этом круг исследованных фосф(Ш)амидов включал простейшие фосфазотные соединения, что, в первую очередь, было обусловлено экспериментальными и техническими возможностями. Между тем, помимо катализа, скорость превращения АКТФ может регулироваться и другими факторами, в первую очередь подбором соответствующего окружения (заместителей) у атома фосфора и азота. С учетом данных, известных к моменту начала исследования, наше внимание привлекли более сложные фосфорилированные производные, представляющие собой главным образом сопряженные системы, такие как гидразины, бензамидины, 2-аминопиридины (-пирролины) и азолы (имидазол, пиразол, 1,2,4-триазол, бензимидазол). Указанные системы имеют два атома азота, находящиеся рядом (производные гидразина) или, что более интересно - два (или три) атома азота, находящихся в сопряжении. Заметим, что такие системы, помимо прототропной активности, могут проявлять.и фосфоротропию.

Киспотнокатализируемые превращения Р (Ш)-бензамидинов.

В связи со сказанным мы исследовали получение и химические особенности некоторых новых типов фосфо(Ш)амидинов 56-58. Выбор фосфорсодержащих остатков соединений 56-58 определялся наличием прохиральных гем-диметильных групп для облегчения последующих исследований внутри-и межмолекулярных миграций.

Ме*^ МеИ^

Ь^РСЗ + СРЬ — » СРЬ

Мез^ ~Мез81а К2РК/

Ме Ме

56-58

к2р = 56 )С> 57

"°> 58 -С/ '

Изучены метанолиз, диэтшгаминолиз амидипов 56,58 и гидролиз амидина 56, которые приводят к образованию соответствующих зфиров 59, 60, амидов 2,31 и кислого фосфита 61.

И^РОМе Я2РАп,

59,60 56,58 2,31

н2о

• НАШ МсИч

Аш = ;СРЬ К2<н Ме

61

Можно констатировать, что амидины 56,58 значительно более реакци-онноспособны, чем соответствующие диалкиламиды. Важно, что алхоголиз ускоряется добавками гидрохлоридов аминов, и скорость реакции пропорциональна количеству вводимого катализатора.

Для исследования активации фосфиноамидинов к нуклеофильному замещению мы осуществили полное протонирование амидина 58. Для этого использовали серноэфирный раствор безводной тетрафтороборной кислоты (способ а) или тетрафторобората пиридиния (с удалением пиридина в вакууме) (способ б); последний способ экспериментально более удобен.

¡-Рг2РАгп НВР^-НВР^ „ (,рГ2рАтН)^Р4 ,-Рг2РОМе

58 62 4 60

Амидин 58 легко прососдиняет серу, образуя соответствующий тиофосфориламидин 63.

1-Рг2РАш —1-Рг2$Ат

58 63

Предварительным исследованием мы показали, что добавление к раствору М1-(1,3,2-диоксафосфолан-2-ил)-К1,Ы2-димеггилбеюамидина в СБСЪ каталитических количеств гидрохлорида Ы-метилимидазола приводит к понижению температуры коллапса сигналов протонов Н-метильных групп примерно на 15°С. Такая температурная эволюция сигналов протонов Ы-метильных групп могла быть вызвана ускорением как внутри-, так и межмолекулярных фосфорстропных миграций. Мы предприняли детальное исследование влияния хлорида 1 -метшшмидазолия на скорость и механизм внутри- и межмолекулярных перегруппировок трехвалентного фосфора в ациклической амидиновой триаде соединений 56-58. Внутри- и межмоле-куляриые миграции регистрировались соответственно по температурной эволюции сигналов протонов К-метильных групп системы-носителя и прохиральных гем-диметильных фрагментов в мигрирующей группе. Как показано В.В.Негребецким и сотр., межмолекулярные фосфоротропные миграции могут протекать с обращением конфигурации связей фосфора в отличие от внутримолекулярных, что должно приводить при достаточно высоких скоростях миграций к потере анизохронности сигналов гем-диметильных групп. Константы скорости миграций определяли из анализа формы линий указанных индикаторных групп*.

Ме

М^ЧЧ Н+

МеИ

Ме

Оказалось, что дня соединений 56,57 внутримолекулярные миграции осуществляются значительно быстрее, чем межмолекулярные. При переходе от соединения 57 к соединению 56 с менее напряженным шестичленным циклом, как и следовало ожидать, свободная энергия активации ДСзоз* внутримолекулярных миграций увеличивается от 64.3 до 82.4 кДжмоль-'. Добавление к растворам в СОСЬ хлорида 1-метилимидазолия приводит к заметному ускорению межмолекулярных миграций. При этом для соединения 56 значение ДС уменьшается на 0.9 кДжмоль-' при концентрации хлорида 1-метилимидазолия 0.025 мольл-1, а при концентрации 0.05 мояь-л-' АС5 уменьшается на 2.2 кДжмоль-1. Для соединения 57 аналогичное повышение концентрации соли уменьшает значение АС соответственно на 12 и 2 кДж моль-1. Таким образом, влияние хлорида 1-метилимидазолия на скорость межмолекулярных миграций существенно сильнее для соединения 57.

Влияние хлористоводородной соли на скорость внутримолекулярных миграций особенно отчетливо наблюдалось на примере соединения 56, причем наиболее значительно для концентрации 0.05 мольхг1. Повышение концентрации соли приводит к уменьшению значения свободной энергии, энтальпии и к более отрицательным значениям энтропии активации.

В выполнении этой части работы принимал участие докт. хим. наук В.В.Нетребецкмй.

Структура соли 62 была установлена с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, 15М и 31Р как амидиниевая с положительным зарядом, примерно одинаково распределенным на каждой из атомов азота; при этом протон и фосфор находятся у разных атомов азота:

Ме НЫ.

¡-Рг2Рч

\ #

N

Ме

62

Для выявления особенностей фосфоротропных миграций в №-фосфи-ноамидинах представлялось интересным сопоставить склонность к вырожденным фосфоротропным миграциям соответствующих по структуре №-фосфино- и №-фосфориламидинов и их протонированных форм. С этой целью взаимодействием тионного производного 63 с НВр4 мы получили теграфтороборатную соль 64 тиофосфориламидина 63. Оказалось, что для тионного производного 63 заметное уширение сигналов протонов М-метиль-ных групп наблюдается при 450К (к=4.2 с1, Д0*45о=106.4±0.8 кДжмоль1), тогда как для тетрафтороборатной соли 64 аналогичное уширение происходит лишь при 465К (к=4.8 с-', АС4«5=109.6±0.8 кДжмоль-1). Значит, при переходе от амидина 63 к его соли 64 происходит замедление фосфоротропных миграций. Таким образом, протонирование N'-фосфино- и ТФ-фосфо-риламидинов имеет разные следствия в аспекте активации фосфоротропных процессов. Следует отметить, что в обоих соединениях фосфоротропные миграции протекают с сохранением конфигурации фосфора, о чем свидетельствует отсутствие температурной зависимости сигналов протонов химически неэквивалентных метальных групп в изопропильных радикалах.

Полученные экспериментальные дагпше позволяют сделать некоторые заключения о механизме миграции группировок трехвалентного фосфора. В соединениях 56,57 миграции протекают по механизму нуклеофильного замещения у атома фосфора - атака неподеленной электронной пары иминного атома азота атома Р(Ш). При протонировании иминного азота (соединение 62) механизм фосфоротропных миграций меняется, и теперь уже неподелен-ная электронная пара атома фосфора атакует иминный атом азота. Важно отметить, что при таком изменении механизма фосфоротропных миграций стереохимическим результатом миграций в обоих случаях является сохранение конфигурации фосфора. В случае амидина 63 и его соли 64 такая смена механизмов невозможна.

Таким образом, показано, что важнейшей особенностью изученных фо-сф(Ш)амвдинов является их склонность вступать в кислотнокатализируемые фосфоротропные миграции, что в значительной степени определяет их реакционную способность по отношению к протонодонорным нуклеофилам.

Сштез и химическое поведение Р(Ш)-фосфорилированных 2-амииопиридинов и

их производных.

При исследовании таких бисазотистых производных АКТФ, как гидра-зиды и амидиды, мы обнаружили, что наличие подвижного атома водорода у атомов азота, включенных в цепь сопряжения, способствует усилению фосфо-рилирующей активности реагента по отношению к спиртам и аминам. Поэтому, в плане поиска новых эффективных фосфорилирующих средств, мы обратили внимание на фосф(1П)-амиды прототропного типа, к которым в первую очередь могут быть отнесены Р(Ш)-производные а-аминоазотисгых гетероциклов, склонных к "амин-иминным" переходам типа А=^Б.

О-я*

А Б

При выборе аминогетероцикла, содержащего амидиновую триаду, первоначально мы остановились на 2-аминопиридине, который, как известно, существует преимущественно в аминоформе (А). Можно предположить, что при фосфорилировании избранной системы будем приходить к продуктам, содержащим фосфор как у экзоциклического атома азота (они могут существовать в двух таутомерных формах А и Б, при Е=Н), так и у эндо-циклического атома азота - форма В.

к\_и r\ I О-

IN — x V я

\

NR

R X-PS

где: К. = Н, адкил; Х = 0, Э, Н.Э.П.

Исследуемые амиды 65-67 получены нами из 2-аминопиридина и хлорангидрида соответствующей кислоты трехвалентного фосфора 68-70.

+ О-РК, ^Л&И*

68-70 3 65-67

где 65,68 (1-Рг)2Р; 66,69 1 67,70

Для облегчения спектрального анализа форм А и Б также получены и соединения с "закрепленными" структурами форм А 75,76 и Б 77,78.

Следует отметить, что, в отличие от производного иминопиридона 74, производное аминопиридина 73, вообще говоря, может претерпевать амин-иминные переходы и, соответственно, его фосфорилирование может проходить как по экзо-, так и по эпициклическому атому азота. С учетом сказанного, мы строго установили строение продуктов 75,76 и показали, что эти соединения представляют собой системы, фосфорилированные именно по экзоциклическому атому азота. Установлено также, что алкилирование

затрагивает атом фосфора, а протонирование - эндоциклический пиридиновый атом азота. Такая модификация не приводит к заметному переходу в иминопиридоновую форму Б, что свидетельствует об известной консервативности аминопиридинового остатка к нарушению ароматичности:

Ч + Ег3овр4

65

79

(П н И . . -

+ на--Ц^^к-ре-е^а

65 К 80

Для установления строения (положения фосфорного заместителя) соединений 65-67,79,80 мы исследовали их методом спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н, 13С, 15И, 31Р совместно с модельными соединениями в "закрепленных формах А (75.76) и Б (77,78). Для однозначного отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С синтезированные соединения были исследованы методами корреляционной двумерной 2М-спектроскопии Н.Н-СОБУ и Н,С-НЕТС(Ж. Учитывая сложность проблемы, мы дополнительно использовали для доказательства строения амидов 65-67,79,80 данные спектроскопии ЯМР |5И и показали, что исследуемые соединения 65-67,79,80 находятся в преимущественной таутомерной аминопиридиновой форме А.

Исследование фосфорилирующей способности Р(Ш)-аминопиридинов и

-иминопиридонов.

Нами исследованы относительные скорости метанолиза амида 66 и его аналогов в "закрепленных" формах А (76) и Б (78).

МЮН

66

мсор;

^ Р~\/ МеОН

-КГ"

•И' 76

-ОС

а

-с*

£1

НН

Вычисленные значения кн (я-мин-'-моль*1) оказалась равными для амида 66: 0.067 (37°С, т 0.99, п 10), для амида 76: 0.014 (37°С, г 0.99, п 14), 0.061 (60°С, г 0.99, п 13). Амид 78, находящийся в иминоформе Б, оказался значительно менее реакционноспособен; кц = 0.065-10"1 (60°С, г 0.98, п 7 ). Таким образом, амиды 66 и 76 оказались несравнимо более активны в метанолизе, чем соответствующий диэтиламидный аналог (кц = 0.084-10 2, 60°С). Отметим также,

что метанолиз амида 66, содержащего подвижный N-11 протон, проходит заметно быстрее метанолиза его аналога 76 в "закрепленной" форме А.

В случае амидов 66 и 76 оказалось возможным сравнить кинетики кислотнокатализируемого метанолиза для различных концентраций гидрохлорида диэтиламина. Найдено, что скорость метанолиза амида 66 не зависит от каталитических добавок гидрохлорида диэтиламина в интервале концентрации катализатора от 0 до 0.02 моль-л-1. Наоборот, зависимость кн= Дс) (с- концентрация гидрохлорида диэтиламина) для метанолиза амида 76 обнаружила линейный характер функции ки (г 0.96, п 5 ) от концентрации соли в интервале от 0 до 0.05 моль-л4. Таким образом, в ряду Р(П1)-фосфо-рилированных 2-аминопиридинов наличие подвижного атома водорода в фосфамидном фрагменте приводит к усилению фосфорилирующей способности {автокатализ).

Р(Ш)-Фосфорилированные 2-аминопирролины и -пирролидты.

Итак, Р(Ш)-фосфорилированные 2-аминопиридины проявляют консервативность аминопиридиновой системы к нарушению ее ароматичности, что сказывается на характере прототропии фосфоамидиновой системы. Поэтому мы обратили свое внимание на Р(Ш)-фосфоршшрованные амидины неароматического характера. Для таких соединений можно предположить б'оль-шую склонность к прототропным процессам и, следовательно, повышенную фосфорилирующую способность по отношению к протонодонорным нуклео-филам. Для исследования были выбраны производные 2-аминопирролина, которые, как известно, в зависимости от природы заместителей, могут существовать в виде таутомеров А^г^Б, т.е. в виде 2-аминопирролина А или 2-иминопирролидина Б.

н

аминоформа А иминоформа Б

11 = Н,СН3,С6Н6

Работа начата с исследования фосфорилирования по методу пере-амидирования незамещенного 2-аминопирролина 85 амидом 2 (С«Нб, концентрация реагентов 1 моль л1). При этом оказалось, что переамидирование не происходит при нагревании до 80°С в течение 10ч даже в присутствии катализатора - гидрохлорида 2-аминопирролина (5 мол.% от исходных реагентов).

Ч^З-м-н + -X-

85 2 °

К неожиданным результатам привело фосфорилирование 2-аминопирролина с помощью хлорфосфита 69. Взаимодействие эквимолекулярных количеств реагентов в присутствии триэтиламина, как предполагаемого

акцептора хлористого водорода, привело к образованию продукта дифос-форилирования 86, загрязненного хлорфосфитом 69. В случае молекулярного отношения реагентов, равного 3:2, образуется практически только дифосфо-рилированное производное 86, выделенное с выходом 80% .

3 к^Д-" + 2 0-рСХ ТП-"

85 69 86

Отмеченный факт дифосфорилирования 2-аминопирролина эквимолекулярным количеством хлорфосфита, очевидно, связан с большей основностью этого амидина, как акцептора хлористого водорода, по сравнению с основностью триэтиламина. Кроме этого, можно предположить, что промежуточно образующийся продукт монофосфорилирования 87 фосфорили-руется легче, чем исходный амидин. Монофосфамидин 87 удалось получить и выделить с выходом 60% путем аминолиза продукта дифосфорилирования 86 2-аминопирролином (метод а).

РЧЭ—А 86 85 ^ 87

Кроме этого, продукт монофосфорилирования 87 образуется при гидролизе и мсганолизе продукта дифосфорилирования 86 эквимолекулярными количествами реагентов (методы б и в). Окончательное строение монофосфо-рилярованного продукта 87 доказано методом спектроскопии ЯМР и рентге-нотруктурным аналгоом.Описанные выше эксперименты в химическом отношении интересны и тем, что показывают преимущество в реакционой способности фосфаминного фрагмента перед фосфиминным.

Фосфорилированием замещенных 2-аминопирролинов и 2-иминопирро-лидинов получены Р(Ш)-производные, находяшиеся в формах А и Б.

,_, , . (метода) _

Я -Е*зК-на I I ^

I-1 Ме

89-91

Р<]| = 89 ОС90 , 91 Р(?-Рг)2

]-1 Ме

I ^-¿-ЯМез _

92А о -1 М® о

о*

-ааме3

69 89

амез

=ИМе 92Б

¿н3 сн3

| 95 .О-у -

Л + ^__^

96 л X)

Таким образом, в отличие от Р(Ш)-фосфорилированных 2-амино-пиридинов соответствующие производные 2-аминопирролинов, имеющие неароматический характер, могут иметь разное строение в зависимости от природы заместителя при экзоциклическом атоме азота.

Строение синтезированных соединений определено методом спектроскопии ЯМР 'Н, |3С, |5Ы и 31Р. Для надежного отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С, особенно в случае равновесной смеси таутомерных форм (92А ^ 92Б), были использованы методики 2М-спектроскопии Н.Н-СОБУ; Н,С(Н,Р)-НЕТССЖ.

Исследование фосфорилирующей способности фосфамидитв.

Нам представлялось интересным сравнить относительные скорости метанолиза производных 2-аминопирролидина 87, 2-метиламинопирролина 89 и 1-метил-2-иминопирролидина 94. При этом мы исследовали как прото-тропные, так и "закрепленные" формы:

Реакции проводили в хлороформе в тех же условиях, что и при метано-лизе Р(Ш)-фосфорилированных 2-аминопиридинов. При этом оказалось, что при 40°С амид 87 подвергается метанолизу исключительно быстро ( время полупревращения х\п < 2 мин). Амид 89 в фиксированной аминоформе А оказался значительно менее реакционноспособен: кн (л- моль1 мин1) = 0.048 (40°С, г 0.98, п 5) (т 1/2 21 мин). Амид 94, находящийся в фиксированной имино-форме Б, оказался еще менее реакционноспособен даже при 60°С: кп = 0.010 (г 0.98, п 6) (ц/2 57 мин).

Отметим, что амиды 87,89,94 оказались несравнимо более активны в метанолизе, чем соответствующий диэтиламидный аналог 2 (кн =0.084-10-2, 60°С). Амиды 89 и 94 обнаружили примерно такую же активность, что и аналогичные производные 2-аминопиридина, также находящиеся в "закрепленных" формах А и Б, между тем амид 87 в иминоформе Б оказался значительно более реакционноспособен, чем его 2-аминопиридиновый аналог, находящийся в аминоформе А. Если учесть, что, как показано на примере Р(Ш)-производных - 2-аминопиридина и 2-аминопирролина, иминоформа значительно менее активна в метанолизе, чем аминоформа, то отмеченный выше факт может быть объяснен допущением прототропии, затрагивающей 2-иминопирролидиновый фрагмент реагента 87. Подчеркнем, что аналогичная прототропия не характерна для пиридинового производного из-за "консервативности" его пиридинового ядра к нарушению ароматичности. Таким образом, в ряду Р(Ш)-фосфорилированных 2-аминопирролинов наличие подвижного атома водорода в фосфамидном фрагменте приводит к исключительному усилению фосфорилирующей способности субстрата (автокатализ).

Амиды 89 и 94 были исследованы в аналогичных условиях и в кислот-нокатализируемом метанолизе для различных концентраций гидрохлоридов 2-метиламинопирролина и 1-метил-2-иминопирролидина. При этом оказалось, что в случае амида 89 в интервале концентраций катализатора от 0 до 0.01моль-л-' зависмость кп = Я(с) (где с - концентрация катализатора) обнаружила линейный характер функции: кц = 0.048, 0.073, 0.213 и 0.40 л моль"1 мин"1 при с = 0.0001, 0.004 и 0.01 моль-л4 соответственно. В то же время изомерный амид 94 оказался нечувствителен к введению катализатора вплоть до концентрации 0. 02 моль-Л"1. Отмеченный факт является еще одним ярким отличием Р(Ш)-фосфорилированных пирролиновых (пирролидиновых) систем, связан-

ный, видимо, с повышенной основностью эндоциклического атома азота у Р(Ш)-фосфорилированных производных.

Азолиды кислот трехвалентного фосфора как эффективные фосфорилирующие агенты

Как уже упоминалось, амиды кислот трехвалентного фосфора .оказались высокоэффективными фосфорилирующими агентами в тонком органическом синтезе. Однако, по мере усложнения экспериментальных задач стали возникать и потребности поиска новых эффективных фосфорилирующих средств. В этом отношении особую роль сыграло открытие в начале 80-х годов исключительно высокой фосфорилирующей активности (даже при -78°С!) имидазолидов фосфористой кислоты в отношении гидроксилсодер-жащих соединений. Сделанное открытие легло в основу особенно эффективных вариантов твердофазного синтеза олигодезоксирибо- и рибонуклео-тидов, что позволило в ряде случаев проводить сборку олигонуклеотидов, содержащих до 100 и более нуклеозидов.

Поэтому мы предприняли систематическое исследование синтеза и фосфорилирующей активности азолидов кислот трехвалентного фосфора. Особое внимание уделено выделению и характеристике индивидуальных Р(1П)-азолидов и сравнению их активностей в модельных реакциях метано-лиза и диэтиламинолиза, а также некоторым вопросам нуклеофильного замещения у атома трехвалентного фосфора.

Р(Ш)-азолиды получены нами с хорошими выходами методами а-в: Метода

И К АгН + ЧммНт -~ » У-М

2,6 45,107-113

6,107-110 Я = Ш2К; 2,45,111-113 'ХИ^(уР; 107,111 А* = Рг= ;

108,112 Аг = (3,5-Ме2)Р2=1^^— ;45,109 М = Тг = ; 110,113 Аг = В21т=

Метод б

+ „>-а ' т, 45,107-113,118-127

К' -Е13№на К'

68,69,115-117 Я

69

^ Ч

^Р = ХИ^Р' 124 Аг =Рг; 118,121,125 А2 = (3,5-Ме2)Рг; 115,118-120 ^Р = ;

Аг = Тх; Аг=Вг1ш; %> = ; К=1-Рг, И = Е12Ы

И Методе Я

АхКа + ;р-а -г—=—»-

р/ -№С1 к'

132-135 68,69,115,117,131 3,45,107,108,111-114,118-120

з ^р И4Я = Вг2Ы; 136 ^Р = СГ^ 137 М = 0,5-Ме2)Рг ;

136,138,139 Аг=1т= N^1; 131,137,138% = П%; 139 К =

Азолиды КТФ исследованы в метанолизе и диэтиламинолизе:

V* %-ОМе

К' -АхН к'

3,45,108-110,112,114, 59,60,145-147

118-103,125-127,136,139

59 ¿Р = «О К= 145 = 146 ^Р =' ф> 147 И = П.2М

\ ВоИН жтт,

К' -АгН Б^

Интересно, что в двадцатикратном избытке метанола азолиды 3,112 подвергаются алкоголизу за время менее 3 мии при 37°С, а при метанолизе триазолида 45 происходит не только разрыв фосфамидной связи, но и разрушение фосфоринанового цикла с образованием полного метилового эфира фосфористой кислоты Р(ОМе)з. Вероятно, выделяющийся в процессе этой реакции триазол является катализатором заключительной стадии процесса:

Х^Р-Тг Ме0Н^-> > Р(ОМс)з + ТгН 45

Подчеркнем, что такая переэтерификация отмечена нами только при работе с выделяющимся в процессе реакции триазолом, который среди изученных азолов является наиболее сильной кислотой.

Установлено, что во всех группах изученных азолидов реакционная способность резко падает при переходе от циклических диэфиров к триами-дам фосфористой и амидам фосфшшстой кислот. Таким образом, реакционная способность Р(Ш)-азолидов в метанолизе и диэтиламинолизе убывала в ряду диэфироазолидфосфиты > диамидоазолидфосфиты > азолидфосфиниг, и, в зависимости от природы азола, в ряду имидазолид > пиразолид > триазо-пид > бензимидазолид.

Неожиданные результаты были получены при изучении фосфорили-рующей способности диэфироимидазолида 3, -пиразолида 112 и -триазолида 45 в растворителях, существенно отличающихся по своей полярности и способности образовывать водородные связи - ацегонитрил, хлороформ, диоксан и бензол в тех же экспериментальных условиях. Оказалось, что в таких полярных растворителях, как ацетонитрил, хлороформ, метанолиз проходит менее, чем за 3 мин, при этом диэфироимидазолид 3 обладает настолько высокой фосфорилирующей активностью, что подвергается полному метанолизу в хлороформе уже при -40°С за это же время (<3 мин). В менее полярном растворителе - диоксане - также отмечена более высокая фосфорилирующая активность имидазолида 3 (менее 3 мин), чем триазолида 45, который подвергся полному метанолизу только за 10 мин, а наименее реакционноспособный в этой серии пиразолид 112 - только на 40% за 10 мин. В неполярном же бензоле фосфорилирующая способность этих трех P(III)-азолидов значительно уменьшается: у имидазолида 3 и пиразолида 112 5 и 10% превращения за 1 ч соответственно, тогда как метанолиз триазолида 45 не начинался в этих же условиях в течение 3 ч.

Мы попытались повысить фосфорилирующую способность пиразолида 112 и триазолида 45 в бензоле введением в реакционные смеси добавок самих азолов как возможных кислотных катализаторов. Так, добавление 50 мол% 3,5 диметилпиразола к пиразолиду 112 привело к заметному ускорению процесса - метанолиз прошел на 95% за 2 ч, а аналогичное добавление более кислого 1,2,4-триазола к триазолиду 45 повлияло на фосфорилирующую способность в еще большей степени - метанолиз завершился за 5 мин.

В качестве кислотного катализатора могут выступать и примеси гидрохлоридов азолов. Нами проведен метанолиз пиразолида 112 и с добавкой 1-ДО-3 моль л"1 гидрохлорида 3,5-димеггилпиразола в бензоле и диоксане. Это также привело к резкому возрастанию эффективности фосфорилирования: в первом случае метанолиз проходит полностью за 14 мин, а во втором - на 85% за 3 мин. Итак, мы показали, что фосфорилирующая способность аз о л ид ов КТФ также существенно зависит от природы растворителя и наличия кислотных катализаторов. Кроме того азолиды циклонесиммет-ричной 1,3-бутиленфосфористой кислоты оказались ценными реагентами для выяснения некоторых вопросов сгреохимии нуклеофильного замещения у атома трехвалентного фосфора.

Обнаруженные явления могут способствовать пониманию механизма фосфорилирования и направленному регулированию этой активности. Установлено, что азолиды 3,45,112 являются мощными фосфорилирующими средствами в полярных растворителях даже при низких температурах. Однако при проведении ряда процессов столь быстрое протекание реакции может оказаться нежелательным, и для замедления реакции целесообразно проводить ее в неполярном растворителе. Эти особенности азолидов КТФ могут быть применены при решении задач тонкого органического синтеза.

5. ИССЛЕДОВАНИЕ ФОСФОРИЛИГ ОВЛШ1Я ПРИРОДНЫХСОЕДИНЕНИЙ СО СПЕЦИФИЧНО ОРИЕНТИРОВАННЫМИ В ПРОСТРАНСТВЕ ГИДРОКСИЛЬНЫМИ ГРУППАМИ.

Разработанные реагенты и методы фоефорилирования были использованы нами для решения задач в аспекте стереохимии и тонкого органического синтеза. В настоящее время мало известно о влиянии пространствешюго сближения гидроксогрупп на эффективность фоефорилирования и строение продуктов реакции; основное внимание обращалось обычно на направленное циклофосфорилирование. Вместе с этим хорошо известно, что свойства многих природных гадроксилсодержащих соединений определяются внутри-и межмолекулярными взаимодействиями пространственно сближенных гидроксильных групп. В этом плане представляет интерес исследование фоефорилирования модельных структур со специфично ориентированными в пространстве гидроксильными группами типа 1,4;3,6-диангидро-0-машшта 195 и -Б-сорбита 196.

Отметим, что диолы 195 и 196 отличаются ориентацией одной из двух гидроксильных групп: у производного D-маннита 195 обе гидроксильные группы направлены внутрь (эндо) хиральной полости и могут участвовать во внутримолекулярных водородных связях, тогда как у производного D-сорби-та 196 одна гидроксильная группа направлена наружу (это). Указанное обстоятельство и послужило причиной для выбора легкодоступных диан-гидросахаров 195 и 196 в качестве модельных соединений. Укажем, что продукты фоефорилирования диангидросахаров 195 и 196 (200-203, 211-213) представляют также интерес как эффективные бидентатные лиганды, сформированные на объемных хиральных матрицах, с заданными геометрическими параметрами между хелатирующими Р(Ш)-атомами. Наконец, бис-фосфорилированные каркасные соединения на основе производных 195 и 196 могут служить важными полупродуктами для супрамолекулярной химии.

195

196

Получение фосфорилированных производных (200-203) 1,4;3, б-диангидро-D-

манпита 195.

ОН

и 'ЮН 195

2C1PR2 (69,117,197), 2E13N (метод а)

-2 EtJ4 • HCI

2YPR2(2,6,108,198,199)

(методы б,в)

QPR2

-2HY

200-203

уО—\уМе

69,200:PR2= Р^ _ХШ 117,199,201 ;R = NEt2; 197,202: R = Ph

уО—ч .Me

2: У = NEt2, PR2 = _/С Mg ; 198,203: Y=R = NMe2;

П

Me

6: У = R = NEi2; 199: У = NEt2, R = Ph; 108: У = Jk ' R = NEt2

Неожиданные результаты были получены при попытке люнофосфорилиро-вания диола 195. Оказалось, что при молекулярном отношении диол : хлорфосфит 69 (метод а) или амидофосфит 2 (метод б) 1:1(и даже 2:1) по данным ТСХ и ЯМР 31Р в реакционной массе сразу образуется главным образом бисфосфорилированный продукт 200 и лишь следы монофосфори-лированного продукта, выделить который из реакционный смеси в индивидуальном виде не удалось. Из этого факта можно предположить, что гидрок-сил первоначально люнофосфорилированного диола 195 обладает значительно большей реакционной способностью по отношению к фосфорилирующе-му средству, чем гидроксилы исходного диола 195, из-за разрушения эффективных внутримолекулярных водородных связей. С целью проверки этого предположения мы сделали попытку дшнофосфорилирования диола 195 хлорангидридом 69 в растворителях "разбивающих" водородные связи -гексаметилфосфор(У)триамиде и в избытке триэтиламина. Действительно, при использовании таких растворителей уже образуются значительные количества (до 30%) лкшофосфорилированного диола 195. Для строгого доказательства этого факта мы провели дальнейшее фосфорилирование другим хлорангидридом 197 и после присоединения серы соответствующий "гетеро"бистионфосфат был выделен в индивидуальном виде (см. соединение 210):

ОН

1.69, Et3N 2.197, Et3N 3. S

О

° "юн 195

/We Me

.......

210

Бисфосфит 200 был испытан как хелатирующий лиганд для метал-локомплексов.

ОРЯ2

200 + (цодачаг

-ЦОД

PíCk

>0'""ОРЯ2 200А.

200А: PR2 = V

/We

Получение фосфорилированных производных (211-213) 1,4;3, б-диаигидро-D-

сорбита 196

ОН

и "ОН

2QPR2 (69,117,197), 2Et3N (метод а)

-2EtJJ'HCI

2YPR2 (2,6,198,199) (метод б)_

-2HY

opr2

196

211-213

/■О—Ч ,Мв

211: PR2= Р^ X tJ ; 212:R = NEtz; 213: R = Ph;

^О-/ Me'

Интересные результаты ожидались при люнофосфорилировании производного D-сорбита 196, у которого гидроксильные группы, в отличие от производного D-маннита 195, не могут образовывать эффективные внутримолекулярные водородные связи. Действительно, при молекулярном отношении диол 196: хлорфосфит 69 (метод а) равном 1:1, 2:1 и даже 4:1, в стандартных условиях, при использовании эквивалентных количеств

триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода, по данным ЯМР 31Р, в реакционной массе вместе с небольшим количеством бисфосфо-рилированного продукта 213 преимущественно образуется продукт монофосфорилирования по эидо-расположенному гадроксилу в отношении к эюо-фосфорилированному продукту 2:1. Этот результат является неожиданным, т.к. экзо-расположенный гидроксил является стерически более доступным. Мы предположили, что это также является результатом большего пассивирования экзо-гидроксила триэтиламином по сравнению с эндо-гидроксилом. Для проверки этого мы использовали значительно менее основный Н,Ы-диэтиланилин в качестве акцептора хлористого водорода, и это привело к изменению преимущественного направления фосфо-рилирования: отношение продуктов эндо- и экзо-фосфоршшрования изменилось на противоположное (1:2.5). Таким образом продемонстрировано важное влияние природы акцептора хлористого водорода (и растворителя) на регионаправленность фосфоршшрования различно расположенных в пространстве гидроксилов, что является принципиальным фактом в химии АКТФ.

Фосфорилироеанные производные циклодекстринов.

Циклодексгрины (а-, р-, у-: п = 1, 2, 3; Я = Я1 = Я2 = Н) являются доступными природными олигосахаридами, обладающими большим потенциалом для тонкого органического синтеза. Их важной структурной особенностью является пространственная обособленность первичных и вторичных гидроксильных групп: они представляют собой олигоциклическую структуру в виде усеченного конуса с первичными гидроксильными группами в положениях 6 глюкозидных единиц ((Ж, И. = Н), расположенными на меньшей плоскости, и с двумя наборами вторичных гидроксильных групп положений 2 и 3 глюкозидных единиц ((Ж1 и (Ж2, Л1 = Я2 = Н), расположенными на большей плоскости. При этом вторичные гидроксильные группы участвуют в сильных внутримолекулярных межглюкозидных водородных связях, что обеспечивает жесткость каркаса циклодекстринов. Благодаря такой структуре циклодексгрины образуют за счет гидрофобных взаимодействий комплексы включения типа "гость-хозяин" с различными неорганическими и органическими "гостями". Функционализированные производные циклодекстринов благодаря наличию хиральной полости, кроме того, известны и как модели активных участков биологических макромолекул.

яо-^уоя' о

'п-1-3 ОЯ2

ов?

от

ОЯ'

219,221,225: п = 1; 220,222-224,226-233: п = 2

, (5)У =

69: С1-Х; 112:

; 116: а-У; 131: <Л-Ъ\ 219,220: Я = = Я2 = Н;

221,222: Я = И" = Я* = X; 223: Я = Я1 = Я2 =У; 224:И = Я1 = Я2 = £ 225,226: Я = Я'=Я2=фХ;

227: Я = Я1 = Я2 = (£>)У; 228: Я = X, Я1 = Я2 =Н; 229:Я = Я' = Х, Яг = Н; 230: Я = (3)Х, Я1 = Я2 = Н;

231: Я = Я1 = (5)Х Я2 = Н; 232: Я = Я1 = (5)Х, И2=У; 233: Я = Я; = @)Х, Я2 = (3)У

Мы исследовали /¡¿рфосфорилирование а-(219) и р-(220)циклодекстри-иов различными реагентами трехвалентного фосфора (45,69,112,116,131). Перфосфорилированные производные 221-223 после присоединения серы выделялись в виде соответствующих тионфосфатов 225-227. Показано, что возможно регионаправленное фосфорилирование гидроксилов положений 2,3 и 6 глюкозидных звеньев р-циклодекстрина [Р(1П)-производные 228,229 и Р(8)-производные 230,231]; в этом случае, при применении разных фосфори-лирующих агентов (69 и 116), получен перфосфорилированный Р-цикло-декстрин 232 и его тионфосфатное производное 233, содержащие разные фосфорные остатки. Триазолидфосфит 45 оказался особенно эффективным средством для регионаправленного фосфорилирования циклодексгринов. Проведенное исследование открывает новые возможности получения функционализированных циклодексгринов, в том числе содержащих разные фосфорные остатки, при использовании богатого арсенала химии трехвалентного фосфора.

Фосфиты и фосфиниты целлюлозы. Использование в качестве лигандов в металлокомплексном катализе.

Фосфорсодержащие производные целлюлозы представляют большой интерес для решения различных научных и технических задач, например для

но

синтеза лигандов для металлокомплексных катализаторов на хиральной полимерной поверхности в целях энантиосеяективного катализа. Между тем реальных успехов в этом направлении достигнуто мало. Лимитирующим обстоятельством является низкая результативность фосфорилирования. Фосфоцеллюлозы с малым содержанием фосфора не обеспечивают эффективного хелатирования металла, такие целлюлозы плохо набухают. С учетом сказанного, мы использовали для фосфорилирования азолиды кислот трехвалентного фосфора, которые, как показано выше, обладают уникальной фосфорилирующей способностью:

г-ОН гОРХ2

Г °Ч of 3X>PY /~°Ч

^тУ " "Т234 - /fw

ОН ОРХ2

235-239

141,235: X = Y = Pz; 142,236: X = Y = (3,5-ди-Ме)Рг; 143,237: X = Y = Bzlm;

144,238: X = Y = Im; 234,239: X = Ph, Y = Ihi

Применение Р(П1)-азолидов позволило существенно повысить содержание фосфора в фосфорилированных производных целлюлозы и сократить время фосфорилирования по сравнению с известными данными.

На основе соединений 238 и 239 взаимодействием с бензольно-спиртовым раствором PdCh(A) и бензольным раствором [(C3Hs)PdCl]2(B) получены гетерогенные субкатализаторы гадрирования. Такие системы в мягких условиях показали высокую каталитическую активность в гидрировании стирола и ацетонитрила. Следует отметить высокую стабильность полученных субкатализаторов, сохраняющуюся в течение пяти каталитических циклов.

Предлагаемый мягкий метод глубокого фосфорилирования целлюлозы приводит к катализаторам, превосходящим по активности известные системы, что, видимо, связано с созданием нового типа палладийфосфорного каталитического центра. Дальнейшее развитие этого направления может привести нас к решению важных задач энантиоселективного катализа, происходящего под асимметризующим воздействием целлюлозной или другой хиральной подложки металлокомплексов.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ.

1. Проведено фундаментальное исследование кислотнокатализируемого фосфорилирования спиртов и аминов амидами кислот трехвалентного фосфора, на основании которого сделаны предложения об оптимальных возможностях использования этого метода в синтетической практике.

/ п

2. В результате количественного исследования влияния каталитических добавок гидрохлоридов аминов были выявлены общие кинетические закономерности кислотного катализа алкоголиза амидофосфитов, а именно:

- алкоголю различных по структуре амидофосфитов описывается общим кинетическим уравнением;

- в выбранных экспериментальных условиях обнаружен первый порядок по концентрации катализатора;

- в более полярных растворителях катализ осуществляется эффективнее, чем в менее полярных.

3. На примере метанолиза и трет-бутанолиза К-этиланилида неопенти-ленфосфористой кислоты в присутствии различных по кислотности гидрохлоридов аминов показано, что маршрут каталитического процесса проходит не через полное протонирование субстрата (фосфамида), а через образование каталитического Н-комплекса, включающего реагенты и катализатор в целом. С применением уравнения Бренстеда установлен общий кислотный катализ и оценена степень изменения заряда атома фосфора в переходном состоянии.

4. Исследование азолидной "активации" алкоголиза АКТФ обнаружило, что в условиях проведенного эксперимента определяющей также является стадия общего кислотного катализа, при этом химизм катализа имеет более сложную природу, чем катализ гидрохлоридами аминов, требующую учитывать дополнительно и стадию переамидирования.

5. Строгое количественное определение методом потенциометрическо-го титрования следов гидрохлоридов в амидофосфитах и -фосфшштах позволило оценить эффективность различных методов очистйк АКТФ и выбрать наиболее эффективные.

6. Показано, что использование оптически активных катализаторов может приводить к стереоизбирательному фосфорилированшо фосф(Ш)-амидами оптически активных спиртов, а при благоприятном "включении" катализатора в состав фосф(Ш)амида возможно резкое увеличение скоростей фосфорилирования и существенное диастереомерное обогащение (стереоиз-бирательность).

7. Изучение поведения индивидуальных солей тетрафтороборной кислоты с триамидами фосфористой и амидами фосфинистой кислот, как предполагаемых интермедиатов катализа алкоголиза АКТФ, обнаружило пассивность фосфониевых солей в реакциях с протонодонорными нуклео-филами в отсутствие оснований.

8. Протонирование атома фосфора в фосф(Ш)амидах приводит по данным рентгеносгруктурных исследований к значительному укорочению Р-И связи и к аномально короткой Р+-Н связи. При этом фактором, определяющим реакционную способность фосф(И1)амидной системы, является ее способность или неспособность к прототропным процессам в условиях эксперимента.

9. Изучение влияния каталитических количеств гидрохлорида диэтил-амина на скорость переамидирования Ы-этиланшшда неопентиленфосфорис-той кислоты обнаружило более сложную природу по сравнению с алкого-лизом из-за существенного влияния равновесия и процессов ассоциации.

Ю.Комхшексное исследование строения группы оригинальных производных 2-аминопиридина и 2-аминопирролина, содержащих в своем составе различные по природе остатки фосфинистой и фосфористой кислот, методом спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н, 13С, |5К и 31Р, в том числе с привлечением методов двумерной спектроскопии ЯМР, показало, что Р(1И)-производные 2-аминопиридина находятся преимущественно в фосфаминопиридиновой форме, тогда как Р(Н1)-производные 2-аминопирролина имеют разное строение в зависимости от природы заместителя при экзоциклическом атоме азота.

11.Определены надежные критерии отличия фосфамидов, находящихся в амино- и иминоформах, с использованием сравнительного анализа их спектров ЯМР на ядрах 'Н, 13С, |5Ы и 31Р со спектрами модельных соеди-не!шй, находящихся в фиксированных амино- и иминоформах.

12. На примере модельных Р(Ш)-фосфорилированных 2-аминоазотис-тых гетероциклов, находящихся в амино- и иминоформах также подтверждено, что наличие подвижного протона в фосфамидном фрагменте приводит к значительному усилению фосфорилирующей способности (автокатализ). Метанолиз Р(Ш)-амидинов является кислотнокатализируемым.

13. Исследован синтез фосфорилирующих средств нового поколения -ииидазолидов, пиразолидов, триазолидов и бензимидазолидов КТФ, и изучена их активность в метанолизе и аминолизе. Обнаружено существенное влияние сольватационных эффектов, при этом триазол, обладающий повышенной кислотностью, оказался эффективным катализатором переэтерифи-кации средних фосфитов.

14. Эффективность и регионаправленность фосфорилирования специфично ориентированных в пространстве гидроксильных групп существенно зависят от природы фосфорилирующего агента и растворителя.

15. Амиды(азолиды) кислот трехвалентного фосфора являются эффективными фосфорилирующими средствами для олиго(поли)гидроксилсодер-жащих природных соединений (циклодекстринов, хитозана, целлюлозы).

Основное содержание диссертации отражено в следующих работах:

1. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Грачев М.К. Способ получения производных М-алкилоксазафосфоринанов-1,3,2. Авт. сеид. СССР. 469710; Бюл. изобрет. 1975. №17.

2. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Грачев М.К. Способ получения производных ]Ч-алкилоксазафосфоринщюв-1,3,2. Авт. сеид. СССР. 502900; Бюл.юобрет. 1976. №6.

3. Нифантьев Э.Е., Предводигелев Д.А., Грачев М.К. 2-Замещенные 3-алкил-1,3,2-оксазафосфоринаны. Журн. общ. химии. 1976. Т. 46. Вып. 3. С. 477-482.

4. Нифантьев Э.Е., Борисенко A.A., Сорокина С.Ф., Грачев М.К., Завалиши-на А.И. Изучение стереохимии 2-11-3-изопропил-1,3,2-оксазафосфоринанов методом ЯМР. Журн. общ. химии. 1977. Т.47. Вып. U.C. 2474-2480.

5. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Грачев М.К., Шин В.А. 2-Глико-1,3,2-диоксафосфоринаны. Синтез и явления диастереомерной анизохрон-ности в епктрах Я.М.Р. «Р. Докя. АН СССР. 1977. Т. 235. №3. С. 595-598.

6. Предводителев Д.А., Грачев М.К., Галахов М.В., Нифантьев Э.Е. Синтез и изучение диастереомерной анизохронности в спектрах ЯМР 2-глико-1,3,2-диоксафосфорипанов. Журн. общ. химии. 1979. Т.49. Вып. 2. С. 285-295.

7. Предводителев Д.А., Грачев М.К., Смирнов М.Б., Нифантьев Э.Е. Синтез и спектры ЯМР 6'-(1,2-дистеароил-гас-глицеро-3-фосфо)-малътозы. Биоорг. химия. 1979. Т. 5. №10. С. 1509-1514.

8. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Тусеев А.П., Грачев М.К., Золотов М.А. Фосфорилирование пространственно затрудненных фенолов производными трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1980. Т.50. Вып. 8. С. 1702-1706.

9. Предводителев Д.А., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. Амидофосфиты - промежуточные вещества фосфолипидного синтеза. Биоорг. химия. 1981. Т. 7. №4. С. 601-605.

10. Предводителев Д.А., Грачев М.К. Смирнов М.Б., Нифантьев Э.Е. К вопросу об ацильной миграции при фосфорилировании глмцеридов амидами кислот трехвалентного фосфора. Журн. орг. химии. 1982 Т. 18. Вып. 6. С. 1326-1327.

11. Борисов Е.В., Иванова H.JL, Аксенова Т.Б., Васянина JI.K., Грачев М.К., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е. Кинетика и механизм алкоголиза амидоцик-лофосфитов. III. Роль среды, структуры и молекулярной организации реагентов, апротонных и протогенных добавок. Журн. общ. химии. 1985. Т.55. Вып. 10. С. 2270-2286.

12. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Беккер А.Р. Роль галоидгидратов аминов при алкоголизе амидов фосфористой кислоты. Докл. АН СССР 1986. Т. 291. №6. С. 1383-1385.

13. Nifantyev Е.Е., Gratchev М.К., Borisov E.V., Bekker A.R. Importance of Amine Hydrochlorides in Alcoholysis of Phosphorous Acid Amides. Phosphorus Sulfur. 1987. V. 34. P. 205-108.

14. Нифантьев Э.Е., Грачев M.K., Беккер A.P., Васянина JI.K., Коротеев А.М. Исследование 2-(1-имидазолил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринана. Журн. общ. химии. 1988. Т.58. Вып. 2. С. 312-316.

15. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Бурмистров С.Ю., Васянина JI.K. О влиянии природы хлоргидратов аминов на скорость алкоголиза амидов фосфористой кислоты. Докл. АН СССР 1988. Т. 303. №1. С. 115-117.

16. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К.. Бурмистров С.Ю., Васянина JI.K. Количественное исследования влияния хлоргидратов аминов на алкоголю амидов

кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1988. Т.58. Вып. 5. С. 1011-1015.

17. Грачев М.К., Васянина JI.K., Беккер А.Р., Бурмистров С.Ю., Нифантьев Э.Е. Исследование динамических процессов протонированных фосф(И1)-азотных систем методом ЯМР 31Р. 111. Всесоюзная конференция по спектроскопии ЯМР тяжелых ядер элементоорганических соединений. Тезисы докл. Иркутск. СССР. 1989. С. 28.

18. Nifantyev Е.Е., Gratchev М.К., Burmistrov S.Yu. New Aspects of Trivalent Phosphorus Acid Amide Chemistry. XI International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts of lectures. Tallinn. USSR. 1989. 1-37.

19. Грачев M.K., Нифантьев Э.Е. Фосфорилирование производных гидрок-силамина амидами кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1989. Т.59. Вып. 8. С. 1729-1733.

20. Грачев М.К., Нифантьев Э.Е., Беккер А.Р. Влияние гидрохлоридов аминов на фосфотропные процессы. Журн. общ. химии. 1989. Т.59. Вып. 9. С. 2121.

21. Бурмистров С.Ю., Васянина Л.К., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. Продукты протонирования борфторисговодородной кислотой амидов кислот трехвалентного фосфора. Журн. обш. химии. 1989. Т.59. Вып. 11. С. 26392640.

22. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Бурмистров С.Ю. Способ очистки амидов или амидоэфиров кислот фосфора (III) от примесей гидрогалогенидов аминов. Авт. сеид. СССР. 1558918; Бюл. изобр. 1990. №15.

23. Васянина Л.К., Бурмистров С.Ю., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. Исследование особенностей химического поведения протонированного дитрет-бутилпирролида фосфонистой кислоты методом ЯМР 31Р. 111. Всесоюзная школа-семинар по применению ЯМР в химии и нефтехимии. Тезисы докл. Волгоград. СССР. 1990. С. 8-10.

24. Беккер А.Р., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. ЯМР-исследо-вание строения Р(Ш)- фосфорилированных 2-аминопиридинов и их производных. III. Всесоюзная школа-семинар по применению ЯМР в химии и нефтехимии. Тезисы докл. Волгоград. СССР. 1990. С. 36-38.

25. Nifantyev Е.Е., Gratchev М.К. New Aspects of Trivalent Phosphorus Acid Amide Chemistry. Phosphorus Sulfur. 1990. V.49/50. P. 203-206.

26. Грачев M.K., Иориш В.Ю., Беккер A.P., Нифантьев Э.Е. Имидазолиды кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1990. Т.60. Вып. 1. С. 66-71.

27. Курочкина Г.И., Грачев М.К., Беккер А.Р., Васянина JI.K., Нифантьев Э.Е.. Р(Ш)-фосфорилированные а-аминоазотисгые гетероциклы прото-тропного типа. V Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Тезисы докл. Часть!. Черноголовка. СССР. 1991. С. 89.

28. Иориш В.Ю., Грачев М.К., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е. Пиразолиды кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1991. Т.61. Вып. 1. С. 106-114.

29. Грачев М.К., Беккер А. Р., Нифантьев Э.Е. Особенности химии гидрази-дов кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1991. Т.61. Вып. 1. С. 1572-1578.

30. Нифантьев Э.Е., Негребецкий В.В., Грачев М.К. Кислотнокатализируе-мые превращения фосфиноамидинов. Журн. общ. химии. 1991. Т.61. Вып. 7. С. 1581-1589.

31. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Сахаров С.Г., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е. Синтез и строение а-пиридиламидов кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1991. Т.61. Вып. 7. С. 1701-1702.

32. Nifantyev Е.Е., Gratchev М.К., Burmistrov S.Yu., Vasyanina L.K., Antipin M.yu., Struchkov Yu. T. Nature of Acid-Catalyzed Alcoholysis of Amides of Trivalent-Phosphorus Acids. Tetrahedron. 1991. V.47. №47. P. 9839-9860.

33. Nifantyev E.E., Negrebetsky V.V., Gratchev M.K., Kurochkina G.I., Bekker

A.R.. Vasyanina L.R., Sakharov S.G. Synthesis and Structure of P(III)-Phosphorylated 2-Ammopyridines and Their Derivatives. Phosphorus Sulfur. 1992. V. 66. №1-4.P. 261-271.

34. Gratchev M.K., Nifantyev E.E. The New Types of Amides of P(III)Acids. Synthesis, Structure, Dinamics and Reactivity. XII International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts of Posters. Toulouse. France. 1992.1-73.

35. Nifantyev E.E., Gratchev M.K., Burmistrov S.Yu. Antipin M. Yu., Struchkov Yu. T. Protonated Aminophosphines. Phosphorus Sulfur. 1992. V. 70. №1-2. P. 159-174.

36. Негребецкий B.B., Грачев M.K., Курочкина Г.И., Мамаева Е.В., Сергеев

B.Н., Бауков Ю.И., Нифантьев Э.Е. Особенности строения некоторых Р(Ш)-фосфорилированных и силилированных циклических амидинов. Журн. общ. химии. 1992. Т.62. Вып. 4. С. 955-957.

37. Грачев М.К., Иориш В.Ю., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е, 1,2,4-Триазоли-ды кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1992. Т.62. Вып. 5.

C. 1032-1036.

38. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Бурмистров С.Ю., Васянина JI.K. К вопросу об особенностях обратимого кисдотнокатализируемого переамидиро-вания N-этиланилида неопентиленфосфористой кислоты. Журн. общ. химии. 1992. Т.62. Вып. 11. С. 2439-2444.

39. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Бурмистров С.Ю., Беккер А.Р., Васянина Л.К., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т. Новые аспекты химии пирролидов кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1992. Т.62. Вып. 7. С. 1451-1471.

40. Бурмистров С.Ю., Грачев М.К., Росошанская Н.М., Васянина JI.K., Нифантьев Э.Е. Катализ 1,2,4-триазолом метанолиза 2-Н-этиланилино-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринана. IX. Международный симпозиум по химии фосфора. Тезисы докл. С.-Петербург. Россия. 1993. С. 57.

к£

41. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Беккер А.Р., Васянина J1.K., Нифантьев Э.Е. Синтез и особенности химического поведения Р(Н1)-фосфорилиро-ванных 2-аминопиридинов и их производных. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып. 2. С. 338-348.

42. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Васянина JI.K. Внутримолекулярный катализ и стереоизбирательносгь фосфорилирования фосф(Ш)амидами гид-роксилсодержащих нуклеофилов. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып. 3. С. 575-582.

43. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Беккер А.Р., Васянина JI.K., Нифантьев

3.Е. Синтез и фосфорилирующая способность Р(Ш)-гуанидинов. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып. 4. С. 948-950.

44. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Васянина JI.K. Влияние тонких структурных особенностей фосфор(Н1)гриметиленформамидинов на их фосфорилирующую способность. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып.

4. С. 947-948.

45. Иориш В.Ю., Грачев М.К., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е. Бензимидазо-лиды кислот трехвалентного фосфора. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып. 4. С. 783-791.

46. Грачев М.К., Мишина В.Ю., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. Сравнение фосфорилирующей способности азолидов неопентиленфосфорисгой кислоты. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып. 7. С. 1526-1529.

47. Грачев М.К., Мишина В.Ю., Нифантьев Э.Е. Взаимодействие амидов кислот трехвалентного фосфора с галоидсиланами. Журн. общ. химии. 1993. Т.63. Вып. 7. С. 1671-1672.

48. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К. Амиды кислот трехвалентнго фосфора как фосфорилирующие средства для спиртов и аминов. Успехи хим. 1994. Т. 63. №7. С. 602-637.

49. Gratchev М.К., Kurochkina G.I., Negrebetsky V.V., Nifantyev E.E. The Synthesis and Structure of P(III)-phosphorylated 2-aminopyrrolines. Phosphorus Sulfur. 1994. V.88. №1-4. P. 257-269.

50. Хребтова С.Б., Мишина В.Ю., Грачев M.K., Беккер А.Р., Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е. Фосфоршшрование D-маннозы трисазолидами фосфористой кислоты. Журн. общ. химии. 1994. Т.64. Вып. 2. С. 344.

51. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К., Бурмистров С.Ю., Щедрова Н.М., Васянина J1.K., Количественные закономерности катализа 1,2,4-триазолом метанолиза N-этиланшшда неопентиленфосфорисгой кислоты. Докл. РАН. 1994. Т. 339. №5. с. 631-634.

52. Мишина В.Ю., Грачев М.К., Телешев А.Т., Нифантьев Э.Е. Новый метод синтеза фосфитов и фосфинитов целлюлозы. Выеокомолек. соед. Сер.Б. 1995. Т. 37. №3/4. С. 713-714.

53. Nifantyev Е.Е., Gratchev М.К. Intramolecular Catalysis and Stereoselective Phosphorylation of Hydroxylcontaining Nucieophiles with Amines of Trivalent Phosphorus. Tetrahedron Lett. 1995.Y.36. №10. P. 1727-1730.

54.Burmistrov S.Yu., Gratchev M.K., KurochkinaG.I., Vasyanina L.K., Nifantyev E.E. Catalytic Activity of Amines Hydrochlorides. Intramolecular Catalysis and Stereoselectivity of Phosphorylation of Hydroxy! containing Nucleophiles with P(IIl)-N-ethylanilines. XII International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts. Jerusalem. Israel. 1995. P. 160.

55. Mishina V.Yu., Gratchev M.K., Anfilov K.L., Bekker A.R., Nifantyev E.E. Chiral Oligo- and Polyphosphites (Phosphonites, Phosphinites) on the Base of Specifically Orientated in Space Hydroxylcontaining Compounds. Synthesis, Structure and Investigation of Complexation. XII International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts. Jerusalem. Israel. 1995. P.208.

56. Gratchev M.K. P(III)-Amides as Phosphorylating Agents for Alcohols and Amines. Modern Aspect of the Problem. XII International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts. Jerusalem. Israel. 1995. P. 22.

57.Бурмистров С.Ю., Щедрова H.M., Грачев M.K., Васяшша JI.K., Нифантьев Э.Е. К вопросу о каталитической активности гидрохлоридов аминов в алкоголизе N-этиланилида неопентиленфосфористой кислоты. Журн. общ. химии. 1995. Т.65. Вып. 4. С. 562-565.

58. Нифантьев Э.Е., Бурмистров С.Ю., Грачев М.К., Беккер А.Р. Цикло-фосф(Ш)орилированные производные пролина и саркозина . Журн. общ. химии. 1995. Т.65. Вып. 8. С. 1400-1401.